JP2007538054A - 肥満および関係する病気の予防または治療のためのn−スルファモイル−n′−アリールピペラジンを含有する薬剤 - Google Patents
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- C07D295/26—Sulfur atoms
Abstract
Description
Arは単環または双環のC6〜C10−アリールであり、
その環炭素原子は窒素、酸素および/または硫黄により1〜3箇所で置換されていてもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は3〜5個の二重結合を有してもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環は1または2個の置換基により置換され、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環はチエニル、ナフチル、ピリジル、フェニルまたはベンジルにより置換され、前記フェニルまたはベンジルのそれぞれはフェニル環中で1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルスルホニルから選択されていてもよい)のN−スルファモイル−N′−アリールピペラジンまたはその生理的に認容される酸付加塩を肥満およびその付随するおよび/または二次的な病気または症状の治療および/または予防のために使用できる。
Arは1,2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、およびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環中で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシから選択されていてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニルまたはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい。
Ar1は、1,2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択されていてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、またはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい)の化合物および哺乳動物および人間のための薬剤として使用するためのその生理的に認容される酸付加塩および/または薬理的に有効な量の式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩および一般的な製薬として認容される助剤および/または担体を含有する製薬組成物に関する。
Ar2は、フルオロ、3−クロロ、4−クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−オキシカルボニル、ヒドロキシカルバモイル、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C2−アルキレンにより架橋した隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子およびC1〜C4−アルキルスルホニルにより1箇所置換されたフェニルであるか、または
2または3個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−オキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより1箇所置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシから選択されてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、またはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−オキシカルボニルからなる群から選択されていてもよいか、または
1または2個の置換基により置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−オキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい)の新規N−スルファモイル−N′−アリールピペラジンおよびその生理的に認容される酸付加塩に関する。
a)一般式II:
b)式IIのアリールピペラジンを、式III:
c)式IIのアリールピペラジンを、式IV:
所望の場合は得られた式Iの遊離塩基をその生理的に認容される塩に変換するかまたは式Iの化合物の塩を式Iの遊離塩基に変換することにより製造することができる。
・ウエストの長さにより測定される中心的肥満(男性40インチより大きい、女性35インチより大きい)
・絶食時の血中トリグリセリド、150mg/dLより高いかまたは等しい
・血中HDLコレステロール(男性40mg/dL未満、女性50mg/dL未満)
・血圧、130/85mmHgより高いかまたは等しい、
・絶食時グルコース、110mg/dLより高いかまたは等しい。
薬理的試験法で引用される例の番号は以下に記載される製造例に関する。
96ウェルマイクロプレート中の式Iの試験化合物を自動ピペッター(CyBiWell(登録商標))を使用してアクアビデストで希釈した。異なる希釈プレートからアリコート20μlをピペットステーション(TecanGenesis(登録商標))を使用して黒い96ウェルアッセイプレートに移した。第2工程で燐酸カリウム緩衝液148μl(20ミリモル、pH7.4)を添加し、第3工程として、酵素溶液20μl(エリスロサイトからのヒト炭酸脱水酵素アイソエンザイムII(Sigma−Aldrich)1μモル、燐酸カリウム緩衝液に溶解した)を室温で60分間インキュベートし、プレインキュベーション時間の終了時に蛍光信号(TecanUltra(登録商標)fluorescence reader、励起波長280nm、発光波長465nm)を読み取った(FLU−1)。プレインキュベーション後に水性ダンシルアミド溶液20μl(ダンシルアミド(Sigma−Aldrich)1ミリモル、塩酸に溶解した)を添加し、37℃で60分の時間にわたり10分ごとに蛍光信号を読み取った。計算のために60分の時間の蛍光データ(FLU−2)を使用した。アッセイ混合物の全体積は208μlであった。炭酸脱水酵素IIの最終濃度は10−7M/Lであり、ダンシルアミドの濃度は2.25×10−6M/Lであり、化合物の濃度は10−8M/Lから10−5M/Lまでであった。化合物溶剤としてのDMSOの最終濃度は0.1ミリモルであった。それぞれのマイクロプレートは化合物および酵素を有しないブランクおよび化合物およびエトキシゾルアミドを有しない対照群を有した(最終濃度5×10−8M/L)。すべてのデータは1つの測定値を示す。データは以下の式による計算後に阻害%として表現した。
約250〜500gの体重を有する個々に収容したオス肥満ツッカーラット(群当たりn=10)で研究を行った。ラットを標準的な12/12時間の明/暗サイクル(光、7:00)に保持し、試験中を除いて任意に食物(実験用食事)および水を与えたが、試験中はグルコース投与の前に夜通し断食した。
個々に収容されたオスC57Bl/6マウス(群当たりn=8)で試験を行った。マウスを逆転12/12時間の明/暗サイクル(光、22:00)に保持した。マウスに食物(高カロリーダイエット)および水を任意に与えた。食物の摂取および水の消費を毎日測定した。一般式Iの試験化合物を、水中のl%メチルセルロースおよび2%(v/v)Poloxamer188(LutrolF68(登録商標))中で懸濁させ、100mg/kg/日の用量で経口投与した。7:00〜9:00に半分の用量を投与し、残りの半分の用量を15:00〜15:30に投与した。
メスウィスタールラット(体重範囲250〜300g、CharlesRiver、Margate、Kent)を、2つ一組で、温度21±4℃および湿度55±20%で、堅い床およびおがくずの敷物を有するポリプロピレンケージに収容した。動物を逆転相明/暗サイクル(10:00〜18:00で8時間にわたり光を消した)に維持し、この時間の間部屋を赤い光線で照らした。動物は粉末の高脂肪ダイエット(VRF1、ラード20%プラス)、粉砕チョコレート、粉砕ピーナッツおよび水道水にいつでも自由に接近できた。3つの異なるダイエットがアルミニウムの蓋を有する別々のガラス供給瓶(Solmedia Laboratory Suppliers、Romford、Essex)に収容されていた。それぞれの蓋は食物に接近するために切り抜かれた3〜4cmの穴を有した。動物を2つ一組で12週間収容した。ベースラインの読み取り開始前の少なくとも2週間、動物を個々にワイヤ格子の床を有するポリプロピレンケージに収容し、それぞれのラットの食物摂取の記録を可能にした。食物のこぼれを検出するために、ケージパッドを有するポリプロピレントレーをそれぞれのケージの下に配置した。
N−スルファモイル−N−フェニルピペラジン(=4−フェニル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド)
トルエン77.0ml中のフェニルピペラジン25.0gおよびスルファミド17.8gの混合物を8時間還流した。混合物を週末に室温で放置した。得られた固形物をメタノール200ml中で懸濁させ、90℃で60分間維持した。減圧下の蒸発により懸濁液を濃縮し(メタノール−140ml)、冷却および濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、最後に乾燥した。粗製生成物を回収し、メタノール200mlから再結晶した(濃縮しない前記方法)。
N−スルファモイル−N′−フェニルピペラジン塩酸塩を含有するカプセル:
カプセル当たり以下の組成を有するカプセルを製造した。
N−スルファモイル−N′−フェニルピペラジン塩酸塩 70mg
トウモロコシ澱粉 60mg
ラクトース 250mg
酢酸エチル(=EA) 十分量。
タルク 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
トウモロコシ澱粉 10mg
と一緒に混合し、引き続きカプセル400mg(カプセルサイズ0)に注入する。
Claims (39)
- 一般式I:
Arは単環または双環のC6〜C10−アリールであり、
その環炭素原子は窒素、酸素および/または硫黄により1〜3箇所で置換されていてもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は3〜5個の二重結合を有してもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環は1または2個の置換基により置換され、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環はチエニル、ナフチル、ピリジル、フェニルまたはベンジルにより置換され、前記フェニルまたはベンジルのそれぞれはフェニル環中で1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルスルホニルから選択されていてもよい)の化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の、哺乳動物および人間の肥満の予防および/または治療のための薬剤の製造への使用。 - Arは1,2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、およびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環中で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシから選択されていてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニルまたはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい請求項1記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。 - Arは1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、およびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリルまたはイソインドリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい、請求項1または2記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。 - Arは1または2個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニル、およびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、ピリミジニルまたはキノリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、請求項1から3までのいずれか1項記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。 - 哺乳動物および人間でのメタボリック症候群および/またはX症候群の予防または治療のための薬剤の製造における請求項1記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。
- メタボリック症候群および/またはX症候群が高血圧症、特に動脈高血圧症、インシュリン抵抗性、特に糖尿病タイプII、グルコース不耐症、異常リポタンパク血症、特に低下したHDLコレステロールで発生する高リポタンパク血症に伴われる高トリグリセリド血症、および過剰尿酸血症を含む群から選択される疾患および病気からなる請求項5記載の一般式Iの化合物の使用。
- 哺乳動物および人間での心臓血管の病気を予防または治療する薬剤の製造における請求項1記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。
- 心臓血管の病気が冠状動脈心臓病、脳血管の病気および末梢閉塞動脈の病気を含む請求項7記載の一般式Iの化合物の使用。
- 肥満に関係しない糖尿病の症状または病気を予防または治療するための薬剤の製造における請求項1記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。
- てんかんを予防または治療するための薬剤の製造における請求項1記載の一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩の使用。
- 哺乳動物および人間のための薬剤として使用するための、一般式Ia:
Ar1は、1,2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択されていてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、またはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、およびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい)の化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar1は、1,2または3個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択されていてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、またはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、およびC1〜C4−アルキルオキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい、請求項11記載の哺乳動物および人間のための薬剤として使用するための、一般式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar1は、1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニルまたはキノリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、請求項11または12記載の哺乳動物および人間のための薬剤として使用するための、一般式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar1は、1または2個の置換基により置換されていてもよいフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルスルホニルからなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニルまたはキノリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、請求項11から13までのいずれか1項記載の哺乳動物および人間のための薬剤として使用するための、一般式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - 4−フェニル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミドおよび
4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド
からなる群から選択される請求項11から14までのいずれか1項記載の哺乳動物および人間のための薬剤として使用するための、一般式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - 薬理的に有効な量の請求項11記載の一般式Iaの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩および一般的な製薬的に認容される助剤および/または担体を含有する製薬組成物。
- 一般式Ib:
Ar2は、フルオロ、3−クロロ、4−クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−オキシカルボニル、ヒドロキシカルバモイル、カルボキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C2−アルキレンにより架橋した隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子およびC1〜C4−アルキルスルホニルにより1箇所置換されたフェニルであるか、または
2または3個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−オキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
フェニルまたはベンジルにより1箇所置換されたフェニルであり、これらのそれぞれはフェニル環で1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシから選択されてもよいか、または
ナフチル、ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリニル、チエノ[3,2−d]ピリミジニル、またはピラゾロ[1,5−a]ピリミジニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−オキシカルボニルからなる群から選択されていてもよいか、または
1または2個の置換基により置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−オキシカルボニルからなる群から選択されていてもよい)の化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar2は、フルオロ、3−クロロ、4−クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋した隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子により1箇所置換されたフェニルであるか、または
2個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはイソインドリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよいか、または
1または2個の置換基により置換された1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、
請求項17記載の一般式Ibの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar2は、フルオロ、3−クロロ、4−クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋した隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子により1箇所置換されたフェニルであるか、または
2個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよびC1〜C2−アルキレンにより架橋された隣接する炭素原子に結合された2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、キノリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、請求項17または18記載の一般式Ibの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - Ar2は、フルオロ、3−クロロ、4−クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルスルホニルにより1箇所置換されたフェニルであるか、または
2個の置換基により置換されたフェニルであり、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよびC1〜C4−アルキルスルホニルからなる群から選択されていてもよいか、または
ピリジル、2−ピリミジニル、5−ピリミジニル、キノリニルであり、それぞれ1または2個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキルおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択されていてもよい、請求項17から19までのいずれか1項記載の一般式Ibの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - 4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミドおよび
4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド
からなる群から選択される請求項17から20までのいずれか1項記載の一般式Ibの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩。 - 治療に有効な量の請求項1記載の一般式Iの化合物または生理的に認容される酸付加塩をこれが必要な対象に投与することからなる哺乳動物および人間でのメタボリック症候群および/またはX症候群および/または心臓血管の病気および/または肥満に関係しない糖尿病の症状または病気および/またはてんかんを治療または予防する方法。
- 一般式I:
Arは単環または双環のC6〜C10−アリールであり、
その環炭素原子は窒素、酸素および/または硫黄により1〜3箇所で置換されていてもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は3〜5個の二重結合を有してもよく、および/または
そのC6〜C10−アリール環は1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ピロリジニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C0〜C4−アルコキシフェニル、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環は1または2個の置換基により置換され、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルバモイル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C2〜C4−アルカノイル、C1〜C4−アルキルオキシカルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニルおよび2個の酸素原子からなる群から選択されていてもよく、前記酸素原子はC6〜C10−アリール環の2個の隣接する炭素原子に結合され、C1〜C2−アルキレンにより架橋されているか、または
そのC6〜C10−アリール環はチエニル、ナフチル、ピリジル、フェニルまたはベンジルにより置換され、前記フェニルまたはベンジルのそれぞれはフェニル環中で1、2または3個の置換基により置換されていてもよく、前記置換基は同じかまたは異なっていてもよく、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1〜C6−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルスルホニルから選択されていてもよい)の化合物またはその生理的に認容される酸付加塩を製造する方法であり、
a)一般式II:
b)一般式IIのアリールピペラジンを、一般式III:
c)一般式IIのアリールピペラジンを、一般式IV:
所望の場合は得られた一般式Iの遊離塩基をその生理的に認容される塩に変換するかまたは一般式Iの化合物の塩を一般式Iの遊離塩基に変換することにより一般式Iの化合物またはその生理的に認容される酸付加塩を製造する方法。 - a)第1活性剤として一般式Iの少なくとも1種の化合物、および
b)第2活性剤としてビグアニド、フィブリル酸、HMGCoAレダクターゼ阻害剤およびインシュリン感作薬からなる群から選択される少なくとも1種の活性剤
のそれぞれ薬理的に有効な量を含有する製薬組成物。 - 更に一般的な製薬的に認容される助剤および/または担体を含有する請求項24記載の製薬組成物。
- 経口投与に適した請求項24記載の製薬組成物。
- 活性剤が錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル剤または懸濁液からなる群から選択される1個以上の投与形で存在する請求項24記載の製薬組成物。
- 一般式Iの化合物が、
4−フェニル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(2−クロロフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド
4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド
4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド、
4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミドおよび/または
4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−スルホン酸アミド
からなる群から選択される請求項24記載の製薬組成物。 - 一般式Iの化合物が4−フェニル−ピペラジン−1−スルホン酸アミドである請求項28記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がビグアニドまたはその任意の生理的に認容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルである請求項24記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がメトホルミンである請求項30記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がフィブリル酸またはその生理的に認容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルである請求項24記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がフェノフィブブラートである請求項32記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がHMGCoAレダクターゼ阻害剤または任意の生理的に認容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルである請求項24記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がシンバスタチンである請求項34記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がインシュリン感作薬または任意の生理的に認容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルである請求項24記載の製薬組成物。
- 第2活性剤b)がロシグリタゾンである請求項36記載の製薬組成物。
- 第1活性剤として一般式Iの少なくとも1種の化合物および第2活性剤としてビグアミド、フィブリル酸、HMGCoAレダクターゼ阻害剤およびインシュリン感作薬からなる群から選択される少なくとも1種の活性剤の組合せの有効な量をこれが必要な対象に投与することからなる、哺乳動物および人間での肥満、メタボリック症候群および/またはX症候群および/または心臓血管の病気および/または肥満に関係しない糖尿病の症状または病気および/またはてんかんを治療または予防する方法。
- i)一方の分かれた容器に一般式Iの少なくとも1種の化合物を含有する製薬的投与形を含有し、および
ii)別の分かれた容器にビグアニド、フィブリル酸、HMGCoAレダクターゼ阻害剤およびインシュリン感作薬からなる群から選択される少なくとも1種の活性剤を含有する製薬的投与形を含有する
組み合わせて使用するための1つの包みの製薬的投与形で別々の容器に含有するキット。
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Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
US3709677A (en) * | 1969-06-25 | 1973-01-09 | Sandoz Ag | N-substituted sulfamoyl compounds useful as herbicides |
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WO2003075929A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of histone deacetylase |
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Patent Citations (8)
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---|---|---|---|---|
US2748125A (en) * | 1954-04-26 | 1956-05-29 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-sulfamylpiperazine and method of preparing the same |
US3709677A (en) * | 1969-06-25 | 1973-01-09 | Sandoz Ag | N-substituted sulfamoyl compounds useful as herbicides |
JPH07507072A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-08-03 | ファイザー・インク. | 糖尿病の合併症を制御する置換ピリミジン類 |
JPH09504508A (ja) * | 1993-09-28 | 1997-05-06 | チバ−ガイギー アクチエンゲゼルシャフト | 殺虫剤及び殺ダニ剤としてのアクリル化スルホンアミド |
JP2001523222A (ja) * | 1997-01-23 | 2001-11-20 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤 |
WO2003075929A1 (en) * | 2002-03-13 | 2003-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003103661A1 (en) * | 2002-06-06 | 2003-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES |
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Non-Patent Citations (1)
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HARADA, H.: "Ethenesulfonamide Derivatives, a Novel Class of Orally Active Endothelin-A Receptor Antagonists", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 49(5), JPN6011020659, 2001, pages 606 - 612, ISSN: 0001901908 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017518385A (ja) * | 2014-06-17 | 2017-07-06 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | キナーゼ阻害剤としての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体 |
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