KR20210075120A - 지방산 합성 효소 (fasn)의 억제 - Google Patents

지방산 합성 효소 (fasn)의 억제 Download PDF

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KR20210075120A
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매튜 더블유. 마틴
매리-마가렛 자블록키
스콧 멘테
크리스토퍼 딘스모어
종궈 왕
샤오장 쟁
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포르마 세라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 개시 내용은 FASN의 억제제에 관한 것이다. 화합물은 FASN의 억제와 관련된 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 개시 내용은 FASN 억제용 화합물 및 조성물, FASN 억제와 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법, 및 이들 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

지방산 합성 효소 (FASN)의 억제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/744,071의 혜택을 주장하며, 이는 그 전체가 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 지방산 합성 효소 (FASN)를 억제하기 위한 신규 화학 조성물에 관한 것이다.
비 알코올성 지방 간염 (NASH)은 다양한 정도의 염증 및 섬유증을 갖는 만성 간 질환으로 간경변 및 말기 간 합병증으로 진행될 수 있다. 이 질환은 미국에서 1,600만 명 이상의 사람들에게 영향을 미치며 미국에서 간 이식의 두 번째 주요 원인이다. 또한 NASH는 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 말기 신장 질환에 대한 강력한 예측 인자이다. NASH의 치료를 위해 현재 승인된 약리학적 제제는 없으며 이는 상당한 의료 부담을 나타낸다. NASH의 병인은 비만 또는 비정상 대사 증후군과 관련이 있다. 지방증 및 간 손상의 매개체로서 증가된 지방신생 (de novo lipogenesis: DNL)에 대한 제안된 역할과 일치하여, FASN 발현은 정상 대조군에 비해 17배 더 높은 수준을 초과하는 FASN mRNA 발현을 갖는 NASH 환자의 간에서 유의하게 증가한다. 따라서 FASN은 DNL 경로를 조절하고 지방증을 감소시켜 NASH를 치료하는 매력적인 치료 표적이다.
요약
FASN 억제제 화합물을 포함하여 FASN 억제에 유용한 신규 화합물이 본원에 개시되어 있다. 본 개시 내용의 제1 측면은 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이고,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3, 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3, -CH2CO2R3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6이다.
본 개시 내용의 또 다른 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학상 허용되 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 제약 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 FASN 조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적일 수 있다. 제약 조성물은 본원에 기재된 질환 치료에 사용하기 위한 본 개시 내용의 화합물을 포함할 수 있다. 조성물은 본 개시 내용의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다.
본 개시 내용의 또 다른 측면은 FASN을 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 본 개시 내용의 실시 양태에 따른 화합물의 표이다.
도 2는 본 개시 내용의 실시 양태에 따른 화합물을 이러한 화합물에 대한 IC50, MS 및 NMR 데이터와 함께 나타낸 표이다.
도 3은 본 개시 내용의 실시 양태에 따른 화합물을 이러한 화합물에 대한 IC50 데이터와 함께 나타낸 표이다.
본 개시 내용은 FASN의 활성을 조절할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 개시 내용은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 FASN이 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 개시 내용의 방법은 FASN의 활성을 억제함으로써 다양한 FASN 의존성 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있다. FASN의 억제는 NASH를 포함하지만 이에 국한되지 않는 질환의 치료에 대한 새로운 접근 방식을 제공한다.
특정 실시 양태에서, 신규 FASN 억제제 화합물이 제공된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 "FASN 억제제 화합물"은 하기 실시예 3의 생화학적 검정 프로토콜에 따라 시험했을 때 다음 특성 중 하나 이상을 갖는 화합물을 지칭한다: (1) 10 μM 이하의 FASN IC50 값; 및 (2) 0.001 μM 이상 10 μM 이하의 FASN IC50 값; 및 (3) 0.001 μM 이상 1 μM 이하의 FASN IC50 값.
달리 표시되지 않는 한 화학식 (I)의 화합물은 호변 이성질체 형태 (예를 들어, 아미드 또는 이미노 에테르로서)로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태는 본 개시 내용의 일부로서 본원에서 고려된다.
화학식 (I)의 화합물은 달리 지시되지 않는 한 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물이 본 개시 내용의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 개시 내용은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 각각의 화합물은 화합물의 일반적인 구조를 따르는 모든 거울상 이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체 화학 측면에서 임의의 다른 형태일 수 있다. 분석 결과는 라세미 형태, 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 또는 입체 화학 측면에서 임의의 다른 형태에 대해 수집된 데이터를 반영할 수 있다.
부분 입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드 (Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분 입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분 입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환 (예를 들어, 가수 분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 중 일부는 회전 장애 이성질체 (예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 개시 내용의 일부로 간주된다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
본 개시 내용은 본원에 기재된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 보고된 제약 조성물은 단위 투여 형태 (예를 들어, 캡슐, 정제 등)로 제공될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 본원에 보고된 제약 조성물은 경구 투여 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여 형태는 캡슐일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여 형태는 정제이다. 일부 실시 양태에서, 경구 투여 형태는 하나 이상의 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 부착 방지제 및/또는 정전기 방지제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 경구 투여 형태는 건식 블렌딩을 통해 제조된다. 일부 실시 양태에서, 경구 투여 형태는 정제이며 건식 과립화를 통해 제조된다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 치료적 유효 빈도 (예를 들어, 1일 1회 내지 1주일에 1회)로 1 mg 내지 1 g으로 투여될 수 있다.
개시 내용의 화합물
본 개시 내용은 FASN의 조절과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용한, FASN을 조절할 수 있는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 개시 내용은 또한 FASN을 억제하는 데 유용한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖거나:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3, 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3, -CH2CO2R3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서 화학식 (I)은 하기 화학식을 갖고
Figure pct00003
여기서:
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
고리 A, R1, Rb, Rc, Rc', Rc'', R3, R4, R4', R5, m, 및 n은 상기에 제공된 바와 같이 정의된다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (I-a)를 갖거나:
Figure pct00004
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH, -NH2, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2R3, -SO2NHCOR3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
Rc''는 수소, 할로겐, 또는 -CO2H이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2, -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3이거나, 또는 C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I-a)의 화합물이 제공되고, 여기서 R2는 -CO2R3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고; 각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐 또는 나프틸이고;
R1는 메틸, 에틸, 테트로하이드로푸라닐, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 사이클로부틸이거나, 또는 -CH2CO2H, -OH, 또는 -NH2로 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R2는 -CO2H, 사이클로부틸, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 또는 이소퀴놀리닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이고;
각각의 Rb는 독립적으로 메틸이고;
Rc는 수소 또는 플루오로이고;
Rc'는 수소 또는 플루오로이고;
Rc''는 수소 또는 -CO2H이고;
각각의 Rd는 플루오로, 메틸, -CO2H, 테트라졸릴, 메톡시, 클로로, -CF3, -OCF3, 또는 N-메틸 피라졸릴이고;
m은 0 내지 1이고;
n은 0 내지 3이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (II)를 갖거나:
Figure pct00005
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서 고리 A, R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rc', m, 및 n은 상기에서 정의되고 본원에서 클래스 및 하위 클래스로, 단독으로 또는 조합하여 설명되어 있다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되고, 여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되고, 여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴이고;
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2R3이거나, 또는 6원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3이거나, 또는 C1-3 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II)의 화합물이 제공되고, 여기서:
고리 A는 페닐 또는 나프틸이고;
R1은 메틸, 에틸, 테트로하이드로푸라닐 (예를 들어, 2-테트로하이드로푸라닐), 옥사졸릴, 트리아졸릴 (예를 들어, 4-트리아졸릴), 사이클로부틸이거나, 또는 -CH2CO2H, -OH, 또는 -NH2로 임의로 치환된 사이클로프로필이고;
R2는 -CO2H, 사이클로부틸, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 또는 이소퀴놀리닐이고;
각각의 Ra는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이고;
Rb는 메틸이고;
Rc는 수소 또는 플루오로이고;
Rc'는 수소 또는 플루오로이고;
각각의 Rd는 독립적으로 플루오로, 메틸, -CO2H, 테트라졸릴, 메톡시, 클로로, -CF3, -OCF3, 또는 N-메틸 피라졸릴이고;
m은 0 내지 1이고;
n은 0 내지 3이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (III)을 갖거나:
Figure pct00006
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
여기서 R1은 -OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2H이거나, 또는 페닐 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -OR3, -CO2R3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (IV)를 갖거나:
Figure pct00007
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2 이거나, 또는 C1-3 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (V)를 갖거나:
Figure pct00008
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (VI-A)를 갖거나:
Figure pct00009
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, -SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (VI-B)를 갖거나:
Figure pct00010
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, -SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (VII-A)를 갖거나:
Figure pct00011
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
고리 B는 페닐, 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 고리 A는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴이거나 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 하기 화학식 (VII-B)를 갖거나:
Figure pct00012
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서,
고리 B는 페닐, 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시 양태에서, 고리 A는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이다.
본 개시 내용 전체에 걸쳐, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 또한 화학식 (I), (I-a), (II), (III), (IV), 및 (V), 및 본원에 개시된 이러한 화학식의 화합물 종 1 내지 276을 또한 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다. 추가로, 본 개시 내용 전체에 걸쳐, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화학식 (I), (I-a), (II), (III), (IV), (V), (VI-A), (VI-B), (VII-A) 및 (VII-B)를 포함하여 본원에 기재된 임의의 하위 화학식의 화합물, 및 본원에 개시된 종들을 또한 포함하는 것으로 의도된다는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2, Ra, Rb, Rc, Rc', Rc'', 또는 Rd 중 적어도 하나는 -CO2H이다. 화학식 (I-a)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2, Ra, Rb, Rc, Rc', Rc'', 또는 Rd 중 적어도 하나는 -CO2H이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2, Ra, Rb, Rc, Rc', 또는 Rd 중 적어도 하나는 -CO2H이다. 화학식 (III)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R2, Ra, 또는 Rd 중 적어도 하나는 -CO2H이다. 화학식 (IV)의 화합물의 일부 실시 양태에서, Ra 또는 Rd 중 적어도 하나는 -CO2H이다. 화학식 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, Rd는 -CO2H이다. 화학식 (VI-A), (VI-B), (VII-A), 및 (VII-B)의 화합물의 일부 실시 양태에서, Rd는 -CO2H이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 Rc가 수소인 화합물이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 Rc'가 수소인 화합물이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 Rc 및 Rc'가 수소인 화합물이다.
일부 실시 양태에서, 고리 A는 6 내지 10원 아릴이다. 일부 실시 양태에서, R1는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R2는 1 내지 5개의 Rd로 치환된 6 내지 10원 아릴이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 -CO2R3, -OR3, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, m은 0이다. 일부 실시 양태에서, n은 0이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 고리 A가 6 내지 10원 아릴이고; R1이 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴이고; R2가 1 내지 5개의 Rd로 치환된 6 내지 10원 아릴이고; 각각의 Rd가 독립적으로 -CO2R3, -OR3, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고; m이 0이고; n이 0인 화합물이다.
일부 실시 양태에서, R1은 -OR3로 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 Rd은 독립적으로 -CO2R3 또는 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 고리 A가 6 내지 10원 아릴이고; R1이 -OR3로 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬이고; R2가 1 내지 5개의 Rd로 치환된 6 내지 10원 아릴이고; 각각의 Rd가 독립적으로 -CO2R3 또는 C1-6 지방족이고; 각각의 R3가 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고; m이 0이고; n이 0인 화합물이다.
일부 실시 양태에서, 고리 A는 페닐이다. 일부 실시 양태에서, R1은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시 양태에서, R2은 1 내지 5개의 Rd로 치환된 페닐이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 Rd은 독립적으로 -CO2R3, -OR3, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 고리 A가 페닐이고; R1이 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고; R2가 1 내지 5개의 Rd로 치환된 페닐이고; 각각의 Rd가 독립적으로 -CO2R3, -OR3, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고; m이 0이고; n이 0인 화합물이다.
일부 실시 양태에서, R1은 -OR3로 치환된 3원 사이클로알킬이다. 일부 실시 양태에서, 각각의 Rd는 독립적으로 -CO2R3 또는 C1-6 지방족이다. 일부 실시 양태에서, 본 개시 내용의 화합물은 고리 A가 페닐이고; R1이 -OR3로 치환된 3원 사이클로알킬이고; R2가 1 내지 5개의 Rd로 치환된 페닐이고; 각각의 Rd가 독립적으로 -CO2R3 또는 C1-6 지방족이고; 각각의 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고; m이 0이고; n이 0인 화합물이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R1은 메틸, 에틸,
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이다. 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI-A), (VI-B), (VII-A), 및 (VII-B)의 화합물의 일부 실시 양태에서, R1은 메틸, 에틸,
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이다.
일부 실시 양태에서, R1은 사이클로프로필,
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다.
일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00023
이다. 일부 실시 양태에서, R1은
Figure pct00024
이다.
일부 실시 양태에서, R2는 -CO2R3이거나, 또는 페닐,
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환된다.
일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다.
일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00036
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00039
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00040
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00041
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00042
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00043
이다. 일부 실시 양태에서, R2는
Figure pct00044
이다. 일부 실시 양태에서, 제공된 화합물은 도 1에 기재된 것으로 이루어진 군, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에서 선택된다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 도 2에서 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 해당 실시예에 명시된 조건 하에서 1차 용출된 이성질체이다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 해당 실시예에 명시된 조건 하에서 2차 용출된 이성질체이다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 해당 실시예에 명시된 조건 하에서 3차 용출된 이성질체이다. 일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 해당 실시예에 명시된 조건 하에서 4차 용출된 이성질체이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 도 3으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00045
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00046
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 (S)-4'-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00047
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 ((S)-1-(4'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00048
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00049
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 5-클로로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00050
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 ((S)-1-(2'-메톡시-4'-(2H-테트라졸-5-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기 화학식의 화합물
Figure pct00051
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 화합물 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산; (S)-4'-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; ((S)-1-(4'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논; 6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; 5-클로로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; ((S)-1-(2'-메톡시-4'-(2H-테트라졸-5-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논; 및 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기에 관한 것이다:
1. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00052
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
2. 실시 양태 1에 있어서, 여기서 상기 화합물이 화학식 (I-a)의 것이거나:
Figure pct00053
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
고리 A는 6 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1는 -OH, -NH2, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2R3이거나 또는3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
Rc''는 수소, 할로겐, 또는 -CO2H이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
3. 실시 양태 2에 있어서, 고리 A가 6 내지 10원 아릴인, 화합물.
4. 실시 양태 3에 있어서, R1이 -CO2H, 사이클로부틸, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 또는 이소퀴놀리닐인, 화합물
5. 실시 양태 4에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
6. 실시 양태 5에 있어서, 각각의 Rb가 메틸인, 화합물.
7. 실시 양태 6에 있어서,
Rc가 수소 또는 플루오로이고;
Rc'가 수소 또는 플루오로이고;
Rc''가 수소 또는 -CO2H인, 화합물.
8. 실시 양태 7에 있어서, 각각의 Rd가 독립적으로 플루오로, 메틸, -CO2H, 테트라졸릴, 메톡시, 클로로, -CF3, -OCF3, 또는 N-메틸 피라졸릴인, 화합물.
9. 실시 양태 8에 있어서,
m이 0 내지 1이고;
n이 0 내지 3인, 화합물.
10. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (II)의 것이거나:
Figure pct00054
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4')N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
11. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)의 것이거나:
Figure pct00055
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
여기서 R1은 -OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2H이거나, 또는 페닐 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -OR3, -CO2R3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4인, 화합물.
12. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV)의 것이거나:
Figure pct00056
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4인, 화합물.
13. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)의 것이거나:
Figure pct00057
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, C1-3 지방족, 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
14. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 표 1로부터 선택되는 것인, 화합물.
15. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
Figure pct00058
Figure pct00059
16. 실시 양태 1 내지 15 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
17. 화학식 (I)의 FASN 억제제:
Figure pct00060
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4')N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, FASN 억제제.
18. 본원에 개시된 방법에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00061
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴이거나, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 하기에 관한 것이다:
1. 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00062
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3, 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3, -CH2CO2R3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
2. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 것이거나:
Figure pct00063
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서:
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된, 화합물.
3. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (I-a)의 것이거나:
Figure pct00064
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH, -NH2, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2R3, -SO2NHCOR3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
Rc''는 수소, 할로겐, 또는 -CO2H이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2, -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3이거나, 또는 C1-3 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
4. 실시 양태 3에 있어서, R2가 -CO2R3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
5. 실시 양태 4에 있어서, 고리 A가 6 내지 10원 아릴인, 화합물.
6. 실시 양태 5에 있어서, R1이 -CO2H, 사이클로부틸, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 페닐, 나프틸, 피리딜, 또는 이소퀴놀리닐인, 화합물.
7. 실시 양태 6에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
8. 실시 양태 7에 있어서, 각각의 Rb가 메틸인, 화합물.
9. 실시 양태 8에 있어서,
Rc가 수소 또는 플루오로이고;
Rc'가 수소 또는 플루오로이고;
Rc''가 수소 또는 -CO2H인, 화합물.
10. 실시 양태 9에 있어서, 각각의 Rd가 독립적으로 플루오로, 메틸, -CO2H, 테트라졸릴, 메톡시, 클로로, -CF3, -OCF3, 또는 N-메틸 피라졸릴인, 화합물.
11. 실시 양태 10에 있어서,
m이 0 내지 1이고;
n이 0 내지 3인, 화합물.
12. 실시 양태 1에 있어서,상기 화합물이 화학식 (II)의 것이거나:
Figure pct00065
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소 또는 할로겐이고;
Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4')N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
13. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)의 것이거나:
Figure pct00066
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
여기서 R1은 -OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;
R2는 -CO2H이거나, 또는 페닐 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -OR3, -CO2R3, -S(O)2NH2, 또는 C1-3 지방족, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4인, 화합물.
14. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (IV)의 것이거나:
Figure pct00067
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
n은 0 내지 4인, 화합물.
15. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (V)의 것이거나:
Figure pct00068
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, C1-3 지방족, 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
16. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI-A)의 것이거나:
Figure pct00069
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, -SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
17. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VI-B)의 것이거나:
Figure pct00070
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, -SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
18. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VII-A)의 것이거나:
Figure pct00071
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
고리 B는 페닐, 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로아릴이거나; 또는 고리 A는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고;
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
19. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (VII-B)의 것이거나:
Figure pct00072
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서:
고리 B는 페닐, 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로아릴이거나; 또는 고리 A는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴이고;
R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
20. 실시 양태 14 내지 19 중 어느 하나에 있어서, R1이 메틸, 에틸,
Figure pct00073
Figure pct00074
인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
21. 실시 양태 14 내지 20 중 어느 하나에 있어서, Rd가 CO2H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
22. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 도 1로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
23. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 도 2로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
24. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 도 3으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
25. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00075
Figure pct00076
26. 실시 양태 1에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00077
27. 실시 양태 1 내지 26 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
28. 화학식 (I)의 FASN 억제제 화합물:
Figure pct00078
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4')N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3, 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, FASN 억제제 화합물.
29. 실시 양태 28에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 것이거나:
Figure pct00079
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서:
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된, FASN 억제제 화합물.
30. 본원에 기재된 방법으로 수득된 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00080
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
여기서:
고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3, 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸릴이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3, -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 6인, 화합물.
31. 실시 양태 30에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 것이거나:
Figure pct00081
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서:
R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된, 화합물.
32. 치료적 유효량의 실시 양태 1 내지 26 및 28 내지 31 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시 양태 27의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 FASN을 억제하는 방법.
33. 치료적 유효량의 실시 양태 1 내지 26 및 28 내지 31 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시 양태 27의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 FASN 의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
34. 하기 화학식의 화합물
Figure pct00082
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
35. 화합물 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
36. 하기 화학식의 화합물
Figure pct00083
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
37. 화합물 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
38. 실시 양태 34 내지 37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
39. 치료적 유효량의 실시 양태 34 내지 37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시 양태 38의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 FASN을 억제하는 방법.
40. 치료적 유효량의 실시 양태 34 내지 37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시 양태 38의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 FASN 의존성 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
화합물의 합성 방법
본 개시 내용의 화합물은 표준 화학을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 아래 주어진 실시예에 묘사되어 있다.
본 개시 내용의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시된 바와 같이 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래 설명된 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기를 일반적인 원리 또는 화학에 따라 필요한 경우 사용한다는 것이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 쉽게 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 선택 공정, 반응 조건 및 실행 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물에 입체 중심이 존재하는 지 인지할 것이다. 따라서, 본 개시 내용은 가능한 입체 이성질체 둘 모두를 포함하고 (달리 지시 및/또는 합성에 명시되지 않는 한) 라세미 화합물뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체도 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 화합물이 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 바람직한 경우, 입체 특이적 합성 또는 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해능은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, E. L. Eliel, S. H. Wilen 및 L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)의 "Stereochemistry of Organic Compounds"를 참조한다.
화학식 (VII-A)의 화합물의 합성을 위한 예시적인 방법은 반응식 1에 개괄되어 있다. 시판되는 4-브로모벤즈알데하이드 (1-1)를 토실히드라진으로 처리하여 상응하는 히드라존 1-2를 제공한다. 올레핀 1-3의 사이플로프로판화는 6-아자스피로[2.5]옥탄 화합물 1-4를 제공한다. 초 임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리로 S-이성질체 1-5를 제공한다. 1-5를 비스-(피나콜라토)디보론으로 처리하면 보론산 에스테르 1-6이 생성되며, 이는 이후 브로마이드 1-7과의 팔라듐 촉매된 스즈키 커플링에 사용되어 바이아릴 중간체 1-8을 제공한다. N-Boc-보호기를 제거하면 아민 중간체 1-9가 제공되고, 이는 카복실산 1-10과 커플링되어 화학식 VII-A의 화합물을 제공한다. 반응식 1에 개략된 합성에 적합한 보호기가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 VII-B의 화합물은 SFC 분리에서 수득된 R-거울상 이성질체를 사용함으로써 유사한 방법으로 수득할 수 있다. 본 개시 내용의 다른 화합물 즉, 화학식 (I)의 화합물은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
Figure pct00084
일부 실시 양태에서, 본 개시 내용은 본 개시 내용의 화합물, 즉, 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00085
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00086
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00087
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00088
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이고
Figure pct00089
여기서 고리 B 및 Rd는 본원 임의의 실시 양태에 기술된 바와 같이 정의된다.
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00090
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00091
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00092
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00093
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00094
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00095
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이고
Figure pct00096
여기서 고리 B 는 Rd는 본원 임의의 실시 양태에 기술된 바와 같이 정의된다.
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00097
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00098
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00099
일부 실시 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00100
개시된 화합물의 사용 방법
본 개시 내용의 한 측면은 의약에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 개시 내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 개시 내용의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, FASN 조절과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 바람직한 실시 양태는 본원에 개시되고/되거나 달리 기재된 화학 구조를 갖는 FASN 억제제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 화학식 (I), 화학식 (I-a), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV) 및/또는 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있는 FASN 억제제를 포함하는 캡슐, 정제 또는 다른 적합한 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 화학식 (I), 화학식 (I-a), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있는 FASN 억제제를 포함하는 캡슐, 정제 또는 다른 적합한 투여 형태일 수 있다. FASN 억제제를 포함하는 제약 조성물은 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어, FASN 억제제에 반응하는 것으로 여겨지는 암 형태로 진단된 환자)에게 치료 과정 전체에 걸쳐서 치료적 유효량으로 투여되어 환자에게 원하는 치료 효과를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 치료 및 예방 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
제약 제형
화학식 (I)의 화합물은 다양한 약제학적으로 허용 가능한 제형 (예를 들어, 경구 전달용으로 캡슐로서 또는 비경구 투여용으로 용액으로서)으로 제형화될 수 있다. 치료에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물뿐만 아니라 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체가 제약 조성물에서 활성 제약 성분 (API)으로서 투여될 수 있다. 따라서, 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 의도된 치료에 적절하게 안전하고 효과적이도록 선택될 수 있다.
제약 조성물은 단위 용량당 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 API를 미리 결정된 양으로 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 원하는 양의 화합물을 함유할 수 있다. 따라서 이러한 단위 용량은 원하는 용량 간격으로 투여될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 조성물은 제형 배치에서 약물 물질 (DS)을 형성하기 위해 다른 성분과 조합하여 활성 제약 성분 (API)으로서 화학식 (I)의 화합물의 원하는 중량 농도를 포함할 수 있다. DS 제형 배치는 단위 투여 형태로 나눌 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 적절한 경로, 예를 들어 단위 투여 형태의 경구 전달 (캡슐 또는 정제로서 포함)에 의해 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 활성 제약 성분 (API)을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 전달을 위해 제형화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물의 원하는 투여 강도로 캡슐과 같은 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구, 무독성, 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 부형제, 희석제, 또는 담체와 함께 제형화될 수 있고, 정제, 또는 캡슐 및 기타 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다. 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 화학식 (I)의 화합물은 경구, 무독성, 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 다른 예는 다음을 포함한다: 전분, 및 당과 같은 충전제 및 증량제; 및 셀룰로오스 유도체와 같은 결합제. 더욱이, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 천연 당, 천연 및 합성 검 등을 포함한다. 윤활제 및/또는 활택제가 이러한 투여 형태에 사용될 수 있다.
화합물은 또한 예를 들어 근육 내, 피하 또는 정맥 내 경로에 의해 비경구 투여에 적합한 용액으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 적합한 완충액 (예를 들어, 50 mM 포스페이트 완충액 또는 EtOH/PEG400을 함유한 용액)에 pH 8에서 용해될 수 있다. 원하는 농도의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 (예를 들어, 전임상 동물 연구에서 유용한) 주사 가능한 약물 용액으로 제형화될 수 있다.
실시예
다음 반응식 및 본원의 다른 곳에서 사용되는 정의는 다음과 같다.
약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
CH2Cl2 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
CO 일산화탄소
CO2 이산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
CuI 요오드화구리(I)
DCM 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄
DCE 1,2-디클로로에탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DBU 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸아세테이트
EtOH 에탄올
FA 포름산
H2 수소 (기체)
H2O 물
HCl 염산
IPA 이소프로필 알코올
K2CO3 탄산칼륨
K3PO4 인산칼륨 삼염기
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
Na2SO4 황산나트륨
NH4Cl 염화암모늄
NH4HCO3 중탄산암모늄
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NH3 암모니아
NaI 요오드화나트륨
NaOH 수산화나트륨
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)-디클로로메탄 부가물
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PE 석유 에테르
t-BuOK 칼륨 tert-부톡사이드
TFA 트리플루오로아세트산
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
물질
달리 언급하지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급 업체로부터 얻은 것이며 추가 정제없이 사용되었다. 무수 용매는 Sigma-Aldrich (위스콘신 주 밀워키)에서 입수하여 그대로 사용하였다. 공기 또는 습기에 민감한 시약과 관련된 모든 반응은 질소 분위기에서 수행되었으며 마이크로파 자극을 사용하는 모든 반응은 Biotage Initiator EXP EU 기기에서 실행되었다.
달리 언급하지 않는 한, 질량 트리거 HPLC 정제 및/또는 순도 및 저 분해능 질량 스펙트럼 데이터는 다음 중 하나를 사용하여 측정되었다: (1) 220 nm에서 UV 검출을 사용하는 Waters Acquity 초 고성능 액체 크로마토그래피 (UPLC) 시스템 (Sample Organizer를 갖는 Waters Acquity UPLC 및 Waters Micromass ZQ 질량 분석기) 및 낮은 공명 전자 분무 양이온 모드 (ESI).
실시예 1 - 공통적인 중간체의 준비
공통 중간체 tert-부틸-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 제조 및 단일 거울상 이성질체로의 키랄 분리.
Figure pct00101
단계 1. (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드. 메탄올 (100 mL) 중 4-브로모벤즈알데하이드 (21.00 g, 0.10 mol) 및 4-메틸벤젠-1-설포노히드라지드 (21.22 g, 0.11 mol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 메탄올 (3× 50 mL)로 세척하였다. 고체를 감압하에 건조하여 (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (38.05 g, 94%)를 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.42(s, 3H). LCMS (ES, m/z): 353, 355 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 디클로로메탄 (500 mL) 중 (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (30.00 g, 84.93 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (8.49 g, 0.21 mol, 60%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (20.11 g, 0.10 mol)를 천천히 첨가하고 15분 동안 교반한 다음 은 트리플루오로메탄설포네이트 (5.46 g, 21.233 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 0℃에서 포화 염화암모늄 (200 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 염수 (200 mL × 3)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (14 g, 43%)를 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.03 (t, J=5.6 Hz, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 및 tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (10 g, 27.25 mmol)를 Prep-SFC에 의해 다음 조건을 갖는 정제하였다: 컬럼: CHIRALPAK AD-3 3 × 100 mm, 3 μm; 이동상: EtOH (20 mM NH3) (2분에 걸쳐 5% 내지 20%, 20%에서 1분 유지); 검출기: UV220nm로 1차 용출 피크 tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (4 g, 40%)를 백색 오일로, 2차 용출 피크 tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (4 g, 40%)를 백색 오일로 얻었다.
tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.86-0.78(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 366,368 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.86-0.78(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 366,368 [M+H]+.
공통 중간체 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논의 제조 및 단일 거울상 이성질체로의 키랄 분리.
Figure pct00102
단계 1. 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 황산염. 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (30.00 g, 81.90 mmol) 및 황산 (12 mL)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 모으고, 테트라하이드로푸란 (3× 20 mL)으로 세척하고, 감압하에 건조하여 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 황산염 (29.1 g, 97%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 266, 268 [M+H]+.
단계 2. 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄. tert-부틸 메틸 에테르 (300 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 황산염 (29.1 g, 79.95 mol)의 용액에 수산화나트륨 (128 mL, 0.32 mol, 2.5 M)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (21.1 g, 99%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 266, 268 [M+H]+.
단계 3. (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논. N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 (R)-테트라하이드로푸란-2-카복실산 (13.85 g, 119.43 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (12.90 g, 95.54 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드 (18.34 g, 95.54 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (21.1 g, 79.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물 (300 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:2)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (28 g, 95%)을 황색 오일로 얻었다. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.01-3.55 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.26-1.88 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 2H),1.09-1.02 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 364, 366 [M+H]+.
단계 4. ((S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 및 ((R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논. (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (200 mg, 0.55 mmol)을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC (Agela 고압 플래시)로 정제하였다: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 x 250 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산 및 이소프로판올 (20분 동안 40% 이소프로판올 유지); 검출기: UV 254 nm에서 1차 용출 피크 ((S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (64.9 mg, 32.13%) 및 2차 용출 피크 ((R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (73.5 mg, 36 %)을 황색 오일로 얻었다.
((S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.01-3.58 (m, 4H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.26-1.88 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 2H),1.09-1.02 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 364, 366 [M+H]+.
((R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.43 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.81-4.65 (m, 1H), 4.01-3.57 (m, 4H), 3.52-3.22 (m, 2H), 2.26-1.88 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.34-1.11 (m, 2H),1.09-1.02 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 364, 366 [M+H]+.
공통 중간체 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논의 제조.
Figure pct00103
디옥산 (60 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (12.00 g, 32.94 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (15.06 g, 59.30 mmol), 칼륨 아세테이트 (9.70 g, 98.84 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.69 g, 3.29 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (120 g, 84%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
공통 중간체 6-벤질 1-tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트의 제조.
Figure pct00104
단계 1 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트. DBU (0.903 ml, 5.99 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (8.59 g, 4.79 mmol, 톨루엔 중 11%) 및 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (0.971 g, 3.99 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축하고 잔류물을 Biotage (컬럼: 50 g KP-SIL, 용출 0 내지 10% 헥산/에틸아세테이트)를 사용하는 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (1.02 g, 92%)를 황색 고체로 얻었다.
단계 2. 6-벤질 1-에틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트. tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (0.538 g, 2 mmol)를 주사기 펌프 (첨가 속도 0.1 mL/분)를 통해 디클로로메탄 (10 mLl) 중 로듐(II) 아세테이트 이량체 (0.027 g, 0.060 mmol) 및 벤질 4-메틸렌피페리딘-1-카복실레이트 (0.555 g, 2.400 mmol)의 환류 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Biotage (컬럼: 25 g KP-SIL, 5 내지 40% 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 용출)를 사용하는 순상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 6-벤질 1-tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트 (0.584 g, 62%)를 황색 오일62로 얻었다. 1H NMR (CD3)2CO, 400 MHz) δ (ppm): 7.74-7.49 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 7H), 5.06 (s, 2H), 3.88-3.73 (dd, 2H), 2.50-2.49 (br d, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.55-0.52 (d, 1H). LCMS (ES, m/z): 522 [M+Na+H]+.
공통 중간체 (1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄의 제조
Figure pct00105
단계 1. (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드. 메탄올 (200 mL) 중 4-브로모벤즈알데하이드 (50.00 g, 0.27 mol) 및 4-메틸벤젠-1-설포노히드라지드 (50.5 g, 0.27 mol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고 메탄올 (100 mL x 3)로 세척하고 감압하에 건조하여 (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (90 g, 94%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 353, 355 [M+H]+. (반응을 반복하여 6개의 배치를 생성하여 총 500 g의 원하는 생성물을 생성하였다).
단계 2. Tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 및 tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 디클로로메탄 (500 mL) 중의 (E)-N'-(4-브로모벤질리덴)-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (30.0 g, 84.9 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (8.49 g, 0.21 mol, 60%)을 0℃에서 분할 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 tert-부틸 4-메틸리덴피페리딘-1-카복실레이트 (20.11 g, 0.10 mol)를 천천히 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 은 트리플루오로메탄설포네이트 (5.46 g, 21.2 mmol)를 이어서 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 포화 수성 염화암모늄 (200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 염수 (200 mL x 3)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (라세미체, 14 g, 43%)를 백색 고체로 얻었다. (반응을 반복하여 16개의 배치를 생성하여 총 200 g의 원하는 생성물을 얻었다). 라세미 생성물 (200 g)을 Anal-SFC (컬럼, CHIRALPAK AD-3 3 x 100 mm, 3 μm; 이동상, EtOH (20 mM NH3) (2분에 걸쳐 5% 내지 20%, 20%에서 1분 유지); 검출기: UV-220 nm)로 분리하여 tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (20 g, 40%)를 백색 오일로 얻고 tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (80 g, 40%)를 백색 오일로 얻었다.
tert-부틸 (S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.86-0.78(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
tert-부틸 (R)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.19-1.10 (m, 1H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.86-0.78(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 366, 368 [M+H]+.
단계 3. tert-부틸　(1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 1,4-디옥산　(300 mL) 중 tert-부틸　(1S)-1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (41.3 g,　113　mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (34.4　g, 135 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (22.0 g,　224 mmol)　및 Pd(dppf)Cl2 (5.77　g, 7.89 mmol)를 첨가하였다. 질소 분위기하에서 90℃에서 2시간 동안 교반한 후 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 농축하고 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸　(1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (47.0 g, 87%)를　황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 414 [M+H]+.
단계 4. (1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄. 디클로로메탄 (40 mL) 중 tert-부틸 (1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (10.0 g, 21.8 mmol)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 만들었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축하여 (1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄 (7.57 g, 99%)을 담황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 314 [M+H]+.
실시예 2 - 화합물 1 내지 716의 제조
방법 1: 화합물 60 및 61의 제조: 2-클로로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 및 2-클로로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
Figure pct00106
디옥산 (10 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (450 mg, 1.17 mmol), 4-(디하이드록시보라닐)-3-메틸벤조산 (237.06 mg, 1.29 mmol) 및 물 (2 mL)의 혼합물에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (86.80 mg, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (770.42 mg, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 생성된 혼합물을 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 물 (0.1% FA)/ACN (35분에 걸쳐 5% 내지 50%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC로 분리하였다: 컬럼: (R,R)Whelk-01, 21.1 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (30분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV 254 nm에서 1차 용출 피크에서 화합물 60 (82.8 mg, 31%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 61 (82.4 mg, 30%)을 얻었다.
화합물 60: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.31 (m, 5H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.90-3.63 (m, 3H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.30-2.11 (m, 2H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.78-1.56 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440, 442 [M+H]+.
화합물 61: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.31 (m, 5H), 4.84-4.61 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 3H), 3.58-3.39 (m, 2H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 2H), 1.42-1.21 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440, 442 [M+H]+.
방법 2: 화합물 62 및 63의 제조: 6-클로로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-클로로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
Figure pct00107
6-클로로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-클로로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (300 mg, 0.74 mmol), 5-카복시-2-클로로페닐보론산 (200 mg, 1.1 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (59 mg, 0.082 mmol) 및 인산칼륨 (472 mg, 2.22 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (60분에 걸쳐 5% 내지 40%)을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC, 2 x 25cm, 5 μm; 이동상: A: 헥산 (0.1% FA) 및 B: EtOH; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 1차 용출 피크에서 화합물 62 (69.2 mg, 38.23%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 63 (57.2 mg, 32%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 62 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.04-7.87 (m, 2H), 7.71-7.56(m, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 4.84-4.62(m, 1H), 4.07-3.91(m, 1H), 3.91-3.55(m, 3H), 3.53-3.39(m, 2H), 2.34-2.09(m, 2H), 2.09-1.82 (m, 3H), 1.82-1.55 (m, 2H), 1.51-1.22 (m, 2H), 1.22-1.08 (m, 1H), 1.03-0.93 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
화합물 63: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.09-7.88 (m, 2H), 7.71-7.54(m, 1H), 7.47-7.27 (m, 4H), 4.83-4.58(m, 1H), 4.04-3.49(m, 5H), 3.47-3.37(m, 1H), 2.33-2.12(m, 2H), 2.12-1.82 (m, 3H), 1.79-1.53 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 1H), 1.03-0.87 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
방법 3: 화합물 82 및 83의 제조: 2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실산 및 2-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실산
Figure pct00108
단계 1. tert-부틸 벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 tert-부탄올 (100 mL) 중 벤조[d]옥사졸-5-카복실산 (4.0 g, 22.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (1.5 g, 12.0 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (8.0 g, 34.8 mmol)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 헥산 (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (900 mg, 17%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z):220[M+H]+.
단계 2. tert-부틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트.
톨루엔 (20 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (400 mg, 0.99 mmol), tert-부틸 벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (290 mg, 1.19 mmol), 탄산세슘 (898 mg, 2.70 mmol), XantPhos (128 mg, 0.22 mmol), 요오드화구리 (42 mg, 0.22 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (26 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에틸아세테이트 (3×10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (260 mg, 47%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):503[M+H]+.
단계 3. 2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d] 옥사졸-5-카복실산 및 2-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실산 . 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-5-카복실레이트 (260 mg, 0.47 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA)/ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 50%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피에 적용하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IA, 2.12 x 15cm, 5 μm; 이동상: A: MTBE (0.1% FA) 및 B: EtOH (18분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여 1차 용출 피크에서 화합물 82 (66.9 mg, 64%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 83 (64.2 mg, 61%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 82 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.21 (s, 1H), 8.31-8.04 (m, 3H), 7.84-7.63(m, 1H), 7.57-7.28 (m, 2H), 4.83-4.49(m, 1H), 4.07-3.61(m, 4H), 3.61-3.15(m, 2H), 2.37-2.09(m, 2H), 2.09-1.80 (m, 3H), 1.80-1.47 (m, 2H), 1.39-1.13 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 447 [M+H]+.
화합물 83: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.39 (s, 1H), 8.29-8.04 (m, 3H), 7.86-7.68(m, 1H), 7.57-7.38 (m, 2H), 4.86-4.55(m, 1H), 4.07-3.57(m, 4H), 3.52-3.32(m, 2H), 2.28-1.84(m, 5H), 1.82-1.52 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 447 [M+H]+.
방법 4: 화합물 58 및 59의 제조 6-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00109
6-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (450 mg, 1.24 mmol), 1-(4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)에탄-1-온 (386 mg, 1.48 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (87 mg, 0.124 mmol), 인산칼륨 (524 mg, 2.47 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 45%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (30분 동안 15% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 용출 피크에서 화합물 58 (117.4 mg, 22%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 59 (97.3 mg, 18%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 58: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.98-7.89 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.50-7.31 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.92-3.59 (m, 3H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.12 (m, 2H), 2.12-1.84 (m, 3H), 1.83-1.25 (m, 4H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
화합물 59: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.99-7.79 (m, 2H), 7.48-7.18 (m, 5H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.06-3.61 (m, 4H), 3.61-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.12-1.81 (m, 3H), 1.71-1.50 (m, 2H) 1.44-1.22 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.08-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
방법 5: 화합물 78 및 79의 제조: 5-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)티오펜-2-카복실산 및 5-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)티오펜-2-카복실산.
Figure pct00110
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (400 mg, 1.10 mmol), 5-보로노티오펜-2-카복실산 (227 mg, 1.32 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (77.8 mg, 0.11 mmol), 인산칼륨 (466 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 55%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (24분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 78 (50.4 mg, 11%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 79 (51.4 mg, 11%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 78: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 13.14 (br, 1H), 7.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.80 내지 4 .45 (m, 1H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.66-1.30 (m, 2H), 1.29-0.97 (m, 3H), 0.96-0.80 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
화합물 79: 1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 13.12 (br, 1H), 7.69 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.76-4.46 (m, 1H), 3.89-3.67 (m, 2H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.62-1.35 (m, 2H), 1.34-1.02 (m, 3H), 1.00-0.75 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 412 [M+H]+.
방법 6: 화합물 214 및 215의 제조: 1-메틸-2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실산 및 1-메틸-2-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실산.
Figure pct00111
단계 1. 1-(tert-부틸) 6-메틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-1,6-디카복실레이트. 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (1.0 g, 2.75 mmol), (1-(tert-부톡시카보닐)-6-(메톡시카보닐)-1H-인돌-2-일)보론산 (876 mg, 2.75 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (194 mg, 0.28 mmol) 및 인산칼륨 (1.17 g, 5.49 mmol)의 혼합을물 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 35% 내지 65%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-부틸) 6-메틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-1,6-디카복실레이트 (550 mg, 34%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ES, m/z):559 [M+H]+.
단계 2. 메틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트. 트리플루오로아세트산 (3 mL) 및 DCM (10 mL) 중 1-(tert-부틸) 6-메틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-1,6-디카복실레이트 (550 mg, 0.98 mmol)의 용액을 40분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축하여 메틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 (400 mg, 조질)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z):459 [M+H]+.
단계 3. 메틸 1-메틸-2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트. 디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 2-(4-[6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 (500 mg, 1.09 mmol) 및 수소화나트륨 (131 mg, 3.27 mmol, 60%)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄 (170 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시키고 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-메틸-2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 (400 mg, 74%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 473 [M+H]+.
단계 4. 1-메틸-2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실산 및 1-메틸-2-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실산. 메탄올 (15 mL) 중 메틸 1-메틸-2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인돌-6-카복실레이트 (350 mg, 0.74 mmol) 및 수산화리튬 (53 mg, 2.22 mmol)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 염산 (1 M)으로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: MTBE (0.1% FA) 및 EtOH (15분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV254로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 214 (92.5 mg, 27%)를 회백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 215 (100.6 mg, 29%)를 회백색 고체로 얻었다.
화합물 214: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.80 내지 4 .66 (m, 1H), 4.02- 3.93 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.75-1.57 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.19-1.62 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 459 [M+H]+.
화합물 215: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H), 3.97-3.81(m, 5H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 2H) 1.18-1.17 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 459 [M+H]+.
방법 7: 화합물 166 및 167의 제조: 2-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00112
2-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 . 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (600 mg, 1.657 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-2-메톡시벤조산 (323 mg, 1.65 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (117 mg, 0.17 mmol) 및 인산칼륨 (699 mg, 3.29 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (25분에 걸쳐 10% 내지 50%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 Prep-SFC: 컬럼: CHIRALPAK AS-H, 2.0cmX25cm L (5 μm); 이동상: CO2 및 MeOH (0.1% FA) (4.0분에 10% 내지 50%, 50%에서 2.0분 유지); 검출기: UV254nm에 의해 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 166 (149 mg, 21%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 167 (156 mg, 22%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 166: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.68-7.62 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.85-4.63 (m, 1H), 4.03-3.59 (m, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.30-1.81 (m, 5H), 1.76-1.50 (m, 2H), 1.44-1.20 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 167: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82-4.63 (m, 1H), 4.02-3.63 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.25 (m, 2H), 2.30-1.83 (m, 5H), 1.79-1.52 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 8: 화합물 70 및 71의 제조: 4-클로로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-클로로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00113
4-클로로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-클로로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (450 mg, 1.17 mmol), 5-보로노-2-클로로벤조산 (237 mg, 1.29 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (87 mg, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (770 mg, 3.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 55%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: (R, R) Whelk-01, 21.1 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (30분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 70 (62.6 mg, 26%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 71 (64 mg, 27%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 70 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.06-8.02 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.84-4.66 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.91-3.60 (m, 3H), 3.50-3.21(m,2H), 2.30-2.15(m, 2H), 2.10-1.85(m, 3H), 1.80-1.61(m, 2H), 1.41-1.23(m, 2H), 1.18-1.11(m,1H), 1.00-0.91(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
화합물 71 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.06-8.02 (m, 1H),7.78-7.73 (m, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.84-4.65 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.92-3.60 (m, 3H), 3.50-3.25 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 2H), 1.15-1.05(m, 1H), 1.00-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
방법 9: 화합물 98 및 99의 제조: 2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)사이클로헥산-1-일)-3H-1l3-벤조[d]옥사졸-6-카복실산 및 2-{4-[(1R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산.
Figure pct00114
단계 1. tert-부틸 벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트. tert-부탄올 (50 mL) 중 1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산 (5 g, 30.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.83 g, 15.02 mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트 (13.1 g, 60.07 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 질소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (3.8 g, 55%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 220 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 2-(4-[6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐)-1,3-벤족사졸-6-카복실레이트. 톨루엔(10 mL) 중 tert-부틸 벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (250 mg, 1.08 mmol), (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (483 mg, 1.30 mmol), 요오드화구리 (42 mg, 0.22 mmol), XantPhos (126 mg, 0.22 mmol), 탄산세슘 (891 mg, 2.70 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (12 mg, 0.054 mmol)의 혼합물을 밤새 110℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (170 mg, 30%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 503 [M+H]+.
단계 3. 2-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)사이클로헥산-1-일)-3H-1l3-벤조[d]옥사졸-6-카복실산 및 2-{4-[(1R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (170 mg, 0.29 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물은 감압하에 있었다. 잔류물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (35분에 걸쳐 10% 내지 45%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: (R,R) Whelk-01, 21.1×250 mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (30분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여 1차 용출 피크에서 화합물 98 (53 mg,44%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 99 (58.7 mg, 48%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 98 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.82-4.63 (m,1H), 4.02-3.62 (m, 4H), 3.49-3.36 (m,2H), 2.28-1.82 (m, 5H),1.80-1.61(m, 2H), 1.45-1.22(m, 3H), 1.09-1.02 (m,1H). LCMS (ES, m/z): 447[M+H]+.
화합물 99 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 4.85-4.62(m, 1H), 4.02-3.62 (m, 4H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.32-1.87 (m, 5H), 1.80-1.59(m, 2H), 1.52-1.21 (m, 3H), 1.09-1.01 (m,1H). LCMS (ES, m/z): 447[M+H]+.
방법 10: 화합물 68 및 69의 제조: 6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00115
단계 1. 6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (450 mg, 1.24 mmol), 4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (409 mg, 1.48 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (87 mg, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (770 mg, 3.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 55%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: (헥산: DCM=3:1) (0.1% FA) 및 IPA (25분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV254 nm로 분리하여 1차 용출 피크에서 화합물 68 (68.9 mg, 13%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 69 (95.7 mg, 17%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 68: 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) (ppm): 8.09-7.99 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.16 (7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.81-4.61 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.55 (m, 3H), 3.52-3.35 (m, 2H), 2.40-2.12 (m, 2H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 2H), 1.19-1.03 (m, 1H), 1.02-0.84 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 69: 1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) (ppm): 8.01-7.91 (m, 1H), 7.90-7.65 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.78-4.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 2H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.99-0.79 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 11: 화합물 164 및 165의 제조: 5-플루오로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-플루오로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00116
5-플루오로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-플루오로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 1,4-디옥산 (15.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 (500 mg, 1.37 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-5-플루오로벤조산 (379 mg, 2.06 mmol), 인산칼륨 (583 mg, 2.75 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (97.2 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (7분에 걸쳐 35% 내지 65%)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% 포름산 함유) 및 2-프로판올 (16분 동안 50% 2-프로판올 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 164 (129 mg, 33%)를 백색 고체로서, 2차 용출 피크에서 화합물 165 (116.7 mg, 31%)를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 164: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.42 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.72-7.59 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76-4.51 (m, 1H), 3.81-3.52 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.15-1.88 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.28-1.03 (m, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 424[M+H]+.
화합물 165: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):13.40 (br, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.51 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 4H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 3H), 1.87-1.69 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.25-1.06 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 424 [M+H]+.
방법 12: 화합물 150 및 151의 제조: 4-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
Figure pct00117
4-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (800 mg, 1.95 mmol), 5-브로모-2-메톡시벤조산 (447.7 mg, 1.95 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (137.81 mg, 0.195 mmol), 인산칼륨 (825 mg, 3.90 mmol) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 70℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA)/ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 55%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2× 25cm, 5 μm; 이동상: (헥산 및 DCM 3:1)(0.1% FA) 및 EtOH (9분 동안 3% EtOH 유지)로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 150 (150 mg, 15%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 151 (150.2 mg, 13%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 150: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81-4.62 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.60 (m, 4H), 3.52-3.35 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.46-1.22 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 151: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.61 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.61 (m, 4H), 3.59-3.35 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.79-1.52 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 13: 화합물 152 및 153의 제조: 2-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00118
2-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (800 mg, 1.95 mmol), 3-브로모-2-메틸벤조산 (408.22 mg, 1.95 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (137.71 mg, 0.20 mmol), 인산칼륨 (825.64 mg, 3.90 mmol) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 70℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA)/ACN (35분에 걸쳐 5% 내지 55%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2× 25cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (23분 동안 50% EtOH 유지)로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 152 (141.9 mg, 18%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 153 (141.5 mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 152: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 2H), 4.91-4.68 (m, 1H), 3.97-3.73 (m, 4H), 3.46-3.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.07-1.83 (m, 3H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 2H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.10-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
화합물 153: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.91-4.68 (m, 1H), 3.96-3.70 (m, 4H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32-2.11(m, 2H), 2.15-1.94 (m, 3H), 1.92-1.63 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.45-1.20 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
방법 14: 화합물 128 및 129의 제조: 7-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-4-카복실산 및 (R)-7-(4-(6-(사이클로펜탄카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-4-카복실산.
Figure pct00119
7-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-4-카복실산 및 (R)-7-(4-(6-(사이클로펜탄카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-4-카복실산. 디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 7-브로모퀴놀린-4-카복실산 (300 mg, 1.14 mmol), ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (982 mg, 2.15 mmol), 탄산나트륨 (390 mg, 3.61 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (180 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (10M NH4HCO3 함유)/ACN (30분에 걸쳐 15% 내지 50%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (22분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 128을 백색 고체 (72.7 mg, 26%)로, 2차 용출 피크에서 화합물 129를 백색 고체 (90 mg, 33%)로 얻었다.
화합물 128: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85-4.67 (m, 1H),4.01-3.66 (m, 4H), 3.64-3.25 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.16-1.81 (m, 3H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 2H),1.18-1.16 (m, 1H), 1.10-0.97 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
화합물 129: 1H-NMR (CD3OD 400 MHz) δ (ppm): 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 4.83-4.64 (m, 1H), 4.08-3.61 (m, 4H), 3.67-3.20 (m 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.48-1.25 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 15: 화합물 156 및 157의 제조 6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토산 및 6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토산.
Figure pct00120
단계 1. 메틸 6-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토에이트. 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (332 mg, 0.81 mmol), 메틸 6-브로모나프탈렌-1-카복실레이트(1.06 g, 4.00 mmol), 인산칼륨 (0.80 g, 3.75 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (172.1 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 70℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1:1 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여 메틸 6-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토에이트 (194 mg, 49%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z):470 [M+H]+.
단계 2 6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토산 및 6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토산. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 6-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1-나프토에이트 (194.0 mg, 0.38 mmol) 및 수산화리튬 (49.8 mg, 2.00 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (10 M NH4HCO3 함유)/ACN (25분에 걸쳐 20% 내지 50%). 생성물을 키랄 HPLC (Column: (R,R)Whelk-01, 21.1 x 250 mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (30분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 156을 백색 고체 (39.0 mg, 53%)로, 2차 용출 피크에서 화합물 157을 백색 고체 (59.7 mg, 80%)로 얻었다.
화합물 156: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.89-4.78 (m, 1H), 3.97-3.67 (m, 4H), 3.62-3.32(m, 2H), 2.17-1.92 (m, 5H), 1.81-1.29 (m, 4H), 1.28-0.96 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
화합물 157: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 2H), 4.85-4.68 (m, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 3.69-3.32(m, 2H), 2.23-1.92 (m, 5H), 1.92-1.29 (m, 4H), 1.28-0.98 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
방법 16: 화합물 74 및 75의 제조: 1-메틸-6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산 및 1-메틸-6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산.
Figure pct00121
1-메틸-6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산 및 1-메틸-6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산. 디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (280 mg, 0.65 mmol), 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸-3-카복실산 (260 mg, 0.97 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (46 mg, 0.065 mmol) 및 인산칼륨 (411.3 mg, 1.94 mmol)의 용액을 70℃에서 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상 A: MTBE (0.1% FA), 이동상 B: EtOH (5.5분 동안 20% EtOH 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 74 (74.5 mg, 24%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 75 (74.8 mg, 24%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 74: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.71-7.69(m,1 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.94-4.63 (m,1H), 4.19 (s, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 460 [M+H]+
화합물 75: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.33 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.64-7.62(m, 2 H), 7.50-7.25 (m, 2H), 4.89-4.66 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.99-3.61 (m, 4H), 3.53-3.35 (m, 2H), 2.24-1.80 (m, 5H), 1.79-1.51 (m, 2H), 1.48-1.17 (m, 2H) , 1.15-0.85 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 460 [M+H]+
방법 17: 화합물 160 및 161의 제조: 5-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00122
5-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (800 mg, 2.31 mmol), 3-브로모-5-메틸벤조산 (360 mg, 1.59 mmol), 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (113 mg, 0.16 mmol) 및 인산칼륨 (844 mg, 3.98 mmol)의 용액을 70℃에서 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA 함유)/ACN (20분에 걸쳐 0% 내지 40%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: (컬럼: CHIRALPAK AS-H(03), 2 × 25 cm (5 μm); 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH (2 mM NH3/MeOH) (2.0 분에 10% 내지 50%로, 50%에서 1.0분 유지)로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 160 (100 mg, 14%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 161 (100 mg, 14%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 160: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.65(m,1 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.82-4.66 (m,1H), 4.03-3.61 (m, 4H), 3.49-3.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.49-1.27 (m, 2H), 1.25-1.11 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+
화합물 161: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.81-4.62 (m,1H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.58-3.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.84-1.55 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+
방법 18: 화합물 88 및 89의 제조: 6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산 및 6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산
Figure pct00123
6-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산 및 6-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)-1H-인다졸-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (400 mg, 0.88 mmol), 6-브로모-1H-인다졸-3-카복실산 (258 mg, 1.05 mmol), 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (62 mg, 0.088 mmol), 인산칼륨 (558 mg, 2.63 mmol)의 용액을 밤새 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역상 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.05% TFA 함유)/ACN (25분에 걸쳐 0% 내지 40%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: Hex (0.1% FA) 및 EtOH (10분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 88 (11.4 mg, 3%)을 회백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 89 (20 mg, 5%)를 회백색 고체로 얻었다.
화합물 88: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 4.81-4.62 (m, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 3H), 1.80-1.52 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
화합물 89: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.41-2.11 (m, 2H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.80-1.54 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
방법 19: 화합물 220 및 221의 제조: 6-플루오로-5-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-플루오로-5-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00124
단계 1. 3-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조산. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (4.65 g, 32.9 mmol)의 교반한 용액에 n-부틸리튬 (2.11 g, 32.9 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음 3-브로모-4-플루오로벤조산 (3.28 g, 14.98 mmol) 및 요오도메탄 (3.75 mL, 60.2 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 염화암모늄 (50 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 Prep-HPLC: 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 50%)로 정제하여, 3-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조산 (1.3 g, 34%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 232,234 [M+H]+.
단계 2. 6-플루오로-5-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-플루오로-5-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (514 mg, 1.25 mmol), 3-브로모-4-플루오로-5-메틸벤조산 (349 mg, 1.50 mmol), 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (88.5 mg, 0.125 mmol), 인산칼륨 (530 mg, 2.50 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역상 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.05% TFA 함유) 및 ACN (35분에 걸쳐 0% 내지 45%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 칼럼: CHIRALPAK IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (16분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 220 (141.2 mg, 25%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 221 (150.5 mg, 27%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 220: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10-7.69 (m, 2H), 7.65-7.15 (m, 4H), 4.85-4.55 (m, 1H), 4.00-3.55 (m, 4H), 3.54-3.34 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38-1.80 (m, 5H), 1.78-1.47 (m, 2H), 1.46-1.19 (m, 2H), 1.18-0.80 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 438[M+H]+
화합물 221: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.05-7.80 (m, 2H), 7.60-7.42 (m, 2H), 7.41-7.21 (m, 2H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.05-3.82 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 2H), 3.57-3.35 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.38-1.80 (m, 5H), 1.79-1.41 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.19-0.80 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 438 [M+H]+.
방법 20: 화합물 192 및 193의 제조: 4-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)피콜린산 및 4-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)피콜린산.
Figure pct00125
4-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)피콜린산 및 4-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)피콜린산.
디옥산 (10 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (700 mg, 1.70 mmol), 4-브로모피리딘-2-카복실산 (344 mg, 1.70 mmol), 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (120 mg, 0.17 mmol), 인산칼륨 (722 mg, 3.70 mmol) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA)/ACN (15분에 걸쳐 30% 내지 70%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 5 cm, 3 μm; 이동상: MTBE (0.1% FA) 및 EtOH (21분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 192 (101.0 mg, 15%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 193 (100.5 mg, 15%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 192: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 내지 4 .67 (m, 1H), 3.95-3.72 (m, 4H), 3.57-3.39 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 3H), 1.65-1.30 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 3H), 1.03-1.00 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 407 [M+H]+.
화합물 193: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 4.90 내지 4 .78 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.71-3.57 (m, 1H),3.45-3.42 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.14-1.85 (m, 3H), 1.81-1.35 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 407 [M+H]+.
방법 21: 화합물 198 및 199의 제조: ((S)-1-(2'-메틸-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 및 ((R)-1-(2'-메틸-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논.
Figure pct00126
단계 1. 2-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴. 디옥산 (10 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (826 mg, 2.01 mmol), 4-브로모-3-메틸벤조니트릴 (394 mg, 2.01 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (142 mg, 0.20 mmol), 인산칼륨 (852 mg, 4.02 mmol) 및 물 (2 mL)의 용액을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 (600 mg, 75%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 401 [M+H]+.
단계 2. ((S)-1-(2'-메틸-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 및 ((R)-1-(2'-메틸-4'-(1H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논. tert-부탄올 (8 mL) 중 2-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카보니트릴 (600 mg, 1.50 mmol), 나트륨 아자이드 (292 mg, 4.50 mmol), 물 (4 mL) 및 요오드화아연 (717.30 mg, 2.25 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 포화 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조물질을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20x250mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (22분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 198 (57.7 mg, 8%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 199 (85.2 mg, 12%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 198: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H ), 7.42-7.35 (m, 4H), 4.84-4.65 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.85-1.57 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
화합물 199: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H ), 7.39-7.24 (m, 4H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.08-3.60 (m, 4H), 3.55-3.33 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
방법 22: 화합물 200 및 201의 제조 ((S)-1-(2'-메틸-5'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 및 ((R)-1-(2'-메틸-5'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논.
Figure pct00127
단계 1. 6-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴. 디옥산 (10 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (826 mg, 2.01 mmol), 3-브로모-4-메틸벤조니트릴 (394 mg, 2.09 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐) 포스핀)디클로로팔라듐 (142 mg, 0.20 mmol), 인산칼륨 (852 mg, 4.02 mmol) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴 (636 mg, 80%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 401 [M+H]+.
단계 2. ((S)-1-(2'-메틸-5'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논 및 ((R)-1-(2'-메틸-5'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논. tert-부탄올 (8 mL) 중 6-메틸-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카보니트릴 (636 mg, 1.59 mmol), 나트륨 아자이드 (309 mg, 4.76 mmol), 물 (4 mL) 및 요오드화아연 (760 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 포화 중탄산나트륨 (30 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조물질을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK AS-3, 3×100mm, 3 um; 이동상: MeOH (20 mM NH3) (4.0분에 걸쳐 10% 내지 50%, 50%에서 2.0분 유지); 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 200 (101.0 mg, 14%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 201 (95.5 mg, 14%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 200: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.98-7.81 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.19 (m, 4H), 4.90 내지 4 .74 (m, 1H), 3.98-3.74 (s, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24-1.83 (m, 5H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.47-1.21 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
화합물 201: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.85-7.83 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 4.90 내지 4 .69 (m, 1H), 4.03-3.64 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 3H), 1.80-1.47 (m, 2H), 1.47-1.21 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 1H),1.01-0.94 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
방법 23: 화합물 84 및 85의 제조: 7-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-3-카복실산 및 7-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00128
7-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-3-카복실산 및 7-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-3-카복실산. 디옥산 (15 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (500 mg, 1.22 mmol) 및 7-브로모퀴놀린-3-카복실산 (306 mg, 1.22 mmol), 비스(디-tert-부틸(4- 디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (86 mg, 0.12 mmol), 인산칼륨 (516 mg, 2.43 mmol) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA)/ACN (25분에 걸쳐 30% 내지 60%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: MTBE (0.1% FA), IPA 및 DCM (20분 동안 30% DCM 유지); 검출기: UV254nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 84 (125.7 mg, 22%)를 황색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 85 (144.4 mg, 26%)를 황색 고체로 얻었다.
화합물 84: 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.74-4.52 (m, 1H), 3.83-3.52 (m, 2H), 3.47-3.05 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.20-1.05 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
화합물 85: 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 9.34 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.73-4.55(m, 1H), 3.82-3.62 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.32-1.07 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 24: 화합물 170 및 171의 제조: 5-클로로-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-클로로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00129
단계 1. 메틸 3-브로모-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트. 빙초산 (20 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트 (5.25 g, 28.2 mmol)의 교반한 용액에 브롬 (1.6 mL, 31.27 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조물질을 석유 에테르/에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-브로모-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트 (7.2 g, 87%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 265,267 [M+H]+
단계 2. 메틸 3-브로모-5-클로로-4-메톡시벤조에이트. N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 메틸 3-브로모-5-클로로-4-하이드록시벤조에이트 (6.7 g, 25.2 mmol), 탄산칼륨 (10.5 g, 75.7 mmol), 요오도메탄 (2.4 mL, 16.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조물질을 석유 에테르/에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-브로모-5-클로로-4-메톡시벤조에이트 (7 g, 89%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 279,281 [M+H]+.
단계 3 메틸 5-클로로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (514 mg, 1.25 mmol), 메틸 3-브로모-5-클로로-4-메톡시 벤조에이트 (419 mg, 1.50 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (88.5 mg, 0.125 mmol) 및 인산칼륨 (530 mg, 2.50 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 메틸 5-클로로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (450 mg, 67%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 484 [M+H]+
단계 4. 5-클로로-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-클로로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 메틸 5-클로로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (450 mg, 0.93 mmol), 수산화리튬 (89 mg, 3.72 mmol), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 (1M)으로 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조물질을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 20% 내지 65%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB S- 5 μm, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (11분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 170 (140.3 mg, 31%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 171 (122.6 mg, 28%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 170: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10-7.96 (m, 1H), 7.95-7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40-7.19 (m, 2H), 4.81-4.53 (m, 1H), 4.10-3.60 (m, 4H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 2H), 1.41-1.19 (m, 2H), 1.18-1.03 (m, 1H), 1.02-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
화합물 171: 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10-8.01 (m, 1H), 8.00-7.88 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48-7.25 (m, 2H), 4.80 내지 4 .62 (m, 1H), 4.02-3.60 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 3H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.32-2.10 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.50-1.21 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 1.08-0.90 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
방법 25: 화합물 172 및 173의 제조 5-플루오로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-플루오로-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00130
단계 1. 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시벤조에이트. 빙초산 (20 mL) 및 디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 (2.4 g, 14.11 mmol)의 교반한 용액에 브롬 (0.8 mL, 15.61 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조물질을 석유 에테르/에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 (3.7 g, 90%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 249,251 [M+H]+
단계 2. 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시벤조에이트. N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시벤조에이트 (3.7 g, 14.86 mmol), 탄산칼륨 (6.2 g, 44.57 mmol), 요오도메탄 (3.2 g, 22.26 mmol,)의 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조물질을 석유 에테르/에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-브로모-5-클로로-4-메톡시벤조에이트 (2.7 g, 59%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 263, 265 [M+H]+.
단계 3. 메틸 5-플루오로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 6((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (720 mg, 1.75 mmol), 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-메톡시 벤조에이트 (553 mg, 2.10 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (124 mg, 0.18 mmol) 및 인산칼륨 (743 mg, 3.50 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-플루오로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (580 mg, 64%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 468 [M+H]+.
단계 4. 5-플루오로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-플루오로-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 테트라하이드로푸란 (6 mL) 중 메틸 5-플루오로-6-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (580 mg, 1.24 mmol), 수산화리튬 (119 mg, 4.96 mmol), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 (1M)으로 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조물질을 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 ACN (35분에 걸쳐 20% 내지 65%)을 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20×250mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (16분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 172 (103.8 mg, 18%)를, 2차 용출 피크에서 화합물 173 (106.9 mg, 19%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):454 [M+H]+.
화합물 172: 1H -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 2H), 4.82-4.62 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.61(m, 6H), 3.53-3.38(m, 1H), 3.30-3.24(m, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 3H), 1.78-1.52 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 1H), 1.03-0.90 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+.
화합물 173: 1H -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.82-4.62 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 5H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 2H), 2.11-1.83 (m, 3H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.41-1.20 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 1H) LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+.
방법 26: 화합물 216 및 217의 제조 4-하이드록시-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-하이드록시-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00131
4-하이드록시-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4-하이드록시-6-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (500 mg, 1.22 mmol), 5-브로모-2-하이드록시-4-메톡시벤조산 (300 mg, 1.22 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (86 mg, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (516 mg, 2.43 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA)/ACN (25분에 걸쳐 30% 내지 60%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (23분 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV 254nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 216 (89 mg, 16%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 217 (98.5 mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 216: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.37(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.90 내지 4 .65 (m, 1H), 3.97-3.87(m, 1H), 3.82-3.65 (m, 6H), 3.45-3.32(m, 1H), 3.29- 3.29(m, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H), 1.89-1.55(m, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H), 1.11-1.07(m, 1H), 0.99-0.91(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 452 [M+H]+.
화합물 217: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.80 내지 4 .62 (m, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 4H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.58-3.25 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 3H), 1.76-1.49 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 452 [M+H]+.
방법 27: 화합물 174 및 175의 제조: 4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
Figure pct00132
4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (600 mg, 1.46 mmol), 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (416 mg, 1.46 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (103 mg, 0.15 mmol) 및 인산칼륨 (619 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA)/ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 50%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK AS-H, 2.0cm x25cm (5 μm); 이동상: CO2 및 MeOH (0.1% FA) (4.0분에 걸쳐 10% 내지 50%, 50%에서 2.0분 유지); 검출기: UV 254nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 174 (141.6 mg, 20%)를, 2차 용출 피크에서 화합물 175 (157.7 mg, 22%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 174: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.27-7.98 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.53-3.30 (m, 2H), 2.29-1.83 (m, 5H), 1.80-1.53 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 490 [M+H]+.
화합물 175: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.21-8.05 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.01-3.62 (m, 4H), 3.59-3.25 (m, 2H), 2.29-2.11 (m, 2H), 2.09-1.85 (m, 3H), 1.79-1.51 (m, 2H), 1.40-1.17 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 490 [M+H]+.
방법 28: 화합물 190 및 191의 제조: 6-(디플루오로메틸)-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-(디플루오로메틸)-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00133
6-(디플루오로메틸)-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-(디플루오로메틸)-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (600 mg, 1.46 mmol), 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조산 (366 mg, 1.46 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (103 mg, 0.15 mmol) 및 인산칼륨 (619 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 물 (0.1% FA)/ACN (35분에 걸쳐 10% 내지 55%). 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20x250mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (14분 동안 40% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 190 (100 mg, 15%)을 회백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 191 (77 mg, 11%)을 회백색 고체로 얻었다.
화합물 190: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 4H), 6.81-6.50 (m, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.89-3.62 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.82-1.50 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
화합물 191: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 4H), 6.81-6.60 (m, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 3.99-3.64 (m, 4H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.10-1.85 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.52-1.22 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 1H), 1.09-0.98 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
방법 28: 제조 162 및 163: 5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
Figure pct00134
5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (500 mg, 1.09 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (110 mg, 0.124 mmol), 인산칼륨 (900 mg, 4.03 mmol) 및 3-브로모-5-메톡시벤조산 (450 mg, 1.85 mmol)의 용액을 90℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% 중탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴 (60분에 걸쳐 5% 내지 40%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK AS-3(3 x 100 mm, 3 μm); 이동상: A, CO2 및 B, MeOH (20 mM NH3) (4분에 걸쳐 10% 내지 50%, 50%에서 2분 유지); 검출기: UV 254/220 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 162 (140.6 mg, 28%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 163 (134.4 mg, 27%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 162: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 3H), 4.85-4.61 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 4H), 3.89-3.62 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.35-2.09 (m, 2H), 2.09-1.81 (m, 3H), 1.81-1.52 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 163: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 4.81-4.60 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 5H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 2H), 2.11-1.82 (m, 3H), 1.82-1.57 (m, 2H), 1.45-1.19 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 29: 화합물 224 및 225의 제조: 6-플루오로-5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-플루오로-5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00135
단계 1. 3-브로모-4-플루오로-5-요오도벤조산. 황산 (150 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤조산 (5 g, 22.8 mmol)의 교반한 용액에 N-요오도석신이미드 (5.34 g, 23.74 mmol)를 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 얼음물 (200 mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 3-브로모-4-플루오로-5-요오도 벤조산 (8 g, 조질)을 분홍색 고체로 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS: (ES, m/z): 345, 347 [M+H]+.
단계 2. 3-브로모-4-플루오로-5-하이드록시벤조산. 물 (5 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-5-요오도 벤조산 (500 mg, 1.45 mmol), 산화구리 (25 mg, 0.18 mmol) 및 수산화나트륨 (300 mg, 7.49 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 염산 (5 M)으로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4-플루오로-5-하이드록시벤조산 (250 mg, 73%)을 분홍색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 235, 237 [M+H]+.
단계 3. 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-5-하이드록시벤조산 (500 mg, 1.70 mmol), 탄산칼륨 (1.17 g, 8.04 mmol) 및 요오드화메틸 (724 mg, 4.85 mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-메톡시 벤조에이트 (280 mg, 58%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 263, 265 [M+H]+.
단계 4. 메틸 6-플루오로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 3-브로모-4-플루오로-5-메톡시벤조에이트 (290 mg, 0.88 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (78 mg, 0.094 mmol), 인산칼륨 (704 mg, 3.15 mmol) 및 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (500 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-플루오로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (400 mg, 78%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z):468 [M+H]+.
단계 5. 6-플루오로-5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-플루오로-5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 테트라하이드로푸란 (6 mL), 물 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 메틸 6-플루오로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (390 mg, 0.67 mmol), 수산화리튬 (62 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 아세토니트릴 (40분에 걸쳐 10% 내지 60%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: Chiralart Cellulose-SB (0.46 ×10 cm, 3 μm); 이동상: A, 헥산 (0.1% FA) 및 B, EtOH (10분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV 254로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 224 (106.5 mg, 33%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 225 (105.4 mg, 33%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 224: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.88-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.81-4.58 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97-3.65 (m, 4H), 3.59-3.34 (m, 2H), 2.39-1.81 (m, 5H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.48-1.21 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.01-0.88 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 454 [M+H]+.
화합물 225: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.91-7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.43-7.25 (m, 2H), 4.81-4.61 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97-3.58 (m, 4H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 2.35-1.89 (m, 5H), 1.82-1.51 (m, 2H), 1.49-1.21 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 454 [M+H]+.
방법 30: 화합물 56 및 57의 제조: 3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-8-카복실산 및 3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00136
3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-8-카복실산 및
3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-8-카복실산.
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (680 mg, 1.65 mmol) 및 3-브로모퀴놀린-8-카복실산 (500 mg, 1.98 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (117 mg, 0.17 mmol) 및 인산칼륨 (702 mg, 3.31 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (20분에 걸쳐 40%에서 55%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20×250mm, 5 μm; 이동상: MTBE (0.1% FA) 및 EtOH (30분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 56 (66 mg, 7%)을, 2차 용출 피크에서 화합물 57 (61.9 mg, 7%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 56: 1H -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.70 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.73 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.82-4.61 (m, 1H), 4.02-3.68 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 2H), 2.10-1.85(m, 3H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.43-1.25 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 1H), 1.05-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
화합물 57: 1H -NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.97-7.69 (m, 3H), 7.47 (s, 2H), 4.82-4.64 (m, 1H), 4.05-3.61 (m, 4H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.32-1.81 (m, 5H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.52-1.12 (m, 3H), 1.09-0.91 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 31: 화합물 222 및 223의 제조: 6-클로로-5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-클로로-5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00137
단계 1. 4-클로로-3,5-디요오도벤조산 . 황산 (150 mL) 중 요오드 (6.20 g, 24.41 mmol) 트리옥소크로뮴 (2.44 g, 24.40 mmol)의 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 상기에 4-클로로벤조산 (3.00 g, 18.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음 물 (200 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 물 (3 × 50 mL)로 세척하여 4-클로로-3,5-디요오도벤조산 (5 g, 62%)을 백색 고체로 얻었다. 조 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 409[M+H]+.
단계 2 . 4-클로로-3-하이드록시-5-요오도벤조산. 물 (50 mL) 중 4-클로로-3,5-디요오도벤조산 (5.0 g, 11.61 mmol) 및 산화구리 (0. 21 g, 1.40 mmol)의 교반한 혼합물에 수산화나트륨 (2.8 g, 69.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 (2M)으로 pH 6으로 산성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 4-클로로-3-하이드록시-5-요오도벤조산 (3.1 g, 42%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 299[M+H]+.
단계 3. 메틸 4-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조에이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-클로로-3-하이드록시-5-요오도벤조산 (1.00 g, 3.28 mmol), 탄산칼륨 (1.93 g, 13.17 mmol) 및 요오도메탄 (1.47 g, 9.85 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수층을 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 유기층을 합하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-클로로-3-요오도-5-메톡시벤조에이트 (250 mg, 22%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 327[M+H]+.
단계 4. 메틸 6-클로로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. 디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (470 mg, 1.08 mmol), 메틸 4-클로로-3-요오도-5메톡시벤조에이트 (250 mg, 0.78 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (108 mg, 0.15 mmol) 및 인산칼륨 (487 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-클로로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (350 mg, 63%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 484 [M+H]+
단계 5. 6-클로로-5-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-클로로-5-메톡시-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 물 (3 mL) 및 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 메틸 6-클로로-5-메톡시-4'-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol) 및 수산화리튬 (45 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (25분에 걸쳐 15%에서 55%까지)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (30분 동안 30% IPA 유지); 검출기: UV254로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 222 (42.5 mg, 48%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 223 (34 mg, 39%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 222: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42-7.25(m, 4H), 4.85-3.67 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90-3.69(m, 3H), 3.58-3.35(m, 2H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.10-1.85(m, 3H),1.80-1.49 (m, 2H), 1.42-1.22(m, 2H), 1.20-1.05,(m, 1H), 1.01-0.92 (m,1H). LCMS: (ES, m/z): 470 [M+H]+.
화합물 223: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41-7.25(m, 4H), 4.82-4.67 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.58-3.35 (m, 2H), 2.28-2.10 (m, 2H), 2.10-1.8 5(m, 3H), 1.80-1.49 (m, 2H), 1.42-1.22 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 470 [M+H]+.
방법 32: 화합물 212 및 213의 제조: 3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실산 및 3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00138
단계 1. N-[(2-브로모페닐)메틸]-2,2-디메톡시아세트아미드. 1-(2-브로모페닐)메탄아민 (4 g, 21.5 mmol) 및 메틸 2,2-디메톡시아세테이트 (3.60 g, 26.8 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-[(2-브로모페닐)메틸]-2,2-디메톡시아세트아미드를 황색 고체 (3 g, 48%)로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 288,290 [M+H] +.
단계 2. 8-브로모이소퀴놀린-3-올. 황산 (6 mL) 중 N-[(2-브로모페닐)메틸]-2,2-디메톡시아세트아미드 (3.0 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물/얼음 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 pH 8로 염기성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고 메탄올 (2 x 30 mL)로 세척하여 8-브로모이소퀴놀린-3-올 (2.0 g, 조질)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 224,226 [M+H] +.
단계 3. 메틸 3-하이드록시이소퀴놀린-8-카복실레이트. 메탄올 (10.00 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.00 mL) 중 8-브로모이소퀴놀린-3-올 (1.00 g, 4.46 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.10 g, 0.45 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.37 g, 0.89 mmol)의 용액을 16시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (35분에 걸쳐 25%에서 55%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 메틸 3-하이드록시이소퀴놀린-8-카복실레이트 (500 mg, 52%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 204 [M+H] +.
단계 4. 메틸 3-(트리플루오로메탄설포닐옥시)이소퀴놀린-8-카복실레이트. 디클로로메탄 (20.00 mL) 중 메틸 3-하이드록시이소퀴놀린-8-카복실레이트 (500 mg, 2.46 mmol) 피라진 (0.4 mL, 4.92 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.62 mL, 3.69 mmol)의 용액을 실온에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화암모늄으로 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(트리플루오로메탄설포닐옥시)이소퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체 (480 mg, 55%)로서, 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 336 [M+H] +.
단계 5. 메틸 3-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실레이트. 1,4-디옥산 (20.00 mL) 및 물 (4.00 mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메탄설포닐옥시)이소퀴놀린-8-카복실레이트 (480 mg, 1.43 mmol), ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (883 mg, 2.15 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (101 mg, 0.14 mmol) 및 인산칼륨 (608 mg, 2.86 mmol)의 용액을 80℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:5)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실레이트 (450 mg, 64%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 471 [M+H] +.
단계 6. 3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실산 및 3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실산. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 3-(4-(6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)이소퀴놀린-8-카복실레이트 (450 mg, 0.99 mmol) 및 수산화리튬 (69 mg, 2.87 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 (1M)으로 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 나트륨 무수 황산염상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 25%에서 55%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 SFC-Prep-HPLC: 컬럼: CHIRALPAK AS-H(03), 2 x 25cm, 5 μm; 이동상: 디클로로메탄 (0.2% 디에틸아민 함유) 및 메탄올 (16분 동안 50% 메탄올 유지); 검출기: uv 254로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 212 (149 mg, 31%)를 황색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 213 (148 mg, 31%)을 황색 고체로 얻었다.
화합물 212: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):13.56 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 4H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69-4.56 (m, 1H), 3.82-3.49 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.08-1.69 (m, 4H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1.37-1.02 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H).LCMS: (ES, m/z): 457 [M+H]+.
화합물 213: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):13.56 (br, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29-8.14 (m, 4H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.82-3.55 (m, 4H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.08-1.70 (m, 4H), 1.65-1.47 (m, 2H), 1.32-1.03 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 33: 화합물 168 및 169의 제조: 2-플루오로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-플루오로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00139
2-플루오로-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 2-플루오로-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (1.47 g, 3.56 mmol), 3-브로모-2-플루오로벤조산 (600 mg, 2.74 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (194 mg, 0.27 mmol) 및 인산칼륨 (1.16 mg, 5.48 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (20분에 걸쳐 30% 내지 50%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20 × 250 mm, 5 μm; 이동상: (헥산 및 DCM 3:1)(0.3% FA) 및 EtOH (11분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 168 (104.5 mg, 9%)을 회백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 169 (129.1 mg, 11%)를 회백색 고체로 얻었다.
화합물 168: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.92-7.88 (m, 1H), 7.69-7.65(m, 1H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.89-4.60 (m, 1H), 4.01-3.57 (m, 4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 1H), 2.33-1.78 (m, 5H), 1.78-1.50 (m, 2H), 1.45-1.21 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 424 [M+H]+.
화합물 169: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.92-7.87 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 3H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.03-3.63 (m, 4H), 3.59-3.34 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 2H), 1.39-1.20 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 424 [M+H]+.
방법 34: 화합물 176 및 177의 제조: 4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00140
4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 . 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (713 mg, 1.73 mmol), 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (311 mg, 1.16 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (82 mg, 0.12 mmol) 및 인산칼륨 (491 mg, 2.31 mmol)의 혼합물을 100℃에서 질소 분위기하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (20분에 걸쳐 10% 내지 50%); 검출기: UV 254 nm를 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20×250mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (17분 동안 EtOH 20% 유지); 검출기: UV254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 176 (83 mg, 15%)을 회색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 177 (52 mg, 9%)을 회색 고체로 얻었다.
화합물 176: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 4H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 4.00-3.55 (m, 4H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.24-1.83 (m, 5H), 1.80-1.49 (m, 2H), 1.42-0.88 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 474 [M+H]+.
화합물 177: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 4.80 내지 4 .67 (m, 1H), 3.98-3.65 (m, 4H), 3.56-3.37 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.09-1.83 (m, 3H), 1.74- 1.55 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 474 [M+H]+.
방법 35: 화합물 120 및 121의 제조: 3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-7-카복실산 및 3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-7-카복실산.
Figure pct00141
3-(4-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-7-카복실산 및 3-(4-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)퀴놀린-7-카복실산. 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (450 mg, 1.10 mmol), 3-브로모퀴놀린-7-카복실산 (689 mg, 2.74 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (89.3 mg, 0.11 mmol) 및 인산칼륨 (702 mg, 3.31 mmol)의 용액을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (10분에 걸쳐 40.0%에서 60.0%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IF, 0.46 × 5 cm, 3 μm; 이동상: 헥산 (0.1% 포름산 함유): 디클로로메탄 (3:1) 및 메탄올 (15분 동안 50% 메탄올 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 120 (119.2 mg, 24%)을 황색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 121 (119.3 mg , 34%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 120: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 13.30 (br, 1H), 9.39-9.38 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.72-4.55 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 6H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.68-1.42 (m, 2H), 1.28-0.88 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
화합물 121: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 13.33 (br, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.70 내지 4 .58 (m, 1H), 3.78-3.61 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.16-1.71 (m, 5H), 1.68-1.47 (m, 2H), 1.28-0.90 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 36: 화합물 218 및 219의 제조: ((S)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 및 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논.
Figure pct00142
단계 1. 1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)에탄-1-온. 1-(4-클로로-3-메틸페닐) 에탄-1-온 (5 g, 29.65 mmol) 및 염화알루미늄 (11.9 g, 88.95 mmol)의 교반한 혼합물에 브롬 (5.45 g, 34.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 물/얼음 (100 mL)으로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3×300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)에탄-1-온 (2.2 g, 28%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 247, 249 [M+H]+.
단계 2. 3-브로모-4-클로로-5-메틸벤조산. 차아염소산나트륨 (15 mL) 중 1-(3-브로모-4-클로로-5-메틸페닐)에탄-1-온 (1.00 g, 4.04 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 40℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (20 mL)로 희석하고 염산 (2M)으로 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 35% ACN에서 45%까지)을 사용하는 Prep-HPLC에 의해 정제하여 3-브로모-4-클로로-5-메틸벤조산 (600 mg, 57%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 249, 251 [M+H]+.
단계 3. 6-클로로-5-메틸-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 6-클로로-5-메틸-4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-브로모-4-클로로-5-메틸벤조산 (550 mg, 2.20 mmol), ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)(1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (1.36 g, 3.31 mmol), 인산칼륨 (941 mg, 4.43 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (156 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% 포름산) 및 아세토니트릴 (15분에 걸쳐 30% 내지 60%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IC, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% 포름산 함유) 및 에탄올 (16분 동안 40% 에탄올 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 218 (135.5 mg, 34%)을 황색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 219 (136.4 mg, 34%)를 황색 고체로 얻었다.
화합물 218: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 4.89-4.67 (m, 1H), 4.01-3.65 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.26-1.86 (m, 5H), 1.77-1.60 (m, 2H), 1.49-1.24 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+.
화합물 219: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 4H), 4.82-4.63 (m, 1H), 3.98-3.62 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.10-1.89 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.52-1.24 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.04-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+.
방법 37: 화합물 118의 제조: 4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산
Figure pct00143
4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산. 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 ((S)-테트라하이드로푸란-2-일)((R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (300 mg, 0.73 mmol), 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (294 mg, 1.09 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (51.6 mg, 0.073 mmol) 및 인산칼륨 (310 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% 포름산 함유) 및 아세토니트릴 (7분에 걸쳐 60% 아세토니트릴에서 85%까지)를 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 (화합물 118) (108 mg, 31%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.70 내지 4 .58 (m, 1H), 3.83-3.49 (m, 4H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.12-1.77 (m, 5H), 1.64-1.42 (m, 2H), 1.33-1.00 (m, 3H), 0.97-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 474 [M+H] +.
방법 38: 화합물 119의 제조: 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산.
Figure pct00144
4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산. 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 ((R)-테트라하이드로푸란-2-일)((R)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)메타논 (200 mg, 0.49 mmol), 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (196 mg, 0.73 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (34.4 mg, 0.05 mmol) 및 인산칼륨 (206 mg, 0.97 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% 포름산 함유) 및 아세토니트릴 (7분에 걸쳐 60% 아세토니트릴에서 85%까지)를 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 4'-((R)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 (화합물 119) (48.3 mg, 21%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 13.55 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 4.70 내지 4 .58 (m, 1H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.25-3.07 (m, 2H), 2.13-1.76 (m, 5H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.23-1.00 (m, 3H), 0.92-0.87 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 474 [M+H] +.
방법 38: 화합물 44 및 45의 제조: 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산 (44) 및 4-{4-[(1R)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산 (45).
Figure pct00145
단계 1. tert-부틸 1-[4-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5] 옥탄-6-카복실레이트 (5.5 g, 13.32 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (3 g, 11.07 mmol)의 교반한 용액에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (784 mg, 1.12 mmol) 및 인산칼륨 (4.69 g, 22.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 또는(or) 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-[4-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.7 g, 97%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 478 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트. 디클로로메탄 (80 mL) 중 tert-부틸 1-[4-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.7 g, 11.93 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 mL)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4- 카복실레이트 (3.9 g, 78%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 378 [M+H]+
단계 3. tert-부틸 4-[6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-bi 페닐]-4-카복실레이트. 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산 (307 mg, 3.00 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (406 mg, 3.00 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (720 mg, 3.76 mmol), tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (567 mg, 1.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (520 mg, 68%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 462 [M+H]+
단계 4. 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산 (44) 및 4-{4-[(1R)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산 (45). 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (500 mg, 1.08 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% 포름산 함유) 및 아세토니트릴 (10분에 걸쳐 20% 아세토니트릴에서 55%까지)를 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IA, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산: (0.1% FA) 및 EtOH (20분 동안 10% EtOH 유지); 검출기: UV 254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 44 (129.5 mg, 29%)를, 2차 용출 피크에서 화합물 45 (133 mg, 30%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 44: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.20 (m, 5H), 4.20-3.38 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 3H), 0.93-0.79 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
화합물 45: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 4.18-3.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.85-1.48 (m, 2H), 1.47-1.22 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H), 1.09-0.95 (m, 3H), 0.94-0.69 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
방법 39: 화합물 196 및 197의 제조 (S)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00146
단계 1 . tert-부틸 3-브로모-4-메톡시벤조에이트. tert-부탄올 (100 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤조산 (5 g, 21.65 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.3 g, 10.82 mmol)의 교반한 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.0 g, 41.28 mmol)를 분할하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-4-메톡시벤조에이트 (1.6 g, 24%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 287, 289 [M+H]+.
단계 2 . tert-부틸 1-[5-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메톡시-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6- 카복실레이트. 디옥산 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-4-메톡시벤조에이트 (1.6 g, 5.02 mmol), tert-부틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (2.76 g, 6.34 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (320 mg, 0.45 mmol) 및 인산칼륨 (3.55 g, 15.89 mmol)의 교반한 용액에 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-[5-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메톡시-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (2.68 g, 85%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 494 [M+H]+.
단계 3 . tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실레이트. 디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 1-[5-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메톡시-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (2 g, 3.44 mmol)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실레이트 (1.28 g, 80%)를 백색 고체로 수득하였다. LCMS: (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 4 . tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산 (253 mg, 2.13 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (439 mg, 2.18 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (227 mg, 1.60 mmol), tert-부틸 6-메톡시-4'-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (450 mg, 1.15 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (339 mg, 3.35 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (40분에 걸쳐 15% 내지 50%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (400 mg, 69%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 489 [M+H]+.
단계 5 . (S)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (430 mg, 0.75 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 아세토니트릴 (40분에 걸쳐 20% 내지 60%)를 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG-3(0.46 × 5 cm, 3 μm); 이동상: A: 헥산 (0.1% FA) 및 B, EtOH (12분 동안 40% EtOH 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 196 (44.8 mg, 13%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 197 (46 mg, 14%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 196: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31-8.09 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 1H), 4.24-4.01 (m, 1H), 4.01-3.78 (m, 4H), 3.78-3.62 (m, 1H), 3.61-3.41 (m, 1H), 2.26-2.11 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.51-1.29 (m, 2H), 1.28-1.04 (m, 1H), 1.04-0.89 (m, 1H). LCMS: (ES, m/z): 433 [M+H]+.
화합물 197: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.29-8.04 (m, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99-7.89 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 1H), 4.21-4.00 (m, 1H), 4.00-3.76 (m, 4H), 3.76-3.61 (m, 1H), 3.61-3.44 (m, 1H), 2.29-2.09 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.53-1.25 (m, 2H), 1.25-1.08 (m, 1H), 1.08-0.91 (m, H). LCMS: (ES, m/z): 433 [M+H]+.
방법 40: 화합물 194 및 195의 제조: (S)-4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00147
단계 1. tert-부틸 4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트. 디클로로메탄 (10 mL) 중 1H-피라졸-5-카복실산 (160 mg, 1.43 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (624 mg, 3.25 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (352 mg, 2.60 mmol)의 교반한 용액에 N-메틸모르폴린 (395 mg, 3.91 mmol) 및 tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실레이트 (512.2 mg, 1.302 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트 (400 mg, 57%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 488 [M+H]+.
단계 2. (S)-4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디클로로메탄 (12 mL) 중 tert-부틸 6-메톡시-4-[6-(1H-피라졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실레이트 (400 mg, 0.820 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 아세토니트릴 (45분에 걸쳐 10% 내지 50%)를 사용하는 Prep-HPLC로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2×5cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (23분 동안 40% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 194 (58.3 mg, 16%)를, 2차 용출 피크에서 화합물 195 (62.8 mg, 17%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 194: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10-7.89 (m, 2H), 7.82-7.62 (m, 1H), 7.62-7.39 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.26 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 5H), 3.80-3.40(m, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.91-1.60 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 2H), 1.22-1.07 (m, 1H), 1.07-0.85 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
화합물 195: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.11-7.89 (m, 2H), 7.78-7.58 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.40-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72-6.49 (m, 1H), 4.09-3.78 (m, 5H), 3.78-3.43(m, 2H), 2.28-2.05 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 2H), 1.46-1.23 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 1H), 1.08-0.88(m, 1H). LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
방법 41: 화합물 142 및 143의 제조: (S)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산.
Figure pct00148
단계 1. tert-부틸 1-(4'-(tert-부톡시카보닐)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 디옥산 (30 mL) 및 물 (6 mL) 중 tert-부틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.5 g, 13.32 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (3 g, 11.07 mmol)의 교반한 용액에 비스(4-(디-tert-부틸포스파닐)-N,N-디메틸아닐린)디클로로팔라듐 (784 mg, 1.11 mmol) 및 인산칼륨 (4.69 g, 22.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-(4'-(tert-부톡시카보닐)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.7 g, 97%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 478 [M+H]+
단계 2. tert-부틸 2-메틸-4'-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트. 디클로로메탄 (100 mL) 중 tert-부틸 1-[4-[(tert-부톡시)카보닐]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (5.7 g, 11.93 mmol)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-메틸-4'-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 (3.9 g, 78%)를 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ES, m/z): 378 [M+H]+
단계 3. tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산 (250 mg, 2.10 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (500 mg, 2.48 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (250 mg, 1.76 mmol), N-메틸모르폴린 (400 mg, 3.76 mmol) 및 tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (500 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 (500 mg, 80%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 473 [M+H]+
단계 4. (S)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 . 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4'-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-5-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-2-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 (400 mg, 0.77 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 ACN (50분에 걸쳐 5% 내지 50%)을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 20×250mm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.1% FA 함유) 및 B: EtOH (23분 동안 50% EtOH 유지); 검출기: UV254nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 142 (134.4 mg, 83%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 143 (128.0 mg, 79%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 142: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.41-8.01 (m, 1H), 8.01-7.93 (m, 1H), 7.93-7.75(m, 1H), 7.49-7.18(m, 5H), 4.21-4.02(m, 1H), 4.02-3.83(m, 1H), 3.83-3.48(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 417 [M+H]+
화합물 143: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.38-8.02 (m, 1H), 8.02-7.93 (m, 1H), 7.93-7.76(m, 1H), 7.49-7.17(m, 5H), 4.21-4.02(m, 1H), 4.02-3.85(m, 1H), 3.85-3.70(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.22-2.06 (m, 1H), 1.82-1.61 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 2H), 1.27-1.08 (m, 1H), 1.08-0.88 (m, 1H).LCMS (ES, m/z): 417 [M+H]+ .
방법 42: 화합물 134 및 135의 제조: 3-메틸-4-{4-[(1S)-6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산 및 3-메틸-4-{4-[(1R)-6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산.
Figure pct00149
단계 1. tert-부틸 2-메틸-4'-(6-(옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1,3-옥사졸-2-카복실산 (250 mg, 2.10 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (500 mg, 2.48 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (250 mg, 1.76 mmol), N-메틸모르폴린 (400 mg, 3.76 mmol) 및 tert-부틸 4-[6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-2-메틸-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (500 mg, 1.19 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-메틸-4-[6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (510 mg, 81%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 473 [M+H]+.
단계 2. 3-메틸-4-{4-[(1S)-6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산 및 3-메틸-4-{4-[(1R)-6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-4-[6-(1,3-옥사졸-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-4-카복실레이트 (320 mg, 0.61mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (컬럼: C18; 이동상: A: 물 (0.1% FA 함유) 및 B: ACN (60분에 걸쳐 5% 내지 40%); 검출기: UV 254nm)로 정제하였다. 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 20 x 250mm, 5 μm; 이동상 A:헥산 (0.1% FA 함유) 및 B: EtOH (23분 동안 50% 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 134 (91.2 mg, 71%)를 회백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 135 (86.7 mg, 68%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 134: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.12-8.02 (m, 1H),8.01-7.92 (m, 1H), 7.92-7.82(m, 1H), 7.43-7.23 (m, 6H), 4.21-4.05(m, 1H), 3.98-3.44(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 417[M+H]+.
화합물 135: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.12-8.02 (m, 1H),7.99-7.92 (m, 1H), 7.92-7.82(m, 1H), 7.42-7.22 (m, 6H), 4.21-4.03(m, 1H), 4.03-3.73(m, 2H), 3.73-3.50(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.12 (m, 1H), 1.83-1.63 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 417[M+H]+.
방법 43: 화합물 182 및 183의 제조 (S)-(1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)(사이클로프로필)메타논 및 (R)-(1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)(사이클로프로필)메타논.
Figure pct00150
단계 1. tert-부틸 1-(3'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. 물 (3 mL) 및 디옥산 (15 mL) 중 tert-부틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (1.50 g, 3.63 mmol), 3-요오도벤조니트릴 (832 mg, 3.63 mmol), 인산칼륨 (2.30 g, 10.89 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (91 mg, 0.103 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-(3'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (1.67 g, 93%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 389 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트. tert-부탄올 (18 mL) 중 tert-부틸 1-(3'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (1.67 g, 4.30 mmol), 나트륨 아자이드 (840 mg, 12.92 mmol), 염화아연 (877 mg, 6.45 mmol) 및 물 (4 mL)의 용액을 16시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 실온에서 포화 중탄산나트륨 (100 mL)으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1) (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (700 mg, 38%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
단계 3. 1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (700 mg, 1.62 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트 (530 mg, 조질)를 황색 고체로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ES, m/z): 332 [M+H]+.
단계 4. (S)-(1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)(사이클로프로필)메타논 및 (R)-(1-(3'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)(사이클로프로필)메타논. 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-[3-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-[1,1-비페닐]-4-일]-6-아자스피로[2.5]옥탄 트리플루오로아세테이트 (265 mg, 0.80 mmol), 사이클로프로판 카복실산 (122 mg, 1.42 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (385 mg, 2.01 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (212 mg, 1.61 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.45 ml, 4.01 mmol)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (10분에 걸쳐 10% 내지 50%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG-3, 0.46×5mm, 3 um; 이동상: 헥산 (0.1% FA): EtOH 50:50 (19분 동안 50% EtOH 유지), 검출기: UV254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 182 (86.2 mg, 35%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 183 (82 mg, 33%)을 얻었다.
화합물 182: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.62 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.59-3.45 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.11-1.80 (m, 1H), 1.74-1.50 (m, 2H), 1.44-1.21 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.91-0.68 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+.
화합물 183: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.61 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.59-3.43 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.07-1.81 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.45-1.23 (m, 2H), 1.19-1.11 (m, 1H), 1.00-0.98 (m, 1H), 0.94-0.67 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+.
방법 44: 화합물 210 및 211의 제조: (S)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 및 (R)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산.
Figure pct00151
단계 1. tert-부틸 (S)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 및 tert-부틸 (R)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 4'-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 및 1-아미노사이클로프로판-1-카복실산 (0.83 g, 8.24 mmol)의 교반한 혼합물에 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.12 g, 8.36 mmol), N'-(에틸카보니미도일)-N,N-디메틸 하이드로클로라이드 (2.37 g, 12.35 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.09 g, 20.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (120 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 Prep-키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IA-3, 0.46 × 5 cm; 3 μm; 이동상: A, 헥산 (0.1% FA) 및 B, EtOH (14분 동안 EtOH 70% 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 I-210 (180 mg, 12.2%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 I-211 (180 mg, 12%)을 얻었다. LCMS (ES, m/z): 447[M+H]+.
단계 2. 화합물 210 - 4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산. 디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 I-210 (120 mg, 0.27 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 교반한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 23% ACN에서 32%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 화합물 210 (107 mg, 94%)을 백색 고체로 얻었다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 23% ACN에서 32%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 (S)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실산 (107 mg, 94%)을 백색 고체로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H),3.87-3.50 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 3H), 1.16-0.99 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 391[M+H]+.
단계 3 화합물 211 - 4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 화합물 I-211 (120 mg, 0.27 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 교반한 혼합물에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 23% ACN에서 32%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 (화합물 211)를 백색 고체로 얻었다. 조 생성물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (7분에 걸쳐 23% ACN에서 32%까지)을 사용하는 Prep-HPLC로 정제하여 (R)-4'-(6-(1-아미노사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트 (114 mg, 94%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 3H), 1.01-0.96 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 391[M+H]+.
방법 45: 화합물 108 및 109의 제조: (S)-2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실산 및 (R)-2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실산.
Figure pct00152
단계 1. tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트. 톨루엔 (15 mL) 중 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트 (600 mg, 1.56 mmol), tert-부틸 1,3-벤즈옥사졸-6-카복실레이트 (409 mg, 1.87 mmol), 팔라듐 아세테이트 (18 mg, 0.072 mmol), 요오드화구리 (59 mg, 0.21 mmol), XantPhos (180 mg, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (1.27 mg, 3.84 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (370 mg, 4544.765%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):505[M+H]+.
단계 2. tert-부틸 2-(4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트. 디클로로메탄 (25 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-(tert-부톡시카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (370 mg, 0.70 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 포화 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정하고 반응을 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 tert-부틸 2-(4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (310 mg, 95%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):405[M+H]+.
단계 3. tert-부틸 2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산 (138 mg, 1.02 mmol) 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.12 g, 8.36 mmol), N'-(에틸카보니미도일)-N,N-디메틸-모노하이드로클로라이드 (261 mg, 1.36 mmol)의 교반한 혼합물에 tert-부틸 2-(4-(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (290 mg, 0.68 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (206 mg, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물/얼음 (50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (2:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (300 mg, 86%)를 얻었다. LCMS (ES, m/z): 489[M+H]+.
단계 4. (S)-2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실산 및 (R)-2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실산. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)페닐)벤조[d]옥사졸-6-카복실레이트 (300 mg, 0.583 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)의 교반한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 키랄 HPLC (컬럼: (R,R) Whelk-01, 21.1×250 mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA): IPA 1:1 (30분 동안 50% IPA 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 108을 백색 고체 (36.9 mg, 2928.79%)로, 2차 용출 피크에서 화합물 109 (30.1mg, 23%)를 얻었다.
화합물 108: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz,1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.21-3.35 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.85-1.51 (m, 2H), 1.43-1.24 (m, 3H), 1.13-0.99 (m, 3H), 0.98-0.77 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 433[M+H]+.
화합물 109: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20-3.38 (m, 4H), 2.29-2.19 (m, 1H), 1.82-1.55 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 3H), 1.10-0.95 (m, 3H), 0.95-0.75 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 433[M+H]+.
방법 46: 화합물 140 및 141의 제조: 3-메틸-4-{4-[(1S)-6-프로파노일-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산 및 3-메틸-4-{4-[(1R)-6-프로파노일-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산.
Figure pct00153
단계 1. 1-(1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)프로판-1-온. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 프로판산 (419 mg, 5.65 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (742 mg, 3.87 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (383 mg, 2.84 mmol), 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (500 mg, 1.88 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (572 mg, 5.66 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 m)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)프로판-1-온 (440 mg, 62%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 322,324 [M+H]+.
단계 2 . 3-메틸-4-{4-[(1S)-6-프로파노일-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산 및 3-메틸-4-{4-[(1R)-6-프로파노일-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}벤조산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (370 mg, 1.34 mmol), 1-[1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]부탄-1-온 (412 mg, 1.10 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (91 mg, 0.103 mmol) 및 인산칼륨 (816 mg, 3.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 물 (0.1% FA 함유) 및 아세토니트릴 (40분에 걸쳐 20% 내지 60%)를 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG-3 (0.46 × 5 cm, 3 μm); 이동상: A: 헥산 (0.1% FA) 및 B, EtOH (14분(mine) 동안 30% EtOH 유지); 검출기: UV 254로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 140 (139.9 mg, 3231.932%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 141 (137.9 mg, 31%)로을 백색 고체로 얻었다.
화합물 140: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.54-3.35 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.73-1.53 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 4H), 1.01-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 378 [M+H]+
화합물 141: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.97 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 5H), 3.83-3.58 (m, 2H), 3.53-3.33 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 2H), 1.21-1.07 (m, 4H), 1.06-0.91 (m, 1H).LCMS (ES, m/z): 378 [M+H]+
방법 47: 화합물 158 및 159의 제조: [(1S)-6-사이클로부탄카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 및 4-[(1R)-6-사이클로부탄카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00154
단계 1. (1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)(사이클로부틸)메타논. N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (700 mg, 2.63 mmol) 및 사이클로부탄카복실산 (395 mg, 3.94 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (711 mg, 5.26 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.51 g, 7.89 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로부탄카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄 (450 mg, 47%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.
단계 2. (S)-4'-(6-(사이클로부탄카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로부탄카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄 (500 mg, 1.44 mmol) 및 3-(디하이드록시보라닐)-4-메톡시벤조산 (365.74 mg, 1.87 mmol)의 교반한 용액에 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (101 mg, 0.14 mmol) 및 인산칼륨 (609 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 질소 분위기하에서 2시간 동안 80℃에서 유지되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (25분에 걸쳐 20% 내지 60%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IG, 20×250mm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 IPA (27분 동안 30% IPA 유지); 검출기: UV 254nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 158 (83 mg, 14%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 159 (52 mg, 98.559%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 158: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.04-8.01 (m, 1H) , 7.96-7.94 (m, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.58-3.37 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.29-1.93 (m, 6H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
화합물 159: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03(d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.15(d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.63 (m, 1H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.33-3.32 (m, 1H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.10-1.61 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.95-0.92 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
방법 48: 화합물 144 및 145의 제조: (S)-4'-(6-아세틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-아세틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00155
단계 1. 1-(1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)에탄-1-온. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 아세트산 (120 mg, 1.97 mmol), 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (350 mg, 1.37 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (213 mg, 3.16 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (303 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-온 (340 mg, 80%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 308, 310 [M+H]+.
단계 2. (S)-4'-(6-아세틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-4'-(6-아세틸-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-온 (340 mg, 1.10 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-4-메톡시벤조산 (324.27 mg, 1.66 mmol), 인산칼륨 (468 mg, 2.21 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (78 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (15분에 걸쳐 40% 내지 70%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IE, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% 포름산 함유) 및 에탄올 (28분 동안 30% 에탄올 유지); 검출기: UV 254 nm로 정제하여, 1차 용출 피크에서 화합물 144 (102.7 mg, 24%)를 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 145 (71.4 mg, 17%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 144: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.70 (br, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.31-3.07 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.29-1.03 (m, 3H), 0.92-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+.
화합물 145: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.70 (br, 1H), 8.01-7.89 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65-3.44 (m, 2H), 3.34-3.13 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.56-1.44 (m, 2H), 1.27-1.03 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 380 [M+H]+.
방법 49: 화합물 146 및 147의 제조: (S)-6-메톡시-4'-(6-프로피오닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-6-메톡시-4'-(6-프로피오닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00156
단계 1. 1-(1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)프로판-1-온. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 프로판산 (125 mg, 1.69 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (259 mg, 1.35 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (183 mg, 1.35 mmol) 및 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (300 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 실온에서 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]프로판-1-온 (300 mg, 78%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 322, 324 [M+H]+.
단계 2. (S)-6-메톡시-4'-(6-프로피오닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 및 (R)-6-메톡시-4'-(6-프로피오닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-[1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일]프로판-1-온 (300.00 mg, 0.93 mmol), (4-브로모-2-메톡시페닐) 보론산 (322 mg, 1.40 mmol), 인산칼륨 (395.23 mg, 1.86 mmol) 및 비스(4-(디-tert-부틸포스파닐)-N,N-디메틸아닐린) (65.92 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.05% TFA) 및 ACN (20분에 걸쳐 30% 내지 70%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRALPAK IE, 0.46 × 5cm, 3 μm; 이동상: 헥산 (0.1% 포름산 포함) 및 IPA (21분 동안 30% IPA 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물(Compoun) 146 (107.2 mg, 29%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 147 (88.3 mg, 24. 02%)을 얻었다.
화합물 146: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.56-1.41(m, 2H), 1.25-1.06 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
화합물 147: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (br, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.25-1.06 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 3H), 0.89-0.82 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
방법 50: 화합물 148 및 149의 제조: 4-[(1S)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 및 4-[(1R)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산.
Figure pct00157
단계 1. 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄. N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 사이클로프로판 카복실산 (252 mg, 2.93 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (1.12 g, 5.86 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (528 mg, 3.91 mmol), 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄 (520 mg, 1.95 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (1.58 g, 15.63 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (80 mL)로 켄칭하고 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄 (580 mg, 84%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 334, 336 [M+H]+
단계 2. 4-[(1S)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 및 4-[(1R)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (20 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-6-사이클로프로판카보닐-6-아자스피로[2.5]옥탄 (580 mg, 1.74 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-4-메톡시벤조산 (340 mg, 1.74 mmol), 인산칼륨 (737 mg, 3.47 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (123 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (0.1% FA) 및 ACN (25분에 걸쳐 10% 내지 70%)을 사용하는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄 HPLC: 컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB S- 5 μm, 2 × 25 cm, 5 μm; 이동상: 헥산 (0.1% FA) 및 EtOH (13분 동안 EtOH 30% 유지); 검출기: UV 254 nm로 분리하여, 1차 용출 피크에서 화합물 148 (109.1 mg, 15%)을 백색 고체로, 2차 용출 피크에서 화합물 149 (106.8 mg, 15. 03%)를 백색 고체로 얻었다.
화합물 148: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.03-8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.83-3.59 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.13-1.12 (m, 1H), 0.95 (s, 1H), 0.87-0.76 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
화합물 149: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.03-8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.91-0.73 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
방법 51: 화합물 251 및 252의 제조: (1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 (251) 및 (1R)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 (252)
Figure pct00158
단계 1. tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트. 아세토니트릴 (200 mL) 중 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (26.2 g, 66.42 mmol, 에틸아세테이트 중 50%) 및 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 (15.0 g, 55.35 mmol)의 교반한 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (42.0 g, 83.02 mmol,)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트를 황색 고체 (13.5 g, 82.3 %)로 얻었다. LCMS (ES, m/z):297, 299 [M+H]+
단계 2. 1,6-디-tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트. 디클로로메탄 (200 mL) 중 로듐 아세테이트 이량체 (1.40 g, 1.39 mmol, 46%) 및 tert-부틸 4-메틸리덴피페리딘-1-카복실레이트 (11.00 g, 55.80 mmol)의 교반한 용액에 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-디아조아세테이트 (13.50 g, 46.40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/석유 에테르 (1:10)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,6-디-tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트를 담황색 오일 (10.8 g, 49.9 %)로 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): δ 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.12-2.90 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.19 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 466, 468[M+H]+
단계 3. 1,6-디-tert-부틸　1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-카복실레이트.
디옥산　(30　mL)　중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란　(2.37　g,　8.87　mmol)　및 1,6-디-tert-부틸　1-(4-브로모페닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트　(3　g,　5.92　mmol)의 교반한 혼합물에　칼륨 아세테이트　(1.83　g,　17.75　mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (0.46　g,　0.59　mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,6-디-tert-부틸　1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트　(3.1　g,　93.86%)를　황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 514[M+H]+.
단계 4. 1,6-디-tert-부틸　1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트. 1,4-디옥산　(20　mL)　및 물　(5　mL)　중 1,6-디-tert-부틸　1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트　(1.6　g,　2.80 mmol),　7-브로모퀴놀린 (714　mg,　3.26　mmol),　인산칼륨　(1.98　g,　8.86　mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (221　mg,　0.31　mmol)의 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1,6-디-tert-부틸　1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트　(1.3　g,　81.06%)를　황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 515 [M+H]+.
단계 5. 비스(tert-부틸 1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트). 디클로로메탄 (20 mL) 중 비스(1,6-디-tert-부틸 1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1,6-디카복실레이트) (1.3 g, 1.14 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 pH = 8로 염기성화하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하여 비스(tert-부틸 1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트) (1.0 g, 95.50%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
단계 6. tert-부틸 6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트. N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산 (185 mg, 1.72 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 (473 mg, 2.34 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (244 mg, 1.71 mmol), 4-메틸모르폴린 (366 mg, 3.44 mmol) 및 tert-부틸 1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트 (500 mg, 1.09 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:3)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트 (470 mg, 78.15%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 499 [M+H]+.
단계 7. (1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 (예 251) 및 (1R)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실산 (예 252). 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-1-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-카복실레이트 (400 mg, 0.72 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (컬럼: C18; 이동상, A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 B: ACN (60분에 걸쳐 5% 내지 40%)로 정제하였다. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC로 분리하였다: 컬럼: (R, R) Whelk-01, 21.1 x 250mm, 5um; 이동상 A: Hex (0.1% FA 포함) 및 B: EtOH (30분 동안 50% 유지); 유속: 20 mL/분; 검출기, UV 254 nm). 생성물 분획은 화합물 251 (114.1 mg, 70.71%)을 담황색 고체로, 화합물 252 (120.6 mg, 74.74%)를 담황색 고체로 농축하였다.
화합물 251: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.99-8.81 (m, 1H), 8.51-8.31 (m, 1H), 8.31-8.17 (m, 1H), 8.11-7.88 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 2H), 7.63-7.42 (m, 3H), 4.68-3.87 (m, 2H), 3.72-3.39 (m, 1H), 3.25- 2.89 (m, 1H), 2.14-1.76 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 1H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.12-0.97 (m, 2H), 0.97- 0.77(m, 3H). LCMS (ES, m/z):443 [M+H]+.
화합물 252: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.99- 8.81 (m, 1H), 8.51-8.31 (m, 1H), 8.31-8.17 (m, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.66-7.44 (m, 3H), 4.62-4.02 (m, 2H), 3.67-3.42 (m, 1H), 3.29-2.91 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 2H), 1.72-1.52 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.18-0.99 (m, 2H), 0.99-0.78 (m, 3H). LCMS (ES, m/z):443 [M+H]+.
방법 52: 화합물 280의 제조: 2-메톡시-4-[7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[1,1-비페닐]-4-카복실산:
Figure pct00159
단계 1. 　tert-부틸　2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트. 테트라하이드로푸란 (20　mL)　중 디브로모벤젠 (5　g,　21.2　mmol)의 교반한 용액에　n-부틸리튬 (10　mL, 2.5　mol/L)을 -78℃에서　질소 분위기하에서 적가하였다. 상기에 테트라하이드로푸란 (20 mL)　중 tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (6　g,　25.4　mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물/얼음 (200 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100　mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (2:1 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여 tert-부틸　2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (6 g, 57.14%)를　황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 396,398 [M+H] +.
단계 2. tert-부틸　2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트. 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (2.80　g,　7.065　mmol)의 교반한 용액에 트리에틸실란 (2.80　mL, 17.53 mmol)　및 BF3·Et2O (4.68　mL,　36.93 mmol)를　-70℃에서　질소 분위기하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨 (300 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×100mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1:3 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (680 mg, 24.04%)를　백색 고체로 얻었다. 　LCMS (ES, m/z): 380,382 [M+H] +.
단계 3. 2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난. 디클로로메탄　(10 mL) 중 tert-부틸　2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트　(400 mg,　1.05 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 용액을　1시간 동안　0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산나트륨으로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3×50　mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100　mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난　(350　mg,　조질)을　황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 280,282 [M+H] +.
단계 4. 2-(4-브로모페닐)-7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-7-아자스피로[3.5]노난. N,N-디메틸포름아미드　(10 mL)　중 2-(4-브로모페닐)-7-아자스피로[3.5]노난　(330 mg,　1.18　mmol), (2R)-옥솔란-2-카복실산 (165 mg,　1.42 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드　(364 mg,　2.35　mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸　(231 mg,　1.71 mmol), 4-메틸모르폴린　(347 mg,　3.43　mmol)을 첨가하고 1시간 동안　실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×　50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3:1 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여 2-(4-브로모페닐)-7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-7-아자스피로[3.5]노난　(400　mg, 84.9%)을　황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 378,380 [M+H] +.
단계 5. 7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난. 1,4-디옥산　(10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-7-아자스피로[3.5]노난　(380 mg,　1.00 mmol), 비스(피나콜라토)디보론　(382 mg,　1.50 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄　착물　(164 mg,　0.20 mmol) 및 칼륨 아세테이트　(296 mg,　3.02　mmol)의 혼합물을 2시간 동안　80℃에서　질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (3×10 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3:1 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난 (350 mg, 73.72%)을　황색 고체로 얻었다. 　LCMS (ES, m/z): 426 [M+H] +.
단계 6. 2-메톡시-4-[7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-일]-[1,1-비페닐]-4-카복실산 (280). 1,4-디옥산 (12 mL)　및 물 (3 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤조산　(196　mg,　0.85　mmol), 7-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난　(300 mg,　0.71　mmol), 인산칼륨　(450 mg,　2.12 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)　(50 mg,　0.07 mmol)의 혼합물을 2시간 동안　100℃에서　질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (5% NH4HCO3) 및 B: ACN (20분에 걸쳐 30% ACN에서 70%까지); 검출기, UV 254 nm로 정제하여 화합물 280　(132.5　mg,　40.54%)을 회백색 고체로 얻었다.
화합물 280: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.08-7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.84-4.61 (m, 1H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.74-3.38 (m, 5H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 450 [M+H]+.
방법 53: 화합물 282, 283, 284, 285의 제조: 6-메톡시-4-[(1R,3R)-5-[(2r)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (282), 6-메톡시-4-[(1S,3R)-5-[(2r)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (283), 6-메톡시-4-[(1R,3S)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (284), 및 6-메톡시-4-[(1S,3S)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (285)
Figure pct00160
단계 1. Tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복실레이트. 디클로로메탄 (100 mL) 중 N-[(4-브로모페닐)메틸리덴]-4-메틸벤젠설포노히드라지드 (9.64 g, 27.29 mmol)의 교반한 혼합물에 수소화나트륨 (2.34 g, 58.50 mmol, 60%)을 0℃에서 질소 분위기하에서 분할 첨가하였다. 상기에 tert-부틸 3-메틸리덴피롤리딘-1-카복실레이트 (4.00 g, 21.83 mmol) 및 옥소(트리플루오로메탄설포닐)은 (1.18 g, 4.58 mmol)을 30분에 걸쳐서 0℃에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 다음 포화 염화암모늄 (150 mL)으로 켄칭하였다. 고체를 여과하였다. 필터 케이크를 에틸아세테이트 (3×200 mL)로 세척하였다. 여액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (4:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 (1.4 g, 15.31%)를 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 352, 354[M+H]+.
단계 2. 1-(4-브로모페닐)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄;트리플루오로아세트알데하이드. 디클로로메탄 (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카복실레이트 (600 mg, 1.70 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축하여 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄;트리플루오로아세트알데하이드 (610 mg, 조질)를 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ES, m/z):252, 254[M+H]+.
단계 3. 1-(4-브로모페닐)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄. N,N-디메틸포마미르드(dimethylfomamirde) (10 mL) 중 (2R)-옥솔란-2-카복실산 (345 mg, 2.97 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (322 mg, 2.38 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (456 mg, 2.38 mmol), 1-(4-브로모페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄 (500 mg, 1.98 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (986 mg, 9.75 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음/물 (50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 무수 황산염 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1:1 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 1-(4-브로모페닐)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄 (390 mg, 50.04%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 350, 352 [M+H]+ .
단계 4. 6-메톡시-4-[(1R,3R)-5-[(2r)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (282), 6-메톡시-4-[(1S,3R)-5-[(2r)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (283), 6-메톡시-4-[(1R,3S)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (284) 및 6-메톡시-4-[(1S,3S)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (285). 1,4-디옥산 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-5-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-5-아자스피로[2.4]헵탄 (360 mg, 1.03 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-4-메톡시벤조산 (302 mg, 1.54 mmol), 인산칼륨 (262 mg, 1.23 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (873 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 얼음/물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물은 에틸아세테이트 (3×50 mL)였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 95%); 검출기, UV 254/220 nm. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC: 컬럼, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25cm, 5um; 이동상, n-헥산 (0.1% 포름산) 및 이소프로필 알코올 (19분 동안 50% 이소프로필 알코올 유지); 검출기, UV 254/220 nm로 분리하여, 화합물 282 (14.3 mg, 4.74%)을 백색 고체로, 화합물 283 (6.3 mg, 2.09%), 화합물 284 (27.2 mg, 9.06%) 및 화합물 285 (22.9 mg, 7.62%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 282: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.40 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.56-4.14 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.55 (m, 3H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.20-3.02 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.05-1.64 (m, 6H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 422[M+H]+.
화합물 283: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.71 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.8, 1H), 7.884-7.78 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.54-4.04 (m, 1H), 3.85 (d, J = 3.2Hz, 3H), 3.80-3.58 (m, 3H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.87-1.52 (m, 3H), 1.46-1.13 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 422[M+H]+.
화합물 284: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.72 (br, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.68-3.35 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.92- 1.41 (m, 4H), 1.31-1.12 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 422[M+H]+.
화합물 285: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ12.71 (br, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 4.56-4.42 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.54 (m, 3H), 3.50-3.17(m, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.87-1.52 (m, 3H), 1.45-1.30 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 422[M+H]+.
방법 54: 화합물 296 및 297의 제조: 6-메톡시-4-[(2s,4s)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (296) 및 6-메톡시-4'-[(2r,4r)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (297)
Figure pct00161
단계 1. tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트. THF (30 mL) 중 디브로모벤젠 (5.70 g, 24.16 mmol)의 교반한 용액에 n-부틸리튬 (11.0 mL, 27.78 mmol, 2.5 mmol/L)을 -78℃에서 질소 분위기하에서 적가하였다. 상기 혼합물에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (5.00 g, 22.19 mmol)를 10분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물/얼음 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (1:2 에틸아세테이트/석유 에테르로 용출)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (3 g, 33.59%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 382,384 [M+H]+
단계 2. 4-[6-(tert-부톡시카보닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산. 디옥산 (25 mL) 및 물(wter) (5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (1.50 g, 3.92 mmol), 3-(디하이드록시보라닐)-4-메톡시벤조산 (0.92 g, 4.71 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (0.28 g, 0.39 mmol) 및 인산칼륨 (1.67 g, 7.85 mmol)의 교반한 혼합물에 2시간 동안 80℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 얼음/물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: ACN 및 물 (0.1% FA) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 10% ACN 내지 50%); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 4-[6-(tert-부톡시카보닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (1.2 g, 67.5%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):454 [M+H]+
단계 3. 4-[6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산. DCM (30 mL) 중 4-[6-(tert-부톡시카보닐)-2-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (1.20 g, 2.65 mmol)의 교반한 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 트리에틸실란 (0.58 g, 4.99 mmol)을 -40℃에서 질소 분위기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 -10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물 (0.1% FA) 및 ACN (30분에 걸쳐 10% ACN 내지 50%); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 4-[6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (800 mg, 80.65%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 338 [M+H]+
단계 4. 6-메톡시-4-[(2s,4s)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (296) 및 6-메톡시-4-[(2r,4r)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (297). DMF (15 mL) 중 (2R)-옥솔란-2-카복실산 (165 mg, 1.42 mmol), 4-[6-아자스피로[3.4]옥탄-2-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (400 mg, 1.19 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (490 mg, 2.56 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (80 mg, 0.59 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (360 mg, 3.56 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음/물 (50 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상 A: 물 (0.1% FA) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 20% ACN 내지 50%); 검출기, UV 254 nm. 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC: 컬럼, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25cm, 5um; 이동상, Hex (0.1% FA) 및 IPA (19분 동안 50% IPA 유지); 검출기, UV 254 nm로 분리하여, 화합물 296 (53.9 mg, 10.23%) 및 화합물 297 (70.8 mg, 13.44%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 296: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.08-7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.545 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.80-3.40 (m, 5H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+
화합물 297: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.08-7.99 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.75-3.42 (m, 5H), 2.58-2.39 (m, 2H), 2.38-2.19 (m, 3H), 2.18-1.86 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 55: 화합물 298의 제조: 7-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복실산 (298)
Figure pct00162
단계 1. tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트. 메톡시사이클로펜탄 (30 mL) 및 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.60 g, 6.39 mmol) 및 디브로모벤젠 (3.00 g, 12.72 mmol)의 교반한 용액에 6-비스(디페닐포스피노)페녹사진 (388 mg, 0.70 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (585 mg, 0.64 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (20.00 mL, 1 mol/L)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 얼음/물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (4:1)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.6 g, 49.41%)를 담황색 오일로서 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 405, 407 [M+H]+.
단계 2. tert-부틸 2-시아노-2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트. 디옥산 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-2-시아노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.50 g, 3.70 mmol), 퀴놀린-7-일보론산 (704 mg, 4.07 mmol) 및 인산칼륨 (2.36 g, 11.12 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(ii) (262.00 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 얼음/물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트 (1:3)로 용출시키는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-시아노-2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트 (1.6 g, 85.79%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 454 [M+H]+.
단계 3. 2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복실산. 황산 (물 중 30%, 15 mL) 중 tert-부틸 2-시아노-2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카복실레이트(1.50 g, 3.31 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (0.1% 포름산 함유) 및 B: 아세토니트릴 (20분에 걸쳐 5% 내지 30%); 검출기, UV 254/220 nm로 정제하여, 2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복실산 (1.2 g, 82.81%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: (ES, m/z): 373 [M+H]+.
단계 4. 7-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복실산 (298). N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산 (134 mg, 1.31 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (418 mg, 2.18 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (222 mg, 1.64 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.6 mL, 5.46 mmol) 및 2-[4-(퀴놀린-7-일)페닐]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카복실산 (400 mg, 1.07 mmol)의 교반한 혼합물에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하여: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (0.1% 포름산 함유) 및 B: 아세토 (60분에 걸쳐 5% 내지 30%); 검출기, UV 254/220 nm를 사용하여 화합물 298 (126.6 mg, 23.01%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 298: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz)δ(ppm): 8.94-8.86 (m, 1H), 8.47-8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02-7.92 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 3.93-3.36 (m, 4H), 2.92 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.92-0.73 (m, 2H). LCMS: (ES, m/z): 457 [M+H]+.
방법 56: 화합물 326의 제조: 3-하이드록시-4-[6-메틸-4-[(1S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일]사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (326)
Figure pct00163
단계 1 . 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온
CHCl3 (15.00 mL) 중 3-클로로-4-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (3.00 g, 22.642 mmol) 및 O-브로모톨루엔 (3.87 g, 22.642 mmol)의 교반한 혼합물에 염화알루미늄 (3.02 g, 22.651 mmol)을 0℃에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 얼음/물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물 (NH4CO3 10 m mol/L) 및 ACN (10분에 걸쳐 30% 내지 70% ACN); 검출기, UV 254 nm. 그 결과 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (3.1 g, 46.14%)을 황색 고체로 생성하였다. LCMS (ES, m/z):283,285 [M+H]+
단계 2. 3-하이드록시-4-[6-메틸-4-[(1S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일]사이클로부트-3-엔-1,2-디온 (326)
디옥산 (2.00 mL) 및 H2O (0.50 mL) 중 3-(3-브로모-4-메틸페닐)-4-하이드록시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(80.00 mg, 0.300 mmol) 및 (1S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄 (147.00 mg, 0.357 mmol)의 교반한 혼합물에 PdAMPHOS (40.00 mg, 0.056 mmol) 및 K3PO4 (183.00 mg, 0.862 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 90 oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN (10분에 걸쳐 20% 내지 50%); 검출기, UV 254 nm. 그 결과 화합물 326 (32.3 mg, 22.41%)을 황색 고체로 생성하였다.
화합물 326: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.02 (m, 5H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.02-3.60 (m, 4H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.48-1.23 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 1H), 1.02-0.88 (m, 1H). LCMS (ES, m/z):472 [M+H]+
방법 57: 화합물 330의 제조: N-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-일설포닐]아세트아미드 (330)
Figure pct00164
단계 1. 3-브로모-4-메톡시벤젠설폰아미드
MeOH (30 mL, 7 M) 중 3-브로모-4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 (3.00 g, 10.506 mmol) 및 NH3의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (10 mM 중탄산암모늄 함유) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 40% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 3-브로모-4-메톡시벤젠설폰아미드 (1.5 g, 48.29%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 266, 268 [M+H] +.
단계 2. N-(3-브로모-4-메톡시벤젠설포닐)아세트아미드
DCM (18 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤젠설폰아미드 (1.80 g, 6.764 mmol), TEA (76.00 mg, 0.751 mmol) 및 Ac2O (690.00 mg, 6.759 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (0.1% FA 함유) 및 B: ACN (60분에 걸쳐 20% 내지 60% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, N-(3-브로모-4-메톡시벤젠설포닐)아세트아미드 (800 mg, 34.54%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 308, 310 [M+H] +.
단계 3. N-[6-메톡시-4-[(1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일설포닐]아세트아미드
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 (1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄 (50.00 mg, 0.104 mmol), N-(3-브로모-4-메톡시벤젠설포닐)아세트아미드 (35.00 mg, 0.114 mmol) 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (8.00 mg, 0.011 mmol) 및 인산칼륨 (66.00 mg, 0.311 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 90℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (10 mM 중탄산암모늄 함유) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 20% 내지 50%); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, N-[6-메톡시-4-[(1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일설포닐]아세트아미드 (30 mg, 44.62%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 583 [M+H] +.
단계 4. N-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-일설포닐]아세트아미드 (330)
DCM (3 mL) 중 N-[6-메톡시-4-[(1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일설포닐]아세트아미드 (30.00 mg, 0.051 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 교반한 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (10 mM 중탄산암모늄 함유) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 30% ACN); 검출기, UV 254 nm. 그 결과 화합물 330 (10.7 mg, 39.60%)을 백색 고체로 생성하였다.
화합물 330: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.01-7.85 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27-3.40 (m, 7H), 2.20-2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 499 [M+H] +.
방법 58: 화합물 337의 제조: 4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메틸-[1,1-비페닐]-3-일(메틸)포스핀산 (337)
Figure pct00165
일]-[1,1-비페닐]-3-일)포스핀산
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄 (50.00 mg, 0.104 mmol), 3-브로모-4-메틸페닐(메틸)포스포닌산 (29.00 mg, 0.116 mmol) 및 K3PO4 (66.00 mg, 0.311 mmol)의 교반한 혼합물에 PdAMPHOS (8.00 mg, 0.011 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상: A, 물 (10 mM 중탄산암모늄 함유) 및 B, ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 35% ACN); 검출기, UV 254 nm. 그 결과 메틸(6-메틸-4-[(1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일)포스포닌산 (30 mg, 49.65%)을 담황색 오일로서 생성하였다. LCMS (ES, m/z):534[M+H]+.
단계 2. 4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-6-메틸-[1,1-비페닐]-3-일(메틸)포스핀산 (337)
DCM (3 mL) 중 메틸(6-메틸-4-[(1S)-6-[1-(옥산-2-일옥시)사이클로프로판카보닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]-[1,1-비페닐]-3-일)포스핀산 (30.00 mg, 0.057 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상: 물 (10 mM 중탄산암모늄 함유) 및 ACN (30분에 걸쳐 10% 내지 30% ACN); 검출기, UV 254 nm. 그 결과 화합물 337 (15 mg, 56.59%)을 백색 고체로서 생성하였다.
화합물 337: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): δ7.72-7.59 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.26-3.41 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H). LCMS (ES, m/z):440[M+H]+.
방법 59: 화합물 345, 346, 347, 및 348의 제조: 6-메톡시-4'-[(1R,4R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (345), 6-메톡시-4'-[(1S,4R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (346), 6-메톡시-4'-[(1R,4S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (347), 및 6-메톡시-4'-[(1S,4S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (348)
Figure pct00166
단계 1. 4'-[6-(tert-부톡시카보닐)-1-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
THF (10 mL) 중 4-브로모-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (800.00 mg, 2.605 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (THF 중 2.5 M, 1.6 mL)을 -78℃에서 질소 분위기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 THF (5 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-카복실레이트 (590.00 mg, 2.619 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역상 크로마토그래피: 컬럼: C18; 이동상, A: 물 (0.1% FA 함유) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 5% 내지 40% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 4-[6-(tert-부톡시카보닐)-1-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (150 mg, 13%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z): 454 [M+H]+
단계 2. 4'-[6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카복실산
DCM (5 mL) 중 4-[6-(tert-부톡시카보닐)-1-하이드록시-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산(125.00 mg, 0.276 mmol), TFA (0.5 mL) 및 Et3SiH (80.00 mg, 0.688 mmol)의 용액을 4시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 조건을 갖는 역상 크로마토그래피: 컬럼: C18; 이동상, A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3 함유) 및 B: ACN (60분에 걸쳐 5% 내지 40% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 4-[6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산 (50 mg, 48.39%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ES, m/z):338 [M+H]+
단계 3. 6-메톡시-4'-[(1R,4R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (345), 6-메톡시-4'-[(1S,4R)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (346), 6-메톡시-4'-[(1R,4S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (347), 및 6-메톡시-4'-[(1S,4S)-6-[(2R)-옥솔란-2-카보닐]-6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-[1,1'-비페닐]-3-카복실산 (348).
DMF (5 mL) 중 (2R)-옥솔란-2-카복실산 (20.00 mg, 0.172 mmol), 4-[6-아자스피로[3.4]옥탄-1-일]-6-메톡시-[1,1-비페닐]-3-카복실산(50.00 mg, 0.148 mmol), EDCI(10.00 mg, 0.052 mmol) 및 HOBT (40.00 mg, 0.296 mmol) 및 NMM (45.00 mg, 0.445 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (0.1% FA 함유) 및 B: ACN (10분에 걸쳐 30% 내지 50% ACN); 검출기, UV 254 nm. 이어서 이 생성물을 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC: 컬럼, CHIRAL ART Cellulose-SB, 2×25cm, 5um; 이동상, Hex (0.3% FA) 및 EtOH (25분 동안 15% EtOH 유지); 검출기, UV 254 nm로 분리하여 두 개의 용출 이성질체를 얻었다. 이 두 이성질체는 다음 조건을 갖는 키랄-Prep-HPLC: 컬럼, CHIRALPAK AD-H SFC, 5×25cm, 5um; 이동상, Hex (0.3%FA) 및 EtOH (19분 동안 30% EtOH 유지); 검출기, UV 254 nm로 분리하여, 용출 순서대로, 화합물 345 (1.0 mg, 1.53%)을 백색 고체로, 화합물 346 (1.0 mg, 1.53%)을 백색 고체로, 화합물 347 (5.3 mg, 8.13%)을 백색 고체로, 화합물 348 (4.4 mg, 6.75%)을 백색 고체로 얻었다.
화합물 345: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8.03-7.99 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.20-1.99 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 346: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06-7.91 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48-3.97 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 3H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.63-3.36 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 347: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.06-7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67-4.43 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.52-3.50 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.34-2.08 (m, 3H), 2.08-1.88 (m, 4H), 1.87-1.57 (m, 2H) LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
화합물 348: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.70 내지 4 .44 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.32-2.07 (m, 3H), 2.06-1.81 (m, 5H), 1.80-1.61 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 436 [M+H]+.
방법 60: 화합물 384의 제조: 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산 (384))
Figure pct00167
단계 1. 4-[4-[(1S)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산
디옥산 (5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 (1S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-6-아자스피로[2.5]옥탄 (200 mg, 0.638 mmol), 4-브로모퀴놀린-2-카복실산 (193.00 mg, 0.766 mmol), 인산칼륨 (406.00 mg, 1.913 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (90.00 mg, 0.127 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 질소 분위기하에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 B: ACN (10분에 걸쳐 20% 내지 50% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 4-[4-[(1S)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산 (100 mg, 39.33%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):359 [M+H]+
단계 2. 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산 (384)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 1-하이드록시사이클로프로판-1-카복실산 (15.00　mg,　0.147　mmol), 4-[4-[(1S)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산 (50.00　mg,　0.139　mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (35.00　mg,　0.259　mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (65.00　mg,　0.339　mmol) 및 4-메틸모르폴린 (40.00　mg,　0.395　mmol)의 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 물/얼음 (30 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 × 30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 무수 황산염 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건을 갖는 역 플래시 크로마토그래피: 컬럼, C18 실리카겔; 이동상, A: 물 (0.1% FA) 및 B: ACN (30분에 걸쳐 20% 내지 50% ACN); 검출기, UV 254 nm로 정제하여, 화합물 384 (15.8 mg, 25.34%)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ES, m/z):443 [M+H]+.
화합물 384 : 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 9.18-8.04 (m, 2H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.33 (m, 4H), 4.24-3.41 (m, 4H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.82-1.59 (m, 2H), 1.48-1.28 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.12-0.98 (m, 3H), 0.95-0.83 (m, 2H).
실시예 3 - FASN 생화학 분석 프로토콜
분석은 50 mM HEPES (pH 7.5, (0.5M Hepes, pH 7.5 용액; Teknova H1575)), 50mM NaCl, 50mM KCl, 0.03% BGG (0.22 μM 필터링, Sigma, G7516-25G) 및 0.01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L)를 함유하는 최종 부피 6 μL의 분석 완충액에서 행하였다. DMSO 중의 10 포인트, 3배 연속 희석액의 나노리터 양을, 최종 테스트 농도를 각각 25 μM 내지 1.3 nM, 최고에서 최저 용량까지가 되도록 1536 분석 플레이트 (Corning, #3724BC)에 미리 분배하였다. 농도 및 배양 시간은 고정된 기질/보조 인자 농도에서 초기 속도 조건을 유지하면서 최대 신호 대 배경에 최적화되었다. 효소 (FASN)의 최종 농도는 20 nM이었고 기질/보조 인자는 40 μM NADPH, 20uM 아세틸 CoA, 20uM 말로닐 CoA이다. 2 μL의 2x 효소를 분석 플레이트 (화합물로 미리 스탬프 처리)에 첨가하고 30분 동안 사전 배양한 다음 2 μL의 2x 기질로 처리하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양하고 50% 에탄올에 2 μL의 검출 시약 (CPM의 최종 농도 30 μM)을 첨가하여 반응을 중단하였다. 플레이트를 30분 동안 배양한 후 Envision (Perkin Elmer), 355 nm에서의 여기 및 535 nm에서의 방출에서 형광을 판독하였다. 모든 분석 형식에 대해 데이터는 다음 방정식을 기반으로 대조군 웰과 비교하여 억제율로 보고되었다: %inh = 100 * ((FLU-AveLow)/(AveHigh - AveLow)) 여기서 FLU = 측정된 형광, AveLow = 효소가 없는 대조군의 평균 형광 (n = 32) 및 AveHigh = DMSO 대조군의 평균 형광 (n = 32). IC50 값은 Activity Base 소프트웨어 패키지에 포함된 표준 4 매개 변수 로지스틱 피팅 알고리즘인 IDBS XE Designer Model205의 곡선 피팅에 의해 결정되었다. Levenburg Marquardt 알고리즘을 사용하여 데이터를 피팅한다. IC50 값은 도 2 및 3에 표시되어 있다. 도 2 및 3에 설명된 바와 같이, 0.001 μM 이상 0.1 μM 이하의 IC50 값은 "A"로 표시되고; 0.1 μM 초과 1.0 μM 이하의 값은 "B"로 표시되고; 1.0 μM 초과 10 μM 이하의 값은 "C"로 표시되고; 10 μM 초과 25 μM 미만의 값은 "D"로 표시되고; 25 μM 이상의 값은 "E"로 표시된다. 특정 분석에서 테스트되지 않은 화합물은 "NT"로 표시된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00168

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서,
    여기서:
    고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고,
    여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -SO2NHCOR3 , -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), -P(O)R4OR3 , 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    Rc는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
    Rc'는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
    Rc''는 수소, 할로겐, -OH, -NH2, -CN, -CO2R3, -C(O)N(R4)2, 또는 테트라졸이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4') , -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3, -CH2CO2R3 , -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R3의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R4의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R4'의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 12원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R5의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 6인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 1 내지 2개의 N 원자를 함유하는 6 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, 1개의 O 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
    여기서 R1은 -OH 또는 -NH2로 임의로 치환되고;
    R2는 -CO2R3, -SO2NHCOR3이거나, 또는 3 내지 4원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
    Rc는 수소 또는 할로겐이고;
    Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
    Rc''는 수소, 할로겐, -CO2H, 또는 테트라졸이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2, -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3, -CH2CO2R3이거나, 또는 C1-3 지방족, 4원 사이클로알킬, 및 1 내지 4개의 N 원자를 함유하는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, 옥소, OH, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R4는 C1-6 지방족이고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 6인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (I)이 하기 화학식을 갖고,
    Figure pct00169

    여기서:
    R2는 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -SR3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족, 3 내지 7원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (I-a)의 것이거나:
    Figure pct00170

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
    고리 A는 6 내지 10원 아릴 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고,
    여기서 R1은 -OH, -NH2, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 -CO2R3, -SO2NHCOR3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 C1-3 지방족이고;
    Rc는 수소 또는 할로겐이고;
    Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
    Rc''는 수소, 할로겐, 또는 -CO2H이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2, -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3이거나, 또는 C1-3 지방족, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 플루오로로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R4는 C1-6 지방족이고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 6인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R2는 -CO2R3이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 페닐, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2R3, -OR3, -S(O)2NH2, -SO2NHCOR3, -P(O)R4OR3이거나, 또는 C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (II)의 것이거나:
    Figure pct00171

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
    고리 A는 6 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-6 지방족, 3 내지 6원 사이클로알킬, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고,
    여기서 R1은 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴, 또는 할로겐 또는 -CO2R3으로 임의로 치환된 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
    R2는 -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4')이거나, 또는 3 내지 7원 사이클로알킬, 6 내지 10원 아릴, 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -OR3, -CO2R3, -N(R4)(R4'), -SR3, -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), 테트라졸릴이거나, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-3 지방족이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    Rc는 수소 또는 할로겐이고;
    Rc'는 수소 또는 할로겐이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -NO2, -OR3, -SR3, -CO2R3, -N(R4)(R4')N(R4)(R4'), -C(O)N(R4)(R4'), -S(O)2N(R4)(R4'), -COR5, -N(R4)COR5, -N(R4)SOR5, -N(R4)SO2R5, -SOR5, -SO2R5, -N(R4)CO2R3, -N(R4)C(O)N(R4)(R4')이거나, 또는 C1-6 지방족 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 옥소, 또는 C1-3 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -OH, -CN이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    각각의 R4'는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    각각의 R5는 독립적으로 수소이거나, 또는 할로겐, -OH, -NH2, -CN, 또는 옥소로 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 6인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)의 것이거나:
    Figure pct00172

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
    여기서:
    R1은 C1-3 지방족, 3 내지 4원 사이클로알킬, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
    여기서 R1은 -OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;
    R2는 -CO2H이거나, 또는 페닐 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고,
    여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로겐이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -OR3, -CO2R3, -S(O)2NH2이거나, 또는 C1-3 지방족, O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    여기서 Rd의 임의로 치환된 기는 할로겐 또는 C1-3 지방족으로 임의로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    n은 0 내지 4인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 3 내지 4원 사이클로알킬 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고; 여기서 R1은 -OH 또는 NH2로 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, R2가 페닐 및 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 여기서 R2의 임의로 치환된 기는 1 내지 6개의 Rd로 임의로 치환된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (V)의 것이거나:
    Figure pct00173

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    여기서:
    R1이 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 Rd가 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, C1-3 지방족, 또는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
    각각의 R3이 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (VII-A)의 것이거나:
    Figure pct00174

    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
    여기서:
    고리 B는 페닐, 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 아릴, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로아릴이고;
    R1은 -OH로 임의로 치환된 3원 사이클로알킬, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릴이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 할로겐, -CO2H, -OR3, SO2NHCOR3, C1-3 지방족, 또는 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 도 1로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 도 2 또는 도 3으로부터 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00175
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00176
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00177
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00178
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00179
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00180
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00181
    .
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00182
    .
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00183
    .
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-{4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐}-3-메틸벤조산; (S)-4'-(6-(1-하이드록시사이클로프로판-1-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-6-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; ((S)-1-(4'-(2H-테트라졸-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논; 6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; 5-클로로-6-메톡시-4'-((S)-6-((R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카복실산; ((S)-1-(2'-메톡시-4'-(2H-테트라졸-5-일)-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[1,1'-비페닐]-4-일)-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일)((R)-테트라하이드로푸란-2-일)메타논; 및 4-[4-[(1S)-6-(1-하이드록시사이클로프로판카보닐)-6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일]페닐]퀴놀린-2-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 제약 조성물.
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