KR20210153665A - 치환된 페닐프로펜일피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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KR20210153665A
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후이핑 관
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쉬후이 하오
창 리우
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지에 주
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상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
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Abstract

치환된 페닐프로펜일피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 PD-1/PD-L1 억제제로서의 용도를 개시한다. 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 전구약물, 이의 제조 방법 및 이의 용도를 개시한다. 화학식의 각 기의 정의는 본원의 발명의 상세한 설명 및 청구항에 기재된 바와 같다:

Description

치환된 페닐프로펜일피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도
본 발명은 의료 기술 분야에 속한다. 구체적으로, 본 개시내용은 특히 치환된 페닐프로펜일 피리딘 유도체 및 이의 제조 방법, PD-1/PD-L1 면역조절제로서의 용도, 및 그로부터 제조된 약학 조성물에 관한 것이다.
프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1)은 이의 2개의 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2와의 상호작용 시 음성 신호를 전달하는 CD28 슈퍼패밀리의 구성원이다. PD-1 및 이의 리간드는 광범위하게 발현되고, 다른 CD28 구성원과 비교하여 T 세포의 활성화 및 T 세포에 대한 내성에서 보다 광범위한 면역조절 역할을 수행한다. PD-1 및 이의 리간드는 감염성 면역 및 종양 면역을 약화시키고, 만성 감염 및 종양 진행을 용이하게 하는데 관여한다. PD-1 및 이의 리간드의 생물학적 유의성은 다양한 인간 질환에 대한 PD-1 경로의 조작의 치료 잠재력을 시사한다 (Ariel Pedoeem et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011);350:17-37).
T-세포 활성화 및 기능장애는 직접적이고 조절된 수용체에 의존한다. 이의 기능적 결과에 기초하여, 공동-신호전달 분자는 T-세포 반응의 프라이밍(priming), 성장, 분화 및 기능적 성숙을 양성 및 음성적으로 제어하는 공동-자극제 및 공동-억제제로서 분류될 수 있다 (Li Shi, et al., Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:74).
프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1) 면역 체크포인트 경로를 차단하는 치료 항체는 T-세포 하향 조절을 방지하고 암에 대한 면역 반응을 촉진한다. 여러 PD-1 경로 억제제는 임상 시험의 다양한 단계에서 강력한 활성을 나타내었다 (RD Harvey, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014);96 2, 214-223).
프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1)은 T 세포에 의해 우세하게 발현되는 공동-수용체이다. PD-1과 이의 리간드인 PD-L1 또는 PD- L2의 결합은 면역계의 생리학적 조절에 필수적이다. PD-1 신호전달 경로의 주요 기능적 역할은 자가-반응성 T 세포의 억제이며, 이는 자가면역 질환에 대해 보호하는 역할을 한다. 따라서, PD-1 경로의 제거는 궁극적으로 병원성 자가면역의 발생을 초래할 수 있는 면역 관용의 파괴를 초래할 수 있다. 반대로, 종양 세포는 때때로 PD-1 경로를 끌어들여 면역감시 메카니즘으로부터 벗어날 수 있다. 따라서, PD-1 경로의 차단은 암 치료법에서 매력적인 표적이 되었다. 현재의 접근법은 PD-1 및 PD-L1 표적화된 중화 항체 또는 융합 단백질인 6종의 약제를 포함한다. 다양한 종양 유형에서 PD-1 차단의 역할을 보다 잘 정의하기 위해 40건 이상의 임상 시험이 진행중이다 (Hyun-Tak Jin et al., Clinical Immunology (Amsterdam, Netherlands) (2014), 153(1), 145-152).
PD-1 또는 PD-L1 억제 항체 또는 융합 단백질은 국제출원들에 보고되어 있다.
또한, 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1) 신호전달 경로를 억제 및/또는 제지할 수 있는 펩티드 또는 펩티드-모방 화합물이 국제출원들에 보고되어 있다.
PD-1 경로의 보다 강력하고, 보다 우수하고/하거나 선택적인 면역 조절제가 여전히 필요하다. 본 개시내용은 프로그램화된 세포 사멸 단백질-1 (PD-1) 신호전달 경로를 억제 및/또는 제지할 수 있는 1,3,4-디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 목적은 PD-1/PD-L1 억제제로서 사용할 수 있는 신규 구조의 화합물을 제공하는 것이다.
제1 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
L, W은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴 또는 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
A1은 N 또는 CR1이고; A2는 N 또는 CR2이고; A3는 N 또는 CR3이고; A1, A2, A3은 동시에 N은 아니고;
Z1은 N 또는 CR02이고; Z2는 N 또는 CR03이고; Z3은 N 또는 CR04이고; Z1, Z2, Z3 은 동시에 N은 아니고;
R1, R2, R3, R02, R03, R04는 각각 독립적으로 수소 또는 -X1-(CR11R12)n1-X2-(CR21R22)n2-RA이고;
X는 결합, O, S, NR5, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -NR5C(O)NR5-, -NR5C(O)O-, -CH=CH-,
Figure pct00002
, -(CR6R7)q-, -(CR6R7)q-O-, -O-(CR6R7)q-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, S, NR8, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, - NR8C(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -CH=CH-,
Figure pct00003
, -(CR9R10)r-, -(CR9R10)r-O-, -O-(CR9R10)r-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
n1, n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q, r은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-10 알콕시 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), NRa0Rb0, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C5-14 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
R4, R01, R11, R12, R21, R22은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-10 알콕시 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), NRa0Rb0, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C5-14 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
상기 "치환된"은 기(group) 중의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 각각 독립적으로 RP로 대체되는 것을 의미하고;
RA, RP 는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C2-10 알켄일 (바람직하게는 C2-6 알켄일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-10 알킨일 (바람직하게는 C2-6 알킨일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알킨일), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -NRdC(O)Rb, -NRdS(O)Rb, -NRdS(O)2Rb, -NHORc, -C(O)ORc, -NRdC(O)ORc, -C(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -C(=NRd)Rf, -C(=NRd)NRdRe, -NRdC(=NRd)NRdRe, -S(O)NRdRe 또는 -S(O)2NRdRe이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
RL은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C2-10 알켄일 (바람직하게는 C2-6 알켄일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-10 알킨일 (바람직하게는 C2-6 알킨일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알킨일), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-NRgRh, -할로겐화 C1-4 알킬-NRgRh, -C3-6 사이클로알킬-NRgRh, -C2-4 알켄일-NRgRh, -C2-4 알킨일-NRgRh, -NRgRh, -NHNRgRh, -C(O)NRgRh, -NHC(O)NRgRh, -S(O)2NRgRh, -ORa, -SRb, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -NRdC(O)Rb, -NRdS(O)Rb, -NRdS(O)2Rb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -NHORc, -C(O)ORc, -NRdC(O)ORc, -OC(O)NRdRe, -C(=NRd)Rf, -C(=NRd)NRdRe, -NRdC(=NRd)NRdRe 또는 -S(O)NRdRe이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 하이드록실, -C1-4 알킬-카르복실, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -S(O)2NRa0Rb0, C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), C2-10 알켄일 (바람직하게는 C2-6 알켄일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-10 알킨일 (바람직하게는 C2-6 알킨일, 더욱 바람직하게는 C2-4 알킨일), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg2 또는 -SO2NRg1Rg2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri1로 임의로 치환되고;
또는 Rg, Rh 및 이에 결합된 질소 원자는 함께 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고;
Rg1 및 Rg2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C2-6 알켄일 (바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-6 알킨일 (바람직하게는 C2-4 알킨일), C1-6 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri3으로 임의로 치환되고;
Ri1, Ri2, Ri3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C2-6 알켄일 (바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-6 알킨일 (바람직하게는 C2-4 알킨일), C1-6 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, , -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
X3, X4는 각각 독립적으로 결합, O, S, NR13, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)NR13-, -NR13C(O)O-, -CH=CH-,
Figure pct00004
, -(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-, -O-(CR14R15)p-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
m1, m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
R13, R14, R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬)이고; 상기 C1-10 알킬은 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-10 알콕시 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), NRa0Rb0, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; 상기 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
R31, R32, R41, R42는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-10 알콕시 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), NRa0Rb0, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
RB는 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), C1-10 알킬 (바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬), C1-10 알콕시 (바람직하게는 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-10 알콕시 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-10 알킬티오 (바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오), NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-10 알킬 (바람직하게는 -SO2C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 -SO2C1-3 알킬), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬이고;
RW는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고; 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시는 1 또는 2개의, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH C1-4 알킬 또는 -N (C1-4 알킬)2로 임의로 치환되고;
v는 0, 1, 2 또는 3이고;
Rm1, Rm2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
또는, Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자는 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 사이클로알킬 고리, 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
또는, Rm1 및 Rm3는 연결되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되고;
Rm3, Rm4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRn1Rn2, SO2NRn1Rn2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro1로 임의로 치환되거나;
또는 Rm3, Rm4 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고;
Rn1, Rn2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro3으로 임의로 치환되고;
Ro1, Ro2, Ro3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
Rp1, Rp2, Rp3, Rp4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W는 각각 독립적으로 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이거나, 또는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C 또는 화학식 D에 나타낸 구조들이고:
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
화학식 A 화학식 B 화학식 C 화학식 D
상기 고리 A는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 고리 B, 고리 C는 각각 독립적으로 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클 또는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리이고; 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C 및 화학식 D에 나타난 구조들은 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 C6-10 아릴은 페닐, 2,3-다이하이드로-1H-인덴 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 C6-10 아릴은
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리딘이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 벤젠 고리를 융합시켜서 형성한 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이거나, 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합시켜서 형성한 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴을 형성하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 상기 구조에서 "
Figure pct00027
"로 표시된 결합된 2개의 탄소 원자는 다른 고리와 융합시에 공유되는 탄소 원자의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리를 형성하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이고, 상기 구조에서 "
Figure pct00030
"로 표시된 결합된 2개의 탄소 원자는 다른 고리와 융합시에 공유되는 탄소 원자의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 A 및 화학식 B 중의 고리 A는 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 A 및 화학식 B 중의 고리 A는 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
, 상기 구조에서 "
Figure pct00036
"로 표시된 결합된 2개의 고리 원자는 다른 고리와 융합 시에 공유되는 원자들의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 A 및 화학식 B 중의 고리 A는
Figure pct00037
로부터 선택되고, 상기 구조에서 "
Figure pct00038
"로 표시된 결합된 2개의 고리 원자는 다른 고리와 융합 시에 공유되는 원자들의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 A 및 화학식 B 중의 고리 B, 및 화학식 C 및 화학식 D 중의 고리 C는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클이고, 이들은 각각 독립적으로 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 1,3-다이옥솔레인, 다이하이드로퓨란-2(3H)-온, 다이하이드로퓨란-2,5-다이온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-다이온, 테트라하이드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 1,3-다이옥솔레인-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모폴린, 모폴린-3-온, 모폴린-2-온, 티오모폴린-3-온-1,1-다이옥사이드, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화학식 A 및 화학식 B 중의 고리 B, 및 화학식 C 및 화학식 D 중의 고리 C는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리이고, 이들은 각각 독립적으로 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로펜탄온, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 사이클로헥산온, 사이클로헥산-1,3-다이온으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00051
,
Figure pct00052
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W에서의 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W는 각각 독립적으로 하기 고리로부터 선택되고:
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
; 상기 고리는 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L 및 W는 각각 독립적으로 하기 고리로부터 선택되고:
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
; 상기 고리는 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RL은 수소 또는 -Y0-NRgRh이되, Y0은 결합, NH, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
Figure pct00099
이고; Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg2 또는 -SO2NRg1Rg2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri1로 임의로 치환되거나; 또는 Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고; Rg1 및 Rg2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C2-6 알켄일 (바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-6 알킨일 (바람직하게는 C2-4 알킨일), C1-6 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri3으로 임의로 치환되고; Ri1, Ri2, Ri3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬(바람직하게는 C1-3 알킬), C2-6 알켄일 (바람직하게는 C2-4 알켄일), C2-6 알킨일 (바람직하게는 C2-4 알킨일), C1-6 알콕시(바람직하게는 C1-3 알콕시), 할로겐화 C1-6 알킬(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬), 할로겐화 C1-6 알콕시(바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시), C3-10 사이클로알킬 (바람직하게는 C3-6 사이클로알킬), C6-10 아릴(바람직하게는 페닐), C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, , -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rk1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되,상기 C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Y0은 결합, NH, CH2, CH2CH2, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
Figure pct00100
이고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, Y0은 결합 또는 CH2이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg2 또는 -SO2NRg1Rg2이되, 상기 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri1로 임의로 치환되거나; 또는 Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고; Rg1 및 Rg2는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri3으로 임의로 치환되고; Ri1, Ri2, Ri3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, , -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rk1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh, Rg1, Rg2, Ri1, Ri2 및 Ri3에서의 상기 -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RL은 -Y0-NRgRh이되; Y0은 결합, NH, CH2, CH2CH2, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
Figure pct00101
이고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고; Ri2는 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고; Rk1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자에 의해 함께 형성된 상기 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh, Rg1, Rg2, Ri1, Ri2, Ri3, Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, Rk1에서의 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh, Rg1, Rg2, Ri1, Ri2, Ri3에서의 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, Rk1에서의 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rg, Rh, Rg1, Rg2, Ri1, Ri2, Ri3, Rj1, Rj2, Rj3, Rj4, Rk1에서의 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RL은 수소 또는 -CH2-NRgRh이되; Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬이거나; 또는 Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클(바람직하게는 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 피페리딘)을 형성하고; 상기 C1-3 알킬, 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클은 C1-3 알킬, 하이드록실, 카르복실, -OAc, -COOC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 비치환 또는 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, -NRgRh 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
;
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
.
또 다른 바람직한 실시예에서, -NRgRh 는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
.
또 다른 바람직한 실시예에서, RW는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고; 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시는 1 또는 2개의, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NHC1-3 알킬 또는 -N(C1-3 알킬)2로 임의로 치환되고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; Rm1, Rm2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되거나; 또는 Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자가 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 사이클로알킬 고리, 포화 모노헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되거나; 또는 Rm1 및 Rm3은 연결되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 모노헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 모노헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되고; Rm3, Rm4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRn1Rn2, SO2NRn1Rn2이되, 상기 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro1로 임의로 치환되거나; 또는 Rm3, Rm4 및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고; Rn1, Rn2는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro3으로 임의로 치환되고; Ro1, Ro2, Ro3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고; Rp1, Rp2, Rp3, Rp4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고; Rk2는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자에 의해 함께 형성된 3-, 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자에 의해 함께 형성된 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1 및 Rm3가 연결되어 형성된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm3, Rm4 및 이들이 결합한 질소 원자에 의해 함께 형성된 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클 또는 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클은 하나의 스피로 원자를 공유하고 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 스피로 헤테로사이클이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클은 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
.
또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클은 2개의 스피로 원자를 공유하고 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 스피로 헤테로사이클이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RW는 수소 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고; v는 0, 1, 2 또는 3이고; Rm1, Rm2 는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2이고; Rm3, Rm4 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고; Ro2는 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, , -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고; Rp1, Rp2, Rp3, Rp4은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고; Rk2는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm3, Rm4, Rn1, Rn2, Ro1, Ro2, Ro3에서의 -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1, Rm2, Rm3, Rm4, Rn1, Rn2, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1, Rp2, Rp3, Rp4, Rk2에서의 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1, Rm2, Rm3, Rm4, Rn1, Rn2, Ro1, Ro2, Ro3, Rp1, Rp2, Rp3, Rp4, Rk2에서의 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm1, Rm2, Rp1, Rp2, Rp3, Rp4, Rk2에서의 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, Rm3, Rm4, Rn1, Rn2, Ro1, Ro2, Ro3에서의 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RW는 수소 또는 -CH2-NRm3Rm4이고; Rm3, Rm4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬이거나; 또는 Rm3, Rm4 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클(바람직하게는 아제티딘, 테트라하이드로피롤, 피페리딘)을 형성하고; 상기 C1-3 알킬, 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클은 C1-3 알킬, 하이드록실, 카르복실, -OAc, -COOC1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 비치환 또는 임의로 치환된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, -NRm3Rm4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
;
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
,
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
.
또 다른 바람직한 실시예에서, -NRm3Rm4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 결합, O, NR5, -C(O)NR5- 또는 -NR5C(O)-이고; R5는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 결합, NH, -C(O)NH- 또는 - NHC(O)-이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 N이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1는 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 N이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 CR1이고; A2는 N이고; A3은 CR3이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, Z1은 N이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 N이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, Z1은 CR02이고; Z2는 N이고; Z3은 CR04이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3이고; Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3이고; Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 N이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, A1은 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3이고; Z1은 N이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RA, RP는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬티오, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -NRdC(O)Rb, -NRdS(O)Rb, -NRdS(O)2Rb, -NHORc, -C(O)ORc, -NRdC(O)ORc, -C(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -C(=NRd)Rf, -C(=NRd)NRdRe, -NRdC(=NRd)NRdRe, -S(O)NRdRe 또는 -S(O)2NRdRe이고; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로겐화 C1-3 알킬티오, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 하이드록실, -CH2-카르복실, -NHC1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, -S(O)2NRa0Rb0, C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; 상기 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-3 알콕시, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고; X3, X4는 각각 독립적으로 결합, O, S, NR13, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)NR13-, -NR13C(O)O-, -CH=CH-,
Figure pct00245
, -(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-, -O-(CR14R15)p-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; m1, m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고; p는 1, 2, 3 또는 4이고; R13, R14, R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; 상기 C1-3 알킬은 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R31, R32, R41, R42는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; RB는 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RA, RP는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RP는 시아노, 아세틸, 할로겐(바람직하게는 Cl, F), C1-3 알킬(바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로헥실), 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클(바람직하게는 테트라하이드로피란), -CH2-3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 아세틸, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 하이드록실, 시아노, 카르복실, NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0 는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸)이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 각각 독립적으로 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X3, X4, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 실시예에서, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, X3, X4, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, R1, R2, R3은 수소이고; R4는 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R01, R02, R03은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, R02, R03은 수소이고; R01은 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R1, R2, R3, R02, R03은 수소이고; R01, R4는 각각 독립적으로 F, Cl, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, R1, R2, R3, R02, R03, R04는 각각 독립적으로 수소이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R4, R01은 각각 독립적으로 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 시아노, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸) 또는 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, L, W, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R01, R11, R12, R21, R22, RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 C6-10 아릴, 및 RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf에 기재된 -C1-4 알킬-(C6-10 아릴 또는 C5-14 헤테로아릴) 및 -(C6-10 아릴 또는 C5-14 헤테로아릴)-C1-4 알킬에서의 C6-10 아릴은 각각 독립적으로 페닐, 나프틸이거나, 또는 벤젠 고리 및 5- 또는 6-원 모노사이클릭 알킬을 융합시켜서 형성된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 아릴이고; 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 알킬은 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로펜탄온, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 사이클로헥산온, 사이클로헥산-1,3-다이온으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R01, R11, R12, R21, R22, RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 C5-14 헤테로아릴, 및 RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf에 기재된 -C1-4 알킬-(C6-10 아릴 또는 C5-14 헤테로아릴) 및 -(C6-10 아릴 또는 C5-14 헤테로아릴)-C1-4 알킬에서의 C5-14 헤테로아릴은 각각 독립적으로 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, L, W, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R01, R11, R12, R21, R22, RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 및 RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf에 기재된 -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클 및 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클-C1-4 알킬에서의 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 각각 독립적으로 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클 또는 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, 상기 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클은 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 1,3-다이옥솔레인, 다이하이드로퓨란-2(3H)-온, 다이하이드로퓨란-2,5-다이온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-다이온, 테트라하이드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 1,3-다이옥솔레인-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모폴린, 모폴린-3-온, 모폴린-2-온, 티오모폴린-3-온-1,1-다이옥사이드, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R4, R01, R11, R12, R21, R22, RW, RL, RA, RP, R13, R14, R15, R31, R32, R41, R42, RB에서의 C3-10 사이클로알킬, 및 RW, RL, RA, RP, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf에 기재된 -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬 및 -C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬에서의 C3-10 사이클로알킬은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸 또는 6- 또는 10-원 스피로 고리이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X, X1, X2, X3, X4에서의 C3-6 사이클로알킬은 각각 독립적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, X, X1, X2, X3, X4에서의 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 각각 독립적으로 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 옥사졸리딘, 다이옥솔레인, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 다이옥산, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란이다. 또 다른 바람직한 실시예에서, X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, S, NH, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH=CH- 또는
Figure pct00246
이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R11, R12, R21, R22는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, CF3, OCF3, SCF3, CN, NO2, NH2, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클 또는 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 선택된 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R4, R01은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클 또는 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 선택된 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, R4, R01은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸, 메톡시, CF3, OCF3, SCF3, CN, NO2, NH2, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-3 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클 또는 치환 또는 비치환된 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 선택된 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L은 치환 또는 비치환된 페닐, 페닐과 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리를 융합시켜서 형성된 치환 또는 비치환된 9- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클을 융합시켜서 형성된 치환 또는 비치환된 9- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Rp로부터 선택된 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미한다. 또 다른 바람직한 실시예에서, W는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Rp로부터 선택된 치환기에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미한다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -X1-(CR11R12)n1-X2-(CR21R22)n2-RA에 의해 각각 독립적으로 치환됨을 의미하고; RA는 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0, R11, R12, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, S, NH, -C(O)NH-, -SO2NH-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH=CH-, 또는
Figure pct00247
이고; n1, n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 -X1-(CR11R12)n1-X2-(CR21R22)n2-RA로 각각 독립적으로 치환됨을 의미하고; RA는 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0, R11, R12, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고; X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, S, NH, -C(O)NH-, -SO2NH-, -C(O)-, -C(O)O-, -CH=CH-, 또는
Figure pct00248
이고; n1, n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; W는 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L은 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; W는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 결합이고; L은 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1 또는 2개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 결합이고; L은
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
또는
Figure pct00254
로부터 선택되고; 상기 고리는 치환되지 않거나, 또는 상기 고리 상의 1 또는 2개의 수소 원자는 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 NH이고; L은 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1 또는 2개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, X는 NH이고; L은
Figure pct00255
또는
Figure pct00256
로부터 선택되고; 상기 고리는 치환되지 않거나, 또는 상기 고리 상의 1 또는 2개의 수소 원자가 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬(바람직하게는 메틸), 할로겐화 C1-3 알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸), C1-3 알콕시(바람직하게는 메톡시), 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 치환기로 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 융합 바이사이클릭 고리를 형성하는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클은
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
로부터 선택되고, "
Figure pct00285
"로 표시되는 결합된 2개의 탄소 원자는 다른 고리와 융합 시 공유되는 탄소 원자의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 융합 바이사이클릭 고리를 형성하는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클은
Figure pct00286
이되, "
Figure pct00287
"로 표시되는 결합된 2개의 탄소 원자는 다른 고리와 융합 시 공유되는 탄소 원자의 인접한 쌍이다.
또 다른 바람직한 실시예에서, L, W에서의 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 벤족사졸, 벤조이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 피리독사졸, 피리도이속사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리도이소티아졸, 피리도트리아졸, 피리도퓨란, 피리도티오펜, 피리도피롤, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 화합물은 표 A로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 표 A의 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
또 다른 바람직한 실시예에서, 화합물은 표 B로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시예에서, 표 B의 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
상기 표가 본 개시내용의 바람직한 화합물의 구조를 나열하지만, 사이클로헥실이 한 세트의 파라-치환된 치환기를 갖는 경우, 한 세트의 p-치환된 치환기에 연결된 사이클로헥실 상의 2개의 탄소 원자는 키랄 중심이 아니고,
Figure pct00298
및
Figure pct00299
형태의 화학적 결합 표기는 단지 파라-치환된 치환기의 세트에 연결된 2개의 화학적 결합이 사이클로헥실 기에 대해 트랜스 또는 시스 구조임을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 이들 2개의 화학 결합
Figure pct00300
및
Figure pct00301
을 서로 교환함으로써 표시되는 화합물 또한 본 발명의 보호 범위에 포함된다.
또 다른 바람직한 예에서, RL, L, X, A1, A2, A3, Z1, Z2, Z3, R4, R01, W, RW는 각각 독립적으로 실시예의 각각의 구체적 화합물에서의 상응하는 기이다. 또 다른 바람직한 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 실시예에 언급된 구체적 화합물로부터 선택된다. 또 다른 바람직한 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 본원의 실시예에서 제조된 화합물로부터 선택된다.
제2 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제3 양상에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 적어도 1종의 다른 약제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하되, 상기 다른 약제는 항암제, 화학요법제, 또는 항증식성 화합물이다.
제4 양상에서, 본 개시내용은 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의, 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 개시내용의 제2 및 제3 양상에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 예에서, 상기 암은 골암, 두경부암, 췌장암, 피부암, 피부(cutaneous) 또는 안내(intraocular) 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양(spinal axis tumour), 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유상피세포 암(epidermoid cancer), 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함한 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에서, 감염성 질환은 박테리아 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환 또는 진균 감염성 질환이다.
제5 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의, 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제2 또는 제3 양상에 따른 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 PD-1 신호전달 경로에 의해 매개되는 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다.
제6 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의, 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 발명의 제2 또는 제3 양상에 따른 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장 및/또는 이동(migration)을 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 예에서, 종양 세포는 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 전립선암 및 신장암으로부터 선택된 암으로부터 유래된다.
또 다른 바람직한 예에서, 종양 세포는 골암, 두경부암, 췌장암, 피부암, 피부 또는 안구내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우암, 중추신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유상피세포 암, 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함하는 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합으로 구성된 목록으로부터 선택된 암으로부터 유래된다.
제7 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의, 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 본 개시내용의 제2 또는 제3 양상에 따른 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제8 양상에서, 본 개시내용은 치료 유효량의, 본 개시내용의 제1 양상에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제2 또는 제3 양상에 따른 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아, 바이러스 및 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 예에서, 감염성 질환은 HIV, 인플루엔자, 헤르페스, 지아르디아(Giardia), 말라리아, 리슈마니아(Leishmania), 바이러스에 의한 병원성 감염으로서, 간염 바이러스(A, B, 및 C), 헤르페스 바이러스(예컨대, VZV, HSV-I, HAV-6, HHSV-II, 및 CMV, 엡스타인 바르 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 몰루스쿰 바이러스(molluscum virus), 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스, 박테리아에 의한 병원성 감염으로서, 클라미디아, 리케치아 박테리아(rickettsial bacteria), 미코박테리아, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 뉴모노코커스, 메닝고코커스 및 코노코커스(conococci), 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 대장균(E. coli), 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실러스, 콜레라, 파상풍(tetanus), 보툴리눔독소증(botulism), 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병(Lyme's disease) 박테리아, 진균에 의한 병원성 감염으로서, 칸디다(알비칸스, 크루세이, 글라브라타, 트로피칼리스 등), 크립토코커스 네오포르만스, 아스페르길루스 (푸미가투스, 니거 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르, 압시디아, 리조푸스), 스포로트릭스 첸키이(Sporothrix schenkii), 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이디스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 그리고 기생충에 의한 병원성 감염으로서, 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티듐 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아 포울레리(Naegleria fowleri), 아칸트아메바 종(Acanthamoeba sp.), 지아르디아 람비아(Giardia lambia), 크립토스포리디움 종(Cyptosporidium sp.), 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 마이크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지, 리슈마니아 도노바니, 톡소플라스마 곤디, 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 상기 기술적 특징 각각 및 하기에 (예컨대 실시예에서) 구체적으로 기재된 각각의 기술적 특징은 본원에서 다시 명시될 필요가 없는 새롭거나 바람직한 기술적 해결책을 구성하기 위해 본 발명의 범주 내에서 서로 조합될 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명자들은 광범위하고 집중적인 연구를 수행하였고, 예상치 못하게 이러한 면역조절제가 특히 PPI-HTRF 및 다른 효소에 대해 높은 억제 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 따라서, 이러한 일련의 화합물은 종양 치료용 약물로서 개발될 것으로 기대된다. 이에 기초하여, 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어의 정의
본 명세서에서, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 하이드로카빌을 지칭한다. C1-10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이고, 바람직하게는 C1-8 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬로서 이들의 정의는 유사하다. 알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등을 포함한다.
본 명세서에서, 그 자체로 또는 다른 용어와 조합되어 "헤테로알킬"은 안정한 선형 또는 분지된 탄화수소 원자기 또는 이들의 조합을 의미하고, 일정 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자로 구성된다. "C1-10 헤테로알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기로서, 탄소 원자가 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자로 대체되고, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 헤테로원자는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 결합하는 위치를 포함하여, 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 그러나, 용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오" (또는 티오알콕시)는 관례적인 표현으로서, 각각 산소 원자, 아미노 또는 황 원자를 통하여 분자의 나머지 부분에 결합되는 알킬기를 지칭한다. 예로는 비제한적으로 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-NH-CH2-CH3을 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속적일 수 있고, 예컨대 -CH2-NH-O-CH3일 수 있다.
본 명세서에서, "사이클로알킬" 및 "사이클로알킬 고리"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. "C3-10 사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 사이클릭 탄화수소기를 지칭하고, "C3-8 모노사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 본 개시내용에서, "C3-6 사이클로알킬" 및 "C3-6 모노사이클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 둘다 모노사이클릭 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. "C3-10 사이클로알킬"이 바이사이클릭인 경우, 이는 6- 내지 10-원 스피로 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 고리 탄소 원자는 1, 2, 또는 3개의 옥소기로 임의로 치환되어 사이클릭 케톤 구조를 형성할 수 있다. C3-8 모노사이클로알킬기의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리엔일, 사이클로옥틸, 사이클로부탄온, 사이클로부탄-1,2-다이온, 사이클로펜탄온, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 사이클로헥산온, 사이클로헥산-1,3-다이온 등을 포함하고, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥센일을 포함한다.
본 명세서에서, "스피로"는 2개의 단일 고리가 하나의 탄소 원자(스피로 원자)를 공유하는 폴리사이클릭기를 지칭하며, 이들 폴리사이클릭기는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 컨쥬게이션된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 고리 수에 따라서, 스피로는 바이사이클릭 스피로 또는 폴리사이클릭 스피로로 구분되고, 바람직하게는 6- 내지 10-원 바이사이클릭 스피로 고리이다. 4원/5원, 5원/5원, 또는 5원/6원 바이사이클릭 스피로가 보다 바람직하다. 예컨대, 하기를 포함한다:
Figure pct00302
본 명세서에서, "C2-10 알켄일"은 2-10개(바람직하게는 2-6개)의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 갖는 선형 또는 분지된 불포화 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 예컨대 비닐, 프로펜일, 이소프로펜일, n-부텐일, 이소부텐일, 펜텐일, 헥센일 등이다.
본 명세서에서, "C2-10 알킨일"은 2-10개(바람직하게는 2-6개)의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지된 불포화 지방족 탄화수소기를 지칭하고, 예컨대, 에틴일, 프로핀일, n-부틴일, 이소부틴일, 펜틴일, 헥신일 등이다.
본 명세서에서, "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭기"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하되, 이들 중 하나 이상(바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 원자가 질소, 산소 또는 S(O)m(m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이되, -OO-, -OS- 또는 -SS-의 고리 부분을 포함하지 않고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 상기 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR로서, R은 수소 또는 본원에서 이미 정의된 다른 치환기이다). 헤테로사이클 상의 고리 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 옥소기로 임의로 치환되어 사이클릭 케톤, 사이클릭 락톤 또는 사이클릭 락탐 구조를 형성할 수 있다. 상기 헤테로사이클은 바람직하게는 3 내지 16개의 고리 원자를 포함하고, 더욱 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 원자를 포함하되, 1, 2, 3, 또는 4개의 고리원자가 헤테로원자이다.
본 명세서에서, "3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클"은 모노헤테로사이클, 스피로 헤테로사이클, 융합 헤테로사이클 및 가교 헤테로사이클을 포함하여, 3 내지 16개의 고리 원자를 포함하는 헤테로사이클을 지칭한다. 본 명세서에서, "3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클"은 3 내지 6개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하고, 1 내지 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 모노헤테로사이클을 지칭한다. 본 명세서에서, "4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클"은 4 내지 7개의 고리 원자, 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자를 포함하고, 1 내지 2개의 고리 원자가 헤테로원자인 모노헤테로사이클을 지칭한다. 포화 또는 불포화 헤테로사이클의 비제한적인 예는 아지리딘, 에틸렌 옥사이드, 아제티딘, 아제티딘-2-온, 옥세탄, 옥세탄-2-온, 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 1,3-다이옥솔레인, 다이하이드로퓨란-2(3H)-온, 다이하이드로퓨란-2,5-다이온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-다이온, 테트라하이드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 1,3-다이옥솔레인-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모폴린, 모폴린-3-온, 모폴린-2-온, 티오모폴린-3-온-1,1-다이옥사이드, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 테트라하이드로피란 등을 포함한다. 상기한 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 본 개시내용의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되어 융합 폴리사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클"은 1개의 스피로 원자를 공유하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 스피로 헤테로사이클을 지칭한다. 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00303
본 명세서에서, 용어 "10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클"은 2개의 스피로 원자를 공유하고, 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 스피로 헤테로사이클을 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클"은 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클을 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클과 융합시켜서 형성된 바이사이클릭 융합 헤테로사이클, 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클을 4- 내지 6-원 모노사이클로알킬과 융합시켜서 형성된 바이사이클릭 융합 헤테로사이클을 지칭하며, 상기 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클 및 모노사이클로알킬은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로아릴 고리" 및 "헤테로아릴"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자, 더욱 바람직하게는 5, 6, 8, 9, 또는 10개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 또는 한 쌍의 헤테로원자를 공유하는 고리) 기를 지칭하며, 상기 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 고리 시스템에서 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 갖는다. 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 본 개시내용에서, C5-14 헤테로아릴은 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클과 융합시켜서 형성된 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리와 융합시켜서 형성된 헤테로아릴, 벤젠 고리를 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클과 융합시켜서 형성된 헤테로아릴을 포함하며, 상기 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리는 본원에서 정의된 바와 같다. 본 명세서에서, "5- 내지 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴"은 5 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 고리를 지칭하고, 예로서 (비제한적으로) 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 등을 포함한다. 본 명세서에서, "8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴"은 벤젠 고리를 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합시켜서 형성된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합시켜서 형성된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴을 지칭하되, 여기서 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클을 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 융합시켜서 형성된 헤테로아릴의 비제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00304
본 명세서에서, "C6-10 아릴"은 컨쥬게이션된 π-전자 시스템을 갖는, 모두 탄소 원자인 모노사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 지칭하고, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기, 예컨대 페닐 및 나프틸이거나, 또는 벤젠 고리를 3- 내지 6-원 모노사이클로알킬과 융합시켜서 형성된 7- 내지 10-원 바이사이클릭 아릴(바람직하게는 벤젠 고리 및 5- 또는 6-원 모노사이클릭 사이클로알킬을 융합시켜 형성된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 아릴)이다.
본 명세서에서, "C1-10 알콕시"는 -O-(C1-10 알킬)을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 C1-8 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알콕시이며, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시이다. 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
본 명세서에서, "C1-10 알킬티오"는 -S-(C1-10 알킬)을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 C1-8 알킬티오이고, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬티오이고, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬티오이다. 비제한적 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, tert-부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오 등을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-8 사이클로알콕시"는 -O-(C3-8 모노사이클로알킬)을 지칭하고, 여기서 사이클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 C3-6 사이클로알콕시이다. 비제한적 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
본 명세서에서, "결합"은 연결된 2개의 기가 공유 결합에 의해 연결됨을 의미한다. 본 명세서에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 명세서에서, "할로겐화"는 기 중의 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 수소 원자가 할로겐 원자로 치환됨을 의미한다. 예컨대, "할로겐화 C1-10 알킬"은 알킬기가 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 할로겐 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 할로겐화 C1-8 알킬의 예는 비제한적으로, 모노클로로메틸, 다이클로로메틸, 트리클로로메틸, 모노클로로에틸, 1,2-다이클로로에틸, 트리클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 트리플루오로에틸 등을 포함한다. 예컨대, "할로겐화 C1-10 알콕시"는 알콕시가 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 할로겐 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 알콕시는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알콕시이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알콕시이다. 비제한적인 예는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 다이플루오로메톡시, 다이플루오로에톡시 등을 포함한다. 예컨대, "할로겐화 C1-10 알킬티오"는 알킬티오가 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 할로겐 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 알킬티오는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C1-6 알킬티오이고, 보다 바람직하게는 할로겐화 C1-3 알킬티오이다. 비제한적인 예는 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로에틸티오, 모노플루오로메틸티오, 모노플루오로에틸티오, 다이플루오로메틸티오, 다이플루오로에틸티오 등을 포함한다. 예컨대, "할로겐화 C3-8 모노사이클로알킬"은 사이클로알킬이 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의) 할로겐 원자로 치환됨을 의미하고, 여기서 사이클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 할로겐화 C3-6 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 트리플루오로사이클로프로필, 모노플루오로사이클로프로필, 모노플루오로사이클로헥실, 다이플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서, "아미노"는 NH2를 지칭하고, "시아노"는 CN을 지칭하고, "니트로"는 NO2를 지칭하고, "벤질"은 -CH2-페닐을 지칭하고, "옥소"는 =O을 지칭하고, "카르복실"은 -C(O)OH, -COOH 또는 -CO2H을 지칭하고, "아세틸"은 -C(O)CH3을 지칭하고, "하이드록시메틸"은 -CH2OH을 지칭하고, "하이드록시에틸"은 -CH2CH2OH 또는 -CH(OH)CH3을 지칭하고, "시아노메틸"은 -CH2CN을 지칭하고, "시아노에틸"은 -CH2CH2CN을 지칭하고, "하이드록실"은 -OH을 지칭하고, "티올"은 SH를 지칭하고, "사이클로프로필리덴"의 구조는
Figure pct00305
이고, "아세틸아미노"는 -NH-C(O)CH3을 지칭하고, "피롤리돈"은
Figure pct00306
을 지칭한다
Figure pct00307
.
본원에 사용된 "치환된"은 기 중의 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기에 의해 치환되고, 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 상응하는 수의 치환기로 치환됨을 의미한다. 치환기는 단지 이의 가능한 화학적 위치에 존재하는 것이 명백하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 임의의 과도한 노력 없이, 이것이 가능하거나 불가능하다는 것을 (실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. 예컨대, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록실 기는 불포화 (예컨대 올레핀성) 결합을 갖는 탄소 원자와 결합되는 경우에 불안정할 수 있다.
상기 본원에 기재된 다양한 치환기는 그 자체로 본원에 기재된 기로 치환될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 약학적으로 허용가능한 염기 부가염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 임의의 다른 부작용 없이 유리 염기의 생체이용률을 유지하면서 무기 또는 유기 산으로 형성된 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염 등과 같은 무기 염기의 염, 및 암모늄 염, 트리에틸아민 염, 리신 염, 아르기닌 염 등과 같이 유기 염기의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 언급된 바와 같은, "용매화물"은 본 개시내용의 화합물과 용매의 복합체를 지칭한다. 이들은 용매 중에서 반응하거나 용매로부터 침전 또는 결정화된다. 예컨대, 물과 형성된 복합체는 "수화물"로서 지칭된다. 화학식 (I)의 화합물의 용매화물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상이한 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 거울상이성질체(enantiomer)를 함유한다. 본 개시내용은 2개의 이성질체 및 2개의 이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 결정화, 키랄 크로마토그래피 등에 의해 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물이 1개 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우에, 부분입체이성질체(diastereomer)가 존재할 수 있다. 본 개시내용은 분리된 광학적으로 순수한 특정 이성질체 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 부분입체이성질체는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 결정화 및 분취용 크로마토그래피(preparative chromatography)에 의해 분리될 수 있다.
본 개시내용은 상기 화합물의 전구약물을 포함한다. 전구약물은 공지된 아미노 보호기 또는 카르복시 보호기가 생리학적 조건 하에 가수분해되거나 효소 반응을 통해 방출되어 모 화합물을 제공할 수 있는 것을 포함한다. 구체적인 전구약물 제조 방법은 문헌[Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B. 및 Vysa, D.M., Bioorg. Med. Chem Lett. 1994, 4, 1985-1990; 및 Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, MJ Med. Chem. 2000, 43, 475]을 참조할 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물 또는 이의 입체이성질체 또는 전구약물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 경구, 직장, 국소, 구강내 및 다른 비경구 투여 (예컨대, 피하, 근육내, 정맥내 등)에 적합하다. 예컨대, 경구 투여에 적합한 투여 형태는 캡슐, 정제, 과립, 시럽 등을 포함한다. 이들 제제에 포함되는 본 발명의 화합물은 고체 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 유중수 또는 수중유 에멀젼 등일 수 있다. 상기 투여 형태는 통상적인 약학적 방법을 통해 1종 이상의 담체 또는 부형제와 함께 활성 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 담체는 활성 화합물 또는 다른 부형제와 상용성(compatible)일 필요가 있다. 고체 제제의 경우, 통상적으로 사용되는 비독성 담체는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 액상 제제용 담체로서는, 물, 생리 식염수, 포도당 수용액, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 활성 화합물은 상기 담체와 함께 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 의료 관행과 일치하는 방식으로 제제화되고, 정량화되고, 투여된다. 주어진 화합물의 "치료 유효량"은 치료될 특정 질환, 치료될 개체, 질환의 원인, 약물의 표적, 투여 방식 등과 같은 인자에 의해 결정될 것이다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 개체에서 생물학적 또는 의학적 반응, 예컨대 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 질환의 완화, 질병 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질병의 예방 등을 가져올 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다.
본 개시내용의 약학적 조성물에 포함되는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 이들의 입체이성질체의 치료 유효량은 바람직하게는 0.1 mg-5 g/kg(체중)이다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간인 환자와 상용성인, 비독성, 불활성, 고체 또는 반고체 물질 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 보조 제제 또는 임의의 유형의 부형제를 지칭한다. 이는 약제의 활성을 종결시키지 않으면서 표적에 활성인 약제를 전달하기에 적합하다.
본원에 사용된 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 지칭한다. 용어 "포유동물"은 예컨대 고양이, 개, 토끼, 곰, 여우, 늑대, 원숭이, 사슴, 래트, 돼지 및 인간을 비롯한 온혈 척추동물 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료함/치료"는 기존의 질병 또는 장애 (예컨대, 암)의 완화, 지연, 진행의 약화, 예방 또는 유지를 지칭한다. 상기 치료함/치료는 또한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치유하거나, 이의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도까지 감소시키는 것을 포함한다.
제조 방법
하기 실시예에서 특정 조건을 특정하지 않는 실험 방법은 일반적으로 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: Laboratory Manual (New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)]에 기재된 바와 같은 통상적인 조건, 또는 제조업체에 의해 권장되는 바와 같은 조건에 따라 수행된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당업자에게 친숙한 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 기록된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명에 적용될 수 있다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물은 실시예에 기재된 방법 및 유사한 방법에 의해, 또는 본 명세서에 기재된 실시예를 조합하여, 또는 공지된 방법과 조합하여 제조할 수 있다. 본 개시내용의 구체예 화합물의 제조는 본 개시내용에 기재된 제조 방법에 제한되지 않는다.
종래 기술과 비교하여 본 발명의 주된 이점은 다음과 같다:
면역조절제로서 PD-1/PD-L1에 대한 높은 억제 활성을 갖고, 종양의 치료를 위한 약물로서 사용될 수 있는 일련의 신규 치환된 페닐프로펜일 피리딘 유도체가 제공된다.
본 발명은 특정 실시예를 참조하여 하기에 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 개시내용을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 개시내용을 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 구체예에서 특정 조건이 없는 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 제조자가 권장하는 조건에 따라 수행된다. 달리 나타내지 않는 한, 부(parts) 및 백분율은 중량에 의해 계산된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당업자에게 친숙한 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용에 적용될 수 있다.
본원에서, DMB는 2,4-다이메톡시벤질, THF는 테트라하이드로퓨란, EA는 에틸 아세테이트, PE는 석유 에테르, Ac2O는 아세트산 무수물, NBS는 N-브로모숙신이미드, DCM은 다이클로로메탄, DME는 다이메틸 에테르, AIBN은 아조비스이소부티로니트릴, Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), Pd(DPPF)Cl2·CH2Cl2는 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물, TFA는 트리플루오로아세트산, TBSCl은 tert 부틸 다이메틸클로로실란, NCS는 N-클로로숙신이미드, DHP는 다이하이드로피란, LiAlH4는 리튬 알루미늄 하이드라이드, PMB는 p-메톡시벤질을 지칭한다. LiHMDS는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, Pd2(dba)3은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, RuPhos는 2-다이사이클로헥실포스포러스-2',6'-다이이소프로폭시-1,1'-바이페닐, DMAP은 4-다이메틸아미노피리딘을 지칭하고, THP는 테트라하이드로피란, n-BuLi는 n-부틸리튬을 지칭하고, TMsOTf는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, TEBAC는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, HATU는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, DMF는 다이메틸포름아미드, DMAC는 N,N-다이메틸아세트아미드, DMSO는 다이메틸 설폭사이드, DIEA는 N,N-다이이소프로필 에틸아민, TEA는 트리에틸아민, BINAP는 (2R,3S)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 지칭하고, DDQ는 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노벤조퀴논, CDI는 N,N'-카르보닐디이미다졸, DMP는 다이메틸 프탈레이트, ACN은 아세토니트릴, NMP는 N-메틸피롤리돈, Sphos-Pd-G2 촉매(CAS 번호: 1375325-64-6)를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 실온은 약 20 내지 25℃를 지칭한다.
중간체 3b의 제조
Figure pct00308
6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 3a (2.11 g, 10.0 mmol)를 40 mL의 THF 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.70 g, 20.0 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (1.90 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 교반하고, 140℃에서 16시간 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 31%)에 의해 정제하여 화합물 에틸 2-(6-브로모-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 3b (400 mg, 담황색 오일)를 26%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):298.1 [M+1].
중간체 63a
Figure pct00309
를, 에틸 브로모아세테이트 대신에 2-브로모에탄올을 사용한 것을 제외하고 중간체 3b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
중간체 87b
Figure pct00310
를 메틸 2-브로모-4-브로모메틸 벤조에이트를 메틸 5-브로모메틸피리딘카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고 중간체 59b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
중간체 22a의 제조
Figure pct00311
단계 1: 화합물 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (0.98 g, 4.92 mmol)를 30 mL의 에탄올에 용해시키고, 메틸 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트 (1.04 g, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 아르곤 보호 하에 1시간 반응시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 30 mL의 무수 DCM 중에 용해시키고, 다이클로로다이시아노벤조퀴논 (1.12 g, 4.92 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 반응을 켄칭(quenching)시켰다. 60 mL의 DCM을 반응 용액에 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL x 2)으로 세척하고, 유기상(organic phase)을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 80:20)에 의해 정제하여 화합물 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-클로로벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트 (1.4 g, 황색 고체)를 75%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 379.9, [M+1].
단계 2: 메틸 2-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-클로로벤조[d]옥사졸-5-카르복실레이트 (395 mg, 1.04 mmol)를 10 mL의 무수 DCM 중에 용해시켰다. 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1 mol/L 톨루엔 용액, 2.08 mmol, 2.08 mL)를 질소 보호 하에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 0℃에서 1시간 동안 계속하였다. 0.5 mL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 0.5 mL의 2 mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 5 분간 교반한 후, 다시 0.5 mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이어서, 황산나트륨을 고체 건조를 위해 첨가하고, 10분 동안 연속적으로 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:50) 로 정제하여, 화합물 (2-(3-브로모-2-메틸페닐)-7-클로로벤조[d]옥사졸-5-일)메탄올 22a (238 mg, 백색 고체)을 수율 65%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 351.9 [M+1].
중간체 16a
Figure pct00312
는 메틸 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트를 메틸 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트로 대체한 것을 제외하고 중간체 22a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
중간체 18a의 제조
Figure pct00313
단계 1: 5-포르밀-2-하이드록시-3-니트로벤조니트릴 (1.5 g, 7.8 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (1.2 g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (1,2 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 메틸 (R)-1-(3-시아노-4-하이드록시-5-니트로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 황색 고체)를 수율 65%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 306.1[M+1].
단계 2: 메틸 (R)-1-(3-시아노-4-하이드록시-5-니트로벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 (1.4 g, 4.6 mmol)를 15 mL의 1,4-다이옥산 및 3 mL의 물 중에 용해시키고, 팔라듐-카본 (140 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소의 보호 하에 밤새 반응시키고, 여과하여 팔라듐-카본을 제거하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 메틸 (R)-1-(3-아미노-5-시아노-4-하이드록시벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트 18a (750 mg, 갈색 고체)를 62%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 276.0[M+1].
중간체 23a는 5-포르밀-2-하이드록시-3-니트로벤조니트릴을 4-하이드록시-3-니트로-5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 30a는 메틸 (R)-피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 메틸 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 31a는 화합물 5-포르밀-2-하이드록시-3-니트로벤조니트릴을 화합물 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 32a는 5-포르밀-2-하이드록시-3-니트로벤조니트릴을 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데히드로 대체하고, 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 메틸 (S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 39a는 단계 1에서의 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 메틸 L-프롤리네이트(L-prolinate) 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 44a는 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 에틸 (R)-2-피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 48a는 화합물 5-포르밀-2-하이드록시-3-니트로벤조니트릴을 화합물 3-클로로-4-하이드록시-5-니트로벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00314
중간체 18b의 제조
Figure pct00315
단계 1: 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 (4.0 g, 20.2 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)다이보론 (7.7 g, 30.3 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.64 g, 2.02 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.9 g, 40.4 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (4.5 mg, 황색 고체)를 90%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 247.1[M+1].
단계 2: 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데히드 (3.5 g, 14.3 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시킨 다음, 2,6-다이브로모톨루엔(4.2 g, 17.1 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1.17 g, 1.43 mol), 탄산칼륨 (3.9 g, 28.6 mmol) 및 6 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 3 시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여, 3'-브로모-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-카르브알데히드 18b (2.2 g, 황색 고체)를 53.5% 의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 288.9[M+1].
중간체 25a는 2,6-다이브로모톨루엔을 1,3-다이브로모-2-플루오로벤젠으로 대체한 것을 제외하고 중간체 18b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 28a는 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드 대신에 3-브로모 2-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 중간체 18b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 38a는 2,6-다이브로모톨루엔을 1,3-다이브로모-2-클로로벤젠으로 대체한 것을 제외하고 중간체 18b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 42a는 3-브로모-2-메틸벤즈알데히드를 화합물 3-브로모-2-클로로벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 18b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 48b는 2,6-다이브로모톨루엔을 화합물 2,4-다이브로모니코티노니트릴(2,4-dibromonicotinonitril)로 대체한 것을 제외하고 중간체 18b의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00316
중간체 59a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 1-브로모-2-메틸-3-요오도벤젠으로 대체한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 65a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 2-브로모-4-요오도-3-메틸피리딘으로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 76a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-클로로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 2-브로모-4-요오도-3-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 77a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2(트리플루오로메틸)아닐린을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 81a는 3-브로모-2-메틸아닐린을 3-브로모-2-클로로아닐린으로 대체한 것으로 제외하고 중간체 1d의 제조방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 83a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 2-브로모-4-요오도-3-클로로피리딘으로 대체한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 85a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 1-브로모-2-클로로-3-요오도벤젠으로 대체한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 87a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모 2-클로로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-2-메틸-3-요오도벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 88a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-2-트리플루오로메틸-3-요오도벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 93a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-클로로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-2-클로로-3-요오도벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 94a는 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 2-브로모-6-요오도벤조니트릴로 대체한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 95a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-클로로아닐린을, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 2-브로모-6-요오도벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 96a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 98a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-트리플루오로메틸아닐린을, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 99a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-클로로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 100a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-플루오로아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-플루오로벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 104a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-시아노아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-클로로벤젠을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 105a는 3-브로모-2-메틸아닐린 대신에 3-브로모-2-시아노아닐린을 사용하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 대신에 1-브로모-3-요오도-2-톨루엔을 사용한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 111a는 3-브로모-N,2-다이메틸아닐린을 3-브로모-2-시아노아닐린으로 대체하고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴을 1-브로모-3-요오도-2-톨루엔으로 대체한 것을 제외하고 중간체 1d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00317
중간체 10j의 제조
Figure pct00318
단계 1: 화합물 34a (10.0 mmol)를 45 mL의 1,4-다이옥산 및 15 mL의 물 중에 용해시키고, 1-브로모-3-요오도-2-톨루엔 (10.0 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (733 mg, 1.0 mmol) 및 탄산나트륨 (1.0 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 10% 내지 75% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)-4-(3-브로모-2-메틸스티릴)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 수득하였다.
단계 2: (E)-4-(3-브로모-2-메틸스티릴)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (2.53 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)다이보론 (962 mg, 3.79 mmol), 아세트산칼륨 (743 mg, 7.58 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (207 mg, 0.25 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 100℃로 가열하여 20시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 10% 내지 75% 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용함)에 의해 정제하여 화합물 10j를 수득하였다.
중간체 17a는 화합물 34a를 화합물 18d로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 19a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 2-브로모-6-요오도벤조니트릴로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 20a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 1-브로모-2-플루오로-3-요오도벤젠으로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 46a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 2,4-다이브로모니코티노니트릴로 대체하고, 화합물 34a를 화합물 46b로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 49a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 2,4-다이브로모-3-피리딘카르보니트릴로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 51a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 2,4-다이브로모니코티노니트릴로 대체하고, 화합물 34a를 화합물 18d로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 52a는 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠을 2-브로모-3-클로로-4-요오도피리딘으로 대체한 것을 제외하고 중간체 10j의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00319
중간체 55a의 제조
Figure pct00320
단계 1: 화합물 55a-1 (800 mg, 2.98 mmol)을 8 mL의 농염산 중에 용해시키고, 차아염소산나트륨 (8 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 55a-2 (700 mg, 백색 고체)를 74.5%의 수율로 수득하였다. 화합물 55a-2는 다음 반응에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 236.0[M+1].
단계 2: 화합물 55a-2 (700 mg, 4.0 mmol)를 20 mL의 무수 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (339.0 mg, 8.94 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 90:10)로 정제하여, 화합물 55a-3 (350 mg, 백색 고체)을 수율 56.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 208.0[M+1].
단계 3: 화합물 55a-3 (350 mg, 1.69 mmol)을 20 mL의 DCM 중에 용해시키고, 데스-마틴(Dess-Martin) 산화제 (1.4 g, 3.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 60:40)로 정제하여, 화합물 55a (210 mg, 황색 고체)를 수율 66.0%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 206.0[M+1].
중간체 119c의 제조
Figure pct00321
단계 1: 화합물 34a (500 mg, 1.4 mmol) 및 삼브롬화붕소 (1.0 M, 7 mL)를 5 mL의 무수 DCM 중에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 3.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 3.0 mL의 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올 = 90:10)로 정제하여, 화합물 119c-1 (150 mg, 황색 고체)을 수율 41.1%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 261.0[M+1].
단계 2: 화합물 119c-1 (150 mg, 0.58 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (137 mg, 1.16 mmol)을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨 (160 mg, 1.16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.0시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 3.0 mL의 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올 = 90:10)로 정제하여, 화합물 119c (90 mg, 황색 고체)를 수율 51.9%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 300.1[M+1].
중간체 137i의 제조
Figure pct00322
단계 1: 화합물 137i-1 (20 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (19.2 g, 100 mmol) 및 요오드화제1구리 (1.9 g, 10 mmol)를 60 mL의 NMP에 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 아르곤 보호 하에 밤새 반응시킨 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 5%~35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 137i-2를 수득하고 이를 다음 공정에 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 137i-2 (0.035 mol)를 20 mL의 톨루엔에 용해시키고, 비닐 보레이트 피나콜 에스테르 (10.8 g, 0.07 mol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 (1.0 g, 0.0035 mol) 및 트리-tert-부틸포스핀테트라플루오로보레이트 (1.Og, 0.0035 mol) 및 DIEA (7.08 g, 0.07 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 아르곤 보호 하에 밀봉된 튜브 반응기 내에서 95℃로 가열하고, 3.0시간 반응시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중 0 내지 35% 에틸 아세테이트을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 137i-3을 수득하였다.
단계 3: 화합물 137i-3 (0.5 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (0.5 mol)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (31 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응액을 환류하에 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유 에테르 중 5%-75% 에틸 아세테이트를 사용함)에 의해 정제하여 생성물 137i를 수득하였다.
중간체 139a의 제조
Figure pct00323
단계 1: 화합물 139a-1 (500 mg, 2.0 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시키고, 실온에서 CDI(973 mg, 6.0 mmol)를 첨가하고, 반응액을 65℃에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 시스템을 0℃로 냉각시킨 후, 5 mL의 DMF 중 NaH (240 mg, 10.0 mmol) 및 메탄술폰아미드 (1.14 g, 12.0 mmol)의 용액을 반응 용액에 천천히 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올 = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 139a-2 (600 mg, 황색 고체)를 92.0%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 327.1 [M+1].
단계 2: 화합물 139a-2 (326 mg, 1.0 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, Pd/C (33 mg, 10 중량%)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과 케이크를 메탄올 및 물로 순차적으로 세척한 후, 여과액을 농축하여 화합물 139a (189.1 mg, 백색 유상 액체)를 수율 98.0%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 193.1 [M+1].
중간체 34a의 제조
Figure pct00324
단계 1: 4-브로모-5-요오도-2-메톡시벤즈알데히드 (20 mmol), 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (19.2 g, 100 mmol) 및 요오드화제1구리 (1.9 g, 10 mmol)를 60 mL의 NMP에 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 아르곤 보호 하에 밤새 반응시키고, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 5% 내지 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-브로모-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (10 g, 0.035 mol)를 20 mL의 톨루엔에 용해시키고, 비닐 보레이트 피나콜 에스테르 (10.8 g, 0.07 mol), 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐 (1.0 g, 0.0035 mol), 트리-tert-부틸 포스핀 테트라플루오로보레이트 (1.O g, 0.0035 mol) 및 DIEA (7.08 g, 0.07 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 아르곤 보호 하에 밀봉된 튜브 반응기 내에서 95℃로 가열하고, 3.0시간 반응시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 95:5)로 정제하여, 화합물 34a(8.0 g, 황색 고체)를 수율 63.2%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 357.1[M+1].
중간체 18d는 4-브로모-5-요오도-2-메톡시벤즈알데히드를 4-브로모-5-요오도를-2-메틸벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 34a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 46b는 4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 34a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 91a는 4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 대신에 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 중간체 34a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 중간체 124a는 4-브로모-5-요오도-2-메톡시벤즈알데히드를 3-브로모-4-요오도벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고 중간체 34a의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00325
중간체 109f의 제조
Figure pct00326
단계 1: 화합물 109f-1 (2.5 g, 19.7 mmol)을 30 mL의 DCM 중에 용해시키고, TEA (5.0 g, 49.3 mmol) 및 (Boc)2O (4.7 g, 21.7 mmol)를 순서대로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 및 반응시키고, 0.5M HCl을 반응 용액에 첨가하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하여 감압 하에 농축시켜 화합물 109f-2 (3.8 g, 황색 오일)를 100%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 192.0 [M+1].
단계 2: 화합물 109f-2 (2.0 g, 10.5 mmol)를 50 mL의 DCM 및 50 mL의 H2O 중에 용해시키고, NaIO4 (2.24 g, 10.5 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하여 감압 하에 농축시켜 화합물 109f-3 (3.8 g, 황색 오일)을 100%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 208.1 [M+1]+.
단계 3: 화합물 109f-3 (1.0 g, 4.83 mmol)을 80 mL의 DCM에 용해시키고, MgO (773 mg, 19.3 mmol), F3CCONH2 (1.09 g, 9.66 mmol), Rh2(OAc)4 (854 mg, 1.93 mmol) 및 PhI(OAc)2 (2.33 g, 7.25 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반 및 반응시킨 후, 여과하고, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여, 화합물 109f-4(750 mg, 황색 고체)를 수율 50%로 수득하였다. MS m/z(ESI): 319.1[M+1].
단계 4: 화합물 109f-4 (50 mg, 0.0761 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 0.5 mL의 TFA를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 감압 농축하여, 화합물 109f (80 mg, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 219.0 [M+1].
중간체 79c의 제조
Figure pct00327
단계 1: 4-브로모-5-요오도-2-메틸벤즈알데히드 (0.65 g, 2.0 mmol) 및 사이클로프로필보론산 (0.12 g, 2.O mmol)을 20 mL의 다이옥산 및 6 mL의 물에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.28 g, 2.O mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (15O g, 0.2 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 질소 보호 하에 100℃에서 4시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 감압 하에 농축하여 화합물 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드 79c (50 mg, 담황색 오일)를 수율 16%로 수득하였다.
중간체 141a의 제조
Figure pct00328
단계 1: 화합물 141a-1 (5.0 g, 22.7 mmol)을 75 mL의 ACN에 용해시키고, 반응 시스템을 0℃로 냉각하고, 에탄올(12.5 mL, 90.8 mmol) 중의 메틸아민을 천천히 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 0℃에서 30분 동안 반응을 계속하였다. 반응 시스템을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액; 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여, 화합물 141a-2 (4.7 g, 백색 고체)를 수율 97%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 215.0 [M+1].
단계 2: 화합물 141a-2 (2.0 g, 9.35 mmol) 및 포타슘 비닐플루오로보레이트 (1.5 g, 11.2 mmol)를 30 mL의 1,4-다이옥산 및 6 mL의 물 중에 용해시키고, 테트라트리페닐포스핀 팔라듐 (1.1 g, 0.935 mmol) 및 탄산세슘 (4.6 g, 14.0 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 8시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 화합물 141a-3 (1.3 g, 황색 오일)을 수율 67%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 207.1 [M+1].
단계 3: 화합물 141a-3 (1.00 g, 4.85 mmol)을 20 mL의 아세톤 및 20 mL의 물에 용해시키고, 과망간산칼륨 (2.30 g, 14.6 mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 화합물 141a (1,1 g, 황색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 225.1 [M+1].
실시예 1: (E)-N-(3-(2-(2-클로로-4-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드(Z-1)의 제조
Figure pct00329
단계 1: 화합물 1a (2.53 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 비스(피나콜라토)다이보론 (962 mg, 3.79 mmol), 아세트산칼륨 (743 mg, 7.58 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (207 mg, 0.25 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 100℃까지 가열하고, 20시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 80: 20)로 정제하여, 화합물 1b (520 mg, 백색 고체)를 수득하였다.
단계 2: 2,4-다이브로모니코티노니트릴 1c (2.60 g, 10.0 mmol)를 45 mL의 1,4-다이옥산 및 15 mL의 물 중에 용해시키고, 화합물 1b (10.0 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (733 mg, 1.0 mmol) 및 탄산나트륨 (1.0 g, 10.O mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃에서 3시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 10% ~ 75% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 2-브로모-4,4'-비스피리딘-3-니트릴 1d를 70.3%의 수율로 수득하였다.
단계 3: 화합물 1d (5.0 mmol)를 30 mL의 1,4-다이옥산 및 10 mL의 물 중에 용해시키고, 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (670 mg, 5.0 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (370 mg, 0.5 mmol) 및 탄산나트륨 (530 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 0 내지 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 1e를 수득하였다.
단계 4: 화합물 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (0.77 g, 4.26 mmol) 및 4-(3-아미노-2-메틸페닐)-2-비닐-3-시아노피리딘 (1.0 g, 4.26 mmol)을 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.1 g, 8.52 mmol) 및 HATU (1.62 g, 4.26 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 50 mL의 DCM으로 희석하고, 물 (3*30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄=100)로 정제하여, 화합물 메틸 6-((3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 (920 mg, 황색 고체) 1 g를 54.4%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 399.2 [M+1].
단계 5: 화합물 메틸 6-((3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 (200 mg, 0.5 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (118 mg,0.5 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.05 mmol), 트리스(o-메틸페닐)포스포러스 (16 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 (152 mg, 1.5 mmol)을 5 mL의 N,N-다이메틸아세트아미드 중에서 혼합하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 아르곤 보호 하에 160℃로 가열하고, 45분 동안 반응시켰다. 반응물을 30 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3*20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:50)로 정제하여, 화합물 메틸 (E)-6-((3-(2-(2-클로로-4-포르밀-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 1i (50 mg, 황색 고체)를 수율 18.2%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 551.2 [M+1].
단계 6: 화합물 메틸 (E)-6-((3-(2-(2-클로로-4-포르밀-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 1i (30 mg, 0.054 mmol)를 4 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 2 mg의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 얼음 욕조 하에 첨가하고, 2시간 동안 반응시킨 후, 반응을 황산나트륨 10수화물로 켄칭하고, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물 (E)-N-(3-(2-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(하이드록시메틸)피콜린아미드 1j (35 mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 조 생성물은 정제할 필요 없이 후속 반응에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 525.2[M+1].
단계 7: 화합물 (E)-N-(3-(2-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(하이드록시메틸)피콜린아미드 1j (35 mg, 0.067 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄에 용해시키고, 데스-마틴 산화제 (71 mg, 0.168 mmol)을 실온에서 첨가하고, 고체를 2시간의 반응 후에 여과해내었다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하여, 화합물 (E)-N-(3-(2-(2-클로로-4-포르밀-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 1k (25 mg, 황색 고체)를 수율 83%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 521.2[M+1].
단계 8: 화합물 (E)-N-(3-(2-(2-클로로-4-포르밀-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 1k (25 mg, 0.048 mmol)를 6 mL의 메탄올과 2 mL의 다이클로로메탄의 혼합 용매에 용해시키고, 2-아미노에탄올 (7 mg, 0.11 mmol) 및 한 방울의 아세트산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (12 mg, 0.192 mmol)을 첨가하고 밤새 반응시켰다. 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (E)-N-(3-[2-(2-클로로-4-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메틸스티릴]-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아마이드 Z-1 (1.5 mg, 백색 고체, 수율 5.2%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 611.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.51- 4.88 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
실시예 2: (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산 (Z-2)의 제조
Figure pct00330
단계 1: 화합물 메틸 (E)-6-((3-(2-(2-클로로-4-포르밀-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 1i (320 mg, 0.58 mmol)을 10 mL의 DMF에 용해시키고, 메틸 (S)-메틸피페리딘-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (105 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (73 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 30 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 (3*20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하여, 화합물 메틸 (S,E)-6-((3-(2-(2-클로로-4-((2-(메톡시카르보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)니코티네이트 2a (182 mg, 황색 고체)를 수율 46.3%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 678.3 [M+1].
단계 2: 화합물 메틸 (S,E)-6-((3-(2-(2-클로로-4-((2-(메톡시카보닐)피페리딘-1-일)메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카바모일)니코티네이트 2a (247 mg, 0.36 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (138 mg, 3.6 mmol)을 배치로(in batches) 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 2시간 동안 계속하고, 반응 용액을 물에 붓고, 다이클로로메탄 (3*20 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하고, 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(하이드록시메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2b (220 mg, 황색 고체)를 수득하였으며, 조 생성물은 정제될 필요 없이, 후속 반응에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 650.3 [M+1].
단계 3: 화합물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(하이드록시메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2b (220 mg, 0.34 mmol)를 10 mL의 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화제 (215 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 = 70:30)로 정제하여, 화합물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸)메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2c (145 mg, 황색 고체)를 수율 72.1%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 648.3 [M+1].
단계 4: 화합물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸)메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2c (135 mg, 0.21 mmol)를 5 mL의 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 2-아미노에탄올 (26 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(40 mg, 0.63 mmol)을 첨가하여 밤새 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 다이클로로메탄 (3*10 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하여, 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2d (165 mg, 황색 오일)를 수득하였다. 조 생성물은 정제될 필요 없이, 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 693.3 [M+1].
단계 5: 화합물 메틸 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실레이트 2d (165 mg, 0.24 mmol)를 5 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 1 mL의 물 및 수산화리튬 1수화물 (40 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물에 붓고, 다이클로로메탄 (3*10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 크로마토그래피로 정제한 후, 목적 화합물 (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산 Z-2 (6 mg, 백색 고체)를 3.7%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 679.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.33 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 3H), 3.13 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.44 (s, 4H).
실시예 3: (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 (Z-3)의 제조
Figure pct00331
단계 1: 5-포르밀피콜린산 3c (500 mg, 3.3 mmol)를 40 mL의 DMF 중에 용해시키고, 화합물 1e (700 mg, 3.3 mmol), TEA (1.0 g, 10.0 mmol) 및 HATU (1.0 g, 5.0 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시키고, 추출하고, 물로 세척하고, 건조하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=68%)로 정제하여, 화합물 N-(3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 3d (300 mg, 담황색 고체)를 수율 31%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 368.1 [M + 1].
단계 2: N-(3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 3d (45 mg, 0.16 mmol), 에틸 2-(6-브로모-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 3b (32 mg, O.16 mmol)를 2 mL의 N,N-다이메틸아세트아미드에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (1 mg, 0.008 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (1 mg, 0.008 mmol) 및 0.5 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환한 후, 160℃까지 가열하고, 마이크로파 반응 장치 내에서 45분간 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=78%)로 정제하여, 화합물 에틸 (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(lH)-일)아세테이트 3e (30 mg, 담갈색 고체)를 35%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):586.2 [M+1].
단계 3: 에틸 (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 3e (30 mg, 0.051 mmol)를 10 mL의 DCM 중에 용해시키고, 에탄올아민 (20 mg, 0.3 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 45℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 다음 단계에 직접 사용하였다. 목적 화합물 에틸 (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 3f (108 mg, 적갈색 오일)를 90%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 631.3 [M+1].
단계 4: 에틸 (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 3f (120 mg, 0.2 mmol)를 10 mL의 메탄올 및 5 mL의 물 중에 용해시키고, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (E)-2-(6-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산 Z-3 (4.5 mg, 백색 고체)을 20%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):603.3 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.65s, 1H), 8.11-7.95(m, 4H), 7.41-7.37(m, 4H), 7.15(d, 1H), 7.07(d, 1H), 4.47(d, 2H), 3.82(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.44(d, 2H), 2.91(s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.74(s, 2H), 2.58(d, 2H), 2.11(s, 3H).
실시예 4: (E)-N-(3-(3-시아노-2-(2-플루오로-4-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메틸스티릴)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 (Z-4)의 제조
Figure pct00332
단계 1: N-(3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 3d (184 mg, 0.5 mmol), 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤즈알데히드 4a (162 mg, 0.75 mmol)를 5 mL의 N,N-다이메틸아세트아미드에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (3 mg, 0.02 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (2 mg, 0.02 mmol) 및 0.5 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 160℃로 가열하고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 63%)에 의해 정제하여 화합물 (E)-N-(3-(3-시아노-2-(2-플루오로-4-포르밀-5-메틸스티릴)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 4b (30 mg, 담갈색 고체)를 15%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):505.2 [M+1].
단계 2: (E)-N-(3-(3-시아노-2-(2-플루오로-4-포르밀-5-메틸스티릴)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 4b (30 mg, 0.068 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시키고, 에탄올아민 (30 mg, 0.4 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 45℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 반응액을 감압 하에 농축하여 건조시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (E)-N-(3-(3-시아노-2-(2-플루오로-4-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)-5-메틸스티릴)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드 Z-4 (4.6 mg, 백색 고체)를 수율 20%로 수득하였다. MS m/z (ESI):595.3 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.65s, 1H), 8.20-8.06(m, 3H), 7.95(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.42d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.11(d, 1H), 3.88(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.49-3.45(m, 8H), 2.61(s, 2H), 2.59(s, 2H), 2.26(s, 3H), 2.11(s, 3H).
실시예 5: (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산(Z-5)의 제조
Figure pct00333
단계 1: 4-브로모-2-클로로-6-니트로페놀 5a (2.50 g, 10.0 mmol)를 50 mL의 EtOH와 20 mL의 물에 용해시키고, 철 분말(5.60 g, 100.0 mmol) 및 염화암모늄 (5.60 g, 100.0 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 여과하고, 감압 농축하고, 추출, 건조 및 감압 농축을 행하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=33%)로 정제하여, 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀 5b (1.5 g, 담황색 고체)를 수율 66%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 224.1 [M+1].
단계 2: 2-아미노-4-브로모-6-클로로페놀 5b (1.50 g, 6.7 mmol)를 50 mL의 DCM 중에 용해시키고, TEA (2.0 g, 20.0 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.8 g, 10.0 mmol)을 순서대로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 53%) 로 정제하여 화합물 N-(5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)아세트아미드 5c (1.2 g, 담황색 고체)를 63%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 266.1 [M+1].
단계 3: N-(5-브로모-3-클로로-2-하이드록시페닐)아세트아미드 5c (1.20 g, 5.7 mmol)를 50 mL의 톨루엔 중에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 (0.2 g, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30%)에 의해 정제하여 화합물 5-브로모-7-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸 5d (0.5 g, 담황색 고체)를 49%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 248.1 [M+1].
단계 4: 5-브로모-7-클로로-2-메틸벤조[d]옥사졸 5d (0.5 g, 2.0 mmol)를 50 mL의 사염화탄소 중에 용해시키고, NBS (0.36 g, 2.0 mmol), AIBN (0.035 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20%)에 의해 정제하여 화합물 5-브로모-2-(브로모메틸)-7-클로로벤조[d]옥사졸 5e (200 mg, 담황색 고체)를 33%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 328.1 [M+1].
단계 5: 화합물 5-브로모-2-(브로모메틸)-7-클로로벤조[d]옥사졸 5e (200 mg, 0.62 mmol)를 50 mL의 DCM에 용해시키고, TEA (190 mg, 1.9 mmol), 메틸 피롤-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(100 mg, 0.60 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=53%)로 정제하여, 화합물 메틸 1-((5-브로모-7-클로로벤즈[d]-옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 5f (60 mg, 담황색 고체)를 수율 28%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 375.1 [M+1].
단계 6: N-(3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 3d (45 mg, 0.16 mmol), 메틸 1-((5-브로모-7-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 5f (60 mg, 0.16 mmol)를 3 mL의 N,N-다이메틸아세트아미드 에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (1 mg, 0.008 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (1 mg, O.008 mmol) 및 0.5 mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환한 후, 160℃까지 가열하고, 마이크로파 반응 장치 내에서 45분간 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=80%)로 정제하여, 화합물 메틸 (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 5g (25 mg, 담갈색 고체)를 수율 26%로 수득하였다. MS m/z (ESI):661.2 [M+1].
단계 7: 메틸 (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-포르밀피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 5 g (25 mg, 0.039 mmol)를 10 mL의 DCM 중에 용해시킨 다음, 에탄올아민 (20 mg, 0.3 mmol), 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)을 순서대로 첨가하고, 반응 용액을 45℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 화합물 메틸 (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일]메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트 5h (108 mg, 적갈색 오일)를 90%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):706.3 [M+1].
단계 8: 메틸 (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카복실레이트 5h (120 mg, 0.2 mmol)를 10 mL의 메탄올 및 5 mL의 물에 용해시키고, 수산화리튬 (42 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 목적 화합물 (E)-1-((7-클로로-5-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(((2-하이드록시에틸)아미노)메틸)피콜린아미드)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)벤조[d]옥사졸-2-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 Z-5 (0.5 mg, 백색 고체)를 수율 5%로 수득하였다. MS m/z (ESI):692.3 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.65s, 1H), 8.11-7.95(m, 3H), 7.41-7.37(m, 3H), 7.15(d, 1H), 7.07(d, 1H), 4.47(d, 2H), 3.91(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.44(d, 2H), 3.23(s, 2H), 2.63(s, 2H), 2.56(s, 2H), 2.53(d, 2H), 2.29(s, 1H), 2.11(s, 3H).
실시예 6: (R)-1-((6-((3-(2-((E)-2-클로로-4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-메틸스티릴)-3-시아노피리딘-4-일)-2-메틸페닐)카르바모일)피리딘-3-일)메틸)피페리딘-2-카르복실산 (Z-6)의 제조
Figure pct00334
단계 1: 화합물 1h (117 mg, 0.5 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올 (45 mg, 0.5 mol)을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드(31 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 68%)에 의해 정제하여 생성물 6a (100 mg, 무색 오일)를 70.9%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):306.1 [M+1]
단계 2: N-(3-(3-시아노-2-비닐피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-5-포르밀피콜린아미드 3d (36 mg, 0.1 mmol), 6a (45 mg, 0.15 mmol)를 2 mL의 N,N-다이메틸아세트아미드에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (1.1 mg, 0.005 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (1.5 mg, 0.005 mmol) 및 0.3 mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 160℃로 가열하고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 78%)에 의해 정제하여 화합물 6b (33 mg, 담갈색 고체)를 55%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):592.2 [M+1]
단계 3: 화합물 6b (33 mg, 0.06 mmol) 및 (R)-피페리딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.12 mol)을 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (4 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 생성물 Z-6 (6.8 mg, 백색 고체)을 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 17.9%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):705.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.49 (s, 2H) 4.46 (d, 4H),3.90 (s, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.82 (s, 2H) 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.21 (s,3H), 1.75 (d, 2H), 1.48(m, 4H).
실시예 7: (S)-1-(5-클로로-4-((E)-2-(3-시아노-4-(3-((3-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산 (Z-7)의 제조
Figure pct00335
단계 1: 3-브로모-8-클로로-1,7-나프티리딘 7a (5 g, 20.66 mmol)를 50 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 메틸 붕산 (3.7 g, 61.98 mmol), 탄산칼륨 (5.7 g, 41.32 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (169 mg, 0.21 mmol) 및 5 mL의 물을 순서대로 첨가하고, 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 100℃로 가열시키고, 20시간 동안 교반 및 반응시켰다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 : 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 95:5) 로 정제하여, 3-메틸-8-클로로-1,7-나프티리딘 7b (2.6 g, 황색 고체)를 수율 71%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 179.1 [M+1].
단계 2: 3-메틸-8-클로로-1,7-나프티리딘 7b (2.6 g, 14.61 mmol)를 50 mL의 사염화탄소에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (3.4 g, 18.99 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴 (280 mg, 1.46 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 90℃로 가열하고, 3.5시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 70:30) 로 정제하여, 3-브로모메틸-8-클로로-1,7-나프티리딘 7c (1.9 g, 백색 고체)를 수득하였다. 수율: 51%. MS m/z (ESI): 257.1 [M+1].
단계 3: (R)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (913 mg, 7.42 mmol)를 50 mL의 다이클로로메탄 중에 용해시키고, N,N-다이이소프로필에틸아민 (2.87 g, 22.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 3-브로모메틸-8-클로로-1,7-나프티리딘 7c (1.9 g, 7.42)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 다이클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여, (R)-1-((8-클로로-1,7-나프티리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-올 7d(1.95 g, 황색 고체)를 수율 99%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 264.1 [M+1].
단계 4: 화합물 7d (526 mg, 2.0 mmol), 2-브로모-1-메틸아닐린 (1.9 g, 10.0 mmol) 및 다이옥산 용액 중의 4M 염산 (1.0 mL, 4.0 mmol) 및 6 mL의 에탄올을 20 mL의 마이크로파 튜브에 넣었다. 마이크로파 튜브의 뚜껑을 닫고, 반응 용액을 마이크로파 하에 120℃에서 60분 동안 반응시켰다. 다이이소프로필에틸아민을 적가하고, pH를 10으로 조정하고, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 다이클로로메탄 중 0%~10% 메탄올로 정제하여 생성물 7e (680 mg, 황색 고체)를 92.6%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 413.1[M+1].
단계 5: 화합물 7e (680 mg, 1.6 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)다이보론 (510 mg, 2.0 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (117 mg, 0.16 mmol) 및 아세트산칼륨 (400 mg, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃에서 밤새 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 다이클로로메탄 중 0%~10% 메탄올로 정제하여 생성물 7f (500 mg, 갈색 고체)를 75.3%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):461.1 [M+1].
단계 6: 화합물 7f (500 mg, 1.1 mmol)를 20 mL의 1,4-다이옥산 및 6 mL의 물에 용해시키고, 2,4-다이브로모니코티노니트릴 (260 mg, 1.1 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물 (75 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨(230 mg, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃에서 밤새 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 중 0%~10% 메탄올로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 g (300 mg, 담갈색 고체)을 60.3%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 515.1 [M+1].
단계 7: 화합물 7 g(300 mg, 0.6 mmol)를 15 mL의 1,4-다이옥산 및 5 mL의 물에 용해시키고, 포타슘 비닐플루오로보레이트(78 mg, 0.6 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)다이클로로메탄 착물(45 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨(140 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호하에 100℃에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 다이클로로메탄 중 0%~10% 메탄올로 정제하여 생성물 7h (103 mg, 무색 액체)를 31.1%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):463.2 [M+1].
단계 8: 화합물 7h (50 mg, 0.10 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (30 mg, 0.15 mmol), 팔라듐 아세테이트 (1.2 mg, 0.05 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (1.5 mg, 0.05 mmol), 0.3 mL의 트리에틸아민 및 3 mL의 다이메틸아세트아미드를 20 mL의 마이크로파 튜브에 넣었다. 아르곤을 1분간 불어 넣고, 마이크로파 튜브의 뚜껑을 닫았다. 반응 용액을 마이크로파 하에 160℃에서 45분 동안 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 다이클로로메탄 중 0%~10% 메탄올로 정제하여 표제 생성물 7i (30 mg, 황색 고체)를 48.4%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):615.1[M+1].
단계 9: 화합물 7i (30 mg, 0.05 mmol) 및 (R)-피페리딘-2-카르복실산 (18 mg, 0.1 mol)을 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 생성물 Z-7 (5 mg, 백색 고체)을 분취용 HPLC 크로마토그래피에 의해 11.9%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):728.1 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.34 (m, 3H), 7.21 (s, 1H),7.09 (d, 1H), 4.69 (s, 1H) 4.19 (s, 1H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.31 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (d, 1H), 1.75 (d, 2H), 1.48(m, 4H).
실시예 10: (R)-1-(4-((E)-2-(3'-((3-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-8-일)아미노)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00336
단계 1: 메틸 3-아미노-2-클로로이소니코티네이트 10a (5 g, 26.88 mmol)를 100 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.05 g, 53.76 mmol)을 배치로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 황산나트륨 10 수화물로 켄칭하고, 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (3-아미노-2-클로로피리딘-4-일)메탄올 10b (4.1 g, 황색 고체)를 96% 의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 159.3 [M+1].
단계 2: 화합물 10b (4.1 g, 25.95 mmol), 이산화망간 (11.3 g, 12.75 mmol), 100 mL의 DCM 및 20 mL의 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-아미노-2-클로로이소니코틴알데히드 10c (3.5 g, 백색 고체)를 수율 86%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 157.3 [M+1].
단계 3: 화합물 10c (2.33 g, 14.94 mmol), 에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (3.02 g, 16.43 mmol), 피페리딘 (2.5 g, 29.98 mmol), 아세트산 (4.5 g, 74.7 mmol) 및 100 mL의 톨루엔의 혼합물을 110℃로 가열하고, 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 에틸 8-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트 10d (2.0 g, 황색 고체)를 수율 44%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 305.3 [M+1].
단계 4: 화합물 10d (1.8 g, 5.92 mmol)를 40 mL의 DCM에 용해시키고, 혼합물을 얼음물 욕조 하에 -78℃로 냉각시키고, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1.0 M, 11.8 mL, 11.8 mmol)을 서서히 적가하고, 첨가 후 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반 및 반응시켰다. 메탄올(5 mL) 및 36% 염산(5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하고, 조합한 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 (8-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-3-일)메탄올 10e (1.1 g, 황색 고체)를 수율 71 % 로 수득하였다. MS m/z (ESI): 263.1 [M+1].
단계 5: 화합물 10e ((1.1 g, 4.20 mmol), 이산화망간 (3.6 g, 42.0 mmol), 60 mL의 DCM 및 20 mL의 테트라하이드로퓨란의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8-클로로-2-(트리플루오로메틸)-1,7-나프티리딘-3-카르브알데히드 10f (470 mg, 황색 고체)를 43%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 261.1 [M+1].
단계 6: 화합물 10f (470 mg, 1.81 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (189 mg, 2.17 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (342 mg, 5.43 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 3회 질소로 치환하고, 실온에서 20시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10 g (490 mg, 황색 고체)를 수율 81%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 332.1 [M+1].
단계 7: 화합물 10 g (480 mg, 1.45 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린(269 mg, 1.45 mmol) 및 염산(4M, 0.36 mL, 1.45 mmol) 및 6 mL의 이소프로판올의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하고, 반응 용액을 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 냉각 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 10h (230 mg, 황색 오일)를 수율 37%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 481.1 [M+1].
단계 8: 화합물 10h (250 mg, 0.52 mmol) 및 10j (348 mg, 0.78 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(38 mg, 0.052 mmol), 탄산나트륨(110 mg, 1.04 mmol) 및 1 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고, 아르곤 보호 하에서 48시간 반응시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10i (50 mg, 황색 고체)를 수율 13%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 721.1 [M+1].
단계 9: 화합물 10i (50 mg, 0.069 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산(24 mg, 0.208 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(22 mg, 0.345 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-10 (21 mg, 황색 고체)을 수율 37%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 820.4 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 5H), 1.60 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
실시예 15: (R)-1-(4-((E)-2-(3'-((5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1H-인다졸-3-일)아미노)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00337
단계 1: 1H-인다졸-5-카브알데히드 15a (5.0 g, 34.25 mmol), 수산화나트륨 (4.1 g, 102.7 mmol), 요오드 (17.4 g, 68.5 mmol) 및 10 mL의 DMF의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 3-요오드-1H-인다졸-5-카르브알데히드 15b(9.1 g, 황색 고체)를 수율 97%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 273.1 [M+1].
단계 2: 15b (9.1 g, 33.45 mmol), 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (14.6 g, 64.69 mmol), TEA (10.2 g, 100.35 mmol), N,N-다이메틸피리딘-4-아민 (41 mg, 0.334 mmol) 및 100 mL의 DCM의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 tert-부틸 5-포르밀-3-요오드-1H-인다졸-1-카르복실레이트 15c (15.2 g, 황색 고체)를 수율 99%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 373 [M+1].
단계 3: 화합물 15c (1 g, 2.688 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (702 mg, 8.06 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (508 mg, 8.06 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 3회 질소로 치환하고, 실온에서 4시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15d (1 g, 황색 고체)를 수율 84%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 444.1 [M+1].
단계 4: 화합물 15d (700 mg, 1.58 mmol) 및 TEA (479 mg, 4.74 mmol)를 20 mL의 DCM 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (370 mg, 4.74 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15e (510 mg, 황색 고체)를 수율 89%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 486.1 [M+1].
단계 5: 화합물 15e (460 mg, 0.948 mmol), 3-브로모-2-메틸아닐린(229 mg, 1.23 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(43 mg, 0.047 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐 (27 mg, 0.047 mmol), 탄산세슘(618 mg, 1.90 mmol) 및 20 mL의 톨루엔의 혼합물을 60℃로 가열하고, 20시간 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 여과하고, 감압 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 15f(410 mg, 황색 고체)를 80%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):543.1 [M+1].
단계 6: 화합물 15f (350 mg, 0.646 mmol) 및 10j (346 mg, 0.775 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (24 mg, 0.032 mmol), 탄산나트륨 (134 mg, 1.29 mmol) 및 2 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 15 g (270 mg, 황색 고체)를 수율 53%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 783.1 [M+1].
단계 7: 화합물 15 g (250 mg, 0.32 mmol)를 10 mL의 DCM에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 농축하여, 화합물 15h (218 mg, 황색 오일)를 수율 99%로 수득하였다. MS m/z (ESI):683.3 [M+1].
단계 8: 화합물 15h (218 mg, 0.32 mmol), 수산화리튬 (153 mg, 6.39 mmol) 및 10 mL의 메탄올의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 15i (200 mg, 황색 고체)를 수율 97%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 641.3 [M+1].
단계 9: 화합물 15i (10 mg, 0.016 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (5 mg, 0.047 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환한 후, 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-15 (5 mg, 백색 고체)를 수율 43%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 740.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.66 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.50 (s, 2H).
화합물 Z-8은 화합물 10h를 화합물 7e로 대체한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 8-9의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-9는 화합물 10h를 화합물 7e로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 17a로 대체한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 8-9의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-11는 화합물 10h를 화합물 7e로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-피롤리딘-2-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 8-9의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-12는 화합물 10h를 화합물 7e로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 52a로 대체한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 8-9의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-13는 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모-2-메톡시-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드를 사용하고, (R)-피페리딘-2-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 7의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-14는 화합물 10h를 화합물 7e로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 49a로 대체한 것을 제외하고 실시예 10의 단계 8-9의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00338
실시예 18: (R)-1-((7-시아노-2-(3'-((E)-4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)스티릴)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00339
단계 1: 화합물 18a (479 mg, 1.74 mmol) 및 화합물 18b (540 mg, 1.74 mmol)를 20 mL의 에탄올에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 교반하면서 DDQ (395 mg, 1.74 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 18c (550 mg, 갈색 오일)를 수율 32.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 544.0 [M+1].
단계 2: 화합물 18c (545 mg, 1 mmol)를 6 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 18d (410 mg, 1 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (73 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (157 mg, 1.14 mmol) 및 2 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 하에 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 화합물 18e (320 mg, 갈색 오일)를 54.4%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 678.2 [M+1].
단계 3: 화합물 18e (120 mg, 0.17 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (15 mg, O.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (12 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 반응물을 농축시켜 화합물 18f (150 mg, 황색 고체)를 45.5%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 749.3 [M+1].
단계 4: 화합물 18f (150 mg, 0.2 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 수산화나트륨 (25 mg, 0.4 mmol) 수용액 (3 mL)을 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-18 (18 mg, 백색 고체)을 수율 24.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 735.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.41 m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 3H), 1.53 (m, 2H).
실시예 21: (R)-1-((7-시아노-2-(3'-((E)-4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)스티릴)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸) 피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00340
단계 1: 화합물 18c (545 mg, 1 mmol)를 6 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 34a (410 mg, 1 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (73 mg, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (157 mg, 1.14 mmol) 및 2 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 하에 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 화합물 21a (320 mg, 갈색 오일)를 수율 54.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 694.2 [M+1].
단계 2: 화합물 21a (120 mg, 0.17 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (30 mg, 0.34 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (12 mg, O.17 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 60℃에서 3시간 반응시킨 후, 반응물을 농축하여 화합물 21b (150 mg, 황색 고체)를 45.5%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 764.3 [M+1].
단계 3: 화합물 21b (150 mg, 0.2 mmol)를 10 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨 (25 mg, 0.4 mmol) 수용액 (3 mL)을 적가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-21 (18 mg, 백색 고체)을 수율 24.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI):751.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 15.8, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 2.92 (dt, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.60 - 1.49 (m, 1H).
실시예 27: (R)-1-((7-카르바모일-2-(3'-((E)-4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)스티릴)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00341
단계 1: 4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.0 g, 17.8 mmol)를 10 mL의 DMF 중에 용해시키고, (R)-3-피롤리딘올 (2.3 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(2.2 g, 35.6 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 (R)-1-(4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-올(5.0 g, 황색 고체)을 80.6%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 354.0 [M+1]
단계 2: (R)-1-(4-브로모-2-메톡시-5-(트라이플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-올 (2.1 g, 5.9 mmol)을 20 mL의 아니솔에 용해시키고, 테트라트라이페닐포스핀 팔라듐 (681 mg, 0.59 mmol), DIEA (1.5 g, 11.8 mmol) 및 비닐 보레이트 피나콜 에스테르 (1.5 g, 8.85 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤의 보호 하에 마이크로파 반응기에서 150℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트:석유 에테르=1:3)로 정제하여, 화합물 27a (1.1 g, 황색 고체)를 44.0%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 428.2[M+1].
단계 3: 화합물 18b (442 mg, 1.54 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 화합물 27a (550 mg, 1.28 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(104 mg, 0.128mol), 탄산칼륨 (353 mg, 2.56 mmol) 및 1 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하여 60분간 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 화합물 27b (300 mg, 갈색 고체)를 45.8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 510.0 [M+1].
단계 4: 화합물 18a (244 mg, 0.89 mmol) 및 화합물 27b (300 mg, 0.59 mmol)를 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 10 mL의 DCM 중에 용해시키고, DDQ (134 mg, 0.59 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM: 메탄올 = 90: 10)에 의해 정제하여 화합물 27c (200 mg, 갈색 고체)를 44.2%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 765.4 [M+1].
단계 5: 화합물 27c (200 mg, 0.26 mmol)를 5 mL의 암모니아 메탄올에 용해시키고, 과산화수소수(1 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 5시간 반응시키고, 아황산나트륨을 첨가하여 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 화합물 27d (60 mg, 갈색 고체)를 수율 30%로 수득하였다. MS m/z (ESI):783.3[M+1].
단계 6: 화합물 27d (60 mg, 0.076 mmol)를 5 mL의 메탄올 및 1 mL의 물에 용해시키고, 수산화나트륨 (15.2 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30분간 반응시킨 후, 묽은 염산을 가하여 중화하고, 용매를 감압 제거하고, 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-27 (1.8 mg, 백색 고체)을 수율 3.08%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 769.3 [M+1].
실시예 34: (R)-1-((7-시아노-2-(3'-((E)-4-((((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)스티릴)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)벤조[d]옥사졸-5-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00342
단계 1: 화합물 21a (120 mg, 0.17 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, (S)-2-아미노프로판-1-올 (30 mg, O.17 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (22 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1시간 동안 반응을 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 34c (60 mg, 황색 고체)를 45.5%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 753.3 [M+1]
공정 2: 화합물 34c (60 mg, 0.08 mmol)를 6 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 수산화나트륨 (30 mg, 0.2 mmol) 수용액 (2 mL)을 적가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-34 (12 mg, 백색 고체)를 수율 24.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 739.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 36: (4-((E)-2-(3'-(7-시아노-5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-L-프롤린
Figure pct00343
단계 1: 화합물 22a (500 mg, 1.42 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 10j (633 mg, 1.42 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (115 mg, 0.142 mmol), 탄산칼륨 (392 mg, 2.84 mmol) 및 1.5 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 36b(294 mg, 황색 고체)를 수율 34%로 수득하였다. MS m/z (ESI):592.0[M+1].
단계 2: 화합물 36b (140 mg, 0.24 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, 프롤린 (41.7 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (15 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1 시간 반응을 계속하고, 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 36c (116 mg, 황색 고체)를 수율 70%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 691.2 [M+1].
단계 3: 화합물 36c (116 mg, 0.17 mmol)를 5 mL의 DCM 중에 용해시키고, 데스-마틴 산화제 (360 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(30*2 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 36d (101 mg, 황색 고체)를 수율 87%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 689.1[M+l].
단계 4: 화합물 36d (101 mg, 0.15 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, (R)-3-피롤리딘올 (26.1 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(9.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1시간 동안 반응을 계속하고, 고체를 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 36e (76 mg, 황색 고체)를 수율 68%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 760.3 [M+1].
단계 5: 화합물 36e (76 mg, 0.1 mmol)를 2 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 포타슘 페로시아나이드 3수화물 (63.3 mg, 0.15 mmol), 메탄술포네이토(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (7.9 mg, 0.01 mmol), 아세트산칼륨 (19.6 mg, 0.2 mmol) 및 2 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=20:1)로 정제하여, 화합물 Z-36 (2.7 mg, 황색 고체)을 수율 3.6%로 수득하였다. MS m/z (ESI):751.4 [M+1].
실시예 41: (S)-1-(4-((E)-2-(3'-(7-시아노-5-((((S)-1-하이드록시프로판-2-일)아미노)메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00344
단계 1: 화합물 36b (130 mg, 0.22 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, L-피페리딘-2-카르복실산 (57 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (13.6 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1 시간 반응을 계속하고, 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 41a (112 mg, 황색 고체)를 수율 72%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 705.0 [M+1].
단계 2: 화합물 41a (110 mg, 0.16 mmol)를 5 mL의 DCM 중에 용해시키고, 데스-마틴 산화제(340 mg, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30*2 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)에 의해 정제하여 화합물 41b (95 mg, 황색 고체)를 86%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):703.0[M+1].
단계 3: 화합물 41b (95 mg, 0.14 mmol)를 2 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 포타슘 페로시아나이드 3수화물 (159 mg, 0.20 mmol), 메탄술포네이토(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) (11 mg, 0.014 mmol), 아세트산칼륨 (27 mg, 0.28 mmol) 및 2 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과해내고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=20:1)로 정제하여 화합물 41c (60 mg, 황색 고체)를 수율 63.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 694.3[M+1].
단계 4: 화합물 41c (60 mg, 0.086 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, L-아미노프로판올 (26.1 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.3 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1시간 반응을 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-41(3.1 mg, 백색 고체)을 수율 4.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 753.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.57 - 2.55(m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 53: (R)-1-((8-시아노-2-(3'-((E)-4-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)스티릴)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00345
단계 1: 화합물 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 53a (3.3 g, 14.28 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, O-에틸 카본이소티오시아나티데이트(O-ethyl carbonisothiocyanatidate) (4.4 g, 33.84 mmol, 4 mL)를 아르곤 보호 하에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축 건조하여, 화합물 53b (4 g, 담황색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 363.9 [M+1].
단계 2: 화합물 53b (4 g, 11.04 mmol)를 무수 메탄올(40 mL) 중에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.8 g, 55.2 mmol) 및 DIEA (4.3 g, 33.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액 중에 고체가 형성되었다. 고체를 여과해내고, 고체를 무수 메탄올 (30 mL)에 첨가하고, 12시간 환류 하에 가열하였다. 실온까지 냉각 후, 고체를 여과하고, 건조하여, 화합물 53c (3.1 g, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI):273.0 [M+1].
단계 3: 화합물 53c (1 g, 3.69 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (4 g, 11.04 mmol)을 아세토니트릴(20 mL)에 첨가하고, 물(8 mL) 중에 용해한 요오드화칼륨 (2.45 g, 14.76 mmol) 및 아질산나트륨(763 mg, 11.07 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 40℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2*30 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=95:5)로 정제하여, 화합물 53d (545 mg, 백색 고체)를 수율 38.9%로 수득하였다. MS m/z(ESI):381.9[M+1].
단계 4: 화합물 53d (800 mg, 3.43 mmol) 및 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)아닐린 (1.04 g, 4.46 mmol)을 1,4-다이옥산 (21 mL) 및 물 (7 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (947 mg, 6.86 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (251 mg, 0.343 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2*60 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (2*50 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=50:50)로 정제하여, 화합물 53e (450 mg, 백색 고체)를 수율 31.1%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 363.0 [M+1].
단계 5: 화합물 53e (500 mg, 1.38 mmol)를 무수 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1M, 4.15 mL, 4.15 mmol)을 아르곤 보호 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 0.5시간 반응시킨 후, 0℃에서 1시간 반응을 계속하였다. 반응물을 0.15 mL의 물로 켄칭한 후, 0.3 mL의 2M 수산화나트륨을 첨가하여 5분 동안 교반한 다음, 0.15 mL의 물을 첨가하고, 최종적으로 황산나트륨을 첨가하여 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=95:5)로 정제하여, 화합물 53f (250 mg, 백색 고체)를 수율 54.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 333.0 [M+1].
단계 6: 화합물 53f (1.8 g, 5.40 mmol) 및 시안화아연 (1.58 g, 13.51 mmol)을 1,4-다이옥산 (30 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 또한 메탄술포네이토(2-다이-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II) 탄산칼륨 (643 mg, 0.81 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 90℃로 가열하고, 12시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 53 g (1.3 g, 갈색 고체)를 수율 86%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 280.0 [M+1].
단계 7: 화합물 53 g (50 mg, 0.18 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (142 mg, 0.82 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL)에 첨가하고, 물 (1.5 mL) 중에 용해한 요오드화나트륨 (119 mg, 0.72 mmol) 및 아질산나트륨 (37 mg, 0.54 mmol) 수용액을 천천히 가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=95:5)로 정제하여 화합물 53h (50 mg, 갈색 고체)를 수율 71.6%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 390.9 [M+1].
단계 8: 화합물 53h (70 mg, 0.18 mmol) 및 10j (78 mg, O.19 mmol)를 1,4-다이옥산 (6 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (62 mg, 0.45 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (14 mg, 0.02 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 오일 욕조 하에 100℃로 가열하고, 6시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=30:70)로 정제하여, 화합물 53i (40 mg, 갈색 고체)를 수율 38.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 583.2 [M+1].
단계 9: 화합물 53i (30 mg, 0.05 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올 (14 mg, 0.15 mmol)을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 60℃에서 10분간 가열하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (10 mg, 0.15 mmol)을 배치로 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 반응시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피(알칼리법)로 정제하여, 화합물 53j (20 mg, 백색 고체)를 수율 59.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 654.3 [M+1].
단계 10: 화합물 53j (20 mg, 0.03 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 활성 이산화망간 (87 mg, 0.60 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하였다. 셀라이트 여과 후, 여과액을 농축하여 화합물 53k (11.5 mg, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 652.3 [M+1].
단계 11: 화합물 53k (10 mg, 0.015 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르복실산(6 mg, 0.050 mmol)을 메탄올(2 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 60℃에서 10분간 가열하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(3 mg, 0.05 mmol)을 배치로 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 반응시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피(알칼리법)로 정제하여, 화합물 Z-53 (2.9 mg, 백색 고체)을 수율 25%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 751.4 [M+1].
실시예 54: (R)-1-(2-메톡시-4-((E)-2-(3'-(6-메톡시-5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00346
단계 1: 화합물 6-클로로-2-메톡시니코틴알데히드 54a (1.76 g, 10.26 mmol) 및 (3-브로모-2-메틸페닐)보론산 (2.0 g, 9.34 mmol)을 1,4-다이옥산 (100 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.58 g, 20.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.54 g, 0.46 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃로 가열하고, 3시간 동안 반응 및 교반시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2*60 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (2*50 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=85:15)로 정제하여, 화합물 54b (2.5 g, 백색 고체)를 수율 81%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 305.9 [M+1].
단계 2: 화합물 54b (2.4 g, 7.84 mmol) 및 비스(피나콜레이토)다이보론 (2.39 g, 9.40 mmol)을 무수 1,4-다이옥산 (70 mL) 중에 용해시키고, 아세트산칼륨 (2.15 g, 21.95 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (0.57 g, 0.78 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 95℃로 가열하고, 5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2*60 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (2*50 mL) 및 포화 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=92:8)로 정제하여, 화합물 54c (2.0 g, 백색 고체)를 수율 72.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 354.1 [M+1].
단계 3: 화합물 54c (2 g, 5.66 mmol) 및 1-브로모-3-요오도-2-메틸벤젠 (2.0 g, 6.79 mmol)을 1,4-다이옥산 (60 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (2.58 g, 20.52 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (0.62 g, 0.84 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 80℃로 가열하고, 5시간 동안 교반 및 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (2*80 mL)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=90:10)로 정제하여, 화합물 54d (1.6 g, 황색 오일)를 수율 73%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 396.0 [M+1].
단계 4: 화합물 54d (0.8 g, 2.02 mmol) 및 (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온 (0.58 g, 5.06 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중에 용해시켰다. 60℃에서 10분 동안 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.5 g, 8.08 mmol)를 배치로 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 4시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 54e (0.85 g, 갈색 고체)를 수율 73%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 494.1 [M+1].
단계 5: 화합물 54e(130 mg, 0.26 mmol)를 무수 메탄올(4 mL)에 용해시키고, TEA(53 mg, 0.56 mmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(86 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 농축시켜 화합물 54f (150 mg, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 594.2 [M+1].
단계 6: 화합물 54f (150 mg, 0.25 mmol) 및 화합물 34a (135 mg, 0.38 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼륨 (70 mg, 0.50 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (37 mg, 0.05 mmol)를 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 마이크로파 하에 100℃로 가열하고, 1시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 54 g (200 mg, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 744.3[M+1].
단계 7: 화합물 54 g (117 mg, 0.15 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르복실산(60 mg, 0.50 mmol)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 반응 용액을 60℃에서 10분간 가열하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (30 mg, 0.5 mmol)을 배치로 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 반응시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피 (알칼리법)로 정제하여, 화합물 54h (56 mg)를 수율 45%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 843.4 [M+1].
단계 8: 화합물 54h (100 mg, 0.12 mmol)를 무수 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물을 분취용 크로마토그래피(알칼리법)로 정제하여, 화합물 Z-54 (61 mg, 백색 고체)를 수율 69.7%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 743.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.56 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.6, 5.1 Hz, 2H), 7.24 (dt, J = 15.8, 2.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.75 - 3.49 (m, 5H), 2.94 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.56 -2.53(m, 4H), 2.23 - 1.89 (m, 11H), 1.78 - 1.60 (m, 1H).
실시예 59: (4-((E)-2-(3'-(6-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-L-프롤린
Figure pct00347
단계 1: 화합물 메틸 2-브로모-4-브로모메틸 벤조에이트 59a (2 g, 6.6 mmol)를 5 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, (R)-3-피롤리딘올 (861.3 mg, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 화합물 59b (1.4 g, 황색 오일)를 수율 68%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 314.0 [M+1].
단계 2: 화합물 59b (1.4 g, 4.5 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (911 mg, 6.75 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (367 mg, 0.45 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 9.0 mmol) 및 1 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=20:1)로 정제하여, 화합물 59c (780 mg, 황색 고체)를 수율 69.6%로 수득하였다. MS m/z (ESI):262.0[M+1].
단계 3: 화합물 59c (780 mg, 3.0 mmol) 및 화합물 59d (825 mg, 3.0 mmol)를 10 mL의 무수 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드 (1.0 M, 6 mL)를 -20℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반 및 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 59e (1.0 g, 백색 고체)를 수율 67%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 505.0[M+1].
단계 4: 화합물 59e (300 mg, 0.6 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 비스(아세토니트릴)다이클로로팔라듐(II) (15.5 mg, 0.06 mmol) 및 염화구리 (8.04 mg, 0.06 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 8시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 화합물 59f (220 mg, 황색 액체)를 73%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 503.1[M+1].
단계 5: 화합물 59f (200 mg, 0.40 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 34a (171 mg, 0.48 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (32.6 mg, 0.04 mol), 탄산칼륨 (110 mg, 0.8 mmol) 및 1 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 80℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 화합물 59 g (100 mg, 갈색 고체)를 38.3%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 653.2[M+1].
단계 6: 화합물 59 g (100 mg, 0.15 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, L-프롤린 (34.5 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.3 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1 시간 반응을 계속하고, 고체를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-59 (5.0 mg, 황색 고체)를 5.0%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 752.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.18 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.72 -6.69 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 5H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.97 - 1.96 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.54 (s, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.83 - 0.80 (m, 1H).
실시예 60: (R)-1-(2-메톡시-4-((E)-2-(3'-(4-메톡시-6-(((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00348
단계 1: 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 60a (15 g, 50.37 mmol), 우레아(urea) (15.1 g, 251.86 mmol) 및 소듐 메톡사이드 (13.6 g, 251.86 mmol)를 150 mL의 에탄올에 첨가하고, 반응 용액을 밤새 환류하고, 감압 농축하여 화합물 60b (12.3 g, 백색 고체)를 수율 94%로 수득하였다. MS m/z (ESI):258.1 [M+1].
단계 2: 화합물 60b (12.3 g, 47.8 mmol)를 포스포러스 옥시클로라이드 (120 mL) 중에 용해시키고, 반응 용액을 90℃로 가열하고, 5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하여 중화하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60c (12 g, 백색 고체)를 수율 85%로 수득하였다. MS m/z (ESI):294.0 [M+1].
단계 3: NaH (1.0 g, 25.5 mmol, 60%wt)를 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 메탄올 (2.18 g, 68 mmol)의 용액에 실온에서 배치로 첨가하고, 반응 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중의 화합물 60c (5 g, 17.0 mmol)의 용액에 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60d (1.0 g, 백색 고체)를 수율 20%로 수득하였다. MS m/z (ESI):290.1 [M+1].
단계 4: 화합물 60d (800 mg, 2.76 mmol), 화합물 60e (981 mg, 3.04 mmol), 탄산나트륨 (877 mg, 8.28 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (100 mg, 0.14 mmol)을 다이옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 보호 하에 80℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60f (1.2 g, 백색 고체)를 수율 96%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 451.2 [M+1].
단계 5: 화합물 60f (1.2 g, 2.66 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.52 g, 7.99 mmol)을 아세토니트릴 및 물 (5 mL)의 혼합 용액 15 mL에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각하였다. 물 (2 mL) 중 NaNO2 (349 mg, 5.06 mmol)를 적가하고, 반응 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물 (3 mL) 중의 KI (1.11 g, 6.66 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60 g (663 mg, 백색 고체)를 수율 44%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 562.1 [M+1].
단계 6: 화합물 60 g (663 mg, 1.18 mmol), 화합물 34a, 탄산칼륨 (326 mg, 2.36 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (43 mg, 0.06 mmol)을 다이옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 100℃로 가열하고, 밤새 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60h (750 mg, 황색 고체)를 수율 95%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 664.3 [M+1].
단계 7: 화합물 60h (650 mg, 0.98 mmol)를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트(carbonochloridate) (420 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류시키고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (15 mL)에 용해시킨 다음, 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 DCM (15 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 감압 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60i (470 mg, 황색 고체)를 수율 95%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 574.2 [M+1].
단계 8: 화합물 60i (200 mg, 0.35 mmol), 화합물 60j (141 mg, 0.52 mmol) 및 탄산칼륨 (96 mg, 0.70 mmol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 60k (158 mg, 황색 고체)를 수율 67%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 671.3 [M+1].
단계 9: 메탄올 중의 화합물 60k (100 mg, 0.15 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (26 mg, 0.35 mmol)의 용액을 60℃로 가열한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (56 mg, 0.89 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-60 (33 mg, 백색 고체)을 수율 29%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 770.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69-7.59 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 6H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 4H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.19-2.13 (m, 8H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H).
실시예 61: (R,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-(다이메틸글리실)-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00349
단계 1: 화합물 1e (2.35 g, 10.0 mmol)를 50 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 브롬화 제1구리 (2.16 g, 15.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소펜틸 니트라이트 (1.76 g, 15.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 밤새 교반 및 반응시켰다. 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=90:10)로 정제하여, 화합물 61a (0.85 g, 백색 고체)를 수율 28.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 298.9 [M+1].
단계 2: 화합물 61a (1.6 g, 5.35 mmol)를 30 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)다이보론 (2.72 g, 10.7 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (395 mg, 0.54 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.05 g, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 아르곤의 보호 하에 16시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=90:10)로 정제하여, 화합물 61b (1.02 g, 황색 고체)를 수율 55%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 347.1 [M+1].
단계 3: 화합물 61b (1.015 g, 2.93 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, tert-부틸 2-브로모-6,7-다이하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (0.94 g, 2.93 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (107 mg, 0.147 mmol) 및 탄산칼륨 (0.81 g, 5.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 100℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=80:20)에 의해 정제하여 화합물 61c (480 mg, 황색 오일)를 34.3%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 459.0 [M+1].
단계 4: 화합물 61c (240 mg, 0.52 mmol)를 4 mL의 N,N-디에틸아세트아미드에 용해시키고, 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (245 mg, 1.05 mmol), 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.052 mmol), 트리스(o-메틸페닐)포스포러스 (16 mg, 0.052 mmol) 및 TEA (158 mg, 1.56 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤의 보호 하에 마이크로파 반응기에서 140℃로 가열하고, 45분 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=50:50)로 정제하여, 화합물 61d (180 mg, 황색 오일)를 수율 48.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 611.0 [M+1].
단계 5: 화합물 61d (160 mg, 0.26 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (60 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (33 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 61e (26 mg, 백색 고체)를 수율 14.1%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 710.0 [M+1].
단계 6: 화합물 61e (26 mg, 0.037 mmol)를 2 mL의 DCM에 용해시키고, 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거하여, 조 생성물인 화합물 61f (25 mg, 황색 오일)를 수율 100%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 610.0 [M+1].
단계 7: 화합물 61f (25 mg, 0.035 mmol) 및 TEA (11 mg, 0.105 mmol)을 3 mL의 DCM에 용해시키고, 2-(다이메틸아미노)아세트산 (11 mg, 0.105 mmol) 및 HATU (16 mg, 0.042 mmol)을 첨가하고, 반응액을 교반하고, 실온에서 16 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-61 (5 mg, 백색 고체)을 수율 20.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 695.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 - 7.36 (m, 5H), 4.90 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.86 -3.81(m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.17- 3.14 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.51- 2.50 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 2H).
화합물 Z-16은 화합물 22a를 화합물 16a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-17은 화합물 22a를 화합물 16a로, 화합물 10j를 화합물 17a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-19는 화합물 22a를 화합물 16a로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 19a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-20은 화합물 22a를 화합물 16a로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 20a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-22는 프롤린 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36의 화합물 36e의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-23은 화합물 18a를 화합물 23a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-24는 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-25는 화합물 18b를 화합물 25a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-26은 프롤린 대신에 L-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-28은 화합물 18b를 화합물 28a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-29는 화합물 18d를 화합물 34a로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-올을 (S)-피페리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-30은 화합물 18a 대신에 화합물 30a, 화합물 18d 대신에 화합물 34a, (R)-피롤리딘-3-올 대신에 (S)-피페리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-31은 화합물 18a를 화합물 31a로 대체하고, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-올을 (S)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-32는 화합물 18a를 화합물 32a로 대체하고, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-올을 (S)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-33은 (S)-2-아미노프로판-1-올을 2-아미노에탄-1-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 34를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-35는 화합물 18a 대신에 화합물 30a를 사용하고, 화합물 18d 대신에 화합물 34a를 사용한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-37은 프롤린 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-38은 화합물 18b를 화합물 38a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-39는 화합물 18a를 화합물 39a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-40은 L-아미노프로판올 대신에 2-아미노에탄-1-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 41을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-42는 단계 1에서 화합물 18b를 화합물 42a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-43은 화합물 10j를 화합물 19a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36에서 화합물 Z-36의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-44는 화합물 18a를 화합물 44a로, 화합물 18d를 화합물 34a로 각각 대체하고, (R)-피롤리딘-3-올을 (R)-피롤리딘-3-올 아세테이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 18에서 화합물 18f의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-45는 화합물 18a 대신에 화합물 44a를 사용하고, 화합물 18d 대신에 화합물 34a를 사용한 것을 제외하고 실시예 18에서 화합물 18f의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-46은 화합물 10j를 화합물 46a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36에서 화합물 36e의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-47은 화합물 22a를 화합물 16a로 대체하고, 화합물 10j를 화합물 46a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-48은 화합물 18a를 화합물 48a로 대체하고, 화합물 18b를 화합물 48b로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-49는 화합물 10j를 화합물 49a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-50은 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-48은 화합물 18b를 화합물 48b로 대체하고, 화합물 18d를 화합물 34a로 대체한 것을 제외하고 실시예 18을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-51은 화합물 10j를 화합물 51a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-52는 화합물 10j를 화합물 52a로 대체하고, 프롤린을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 36을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-55는 화합물 54a를 화합물 55a로 대체한 것을 제외하고 실시예 54를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-56은 화합물 54a를 6-클로로-2-메톡시-4-메틸니코틴으로 대체한 것을 제외하고 실시예 54를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-57은 화합물 54a를 5-클로로-3-메톡시피라진-2-카르브알데히드로, (S)-5-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 (R)-3-피롤리딘올로 대체한 것을 제외하고 실시예 54를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-58은 화합물 54a를 5-클로로-3-메톡시피라진-2-카르브알데히드로, (3-브로모-2-메틸페닐)보론산을 (3-브로모-2-클로로페닐)보론산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 54를 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
실시예 62: (3R)-1-(4-((E)-2-(2'-클로로-3'-((5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-lH-인덴-l-일)옥시)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00357
단계 1: 1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카르보니트릴 62a (500 mg, 3.18 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (240 mg, 6.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62b (500 mg, 백색 고체)를 수율 98%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 160.1 [M+1].
단계 2: 62b (500 mg, 3.14 mmol), 3-브로모-2-클로로페놀 (652 mg, 3.14 mmol), 트리페닐포스핀 (1.65 g, 6.28 mmol)을 20 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (1.24 mL, 6.28 mmol)를 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62c (1.2 g, 백색 고체)를 수율 99%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 348.1 [M+1].
단계 3: 화합물 62c (700 mg, 2.02 mmol)를 10 mL의 DCM 중에 용해시키고, 반응 용액을 얼음물 욕조 하에 -78℃로 냉각시키고, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (1.0M, 4.0 mL, 4.0 mmol)을 천천히 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 교반하고, 0℃에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 메탄올(5 mL) 및 36% 염산(5 mL)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온하고, 교반하면서 0.5시간 반응을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 2회 추출하고, 조합한 유기상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62d (1.36 g, 황색 고체)를 수율 51%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 351.1 [M+1].
단계 4: 화합물 62d (340 mg, 0.97 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (254 mg, 2.91 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (183 mg, 2.91 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 실온에서 20시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62e (410 mg, 황색 고체)를 수율 99%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 422.1 [M+1].
단계 5: 화합물 62e (190 mg, 0.45 mmol) 및 10j (302 mg, 0.677 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (37 mg, 0.045 mmol), 탄산칼륨 (124 mg, 0.90 mmol) 및 1 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 아르곤 보호 하에 4시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62f (190 mg, 황색 고체)를 수율 63%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 662.1 [M+1].
단계 6: 화합물 62f (190 mg, 0.287 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (99 mg, 0.862 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (54 mg, 0.862 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 80℃로 가열하여 2시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-62 (49 mg, 백색 고체)를 수율 22%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 761.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.96 - 5.92 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.95 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 5H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.92 -2.86 (m, 3H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).
실시예 66: (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(1,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00358
단계 1: 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 66a (1.37 g, 10 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액 (2.43 g, 30 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (630 mg, 10 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%-10% 메탄올로 정제하여 화합물 66b (1.3 g, 무색 액체)를 91.1%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):152.1[M+1].
단계 2: 화합물 66b (1.3 g, 8.5 mmol)를 30 mL의 THF에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 -78℃에서 n-부틸리튬 (7 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 45분간 교반 및 반응시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (1.8 g, 17 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 45분 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온으로 가온하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 66c (1.1 g, 담갈색 고체)를 60%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 210.2 [M+1].
단계 3: 화합물 66c (1.1 g, 5.3 mmol) 및 화합물 1e (1 g, 5.3 mmol)를 30 mL의 DCM에 용해시키고, 1N 포타슘 tert-부톡시드 (10.6 mL, 10.6 mmol)를 -20℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 용액을 45분 동안 교반 및 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 66d (500 mg, 담갈색 고체)를 37%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):413.2 [M+1].
단계 4: 화합물 66d (84 mg, 0.2 mmol) 및 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드(94 mg, 0.4 mmol)를 4 mL의 DME에 용해시키고, 트리메틸트리페닐포스포러스 (12 mg, 0.04 mmol), 팔라듐 아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol) 및 TEA (0.5 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 150℃로 가열하고, 마이크로파 하에 0.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 66e (60 mg, 적갈색 오일)를 50%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):565.3 [M+1].
단계 5: 화합물 66e (60 mg, 0.106 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 2-피페리딘카르복실산(30 mg, 0.2 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(7 mg, 0.106 mmol)을 첨가하고, 85℃로 가열하여 2시간 동안 교반 및 반응시켰다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-66 (11 mg, 백색 고체)을 수율 20%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 678.1 [M+1] ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (m, 4H).
실시예 67: 1-(5-클로로-4-((E)-2-(3-시아노-4-(3-(5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00359
단계 1: 화합물 79a (180 mg, 0.41 mmol) 및 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (114 mg, 0.49 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드 (3 mL)에 용해시키고, TEA (700 mg, 6.93 mmol), 팔라듐 아세테이트 (9 mg, 0.04 mmol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (25 mg, 0.08 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 플라스크를 아르곤 보호 하에 마이크로파 하에 두고, 반응 용액을 160℃로 가열하고, 45분 동안 반응시켰다. 반응액을 직접 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(용리액: DCM:메탄올=0-20%)으로 정제하여, 유상(oily)의 화합물 67a (160 mg, 66%)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 592.2 [M+1].
단계 2: 메탄올 (5 mL)에 화합물 67a (100 mg, 0.17 mmol) 및 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 염산염 (34 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (43 mg, 0.68 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 적가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체 생성물 Z-67 (5.2 mg, 3%)을 수득하였다. MS m/z (ESI): 705.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.68 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 14.0, 8.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H).
실시예 70: (R,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(2-메틸-3-(5-(모르폴리노메틸)피콜린아미도)페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00360
단계 1: 메틸 5-메틸피리딘-2-카르복실레이트 (4.25 g, 28.11 mmol), NBS (6.0 g, 33.74 mmol) 및 AIBN (92 mg, 0.56 mmol)을 50 mL의 CCL4에 용해시키고, 반응 용액을 밤새 가열 및 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 메틸 5-브로모메틸피리딘-2-카르복실레이트 (2.5 g, 백색 고체)를 38%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 229.9 [M+1].
단계 2: 모르폴린 (454 mg, 5.22 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (1.97 g, 15.21 mol)을 10 mL의 DCM 중에 용해시켰다. DCM (5 mL) 중 메틸 5-브로모메틸피리딘-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.35 mmol)의 용액을 실온에서 30분 내에 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸 5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (927 mg, 백색 고체)를 90%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 237.0 [M+1].
단계 3: 메틸 5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-카르복실레이트 (927 mg, 3.92 mmol) 및 수산화리튬 1수화물 (329 mg, 15.21 mmol)을 10 mL의 메탄올 및 3 mL의 물에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 1M 묽은 염산으로 pH~3까지 산성화하고, 감압 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 70a (850 mg, 백색 고체)를 97.068%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 223.0 [M+1].
단계 4: 화합물 70a (400 mg, 1.80 mmol), 화합물 1e (423 mg, 1.8 mmol), HATU (820 mg, 2.16 mmol) 및 다이이소프로필에틸아민 (348 mg, 2.7 mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 70b (485 mg, 백색 고체)를 수율 61%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 440.1 [M+1].
단계 5: 화합물 70b (150 mg, 0.34 mmol), 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데하이드 (96 mg, 0.41 mmol), 팔라듐 아세테이트 (4 mg, 0.017 mmol) 및 트리스(2-메틸페닐)포스핀 (11 mg, 0.034 mmol)을 2 mL의 DMAC 및 0.5 mL의 TEA에 용해시켰다. 질소 치환 후, 마이크로파 반응기에서 160℃에서 45분 동안 반응을 수행하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 70c (60 mg, 황색 고체)를 수율 29%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 592.2 [M+1].
단계 6: 화합물 70c (60 mg, 0.10 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.30 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (19 mg, 0.30 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-70 (3.25 mg, 백색 고체)을 수율 5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 691.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 3.63-3.57 (m, 8H), 2.90 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H),1.99-1.96 (m, 2H).
실시예 73: (S,E)-1-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(2-메틸-3-(1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00361
단계 1: 1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.37 g, 10 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 (3.0 g, 30 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (630 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0%-10% 메탄올로 정제하여 1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘 (1.3 g, 무색 액체)을 91.1%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):222.1[M+1].
단계 2: 1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘 (1.3 g, 5.8 mmol)을 30 mL의 THF에 용해시키고, n-부틸리튬 (10 mL, 8.7 mmol)을 -78℃에서 N2 보호 하에 첨가하고, 반응 용액을 45분 동안 교반하고 반응시켰다. 메틸 클로로포르메이트 (1.6 g, 14.5 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 45 분 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 73a (1.1 g, 담갈색 고체)를 60%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 280.2 [M+1].
단계 3: 화합물 73a (1.1 g, 3.9 mmol) 및 화합물 1e (0.9 g, 3.9 mmol)를 30 mL DCM 중에 용해시키고, 1N 포타슘 tert-부톡시드 (7.8 mL, 7.8 mmol)을 N2 보호 하에 -20℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 45분 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 73b (500 mg, 담갈색 고체)를 37%의 수율로 수득하였다. MS m/z(ESI):483.2[M+1].
단계 4: 화합물 73b (96 mg, 0.2 mmol) 및 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (94 mg, 0.4 mmol)를 4 mL의 DME에 용해시키고, 트리메틸트리페닐포스포러스 (12 mg, 0.04 mmol), 팔라듐 아세테이트 (10 mg, 0.04 mmol) 및 TEA (0.5 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 150℃로 가열하고, 마이크로파 하에 0.5시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 0%-10% 메탄올)에 의해 정제하여 화합물 73c (50 mg, 갈색 오일)를 40%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 635.3 [M+1].
단계 5: 화합물 73c (50 mg, 0.08 mmol)를 10 mL의 메탄올에 용해시키고, L-2-피페리딘-카르복실산 (30 mg, 0.2 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (6 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 Z-73 (10 mg, 백색 고체)을 20%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):748.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.62 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.56 - 1.37 (m, 5H).
실시예 78: (R,E)-2-(5-클로로-4-(2-(3-시아노-4-(3-(5-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-2-메틸벤질)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산
Figure pct00362
화합물 67a (100 mg, 0.17 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르복실산 염산염 (59 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (21 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 1시간 동안 반응을 계속하고, 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Z-78 (5 mg, 백색 고체)을 수율 4.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 717.1 [M+1].
실시예 79: (R)-1-(4-((E)-2-(3-시아노-4-(3-(5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피콜린아미도)-2-메틸페닐)피리딘-2-일)비닐)-5-사이클로프로필-2-메틸벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00363
단계 1: 화합물 3d (368 mg, 1 mmol)를 20 mL의 메탄올에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (170 mg, 2.0 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (63 mg, 1 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 6시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 0-10%)에 의해 정제하여 화합물 79a (150 mg, 백색 고체)를 45%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):440.3 [M+1].
단계 2: 화합물 79a (45 mg, 0.1 mmol) 및 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드 79c (50 mg, 0.2 mmol)를 2 mL의 DMAC에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (2 mg, 0.01 mmol), 트리-o-메틸페닐포스핀 (3 mg, O.01 mmol) 및 0.3 mL의 TEA를 첨가하였다. 반응 용액을 질소로 3회 치환하고, 160℃로 가열하고, 마이크로파 반응기에서 45분 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH = 0-10%)에 의해 정제하여 화합물 79b (18 mg, 담갈색 고체)를 11%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):598.2 [M+1].
단계 3: 화합물 79b (18 mg, 0.03 mmol)를 10 mL 메탄올 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (30 mg, 0.2 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (6 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고, 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 감압 하에 농축 건조시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Z-79 (1.3 mg, 백색 고체)를 8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 697.1 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.68 - 8.47 (m, 3H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.20 (s, 1H), 0.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H).
실시예 87: 1-(4-((E)-2-(2'-클로로-3'-(5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피콜린아미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00364
단계 1: 화합물 87a (280 mg, 0.95 mmol) 및 화합물 87b (224 mg, 0.95 mmol)를 10 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (1.0 M, 1.9 mL)을 -20℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 천천히 실온까지 승온시키고, 30 분간 교반 및 반응시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=90:10)로 정제하여, 화합물 87c (250 mg, 백색 고체)를 수율 52%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 500.0 [M+1].
단계 2: 화합물 87c (250 mg, 0.5 mmol)를 5 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 34a (178 mg, 0,5 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (42 mg, 0.05 mmol) , 탄산칼륨 (139 g, 1.01 mmol) 및 1 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=50:50)로 정제하여, 화합물 87d (260 mg, 황색 고체)를 수율 80.0%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 650.20 [M+1].
단계 3: 화합물 87d (80 mg, 0.12 mmol)를 3 mL의 DMF 중에 용해시키고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 (40 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (15 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60 ℃에서 30분 동안 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 Z-87 (6 mg, 백색 고체)을 5.0%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 763.0 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 - 8.44 (m, 1H), 8.15 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 3H), 2.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 4H), 2.41 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 3H), 2.14 (s, 3H),1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.54 - 1.53(m, 2H), 1.22 (s, 3H).
실시예 108: (S,E)-1-(4-(2-(2'-클로로-3'-(1,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00365
단계 1: 화합물 108a (500 mg, 2.38 mmol)를 10 mL의 DCM 중에 용해시키고, TEA (721 mg, 7.14 mmol) 및 (Boc)2O (571 mg, 2.62 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시켰다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 화합물 108b (450 mg, 무색 오일)를 80%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 238.0 [M+1].
단계 2: 화합물 108b (400 mg, 1.69 mmol)를 20 mL의 THF 중에 용해시키고, 반응 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.35 mL, 3.38 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (397 mg, 4.22 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 용액을 실온으로 가온하였다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 반응 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트 = 100%)로 정제하여 화합물 108c (350 mg, 백색 고체)를 70%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 296.2 [M+1].
단계 3: 화합물 108c (330 mg, 1.12 mmol) 및 화합물 3-브로모-2-클로로아닐린 (277 mg, 1.34 mmol)을 20 mL의 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (2.2 mL, 2.2 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 천천히 실온까지 승온하고, 물을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜서, 화합물 108d (600 mg, 담황색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 469.0 [M+1].
단계 4: 화합물 108d (600 mg, 1.12 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 2 mL의 TFA를 첨가하고, 혼합 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 15 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 4 mL의 포름알데히드 수용액을 첨가하고, 반응 시스템을 20분 동안 교반하고, NaBH3CN (141 mg, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 8시간 반응시키고, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=15:1)로 정제하여, 화합물 108e (150 mg, 갈색 오일)를 수율 35%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 383.0 [M+1].
단계 5: 화합물 108e (150 mg, 0.393 mmol) 및 화합물 10j (350 mg, 0.785 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산 및 2 mL의 물 중에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (29 mg, 0.0393 mmol) 및 탄산세슘 (192 mg, 0.590 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 아르곤의 보호 하에 45분 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=15:1)로 정제하여, 화합물 108f (150 mg, 황색 오일)를 수율 61%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 623.2 [M+1].
단계 6: 화합물 108f (100 mg, 0.161 mmol)를 10 mL의 MeOH 중에 용해시키고, (S)-피페리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.322 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (16 mg, 0.244 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 0.5시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-108 (16 mg, 백색 고체)을 수율 14%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 736.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.39 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (s, 1H),7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.44 -3.51 (m, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 -2.18 (m, 4H), 1.81 -1.54 (m, 6H).
실시예 109: (3R)-1-(4-((E)-2-(2,2'-다이메틸-3'-(5-(((2-(S-메틸술폰이미도일)에틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00366
단계 1: 화합물 59d (200 mg, 0.725 mmol)를 30 mL의 DMF에 용해시키고, 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (131 mg, 0.725 mmol), DIEA (187 mg, 1.45 mmol) 및 HATU (331 mg, 0.870 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응액을 실온에서 8시간 동안 교반 및 반응시켰다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올로 슬러리화하여 화합물 109a (230 mg, 황색 고체)를 수율 720%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 439.1 [M+1].
단계 2: 화합물 109a (160 mg, 0.364 mmol)를 30 mL의 THF 중에 용해시키고, 반응 용액을 -20℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (28 mg, 0.729 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 0℃로 승온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 황산나트륨 10수화물로 켄칭하고, 반응 용액을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축시켜 화합물 109b (200 mg, 황색 고체)를 수득하였다, MS m/z (ESI): 411.1 [M+1].
단계 3: 화합물 109b (200 mg, 0.487 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산 및 2 mL의 물에 용해시키고, 화합물 34a (173 mg, 0.487 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (36 mg, 0.0487 mmol) 및 탄산칼륨 (134 mg, 0.974 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤의 보호 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하고, 45분 동안 반응시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 109c (90 mg, 황색 고체)를 수율 33%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 561.2 [M+1].
단계 4: 화합물 109c (80 mg, 0.143 mmol)를 10 mL의 MeOH 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.215 mmol) 및 한 방울의 AcOH를 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 0.5시간 동안 반응시킨 다음, NaBH3CN (16 mg, 0.248 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 30분간 반응을 계속하고, 고체를 여과로 제거하고, 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 109d (45 mg, 황색 고체)를 수율 48%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 660.3 [M+1].
단계 5: 화합물 109d (45 mg, 0.0682 mmol)를 10 mL의 ACN, 5 mL의 THF 및 5 mL의 DCM에 용해시키고, DMP (29 mg, 0.0682 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 반응시키고, 반응물을 농축하여 화합물 109e (60 mg, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 658.0 [M+1].
단계 6: 화합물 109e (50 mg, 0.0761 mmol) 및 화합물 109f (48 mg, 0.152 mmol)를 10 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 한 방울의 AcOH를 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 0.5시간 동안 반응시킨 다음, NaBH3CN (10 mg, 0.152 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 0.5시간 동안 계속하였다. 반응물을 농축시켜 화합물 109 g (60 mg, 황색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 860.3 [M+1].
단계 7: 화합물 109 g (60 mg, 0.0761 mmol)를 10 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (53 mg, 0.381 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-109 (5 mg, 백색 고체)를 8.6%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 764.3 [1/2M+1]; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 4H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 5H), 2.33 - 2.17 (m, 5H), 2.07 (s, 3H).
실시예 110: (R)-1-(4-((E)-2-(2,2'-다이메틸-3'-(5-(((((S)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸)아미노)메틸)피콜린아미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00367
단계 1: 화합물 L-피로글루타미놀 (L-pyroglutaminol) 110a (2.0 g, 17.4 mmol) 및 프탈이미드 (2.81 g, 19.14 mmol)를 25 mL의 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (5.01 g, 19.14 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 디에틸 아조다이카르복실레이트 (3.33 g, 19.14 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 200 mL의 n-헥산 및 2 mL의 DCM로 희석하고, 고체를 침전시키고, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 20 mL의 에틸 아세테이트로 펄프화하고, 펄프(pulp)를 여과하여 2.2 g의 백색 고체를 수득하였다. 20 mL의 석유 에테르를 교반하면서 모액에 적가하고, 첨가 후 30분 동안 계속 교반 및 반응시키고, 여과하여 2 g의 백색 고체를 수득하였으며, 이를 이전의 고체 배치와 조합하여 98.6%의 수율로 화합물 110b (4.2 g, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 245.0 [M+1].
단계 2: 화합물 110b (1.5 g, 6.15 mmol)를 150 mL의 에탄올에 용해시키고, 80% 히드라진 수화물 (3.84 g, 61.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 가열 환류시키고, 고체를 침전시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축하고, 20 mL의 에탄올을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과해내고, 여과액을 농축하여 화합물 110c (750 mg, 황색 오일)를 수율 100%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 115.0 [M+1].
단계 3: 화합물 110c (0.6 g, 5.22 mmol) 및 메틸 5-(브로모메틸)피콜리네이트 (1.0 g, 4.35 mmol)를 20 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.2 g, 8.7 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 실온까지 냉각한 후, 반응 용액을 처리 없이 그대로 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z (ESI): 264.0 [M+1].
단계 4: 이전 단계의 반응액에 다이-tert-부틸다이카르보네이트 (1.9 g, 8.7 mmol) 및 TEA (0.88 g, 8.7 mmol)를 첨가하고, 대부분의 용매를 제거하면서 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반 및 반응시켰다. 잔류물을 50 mL의 DCM로 희석한 다음, 30 mL의 물 및 30 mL의 포화 염수의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 110e (910 mg, 갈색 오일)를 수율 57.6%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 364.0 [M+1].
단계 5: 화합물 110e (100 mg, 0.275 mmol)를 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 1 mL의 물 및 수산화리튬 1수화물 (23 mg, 0.55 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 포름산으로 중성으로 중화하였다. 분취용 크로마토그래피로 정제한 후, 화합물 110f (42 mg, 백색 고체)를 43.8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 350.2 [M+1].
단계 6: 화합물 110f (30 mg, 0.086 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, 화합물 59d (24 mg, 0.086 mmol), TEA(17 mg, 0.172 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음, HATU (33 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반 및 반응시키고, 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, DCM (3*20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 물 (2*50 mL) 및 포화 염수 (30 mL)의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 화합물 110 g (52 mg, 담황색 오일)를 수율 74.3%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 607.2 [M+1].
단계 7: 화합물 110 g (450 mg, 0.74 mmol)를 10 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 화합물 34a (263 mg, 0.74 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (54 mg, 0.074 mmol), 탄산칼륨 (204 mg, 1.48 mmol) 및 1 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 100℃으로 가열하고, 아르곤 보호 하에 5시간 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올 = 95:5)에 의해 정제하여 화합물 110h (520 mg, 황색 오일)를 92.9%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 757.4 [M+1].
단계 8: 화합물 110h (200 mg, 0.26 mmol)를 10 mL의 메탄올 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (33 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (22 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 5시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 40 mL의 DCM으로 희석하고, 20 mL의 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 110i (42 mg, 백색 고체)를 수율 18.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 856.4 [M+1].
단계 9: 화합물 110i (42 mg, 0.05 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 1 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-110 (23 mg, 백색 고체)을 수율 60.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 756.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.59 (m, 5H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90-2.41 (m, 1H), 2.15 - 1.89 (m, 10H), 1.70 - 1.59 (m, 1H).
실시예 113: (S,E)-1-(4-(2-(2'-클로로-3'-(5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00368
단계 1: 화합물 113a (1 g, 4.8 mmol)를 10 mL의 DCM 중에 용해시키고, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (1.56 g, 7.1 mmol) 및 TEA (1.46 g, 14.4 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 1.0 시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=95:5)에 의해 정제하여 화합물 113b (1.0 g, 황색 고체)를 88.5%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 238.2 [M+1].
단계 2: 화합물 113b (1.0 g, 4.2 mmol)를 20 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, n-헥산 중의 n-부틸리튬 용액(2.5M, 2.52 mL)을 -70℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 -70℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 클로로포르메이트 (1.2 g, 12.7 mmol)를 첨가하고, 교반하면서 1 시간 동안 반응을 계속하였다. 2 mL의 물을 첨가하여 켄칭시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50*3 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM: 메탄올 = 90: 10)에 의해 정제하여 화합물 113c (900 mg, 백색 고체)를 75.0%의 수율로 수득하였다, MS m/z (ESI): 296.2 [M+1].
단계 3: 화합물 113c (900 mg, 3.05 mmol) 및 3-브로모-2-클로로아닐린 (621 mg, 3.05 mmol)을 10 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, -20℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드 용액 (1.0M, 6.1 mL)을 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 천천히 실온까지 승온하고, 30분간 교반을 계속한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 113d (350 mg, 백색 고체)를 수율 24.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 469.0[M+1].
단계 4: 화합물 113d (350 mg, 0.75 mmol)를 6 mL의 1,4-다이옥산 중에 용해시키고, 화합물 10j (388 mg, 0.87 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (47 mg, 0.058 mmol) 및 탄산칼륨 (160 mg, 1.16 mmol) 및 2 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)에 의해 정제하여 화합물 113e (190 mg, 황색 고체)를 35.7%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 709.0[M+1].
단계 5: 화합물 113e (170 mg, 0.24 mmol)를 3 mL의 MeOH 중에 용해시키고, L-피페리딘-2-카르복실산 (62 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (7.4 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 60℃에서 30분간 반응을 계속하고, 반응액을 여과하여 고체를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 113f (100 mg, 백색 고체)를 50.6%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 822.3[M+1].
단계 6: 화합물 113f (90 mg, 0.11 mmol)를 3 mL의 DCM 중에 용해시키고, 메탄올 중의 염산 용액 (6 M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 30℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시키고, 에틸 아세테이트 (30*3 mL)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 113 g (60 mg, 백색 고체)를 수율 69.0%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 722.2[M+1].
단계 7: 화합물 113 g (60 mg, 0.083 mmol) 및 브로모에탄올 (21 mg, 0.166 mmol)을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 탄산칼륨 (23 mg, O.166 mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 6.0시간 동안 교반하였다. 여과 후, 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-113 (1.4 mg, 백색 고체)을 수율 2.2%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 766.3[M+1].
실시예 114: (R,E)-1-(4-(2-(3'-(5-((3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)메틸)-4-메톡시피콜린아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00369
단계 1: 화합물 (R,E)-1-(4-(2-(3'-(5-(하이드록시메틸)-4-메톡시피콜린아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.0363 mmol)을 5/5 mL의 DCM/아세토니트릴에 용해시키고, 데스-마틴 산화제 (31 mg, 0.0726 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 교반하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 반응 용액을 DCM으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 농축시켜 조 화합물 114a (25 mg, 황색 고체)를 100.0%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 688.3 [M+1].
단계 2: 화합물 114a (25 mg, 0.0364 mmol)를 10 mL의 MeOH 중에 용해시키고, 아제티딘-3-일메탄올 하이드로클로라이드 (9 mg, 0.0728 mmol) 및 한 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (5 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-114 (5.86 mg, 백색 고체)를 수율 21.24%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 759.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4 ) δ 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64-3.62 (m, 3H), 3.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.17-3.16 (m, 3H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.42-2.06 (m, 8H), 1.91 (m, 1H).
실시예 118: (S)-3-하이드록시-4-((4-((E)-2-(3'-(5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메톡시피콜린아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)부탄산
Figure pct00370
단계 1: 화합물 118a (5.0 g, 29.9 mmol)를 38 mL의 진한 황산에 용해시키고, NBS (8.0 g, 44.9 mmol)를 배치로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 및 반응시켰다. 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액에 적가하고, 여과하고, 여액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 118b (6.9 g, 백색 고체)를 93%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 246.0 [M+1].
단계 2: 화합물 118b (6.9 g, 28.0 mmol) 및 포타슘 비닐플루오로보레이트 (7.5 g, 56.1 mmol)를 100 mL의 1,4-다이옥산 및 20 mL의 물에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (2.0 g, 2.8 mmol) 및 탄산칼륨 (7.7 g, 56.1 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 아르곤 보호 하에 5시간 동안 반응시키고, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 화합물 118c (5 g, 갈색 고체)를 수율 93%로 수득하였다. 화합물 118c를 아르곤 분위기 하에 냉장 보관하였다. MS m/z (ESI): 194.0 [M+1].
단계 3: 화합물 118c (2.00 g, 10.4 mmol) 및 화합물 59d (2.86 g, 10.4 mmol)를 50 mL의 THF 중에 용해시키고, 반응 용액을 -20℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드 용액 (20.8 mL, 20.8 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 천천히 실온까지 승온하고, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 조합하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 118d (5.1 g, 갈색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 437.1 [M+1].
단계 4: 화합물 118d (5.1 g, 10.4 mmol) 및 오스뮴산칼륨 (383 mg, 1.04 mmol)을 45 mL의 1,4-다이옥산 및 15 mL의 물에 용해시키고, 과요오드산나트륨 (6.7 g, 31.2 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 및 반응시켰다. 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응액을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 조합하여 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여, 화합물 118e (2.3 g, 황색 고체)를 수율 50%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 439.1 [M+1]
단계 5: 화합물 118e (360 mg, 0.82 mmol)를 15 mL의 DCM 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-올 (143 mg, 1.64 mmol) 및 한 방울의 아세트산을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (103 mg, 1.64 mmol)를 배치로 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 1시간 동안 반응을 계속하고, 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=95:5)로 정제하여, 화합물 118f (220 mg, 담황색 오일)를 수율 52.6%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 510.1 [M+1].
단계 6: 화합물 118f (90 mg, 0.176 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 화합물 34a (120 mg, 0.352 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (21 mg, 0.018 mmol), 탄산칼륨 (49 mg, 0.352 mmol) 및 0.6 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여 화합물 118 g (80 mg, 황색 오일)를 수율 70.2%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 660.3 [M+1].
단계 7: 화합물 118 g (150 mg, 0.228 mmol)를 10 mL의 MeOH에 용해시키고, (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산 (27 mg, 0.228 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 승온하여 1시간 동안 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(15 mg, 0.228 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 1시간 동안 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-118 (20.3 mg, 백색 고체)을 수율 13.8%로 수득하였다. MS m/z (ESI):382.2 [1/2M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.95- 3.94 (m, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.56 - 1.46 (m, 1H).
실시예 119: (R)-1-(2-(시아노메톡시)-4-((E)-2-(3'-(5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-4-메톡시피콜린아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00371
단계 1: 화합물 118f (100 mg, 0.20 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 화합물 119c (60 mg, 0.2O mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (55 mg, 0.4 mmol) 및 1 mL의 물을 순서대로 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 보호 하에 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하고, 30분 동안 반응시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=90:10)에 의해 정제하여 화합물 119d (101 mg, 갈색 고체)를 73.7%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 685.3[M+1].
단계 2: 화합물 119d (60 mg, 0.088 mmol)를 3 mL의 DMF에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (20 mg, 0.176 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드 (11 mg, O.176 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 60℃에서 30분 동안 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-119 (9.76 mg, 백색 고체)를 수율 10%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 784.4 [M+1].
실시예 126: (R,E)-1-(4-(2-(3'-(1,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00372
단계 1: 화합물 126a (500 mg, 1.69 mmol) 및 화합물 59d (466 mg, 1.69 mmol)를 10 mL의 THF에 용해시키고, 반응 용액을 드라이아이스/에탄올 시스템 하에서 -50℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드 용액 (3 mL, 3.38 mmol)을 적가하고, 적가 후, 반응 용액을 -50℃에서 1시간 동안 반응시키고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여, 화합물 126b (546 mg, 담황색 액체)를 수율 60.03%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 539.2 [M+1].
단계 2: 화합물 126b (546 mg, mmol)를 10 mL에 용해시키고, 5 mL의 염화수소(가스)/다이옥산 용액을 첨가하고, 혼합 시스템을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켜서, 708 mg의 조 담황색 유상 액체를 수득하였다. 유상 생성물을 10 mL의 DCM에 용해시키고, 포름알데히드 수용액 (242 mg, 3.23 mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (141 mg, 2.24 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM: 메탄올= 10:1)에 의해 정제하여 화합물 126c (202 mg, 담황색 오일)를 44.10%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):453.1 [M+1].
단계 3: 화합물 126c (100 mg, mmol) 및 34a (118 mg, 0.332 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.0221 mmol) 및 탄산칼륨 (61 mg, 0.442 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응액을 100℃로 가열하여 아르곤 보호하에 1시간 동안 반응시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축하여 화합물 126d (200 mg, 암적색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI):603.0 [M+1].
단계 4: 화합물 126d (200 mg, 0.332 mmol)를 6 mL의 MeOH에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (114 mg, 0.997 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (63 mg, 0.997 mmol)를 배치로 첨가하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-126 (3.6 mg, 백색 고체)을 수율 1.59%로 수득하였다. MS m/z (ESI):702.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 6H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 6H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.91 (s, 3H).
실시예 129: (E)-1-(4-(2-(2,2'-다이메틸-3'-(7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복스아미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00373
단계 1: 에틸 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 129a (500 mg, 2.5 mmol)를 10 mL의 MeOH에 용해시키고, 포름알데히드 (384 mg, 12.8 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (310 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 30분 동안 반응을 계속하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 에틸 7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 129b (520 mg, 백색 고체)를 수율 99.2%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 210.1[M+1].
단계 2: 화합물 129b (520 mg, 2.5 mmol) 및 화합물 59d (687 mg, 2.5 mmol)를 10 mL의 무수 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡시드의 용액 (1.0 M, 5.0 mL)을 -20℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응액을 천천히 실온까지 승온하고, 반응 용액을 30분 동안 교반 및 반응시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 129c (600 mg, 백색 고체)를 수율 54.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 439.1[M+1].
단계 3: 화합물 129c (600 mg, 1.37 mmol)를 6 mL의 1,4-다이옥산에 용해시키고, 화합물 5 (487 mg, 1.37 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (112 mg, 0.137 mmol), 탄산칼륨 (378 mg, 2.74 mmol) 및 2 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호 하의 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열하여 1시간 동안 반응시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 129d (400 mg, 갈색 고체)를 수율 49.7%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 589.0[M+1].
단계 4: 화합물 129d (80 mg, 0.14 mmol)를 5 mL의 DMF에 용해시키고, 피롤리딘-3-카르복실산 (24 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃로 가열하여 1시간 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (17 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 60℃에서 30분 동안 반응을 계속하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-129 (9.76 mg, 백색 고체)를 수율 10%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 688.3 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.78 - 2.77 (m, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.86 - 1.54 (m, 2H), 1.12 (s, 1H).
실시예 131: (R)-1-(4-((E)-2-(3'-(5-((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00374
단계 1: 화합물 N-(3'-브로모-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드 (240 mg, 0.548 mmol)를 15 mL의 DCM에 용해시키고, 4-하이드록시사이클로헥산-1-온 (187.4 mg, 1.64 mmol)을 첨가하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (464.7 mg, 2.192 mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 고체를 여과해내고, 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=5:1)로 정제하여, 화합물 131a (266 mg, 백색 고체)를 수율 90.5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 537.2 [M+1].
단계 2: 화합물 131a (226 mg, 0.4216 mmol) 및 (E)-2-메톡시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (300.2 mg, 0.8432 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (30.8 mg, 0.042 mmol) 및 탄산칼륨 (116 mg, 0.843 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 용액을 아르곤 보호하에 100℃까지 가열하고, 1시간 반응시킨 후, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축하여 조 화합물 131b (400 mg, 갈색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI):687.3 [M+1].
단계 3: 조 화합물 131b (400 mg, 0.583 mmol)를 15 mL의 MeOH에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (268 mg, 2.33 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (110 mg, 1.749 mmol)를 배치로 첨가하고, 여과하여 고체를 제거하고, 반응물을 농축시키고, 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 Z-131 (34.63 mg, 백색 고체)을 7.56%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):786.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 7.65 - 7.62(m, 2H), 7.58 - 7.55(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.35 (m, 5H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H),2.09 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.91 (s, 3H),1.83- 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.72 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 2H).
실시예 132: (R)-1-(4-((E)-2-(3'-(5-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00375
화합물 131b (400 mg, 0.583 mmol)를 15 mL의 MeOH 중에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (268 mg, 2.33 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시키고, 소듐 시아노보로하이드라이드 (110 mg, 1.749 mmol)를 배치로 첨가하고, 여과하여 고체를 제거하고, 반응물을 농축시키고, 분취용 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 Z-132 (22.91 mg, 백색 고체)를 5.00%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI):786.4 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 7.64 - 7.62(m, 2H), 7.58 - 7.55(m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 5H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.80- 2.79 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 2H),2.09 (s, 3H), 1.96 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (s, 3H),1.73- 1.63 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 4H).
실시예 134: (R,E)-1-(4-(2-(3'-(5-이소프로필-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복스아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00376
단계 1: 화합물 N-(3'-브로모-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카르복사미드 (289 mg, 0.6598 mmol)를 20 mL의 1,2-다이클로로에탄에 용해시키고, 아세톤 (765 mg, 13.196 mmol)을 첨가하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (559.5 mg, 2.6392 mmol) 및 0.2 mL의 아세트산을 첨가하고, 반응 시스템을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=9:1)로 정제하여, 화합물 134a (152 mg, 담황색 유상 액체)를 수율 48.10%로 수득하였다. MS m/z (ESI):481.2[M+1].
단계 2: 화합물 134a (132 mg, 0.275 mmol) 및 (E)-2-메톡시-4-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)비닐)-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(195.8 mg, 0.55 mmol)를 3 mL의 1,4-다이옥산 및 1 mL의 물에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (20.1 mg, 0.0275 mmol) 및 탄산칼륨 (75.9 mg, 0.55 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 아르곤 보호 하에서 반응 용액을 100℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후 반응 용액을 여과 및 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: 메탄올 = 10:1)로 정제하여 화합물 134b (153 mg, 갈색 오일)를 88.28%의 수율로 수득하였다. MS m/z(ESI): 631.3[M+1].
단계 3: 화합물 134b (153 mg, 0.2428 mmol)를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (83.78 mg, 0.728 mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃로 가열하여 1시간 동안 반응시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (45.8 mg, 0.728 mmol)을 배치로 첨가하고, 여과하여 고체를 제거하고, 반응물을 농축하고, 분취용 크로마토그래피로 정제하여 화합물 Z-134 (51.46 mg, 백색 고체)를 29.06%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 365.6[1/2M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 7.67 - 7.55(m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 1H),3.64- 3.44 (m, 4H), 2.93 - 2.87 (m, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 3H), 2.66- 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 2H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H),1.56- 1.49(m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 1.03 - 1.00 (m, 5H).
실시예 137: (R)-1-(4-((E)-2-(3'-(4-사이클로프로필-5-(((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)피콜린아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00377
단계 1: 화합물 137a (5 g, 22.72 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란 (3.85 g, 25 mmol), 트리페닐포스핀 (584 mg, 2.23 mmol) 및 탄산칼륨 (6.5 g, 45.44 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL) 및 에탄올 (50 mL)의 혼합물에 용해시키고, 팔라듐 아세테이트 (255 mg, 1.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 아르곤으로 3회 치환하고, 40℃로 가열하고, 15시간 동안 교반 및 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (2*30 mL)로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 95: 5)에 의해 정제하여 화합물 137b (5.1 g, 갈색 오일)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 212.2 [M+1].
단계 2: 화합물 137b (5 g, 23.6 mmol), 사이클로프로필보론산 (6.1 g, 70.8 mmol) 및 Sphos-Pd-G2 촉매 (0.85 g, 1.19 mmol) 및 인산칼륨 (10 g, 47.2 mmol)을 톨루엔 (100 mL)에 용해시키고, 반응액을 아르곤으로 3회 치환하고, 110℃로 가열하고, 12시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 셀라이트 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(2*40 mL)로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르:에틸 아세테이트=92:8)로 정제하여, 화합물 137c (2.5 g, 갈색 오일)를 48.8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 218.2 [M+1].
단계 3: 화합물 137c (2.5 g, 11.52 mmol)를 아세톤 (60 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 과망간산칼륨 (5.46 g, 34.56 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 셀라이트 여과하고, 필터 케이크를 DCM 및 메탄올의 혼합물(10:1, 2*40 mL)로 세척하고, 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM:메탄올=90:10)로 정제하여, 화합물 137d (1.2 g, 백색 고체)를 수율 44.4%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 236.1 [M+1].
단계 4: 화합물 137d (1.2 g, 5.01 mmol) 및 59d (1.58 g, 5.76 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (100 mL)에 용해시키고, HATU (3.81 g, 10.03 mmol) 및 DIEA (1.62 g, 12.54 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, DMF (10 mL)를 첨가하고, 반응 용액을 70 ℃로 가열하고, 1시간 동안 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 수성상(aqueous phase)을 에틸 아세테이트 (2*30 mL)로 추출하고, 유기상을 조합하여 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르: 에틸 아세테이트: DCM = 60: 40: 6)에 의해 정제하여 화합물 137e (1.3 g, 백색 고체)를 52.8%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 479.1 [M+1].
단계 5: 화합물 137e (1.2 g, 2.44 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (80 mL) 및 에탄올 (40 mL)에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드 (0.37 g, 9.75 mmol) 및 무수 염화칼슘 (1.1 g, 9.75 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 아세트산을 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란 (30 mL)으로 세척하고, 여액을 농축하여 화합물 137f (1.2 g, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z(ESI): 451.1 [M+1].
단계 6: 화합물 137f (0.7 g, 1.55 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 및 DCM (10 mL)에 용해시키고, 데스-마틴 산화제 (0.98 g, 2.32 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 켄칭하고, 수성상을 DCM (2*30 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하고, 포화 염수 (30 mL*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 137g (0.7 g, 백색 고체)를 수득하였다. MS m/z (ESI): 449.0 [M+1].
단계 7: 화합물 137g (0.7 g, 1.55 mmol)를 DCM (40 mL)에 용해시키고, 0.3 mL의 아세트산을 첨가한 후, (R)-피롤리딘-3-올 (0.34 g, 3.90 mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 5분간 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.24 g, 3.90 mmol)을 배치로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: DCM:메탄올=92:8) 및 분취용 크로마토그래피 (알칼리법)로 순차적으로 정제하여, 화합물 137h (0.15 g, 백색 고체)를 수율 19%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 520.1 [M+1].
단계 8: 화합물 137h (40 mg, 0.076 mmol) 및 화합물 137i (42 mg, 0.092 mmol)를 다이옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (26 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 반응액을 아르곤으로 3회 치환한 후, 테트라트리페닐포스핀팔라듐 (9 mg, 0.0076 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 마이크로파 하에서 120℃로 가열하여 1시간 동안 교반 및 반응시키고, 반응액으로부터 고체를 여과하고, 분취용 크로마토그래피(알칼리법)로 정제하여, 순수한 화합물 Z-137 (45 mg, 백색 고체)을 수율 51%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 385.2 [1/2M+1].
실시예 138: (R,E)-1-(4-(2-(3'-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)-2,2'-다이메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)비닐)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤질)피롤리딘-3-카르복실산
Figure pct00378
단계 1: 1-에틸피페리딘-4-올 138a (2 g, 15.4 mmol) 및 TEA (6.5 mL, 46.44 mmol)를 30 mL의 DCM에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.22 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반 및 반응시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 화합물 1-에틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트 138b (3.2 g, 황색 고체)를 99%의 수율로 수득하였다. MS m/z (ESI): 208.1 [M+1].
단계 2: 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (913 mg, 7.25 mmol)를 30 mL의 DMF 중에 용해시키고, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐 하이드라이드 (1.3 g, 60%, 21.75 mmol)를 배치로 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1-에틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트 138b를 첨가하였다. 반응 용액을 100℃로 가열하고, 20시간 동안 교반 및 반응시켰다. 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 138c (83 mg, 황색 고체)를 수율 5%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 238.1 [M+1].
단계 3: 화합물 메틸 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카복실레이트 138c (50 mg, 0.211 mmol) 및 화합물 59d (58 mg, 0.211 mmol)를 5 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 반응 용액을 -70℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란 중의 포타슘 tert-부톡사이드 용액 (1M, 0.63 mL, 0.63 mmol)을 적가하고, 첨가 후, 반응을 0℃에서 30분 동안 계속하고, 반응을 물을 첨가함으로써 켄칭하고, DCM (3*20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 138d (45 mg, 담황색 고체)를 수율 45%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 481.2 [M+1].
단계 4: 화합물 138d (20 mg, 0.042 mmol), 137i (19 mg, 0.042 mmol), 테트라트리페닐포스핀 팔라듐 (5 mg, 0.0042 mmol), 탄산칼륨 (12 mg, 0.083 mmol), 1,4-다이옥산 및 0.3 mL의 물의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120℃로 가열하고, 1시간 동안 교반 및 반응시킨 후, 실온까지 냉각하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 Z-138 (9 mg, 황색 고체)을 수율 30%로 수득하였다. MS m/z (ESI): 365.7 [1/2M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 -4.15 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.67 - 3.56(m, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 9H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 Z-63은 화합물 3b를 화합물 63a로 대체한 것을 제외하고 실시예 3을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-64는 4-브로모-2-클로로-6-니트로페놀을 4-브로모-5-클로로-2-니트로페놀로, 메틸 피롤-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 (S)-메틸 피롤-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드로, 에탄올아민을 (R)-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고 실시예 5를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-65는 화합물 87a를 화합물 65a로, 화합물 34a을 화합물 46a로 대체하고, 3-메틸피롤리딘-3-카복실산을 (R)-피롤리딘-3-카복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득될 수 있다. 화합물 Z-68은 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 79를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-69는 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드를 6-브로모니코틴알데히드로 대체한 것을 제외하고 실시예 79를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-71은 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 70을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-72는 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모-2,5-다이메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 79를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-74는 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드 대신에 4-브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 79를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-75는 4-브로모-5-사이클로프로필-2-메틸벤즈알데히드를 4-브로모-2,5-다이메톡시벤즈알데히드로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-카복실산을 (S)-피페리딘-2-카복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 79를 참조하여 수득될 수 있다. 화합물 Z-76은 화합물 87a 대신에 화합물 76a를 사용하고, 화합물 34a 대신 화합물 46b를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다.
화합물 Z-77은 화합물 59d를 화합물 77a로 대체하고, 화합물 34a를 화합물 46b로 대체한 것을 제외하고 실시예 109에서 화합물 109d의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-80은 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-81은 화합물 87a 대신에 화합물 81a를 사용하고, 화합물 34a 대신에 화합물 46b를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-82는 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-88은 화합물 87a 대신에 화합물 83a를 사용하고, 화합물 34a 대신에 화합물 46b를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-84는 화합물 87a 대신에 화합물 59d를, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-85는 화합물 87a 대신에 화합물 85a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-86은 화합물 87a 대신에 화합물 59d를, 화합물 34a 대신 화합물 46b를, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-88은 화합물 87a 대신에 화합물 88a를 사용하고, 화합물 34a 대신에 화합물 46b를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-89는 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 피페리딘-4-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-90은 화합물 87a를 화합물 59d로, 화합물 34a을 화합물 18d로 대체하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-91은 화합물 87a 대신에 화합물 59d를, 화합물 34a 대신에 화합물 91a를, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-92는 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-테트라하이드로피롤-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-93은 화합물 87a 대신에 화합물 93a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-94는 화합물 87a 대신에 화합물 94a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-95는 화합물 87a 대신에 화합물 95a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-96은 화합물 87a 대신에 화합물 96a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-97은 화합물 87a를 화합물 59d로 대체하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산을 (S)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-98은 화합물 87a 대신에 화합물 98a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-99는 화합물 87a 대신에 화합물 99a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-100은 화합물 87a 대신에 화합물 100a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-101은 화합물 87a 대신에 화합물 1d를 사용하고, 화합물 34a 대신에 화합물 18d를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-102는 화합물 87a 대신에 화합물 59d를, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-피페리딘-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-103은 화합물 87a를 화합물 59d로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-104는 화합물 87a를 화합물 104a로 대체하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-105는 화합물 87a 대신에 화합물 105a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-106은 화합물 87a를 화합물 59d로 대체하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산을 (S)-피페리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-107은 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-111은 화합물 87a 대신에 화합물 111a를 사용하고, 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 87을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-112는 (R)-피롤리딘-3-올을 2-아미노에탄올로 대체하고, (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-2-카복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-115는 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-2-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-116은 5-(메톡시카보닐)피콜린산을 6-메톡시-5-(메톡시카본일)피콜린산으로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-피롤리딘-2-카르복실산으로 대체하고, 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-117은 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-120은 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-121은 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 3-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-122는 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 피페리딘-4-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-123은 5-(메톡시카보닐)피콜린산을 4-(메톡시카보닐)벤조산으로 대체하고, 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-124는 화합물 34a를 화합물 124a로 대체하고, (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-125는 5-(메톡시카보닐)피콜린산을 6-메톡시-5-(메톡시카본일)피콜린산으로 대체하고, 화합물 59d를 화합물 94a로 대체하고, (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 (R)-피롤리딘-2-카르복실산으로 대체하고 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고, 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-127은 화합물 34a를 화합물 18d로 대체하고, (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-128은 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 메틸 (S)-4-아미노-3-하이드록시부티레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-130은 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 N-아제티딘-3-카르복실산으로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-133은 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-135는 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-136은 (R)-피롤리딘-3-올 대신에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산을 사용하고, (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산 대신에 (R)-피롤리딘-3-올을 사용한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-139는 (S)-4-아미노-3-하이드록시부탄산을 화합물 139a로 대체한 것을 제외하고 실시예 118을 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-140은 5-(메톡시카르보닐)피콜린산을 6-메톡시-5-(메톡시카르보닐)피콜린산으로, 화합물 59d를 화합물 85a로, 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-141은 5-(메톡시카르보닐)피콜린산을 화합물 141a로 대체하고, 화합물 109f를 (R)-피롤리딘-3-올로 대체한 것을 제외하고 실시예 109를 참조하여 수득할 수 있다. 화합물 Z-142는 메틸 (R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (화합물 18c의 합성 원료) 대신에 메틸 3-모르폴린 카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 21을 참조하여 수득할 수 있다.
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
에세이 1: PD-1/PD-L1 결합 에세이
실험 재료:
DMSO는 시그마(Sigma)의 카탈로그 번호: D5879이고; 384-웰 작은 부피 플레이트(백색)는 그라이너(Greiner)의 카탈로그 번호: 784075이고; 항-PD1 차단 항체 (IC50: 10nM)는 시스바이오(Cisbio)의 카탈로그 번호: 64CUS000C-1a이고; 항-PDL1 차단 항체(IC50: 0.3nM)는 시스바이오의 카탈로그 번호: 64CUS000C-1b이고; HTRF PD1/PD-L1 결합 에세이 키트는 시스바이오의 카탈로그 번호: 63ADK000CPDPEB이다.
시약 제조
1. 시험할 화합물을 4% DMSO를 함유하는 1x 반응 버퍼로 2x 농도로 제조하였다.
2. Tag1-PD-L1 단백질 및 Tag2-PD1 단백질을 각각 50nM 및 10nM의 농도로 1x 반응 버퍼로 제조하였다. 실험의 최종 반응 농도는 10nM Tag1-PD-L1 및 2nM Tag1- PD-L1이었다.
3. 항-Tag1-Eu3+ 항체를 1:100의 비로 1x 농도 검출 버퍼로 제조하였다.
4. 항-Tag2-XL665 항체를 1:25의 비로 1x 농도 검출 버퍼로 제조하였다.
실험 단계
1. 시험할 화합물 5 μL (2x)를 첨가하였다.
2. Tag1-PD-L1 단백질 2.5 μL 및 Tag2-PD1 단백질 2.5 μL를 각각 첨가하고, 반응 시스템 전체를 10 μL로 하고, 25℃에서 15분간 반응시켰다.
3. 5 uL의 항-Tag1-Eu3+ 항체 및 5 uL의 항-Tag2-XL665 항체를 각각 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 반응시켰다.
4. 형광 마이크로플레이트 판독기 HTRF 판독 프로그램을 사용하여 665 nm 및 620 nm에서 2개의 판독치를 판독하고, 2개의 파장의 비를 사용하여 화합물의 활성을 판단하고, 시험 화합물의 IC50을 XLFIT5.0(IDBS)에 의해 계산하였다. 시험 결과를 표 1에 나타낸다.
표 1. PPI-HTRF 시험 결과
Figure pct00389
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 개시내용의 예시적인 화합물은 PPI-HTRF에 대해 우수한 억제 활성을 갖는다.
에세이 2: Jurkat T(PD1 Luc-)/CHOK1(PDL-1) 세포 실험
실험 재료:
F-12K 배지, Gibco, CAS: 21127-030, 카탈로그 번호 2120443;
G418, Sangon Biotech #A100859-0001, 카탈로그 번호 G108BA0003, 5 mL의 탈이온수를 각 병에 첨가하고, 4℃에서 저장한다.
실험 단계
F-12K 배지(10% FBS, 800 ㎍/mL G418, 400 ㎍/mL D 하이그로마이신 B 함유)에서 배양한 CHO/PD-L1-OKT3 세포(Promega의 PD-1/PD-L1 Blockade Bioassays system을 참조하여 구축함)를 96웰 플레이트에 2Х104개/웰로 이식하고, 37℃, 5% CO2에서 24시간 배양하였다. 배지의 일부를 제거하고, 최종 농도 1 μM의 DMSO에 용해된 시험 화합물을 첨가하고, 동일한 농도의 DMSO를 대조군 세포에 첨가하였다. 동시에 Jurkat/PD1-NFAT-Luc 세포 (Promega 의 PD-1/PD-L1 Blockade Bioassays system을 참조하여 구축됨)를 5X105/웰로 첨가하고, 6시간 동안 배양하였다. 상응하는 루시퍼라제 신호를 Bio-GloTM (Promega, G7940) 시약으로 검출하였다. 각각의 시험 화합물의 EC50을 XLfit 소프트웨어의 비선형 회귀를 통해 계산하였다. 실험 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2. 세포 실험 결과
Figure pct00390
본원에 언급된 모든 간행물은 본 출원에서와 같이 각각의 개별 문헌이 참조로 인용된 것처럼 참조로 포함된다. 또한, 본 개시내용의 상기 교시를 읽은 후, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변화 또는 변형을 만들 수 있고, 이의 등가물은 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같은 청구범위의 범주에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (44)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00391
    (I)
    상기 식에서,
    L, W은 각각 독립적으로 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴 또는 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    A1은 N 또는 CR1이고; A2는 N 또는 CR2이고; A3는 N 또는 CR3이고; A1, A2, A3은 동시에 N은 아니고;
    Z1은 N 또는 CR02이고; Z2는 N 또는 CR03이고; Z3은 N 또는 CR04이고; Z1, Z2, Z3은 동시에 N은 아니고;
    R1, R2, R3, R02, R03, R04는 각각 독립적으로 수소 또는 -X1-(CR11R12)n1-X2-(CR21R22)n2-RA이고;
    X는 결합, O, S, NR5, -C(O)NR5-, -NR5C(O)-, -SO2NR5-, -NR5SO2-, -NR5C(O)NR5-, -NR5C(O)O-, -CH=CH-,
    Figure pct00392
    , -(CR6R7)q-, -(CR6R7)q-O-, -O-(CR6R7)q-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, S, NR8, -C(O)-, -C(O)NR8-, -NR8C(O)-, -SO2NR8-, -NR8SO2-, - NR8C(O)NR8-, -NR8C(O)O-, -CH=CH-,
    Figure pct00393
    , -(CR9R10)r-, -(CR9R10)r-O-, -O-(CR9R10)r-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    n1, n2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q, r은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5, R6, R7, R8, R9, R10은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬티오, NRa0Rb0, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C5-14 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R4, R01, R11, R12, R21, R22은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬티오, NRa0Rb0, 치환 또는 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C5-14 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    상기 "치환된"은 기 중의 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 각각 독립적으로 RP로 대체되는 것을 의미하고;
    RA, RP는 각각 독립적으로 시아노, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORa, -SRa, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -NRdC(O)Rb, -NRdS(O)Rb, -NRdS(O)2Rb, -NHORc, -C(O)ORc, -NRdC(O)ORc, -C(O)NRdRe, -OC(O)NRdRe, -NRdRe, -NRdC(O)NRdRe, -C(=NRd)Rf, -C(=NRd)NRdRe, -NRdC(=NRd)NRdRe, -S(O)NRdRe 또는 -S(O)2NRdRe이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
    RL은 수소, 시아노, 니트로, 할로겐, 할로겐화 C1-10 알킬티오, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-NRgRh, -할로겐화 C1-4 알킬-NRgRh, -C3-6 사이클로알킬-NRgRh, -C2-4 알켄일-NRgRh, -C2-4 알킨일-NRgRh, -NRgRh, -NHNRgRh, -C(O)NRgRh, -NHC(O)NRgRh, -S(O)2NRgRh, -ORa, -SRb, -C(O)Rb, -OC(O)Rb, -NRdC(O)Rb, -NRdS(O)Rb, -NRdS(O)2Rb, -S(O)Rb, -S(O)2Rb, -NHORc, -C(O)ORc, -NRdC(O)ORc, -OC(O)NRdRe, -C(=NRd)Rf, -C(=NRd)NRdRe, -NRdC(=NRd)NRdRe 또는 -S(O)NRdRe이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 아세틸, 하이드록실, -C1-4 알킬-카르복실, -NHC1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, -S(O)2NRa0Rb0, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; 상기 C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C1-10 알콕시, C2-10 알켄일, C2-10 알킨일, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-10 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 -X3-(CR31R32)m1-X4-(CR41R42)m2-RB로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 비치환 또는 치환되고;
    Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg2 또는 -SO2NRg1Rg2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri1로 임의로 치환되거나;
    또는 Rg, Rh 및 이에 결합된 질소 원자는 함께 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고;
    Rg1 및 Rg2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri3으로 임의로 치환되고;
    Ri1, Ri2, Ri3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, , -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이고, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    X3, X4는 각각 독립적으로 결합, O, S, NR13, -C(O)NR13-, -NR13C(O)-, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(O)NR13-, -NR13C(O)O-, -CH=CH-,
    Figure pct00394
    , -(CR14R15)p-, -(CR14R15)p-O-, -O-(CR14R15)p-, C3-6 사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이고; 상기 C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    m1, m2는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    R13, R14, R15는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이고; 상기 C1-10 알킬은 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬티오, NRa0Rb0, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; 상기 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0 또는 -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환 또는 비치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R31, R32, R41, R42는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬티오, NRa0Rb0, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴 또는 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고; 상기 C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0 또는 -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    RB는 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬, 할로겐화 C1-10 알콕시, 할로겐화 C1-10 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-10 알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬 또는 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0 또는 -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    RW는 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고; 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시는 1 또는 2개의, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH C1-4 알킬 또는 -N (C1-4 알킬)2로 임의로 치환되고;
    v는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rm1, Rm2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
    또는, Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자는 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 사이클로알킬 고리, 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
    또는, Rm1 및 Rm3는 연결되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rm3, Rm4는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRn1Rn2 또는 SO2NRn1Rn2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro1로 임의로 치환되거나;
    또는, Rm3, Rm4 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고;
    Rn1, Rn2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬 또는 -C1-4 알킬-3- 내지16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro3으로 임의로 치환되고;
    Ro1, Ro2, Ro3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이고; 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬- 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rp1, Rp2, Rp3, Rp4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rk1, Rk2는 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    L, W는 각각 독립적으로 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클 또는 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클이거나, 또는 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C 또는 화학식 D에 나타낸 구조들이고:
    Figure pct00395
    ,
    Figure pct00396
    ,
    Figure pct00397
    ,
    Figure pct00398

    화학식 A 화학식 B 화학식 C 화학식 D
    상기 고리 A는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이고, 고리 B, 고리 C는 각각 독립적으로 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클 또는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리이고; 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 11- 내지 14-원 트리사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클, 7- 내지 11-원 모노스피로 헤테로사이클, 10- 내지 16-원 바이스피로 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 바이사이클릭 융합 헤테로사이클, 7- 내지 10-원 가교 헤테로사이클, 화학식 A, 화학식 B, 화학식 C 및 화학식 D에 나타난 구조들은 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제2항에 있어서,
    L 및 W에서의 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  4. 제2항에 있어서,
    L 및 W에서의 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤젠 고리와 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 융합시켜서 형성된 9- 또는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴과 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴을 융합시켜서 형성된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이고; 상기 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴은 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제2항에 있어서,
    L 및 W에서의 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴이 벤족사졸, 벤조이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 피리독사졸, 피리도이속사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리도이소티아졸, 피리도트리아졸, 피리도퓨란, 피리도티오펜, 피리도피롤, 피리도[3,2-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,4-d]피리미딘, 피리도[4,3-d]피리미딘, 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 또는 1,5-나프티리딘으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제2항에 있어서,
    화학식 A 및 화학식 B에서의 상기 고리 A가 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 제2항에 있어서,
    화학식 A 및 화학식 B에서의 상기 고리 B, 및 화학식 C 및 화학식 D에서의 상기 고리 C가 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노헤테로사이클로서, 각각 독립적으로 옥사졸리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-다이온, 1,3-다이옥솔레인, 다이하이드로퓨란-2(3H)-온, 다이하이드로퓨란-2,5-다이온, 피페리딘-2-온, 피페리딘-2,6-다이온, 테트라하이드로-2H-피란-2-온, 이미다졸리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로피롤, 1,3-다이옥솔레인-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 이미다졸리딘-2-온, 피페리딘, 피페라진, 피페라진-2-온, 모폴린, 모폴린-3-온, 모폴린-2-온, 티오모폴린-3-온-1,1-다이옥사이드, 티오모폴린, 티오모폴린-1,1-다이옥사이드, 또는 테트라하이드로피란으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  8. 제2항에 있어서,
    화학식 A 및 화학식 B에서의 상기 고리 B, 및 화학식 C 및 화학식 D에서의 상기 고리 C가 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 고리로서, 각각 독립적으로 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로펜탄온, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 사이클로헥산온, 또는 사이클로헥산-1,3-다이온으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  9. 제2항에 있어서,
    L 및 W에서의 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리가 하기로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00399
    ,
    Figure pct00400
    ,
    Figure pct00401
    ,
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    , 또는
    Figure pct00410
    .
  10. 제2항에 있어서,
    화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D가 독립적으로 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    , 또는
    Figure pct00414
    .
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L 및 W가 각각 독립적으로 하기 고리로부터 선택되고:
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    ,
    Figure pct00419
    ,
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    ,
    Figure pct00425
    ,
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    ,
    Figure pct00434
    ,
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    , 또는
    Figure pct00439
    ;
    상기 고리는 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  12. 제1항에 있어서,
    RL은 수소 또는 -Y0-NRgRh이되, Y0은 결합, NH, C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
    Figure pct00440
    이고;
    Rg, Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C(O)Rg1, -C(O)ORg1, -C(O)NRg1Rg2 또는 -SO2NRg1Rg2이되, 상기 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri1로 임의로 치환되거나;
    또는 Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고;
    Rg1 및 Rg2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri3으로 임의로 치환되고;
    Ri1, Ri2, Ri3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, , -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이되, 상기 C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, C5-14 헤테로아릴, 3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, -C1-4 알킬-C6-10 아릴, -C1-4 알킬-C5-14 헤테로아릴, -C1-4 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-4 알킬-3- 내지 16-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로겐화 C1-6 알콕시이되, 상기 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    Rk1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이되, 상기 C1-6 알킬, -NH-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 할로겐화 C1-4 알킬, 할로겐화 C1-4 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  13. 제12항에 있어서,
    Y0은 결합, NH, CH2, CH2CH2, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
    Figure pct00441
    이고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  14. 제1항에 있어서,
    RL은 -Y0-NRgRh이되, Y0은 결합, NH, CH2, CH2CH2, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, -NHC(O)-, -SO2-, -C(O)-, -CH=CH- 또는
    Figure pct00442
    이고; 상기 C3-6 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
    Rg, Rh 및 이들이 결합한 질소 원자는 함께 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ri2로 임의로 치환되고;
    Ri2는 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORj1, -SRj1, -NHORj1, -C(O)Rj1, -C(O)NRj1Rj2, -C(O)ORj1, -OC(O)Rj1, -OC(O)NRj1Rj2, -NRj1Rj2, -NRj1C(O)Rj2, -NRj1C(O)ORj2, -NRj1C(O)NRj2Rj3, -C(=NRj1)Rj2, -C(=NRj1)NRj2Rj3, -NRj1C(=NRj2)NRj3Rj4, -NRj1S(O)Rj2, -NRj1S(O)2Rj2, -S(O)Rj1, -S(O)NRj1Rj2, -S(O)2Rj1 또는 -S(O)2NRj2Rj3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -CH2-페닐, -CH2-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -CH2-C3-6 사이클로알킬, -CH2-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    Rj1, Rj2, Rj3, Rj4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk1로 임의로 치환되고;
    Rk1은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  15. 제1항에 있어서,
    -NRgRh가 하기로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ;
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    ,
    Figure pct00465
    ,
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    ,
    Figure pct00476
    ,
    Figure pct00477
    ,
    Figure pct00478
    ,
    Figure pct00479
    ,
    Figure pct00480
    ,
    Figure pct00481
    ,
    Figure pct00482
    ,
    Figure pct00483
    ,
    Figure pct00484
    ,
    Figure pct00485
    ,
    Figure pct00486
    ,
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    , 또는
    Figure pct00495
    .
  16. 제1항에 있어서,
    RW가 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고; 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시가 1 또는 2개의, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NHC1-3 알킬 또는 -N(C1-3 알킬)2로 임의로 치환되고;
    v는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rm1, Rm2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
    또는 Rm1, Rm2 및 이들이 결합한 탄소 원자는 함께 3-, 4-, 5- 또는 6-원 사이클로알킬 고리 또는 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 사이클로알킬 고리, 포화 모노헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되거나;
    또는 Rm1 및 Rm3은 연결되어 4-, 5-, 6- 또는 7-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 모노헤테로사이클은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 포화 모노헤테로사이클은 1 또는 2개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rm3, Rm4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C(O)Rn1, -C(O)ORn1, -C(O)NRn1Rn2, 또는 SO2NRn1Rn2이되, 상기 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro1로 임의로 치환되거나;
    또는 Rm3, Rm4 및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고;
    Rn1, Rn2는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, 또는 -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro3으로 임의로 치환되고;
    Ro1, Ro2, Ro3은 각각 독립적으로 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, , -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이되; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rp1, Rp2, Rp3, Rp4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rk2는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  17. 제1항에 있어서,
    RW는 수소 또는 -(CRm1Rm2)v-NRm3Rm4이고;
    v는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Rm1, Rm2는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, -NH-C1-3 알킬, 또는 -N(C1-3 알킬)2이고;
    Rm3, Rm4 및 이들이 결합된 질소 원자는 함께 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노헤테로사이클을 형성하되, 상기 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Ro2로 임의로 치환되고;
    Ro2는 시아노, 할로겐, C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -ORp1, -SRp1, -NHORp1, -C(O)Rp1, -C(O)NRp1Rp2, -C(O)ORp1, -OC(O)Rp1, -OC(O)NRp1Rp2, -NRp1Rp2, -NRp1C(O)Rp2, -NRp1C(O)ORp2, -NRp1C(O)NRp2Rp3, -C(=NRp1)Rp2, -C(=NRp1)NRp2Rp3, -NRp1C(=NRp2)NRp3Rp4, -NRp1S(O)Rp2, -NRp1S(O)2Rp2, -S(O)Rp1, -S(O)NRp1Rp2, -S(O)2Rp1 또는 -S(O)2NRp2Rp3이고; 상기 C1-3 알킬, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, -C1-2 알킬-페닐, -C1-2 알킬-5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, -C1-2 알킬-C3-6 사이클로알킬, -C1-2 알킬-3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rp1, Rp2, Rp3, Rp4는 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이되, 상기 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클, C2-4 알켄일, C2-4 알킨일, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시는 1, 2 또는 3개의 Rk2로 임의로 치환되고;
    Rk2는 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 C1-3 알킬, -NH-C1-3 알킬, -N(C1-3 알킬)2, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 시아노, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  18. 제1항에 있어서,
    -NRm3Rm4가 하기로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ;
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    .
  19. 제1항에 있어서,
    X는 결합, NH, -C(O)NH- 또는 - NHC(O)-인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  20. 제1항에 있어서,
    A1은 CR1이고; A2는 CR2이고; A3은 CR3인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  21. 제1항에 있어서,
    Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  22. 제1항에 있어서,
    Z1은 CR02이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  23. 제1항에 있어서,
    Z1은 N이고; Z2는 CR03이고; Z3은 CR04인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  24. 제1항에 있어서,
    RA, RP는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 아세틸, 하이드록실, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0, -SO2C1-3 알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클이되, 상기 페닐, 5- 또는 6-원 모노사이클릭 헤테로아릴, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 포화 모노헤테로사이클은 아세틸, 하이드록실, 시아노, 카르복실, 니트로, 할로겐, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, NRa0Rb0, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환되고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소, C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  25. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  26. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3은 수소이고; R4는 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  27. 제1항에 있어서,
    R01, R02, R03은 각각 독립적으로 수소, 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0이고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  28. 제1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R02, R03은 수소이고; R01, R4는 각각 독립적으로 F, Cl, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알콕시인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  29. 제1항에 있어서,
    L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0으로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  30. 제1항에 있어서,
    L, W는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0으로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  31. 제1항에 있어서,
    L은 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; W는 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0으로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  32. 제1항에 있어서,
    L은 치환 또는 비치환된 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리이고; W는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고; 상기 "치환된"은 기 중의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 각각 독립적으로 하이드록실, 시아노, 니트로, 아세틸, 카르복실, F, Cl, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 시아노메틸, 시아노에틸, C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알킬, 할로겐화 C1-3 알콕시, C1-3 알콕시, 할로겐화 C1-3 알킬티오, -NRa0Rb0, C3-6 사이클로알킬, -CONRa0Rb0, 또는 -SO2NRa0Rb0으로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고; Ra0, Rb0은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  33. 제1항에 있어서,
    화합물이 표 A로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  34. 제1항에 있어서,
    화합물이 표 B로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  35. 제2항에 있어서,
    L 및 W에서의 상기 8- 내지 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는
    Figure pct00549
    , 또는
    Figure pct00550
    로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  36. 제2항에 있어서,
    화학식 A, 화학식 B, 화학식 C, 및 화학식 D가 하기 구조로부터 독립적으로 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    , 또는
    Figure pct00553
    .
  37. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L 및 W가 하기 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고:
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    , 또는
    Figure pct00567
    ; 상기 고리는 RP로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 비치환 또는 치환된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  38. 제1항에 있어서,
    -NRgRh가 하기로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    , 또는
    Figure pct00575
    .
  39. 제1항에 있어서,
    -NRm3Rm4가 하기로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    , 또는
    Figure pct00586
    .
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 및 하나 이상의 다른 약제를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 다른 약제가 항암제, 화학요법제 또는 항증식성 화합물인, 약학적 조성물.
  42. 암 또는 감염성 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의, 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물; 또는 제40항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 암은 골암, 두경부암, 췌장암, 피부암, 피부(cutaneous) 또는 안내(intraocular) 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계의 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양(spinal axis tumour), 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 유상피세포 암(epidermoid cancer), 편평세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함한 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합으로부터 선택된 것인, 용도.
  44. 제42항에 있어서,
    상기 감염성 질환은 박테리아 감염성 질환, 바이러스 감염성 질환 또는 진균 감염성 질환인 것인, 용도.
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