MXPA06013299A - Medicamentos que contienen n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad y estados relacionados. - Google Patents

Medicamentos que contienen n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad y estados relacionados.

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MXPA06013299A
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alkoxy
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alkyl
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Michael Wurl
Peter-Collin Gregory
Uwe Reinecker
Uwe Schoen
Harald Wadeck
Michael Firnges
Dania Reiche
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Solvay Pharm Gmbh
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de conocidas y nuevas N-sulfamoil-N'-arilpiperazinas conocidas y nuevas y a sus sales de adicion de acidos fisiologicamente compatibles para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad y estados relacionados.

Description

MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN N-SULFAMOIL-N' -ARILPIPERAZINAS PARA LA PROFILAXIS O EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y ESTADOS RELACIONADOS La presente invención se refiere a conocidas y nuevas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles y a composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen estos compuestos para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad y estados relacionados. Algunas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas y su uso como herbicidas están descritas en la solicitud de patente alemana publicada como DE-OS 1964441 (equivalente a la patente de EE.UU. N° . 3,709,677). Compuestos similares y sus usos como insecticidas y acaricidas están también descritos en el documento WO 95/09151. El documento WO 94/07867 describe los derivados de 4-pirimidina sustituida como inhibidores del sorbitol-deshidrogenasa, útil para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas en un mamífero. La solicitud de patente europea EP 0470616 A2 se refiere a derivados de 4-pirimidina sustituida útiles como reactivos de escrutinio de inhibidores de la aldosa-reductasa. La solicitud de patente internacional WO 03/075929 proporciona inhibidores de la histona-desacetilasa útiles para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer y psoriasis, que puede comprender ciertas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas . También se describen compuestos intermedios para sintetizar dichos compuestos . La patente de EE.UU. N° . 2,748,125 describe 4-sulfamilpiperazinas sustituidas en la posición 1 con actividad anti-convulsionante . J. M. McManus et al. (J. Med. Chem. 8 (1965) 766-776) describen agentes hipoglicémicos de la sulfamilurea. Por el documento WO 02/07821 se conoce un método de descubrir compuestos adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad inhibiendo la lipogénesis, por ejemplo, mediante la inhibición de anhidrasas carbónicas en mamíferos y seres humanos. Un objeto de la presente invención fue proporcionar nuevos medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y sus enfermedades o estados concomitantes y/o secundarios, que sean muy eficaces y puedan obtenerse de una manera sencilla. Sorprendentemente se ha encontrado ahora que ciertas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas nuevas y conocidas o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles son adecuadas para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y sus enfermedades o estados concomitantes y/o secundarios. De acuerdo con la invención, una N-sulfamoil-N' -arilpiperazina de fórmula general I en la que Ar es arilo Cß-io monocíclico o bicíclico, cuyos átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos una a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y/o cuyo sistema de anillo de arilo Cß-io contiene opcionalmente tres a cinco dobles enlaces, y/o cuyo sistema de anillo de arilo C6-?o está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, tri-fluorometilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?-4, alcoxi C?- , alcoxi Co-- fenilo, alquiltio C?_4, alcanoilo C2-4, alquiloxi C?-4- carbonilo, alquilsulfonilo C?- ; y dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Cß-io y ue están unidos por un puente de alquileno C?-2; o cuyo sistema de anillo de arilo C6-?o está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C1-4, alquiltio C?-4, alcanoilo C2.4, alquiloxi C?_4-carbonilo, alquil-sulfonilo C?- ; dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Ce-io y que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o cuyo sistema de anillo de arilo Cß-io está sustituido con tienilo, naftilo, piridilo; fenilo o bencilo, estando cada uno de fenilo o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C?-6, alcoxi C?_4 o alquil-sulfonilo C?_4; o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, pueden usarse para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y sus enfermedades o estados concomitantes y/o secundarios. Más específicamente, en los compuestos de fórmula I Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, alcoxi Co-4-fenilo, alquiltio C?_4, alcanoilo C2_4, alquiloxi C?_4-carbonilo, alquilsulfonilo C?_ y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente de alquileno C?_2; o es fenilo sustituido con fenilo o bencilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, alquilo C?_4 y alcoxi C?_4; o es naftilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno [3, 2-d] pirimidinilo o pirazolo [1, 5- a] pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro- metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4 y alquiloxi C?-4-carbonilo. Cuando en los compuestos de fórmula I, la y/o Ib o en otros compuestos descritos en el contexto de la presente invención, los sustituyentes son o contienen alquilo C?_4 o alquilo C?-6, estos pueden ser cada uno de cadena lineal o ramificada y preferiblemente pueden ser metilo. Cuando los sustituyentes en los compuestos de fórmula I representan halógeno, son adecuados flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor y cloro. Cuando los sustituyentes contienen alcanoilo C2_4, puede ser de de cadena lineal o ramificada. Se prefiere acetilo como alcanoilo C2-4. Ar representa preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido; piridilo, en particular 2-piridilo o 4-piridilo; pirimidilo, en particular 2-pirimidilo o 5-pirimidilo; naftilo o quinolinilo. Los más preferidos son fenilo, piridilo y pirimidilo. Cuando Ar es fenilo opcionalmente sustituido, los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, trifluorometilo, ciano, nitro y alquilsulfonilo C?-4. Los más preferidos son halógeno, alquilo C?_4, alcoxi C?-4 y trifluorometilo. Una alternativa preferida es fenilo no sustituido. Cuando Ar es piridilo opcionalmente sustituido; los sustituyentes preferidos son pirimidilo; naftilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo o isoindolinilo, halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C?-4 y alcoxi C?-4. Los compuestos particularmente preferidos que pueden usarse de acuerdo con la invención y que son parcialmente nuevos, se seleccionan del grupo que consiste en amida del ácido 4-fenil-piperazina-l-sulfónico (=N-sulfamoil-N' -fenilpiperazina) ; amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -piperazina- 1-sulfónico; amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4-pirimidin-2-il-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-sulfónico y amida del ácido 4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina-1-sulfónico. Las sales de adición de ácido fisiológicamente compatible de los compuestos de fórmula I son sus sales convencionales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos fosfórico o ácidos halohídricos, preferiblemente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcanosulfónicos inferiores, tales como ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, o ácidos bencenosulfónicos opcionalmente sustituidos en el anillo de benceno con halógeno o alquilo inferior, tal como ácido p-toluenosulfónico . Se prefieren las sales con ácido clorhídrico de los compuestos de fórmula I . En un aspecto adicional, la invención se refiere también a compuestos de fórmula general la, en la que es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C?-4, alcoxi Co--fenilo, alquiltio C?_4, alcanoilo C2.4, alquiloxi C?_4-carbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C1_2; o es fenilo sustituido con fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, alquilo C?-4, alcoxi C?-4 y trifluorometilo; o es naftilo; piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno [3, 2-d] irimidinilo o pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?-4, alcoxi C?-4 y alquiloxi C?_4-carbonilo; y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, para el uso como medicamento en mamíferos y seres y humanos; y/o a composiciones farmacéuticas que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula la o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles y agentes auxiliares y/o vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables. Todavía en un aspecto más, la presente invención se refiere a nuevas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas de fórmula general Ib, en la que Ar2 es fenilo sustituido una vez con flúor, 3-cloro, 4-cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C?_4, alcoxi C2_4, alcoxi Co- 4-fenilo, alquiltio C?_4, alcanoilo C2_4, alquiloxi C?-4- carbonilo, hidroxicarbamoilo, carboxi, trifluorometilo, ciano, nitro, dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?_2, y alquilsulfonilo C?_ ; o es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, alquiltio Ci-4, alcanoilo C2_ , alquiloxi C?-4-carbonilo, alquilsulfonilo C1-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2; o es fenilo sustituido una vez con fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, alquilo C?-4 y alcoxi C?_4; o es naftilo; piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno[3,2-d] pirimidinilo o pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4 y alquilo C?--oxicarbonilo; o es 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_ , alcoxi C?_ y alquiloxi C?_-carbonilo; y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles. Algunas N-sulfamoil-N' -arilpiperazinas que están abarcadas por la fórmula general I de acuerdo con la presente invención son ya conocidas, por ejemplo por las solicitudes de patentes DE-OS 1964441 (EE.UU. 3,709,677), WO 94/07867 y/o WO 95/09151, y pueden producirse de acuerdo con los procedimientos descritos en estas memorias o de acuerdo con procedimientos análogos . En general, los compuestos de fórmula I (incluyendo los compuestos de fórmulas la e Ib) pueden producirse de manera conocida por un método que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de arilpiperazina de fórmula general II, en la que Ar tiene el significado anterior, con sulfamida, o bien b) hacer reaccionar una arilpiperazina de fórmula II con un reactivo 4-dimetilaminopiridina (= DMAP) que está protegido con el grupo tere. -butiloxicarbonilo (= BOC), de fórmula III, y escindir subsiguientemente el grupo BOC en condiciones acidas del producto intermedio obtenido, o c) hacer reaccionar una arilpiperazina de fórmula II con cloruro de sulfamoilo, que está protegido preferiblemente con el grupo BOC, de fórmula IV, y escindir subsiguientemente el grupo BOC en condiciones acidas del producto intermedio obtenido, y, si se desea, convertir las bases libres resultantes de fórmula I en sus sales fisiológicamente compatibles, o convertir las sales de los compuestos de fórmula I en la bases libres de fórmula I. En una variante del procedimiento a) , la reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular en un disolvente aprótico, tal como tolueno o xileno o en una mezcla de dichos disolventes. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o mezcla de disolventes, preferiblemente entre 60°C y 100°C. En una variante del procedimiento b) , la reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular un disolvente dipolar aprótico, tal como cloroformo, diclorometano o dioxano, o en una mezcla de dichos disolventes. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre 10°C y 50°C, preferiblemente a la temperatura ambiente. El grupo protector BOC puede separarse subsiguientemente de manera conocida en medios ácidos, por ejemplo, en una solución etanólica de ácido clorhídrico. En una variante del procedimiento c) , la reacción puede efectuarse en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular un disolvente dipolar aprótico, tal como cloroformo o diclorometano, o en una mezcla de dichos disolventes. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre 10°c y 50ßC, preferiblemente a la temperatura ambiente. El grupo protector BOC puede separarse subsiguientemente de manera conocida en medios ácidos, por ejemplo, en una solución etanólica de ácido clorhídrico. Se prefiere utilizar un cloruro de sulfamoilo protegido con BOC. Sin embargo, en las condiciones de reacción apropiadas conocidas por los expertos en la técnica, también puede usarse cloruro de sulfamoilo no protegido en presencia de una base. Los compuestos de fórmula II son compuestos generalmente conocidos o dichos compuestos pueden ser preparados habitualmente por los expertos en la técnica de acuerdo con procedimientos conocidos y a partir de materias primas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula II, en la que Ar es biarilo opcionalmente sustituido, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general V, en la que Ar3 tiene el significado arilo Cß-io monocíclico o bicíclico, cuyos átomos de carbono del anillo están sustituidos opcionalmente una a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y/o cuyo sistema de anillos de arilo C6-?0 contiene opcionalmente de tres a cinco doble enlaces; y X es un grupo escindible como halógeno, preferiblemente bromo; con un compuesto de fórmula general VI, en la que Ar4 tiene el significado tienilo, naftilo, piridilo; fenilo o bencilo, estando cada uno de fenilo o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C?-6, alcoxi C?_4 o alquil-sulfonilo C?_4; en presencia de un catalizador de paladio. La reacción puede efectuarse de manera conocida como "reacción de acoplamiento de Suzuki" en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular un disolvente dipolar aprótico, tal como un alcanol inferior .como metanol o etanol, o un éter de un alcanol inferior divalente como éter dimetílico de etilenglicol, o en mezclas de dichos disolventes o en mezclas de dichos disolventes con agua. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre 100°C y 200°C, preferiblemente entre 120°C y 180°C. La reacción can puede efectuarse convenientemente utilizando un reactor de microondas. Generalmente, la reacción se efectúa en presencia de una base como un carbonato de metal alcalino, preferiblemente carbonoato de potasio. Los catalizadores de paladio adecuados son sales de paladio (II), como acetato de paladio (II) . Los compuestos de fórmulas III y IV son compuestos generalmente conocidos y pueden ser preparados habitualmente por los expertos en la técnica de acuerdo con procedimientos conocidos y a partir de materias primas conocidas. Los compuestos de fórmula V y VI son compuestos generalmente conocidos o dichos compuestos pueden ser preparados habitualmente por los expertos en la técnica de acuerdo con procedimientos conocidos y a partir de materias primas conocidas. Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar o evitar la obesidad, el síndrome metabólico y/o el síndrome X y/o enfermedades cardiovasculares, en mamíferos y seres humanos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles. La obesidad de acuerdo la presente invención significa cualquier aumento de la grasa corporal que de como resultado un aumento del peso corporal, que comprende como una alternativa preferida, pero no limitada a la definición médica de obesidad. La invención también se refiere a la pérdida de peso no médica, tal como la pérdida de peso cosmética e incluye mejorar en general el aspecto del cuerpo. Además, el término obesidad también comprende la obesidad inducida por fármacos y/o la obesidad juvenil. Las enfermedades concomitantes de la obesidad o sus enfermedades secundarias que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención incluyen en particular el síndrome metabólico y/o el síndrome X y enfermedades cardiovasculares. La expresión "síndrome metabólico" tal como se emplea en esta solicitud abarca un complejo de cuadros clínicos -además de la obesidad central - que comprende principalmente hipertensión, en particular hipertensión arterial; resistencia a la insulina, en particular diabetes mellitus de tipo II; intolerancia a la glucosa; dislipoproteinemia, en particular como hipertrigliceridemia, acompañada por dislipoproteinemia que se presenta con bajos niveles de HDL-colesterol, y también hiperuricemia, que puede conducir a gota. De acuerdo con la información de la American Heart Associa tion, el síndrome metabólico está íntimamente relacionado con la resistencia a la insulina. Algunas personas están genéticamente predispuestas a la resistencia a la insulina. Los factores adquiridos, tales como la grasa corporal en exceso y la inactividad física, pueden desencadenar en estas personas resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. La mayoría de la gente con resistencia a la insulina tiene obesidad central. Los mecanismos biológicos en el nivel molecular entre la resistencia a la insulina y los factores de riesgo metabólico no están completamente comprendidos y parecen ser complejos. Un grupo de gente con riesgo de desarrollar el síndrome metabólico son los diabéticos que tienen un defecto en la acción de la insulina y no pueden mantener un nivel adecuado de glucosa en sangre. Otro grupo de gente, principalmente los hipertensos, que no son diabéticos y resistentes a la insulina, pero que compensan segregando grandes cantidades de insulina. Este estado es conocido como hiperinsulinemia. Un tercer grupo es los supervivientes de ataques cardiacos quienes, a diferencia de los hipertensos, tienen hiperinsulinemia sin tener niveles anormales de glucosa. El síndrome metabólico ha ido creciendo constantemente en los países altamente desarrollados, como Estados Unidos, donde se estima que lo tiene aproximadamente 20-25 por ciento de los ciudadanos adultos. No existen criterios bien aceptados para diagnosticar el síndrome metabólico.
Los criterios propuestos por el Third Report of the Na tional Cholesterol Educa tion Program (NCEP) Expert Panel on Detection , Evalua tion , and Trea tmen t de High Blood Cholesterol in Adul ts (Adul t Trea tment Panel III abreviadamente ATP III) son los usados más corriente y ampliamente. De acuerdo con los criterios de ATP III, el síndrome metabólico se identifica por la presencia de tres o más de los siguientes componentes: • Obesidad central medida por el diámetro de la cintura (Hombres - mayor que 40 pulgadas (101,6 centímetros); Mujeres - mayor que 35 pulgadas (88,9 centímetros). • Cantidad de triglicéridos en sangre en ayunas mayor o igual a 150 mg/dl. • HDL-colesterol en sangre (Hombres - menos que 40 mg/dl; Mujeres - menos que 50 mg/dl) • Presión sanguínea mayor que o igual a 130/85 mm de Hg.
• Glucosa en ayunas mayor que o igual a 110 mg/dl.
La expresión "síndrome X" está estrechamente relacionada con la expresión "síndrome metabólico" y usualmente se supone que denomina la enfermedad o estado idéntico. De acuerdo con la información de la American Heart Associa tion (Asociación Americana de Cardiología) la expresión "síndrome X" se refiere, sin embargo, adicionalmente a un estado cardiaco en el que están presentes dolor de pecho y cambios electrocardiográficos que sugieren enfermedad cardiaca isquémica, pero cuando no hay signos angiográficos de enfermedad coronaria. Los pacientes con síndrome cardiaco X a veces también tienen anormalidades lipídicas. Usualmente se entiende que la expresión "enfermedades cardiovasculares" junto con obesidad significa enfermedad cardiaca coronaria, lo cual conduce a insuficiencia cardiaca, enfermedades cerebrovasculares, que pueden ir acompañadas por ejemplo por un mayor riesgo de ictus, y enfermedad arterial oclusiva periférica. Debido a sus propiedades inherentes, los compuestos de fórmula I o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles se esperan que también sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados diabéticos que no están relacionados con la obesidad. Dichas enfermedades o estados diabéticos comprenden por ejemplo, diabetes mellitus de tipo II, neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, microangiopatía diabética o macroangiopatía diabética . Las enfermedades concomitantes y/o secundarias a la obesidad pueden ser enfermedades de bilis-vejiga, tales como formación de piedras biliares, síndrome de apnea somnolienta, complicaciones ortopédicas, tales como osteoartritis y trastornos psicosociales. Los compuestos de fórmula I también son útiles como agentes anticonvulsionantes para la profilaxis o el tratamiento de la epilepsia en mamíferos y seres humanos. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son inhibidores de las anhidrasas carbónicas de los mamíferos, en particular las isoenzimas anhidrasas carbónicas de los seres humanos de los subtipos II y/o V (= hCA II y/o hCA V) .
Métodos de ensayos farmacológicos Los números de los ejemplos citados en los métodos de ensayos farmacológicos se refieren a los ejemplos de preparación descritos a continuación. 1. Inhibición in vi tro de la isoenzima anhidrasa carbónica II humana (hCA II) Los compuestos de ensayo de fórmula I en microplacas de 96 pocilios se diluyeron con agua bidestilada usando un pipeteador automático (CyBiWell®) . Desde las diferentes placas de dilución, partes alícuotas de 20 µl se transfirieron a placas de ensayo negras de 96 pocilios con una estación de pipeteado (Tecan Génesis®) . En una segunda etapa, se añadieron 148 µl de tampón de fosfato de potasio (20 mM, pH 7,4), y como tercera etapa, se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente 20 µl de la solución de enzima (isoenzima anhidrasa carbónica II humana 1 µM procedente de eritrocitos (Sigma-Aldrich) , disuelta en tampón de fosfato de potasio) y se leyó al final del periodo de preincubación la señal de fluorescencia (FLU-1) (lector de fluorescencia Tecan Ultra®; longitud de onda de excitación: 280 nm; longitud de onda de emisión: 465 nm) . Después del tiempo de preincubación, se añadieron 20 µl de solución de dansilamida (dansilamida 1 mM (Sigma-Aldrich) , disuelta en ácido clorhídrico) y se leyó la señal de fluorescencia cada 10 minutos durante un periodo de 60 minutos a 37°C. Para el cálculo se usaron los datos de fluorescencia del punto de tiempo 60 minutos (FLU-2). El volumen total de mezcla de ensayo ascendió a 208 µl. La concentración final de anhidrasa carbónica II fue 10~7 M/L, de dansilamida 2,25xl0"6 y de los compuestos de 10"8 M/L hasta 10"5 M/L. La concentración final de DMSO, como disolvente de los compuestos fue 0,1 mM. Cada microplaca contenía también muestras en blanco (en la fórmula siguiente, simplemente blanco) sin compuesto (en la fórmula siguiente "cpto") ni enzima, testigos sin compuestos y etoxolamida (concentración final 5xl0-8 M/L) . Todos los datos reflejan medidas individuales. Los datos se expresaron como % de inhibición después del cálculo por la fórmula: % de inhibición = 100 ( (1- (FLU-2cpto-FLU-2blanco-FLU-lcpto+FLU- lblanco ) / ( FLU-2 testigo-FLU-2bianco- FLU- ltestigo~ FLU- lblanco ) ) Para los cálculos de las CI50 se usaron los datos de % de inhibición para cada compuesto y las respectivas concentraciones finales usando el programa de ordenador Prism 4. Las cifras de la acción de la concentración se calcularon aplicando el algoritmo Prism para regresión no lineal (ajuste de curva) : respuesta a la dosis sigmoidal con pendiente variable y los límites: parte superior: 100 y parte inferior 0. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de fórmula I enumeradas en la Tabla 1 siguiente mostraron los valores de la CISQ dados a continuación: Tabla 1: Efecto inhibidor de la hCA II sobre las sustancias de ensayo in vi tro 2. Ensayo de tolerancia a la glucosa por vía oral in vivo en ratas Los estudios se llevaron a cabo en ratas Zucker gruesas machos alojadas individualmente (n = 10 por grupo) que pesaban aproximadamente 250-500 g. Las ratas se mantuvieron en un ciclo normal de luz 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (la luz se encendió a las 07,00 horas) y se les permitió que comieran (comida de laboratorio) y bebieran agua ad libi tum excepto durante los experimentos, cuando fueron dejadas en ayunas durante la noche anterior a la ingesta de glucosa. Las sustancias de ensayo de fórmula I se pusieron en suspensión de polietilenglicol (= PEG) al 2%, carboximetilcelulosa al 1% y se administraron por sonda nasogástrica a una dosis de 100 mg/kg/día; 1/3 de la dosis (1 ml/kg, 33 mg/ml) se administró a las 08,30-09,30 horas; 2/3 de la dosis (2 ml/kg; 33 mg/ml) se administraron entre las 16,00-17,00 horas, y el último 1/3 de la dosis se administró la mañana siguiente. Los animales testigos solamente recibieron el vehículo. En el día del ensayo, 45 minutos después de la dosis final de la sustancia de ensayo/vehículo se extrajo una muestra de sangre (0 minutos) (de la vena caudal) inmediatamente después de lo cual las ratas recibieron una cantidad de ensayo de glucosa (1,25 g/kg; 118 mg/ml). Se tomaron otras muestras de sangre 30, 60, 90, 120 minutos después de la administración de la cantidad de ensayo de glucosa. La segunda gota de sangre de cada muestra se colocó en una tira de ensayo de glucosa antes de que ésta se pusiera en un medidor de glucosa para determinación del nivel de glucosa en sangre (Tiras de ensayo Life Sean One Touch Ul tra Blood® Glucose Meter y Life Sean One Touch Ul tra®; Life Sean Inc. ; Milpi tas , CA 95035) . La sangre restante de cada muestra se centrifugó y el plasma se congeló a -80°C antes de analizarlo respecto a insulina (Kit 1-2-3 Rat Insulin ELISA, Alpco Diagnostics) . Los valores obtenidos se representaron gráficamente y se determinó el área bajo la curva (abreviadamente AUC por las iniciales de la expresión inglesa área under the curve) para los compuestos de ensayo y el vehículo (para glucosa e insulina) después de lo cual se estimaron el porcentaje de AUC del testigo, el valor máximo del porcentaje del testigo y el % de los valores iniciales (línea base) del testigo, para determinar la influencia del compuesto de ensayo sobre la tolerancia a la glucosa. En el modelo descrito anteriormente, las sustancias de ensayo mostraron los siguientes resultados (dados como porcentajes (%) del testigo): Tabla 2: Influencia de las sustancias de ensayo sobre lo niveles de glucosa e insulina 3. Ensayo de ingesta aguda de alimento in vivo en ratones Los estudios se llevaron a cabo en ratones machos C57B1/6 alojados individualmente (n = 8 por grupo) . Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz invertida 12 horas de luz/12 horas de oscuridad (la luz se encendió a las 22:00 horas). Se permitió el acceso a alimentos (dieta calórica alta) y a agua ad libi tum . Se midieron diariamente la ingesta de alimentos y el consumo de agua. El compuesto de ensayo de fórmula I se puso en suspensión en metilcelulosa al 1% en agua y de Poloxamer 188 (Lutrol F68®) al 2% (v/v) y se administró por sonda nasogástrica a una dosis de 100 mg/kg/día. La mitad de la dosis se administró a las 7,00-9,00 horas; la otra mitad de la dosis se administró a las 15,00-15,30 horas. En el modelo de ensayo descrito anteriormente, las sustancias de ensayo produjeron una disminución de la ingesta de alimento por los animales en 24 horas con respecto a los porcentajes de ingesta de alimento cuando se compararon con el testigo como se indica en la tabla 3 siguiente.
Tabla 3: Influencia de la sustancia de ensayo en la ingesta de alimento 4. Influencia crónica en la ingesta de alimento y agua y ganancia de peso corporal in vivo Ratas hembras de la raza Wistar (intervalo de peso 250-300 g; Charles River, Márgate, Kent) se alojaron en pares en jaulas de polipropileno con suelos macizos y lechos de serrín a una temperatura de 21±4°C y 55±20% de humedad. Los animales se mantuvieron en un ciclo de luz de fase inversa (luz apagada durante 8 horas desde las 10,00-18,00 h) , tiempo durante el cual el recinto se iluminó con luz roja. Los animales tenían libre acceso a una dieta alta en grasas en forma de polvo (VRF1 más 20% de manteca de cerdo) , chocolate molido, cacahuetes molidos y agua de grifo en todo momento. Las tres diferentes dietas estaban contenidas en tarros de alimentación de vidrio con tapas de aluminio (Solmedia Laboratory Suppliers, Romford, Essex) . Cada tapa tenía un agujero de 3-4 cm recortado en ella para permitir el acceso al alimento. Los animales estuvieron alojados en pares durante doce semanas. Al menos dos semanas antes del comienzo de las lecturas en la línea base, los animales se alojaron individualmente en jaulas de polipropileno con suelos de tela metálica para que se permitiera registrar la ingesta de alimento de cada rata. Se colocaron debajo de cada jaula bandejas de polipropileno con almohadillas de jaula para detectar cualquier vertido de alimento. Al comienzo del estudio, los animales se pesaron (con una precisión de 0,1 g usando una balanza electrónica de bandeja superior) y se distribuyeron en 6 grupos de tratamiento igualados en pesos, conteniendo cada uno 10 animales. Después de un periodo de experimentos de 7 días en la línea base, durante el cual todos los animales fueron administrados por vía oral una vez al día con vehículo (Tylose MH50 al 1%, Poloxamer 188 al 0,1%), se les administró a las ratas el vehículo o el compuesto de ensayo de fórmula I durante 28 días como se describe en la Tabla 4 siguiente: Tabla 4 : Esquema de tratamiento de ratas con el compuesto de fórmula I, ejemplo 2 (= ej . 2) La sustancia de ensayo del ejemplo 2 se suspendió en Tylose MH50 al 1%, Poloxamer 188 al 0,1% y se administró por sonda nasogástrica (2 ml/kg) . Todas las administraciones se produjeron al comienzo del periodo de 8 horas de oscuridad (que se extiende desde el periodo inmediatamente antes y después del apagado de la luz) . Los segundos tratamientos se administraron 4 horas después del primero. Las ratas, los tarros de alimentación y las botellas de agua se pesaron (con una precisión de 0,1 g) cada día en el momento de la administración del vehículo o el compuesto de ensayo. En cada lectura, la bandeja situada debajo de cada jaula, se examinó en cuanto al vertido de alimento, que se devolvió al tarro apropiado antes de la pesada. Sin embargo, el vertido de alimento de los tarros de alimentación era despreciable. Se tuvieron en cuenta las variaciones en peso corporal y valores de energía de los diferentes tipos de alimentos expresando los resultados de la ingesta de alimentos en términos de kJ/kg de peso de la rata. Los resultados de la ingesta de agua se expresaron en g/kg. Los animales se sacrificaron al final del estudio (por C02 para minimizar cualquier pérdida de fluido) el día 29 y se recogieron muestras de sangre (5 ml de sangre completa/animal) por punción cardiaca. El plasma se separó por centrifugación y se congeló a -75°C hasta el análisis. Después de la recogida de sangre los cuerpos de los animales se pesaron, congelaron y conservaron a -75°C para el análisis de la composición del cuerpo. La grasa corporal, proteínas, agua y niveles de cenizas de los cuerpos se determinaron usando técnicas de análisis estándares. Solamente se midieron la grasa, proteínas, agua y contenido de cenizas, puesto que los otros componentes (principalmente los carbohidratos) constituyen menos de 2% de la composición total del cuerpo. Los cuerpos de los animales muertos se molieron individualmente a la temperatura del nitrógeno líquido, se mezclaron y se tomaron dos muestras representativas. El agua del cuerpo se determinó liofilizando las muestras hasta peso constante. La grasa del cuerpo se determinó liofilizando las muestras hasta peso constante usando un protocolo de extracción Soxhlet modificado (éter de petróleo a 40-60°C) con un sistema Foss Soxtec® HT2 (Foss UK Ltd, Wheldrake, UK) de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante. Las proteínas del cuerpo se determinaron usando un método micro-Kjeldahl sobre las muestras liofilizadas usando un bloque de digestión Foss 2012® y una unidad de destilación Foss 2200® (Foss UK Ltd). Las cenizas residuales del cuerpo se determinaron calcinando las muestras liofilizadas a altas temperaturas empleando un horno de mufla para cenizas. Se realizaron determinaciones repetidas de los parámetros de análisis químico cuando era necesario (por ejemplo, si las muestras duplicadas diferían en más de 1%) .
Tabla 5 : Efecto del compuesto de ensayo del ejemplo 2 sobre el contenido de agua, grasa, proteínas y cenizas de los cuerpos: peso medio por rata Los resultados se expresan como la media del grupo de tratamiento (en todos n = 9-10 y se ajustaron para las diferencias entre los grupos en peso corporal en la línea base) y el error típico de la media (=SEM; calculado de los residuales del modelo estadístico) . Las comparaciones estadísticas fueron por ANCOVA (peso en la línea base como covariante) seguido por el ensayo de Williams. Las diferencias significativas se representan por **p<0,001, *°p<0,01, *p<0,05 vs vehículo.
Tabla 6: Efecto del compuesto de ensayo del ejemplo 2 sobre el contenido de agua, grasa, proteínas y cenizas de los cuerpos muertos: media porcentual final del peso corporal.
Los resultados y las estadísticas se expresan como antes .
Tabla 7 : Efecto del compuesto de ensayo del ejemplo 2 sobre los parámetros del plasma en ratas Wistar hembras con dieta para obesidad.
Los resultados y las estadísticas se expresan como antes . La presente invención también proporciona además una composición farmacéutica o medicamento que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles y que comprende preferiblemente además agentes auxiliares y/o vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables.
Los agentes auxiliares y/o vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen almidón de calidad farmacéutica, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar) , carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril) . La composición puede ser una preparación mixta de una composición o puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial (incluyendo administración) . Los compuestos de acuerdo con la invención, o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, para uso en las indicaciones antes mencionadas pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral (incluyendo por inhalación) , parenteral, mucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal) , rectal o transdérmica y las composiciones adaptadas en consecuencia. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse como sólidos o líquidos, por ejemplo soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar. Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en medio (s) líquido (s) acuoso (s) o no acuoso (s) por ejemplo agua, etanol, glicerina, polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante. Una composición en forma de un comprimido puede prepararse usando cual (es) quiera vehículo (s) farmacéutico (s) adecuado (s) empleados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina. Una composición en forma de una cápsula puede prepararse empleando métodos habituales. Por ejemplo, pueden prepararse polvos, granulos o pelets que contienen el ingrediente activo empleando vehículos estándares y luego cargarlos en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse empleando vehículos farmacéuticos estándares, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión se carga luego en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación a medida que pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo por un revestimiento exterior de la formulación sobre un comprimido o cápsula. Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles en un vehículo acuoso estéril acuoso o no acuoso o un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinil-pirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un disolvente adecuado justo antes de la administración. Las composiciones para administración nasal u oral pueden formularse convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones para aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan usualmente en cantidades de monodosis o multidosis, en forma estéril, en un envase sellado, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para uso en un dispositivo de atomización. Alternativamente el envase sellado puede ser un dispositivo de dispensación unitario, tal como un inhalador nasal de monodosis o un dispensador de aerosol provisto de una válvula dosificadora, que está destinado a ser desechado una vez que se ha agotado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol contendrá un propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de una bomba-atomizador. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y pastillas, en donde el ingrediente activo se formula con un vehículo, tal como un azúcar y goma acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal o vaginal están convenientemente en la forma de supositorios (que contienen una base convencional de supositorio, tal como manteca de cacao) , óvulos, comprimidos vaginales, espumas o enemas. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e inyecciones incluyendo inyecciones de polvo. Convenientemente la composición está en forma de dosis unitaria, tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la obesidad, enfermedades de obesidad concomitante y/o secundaria/ y otras pérdidas de peso médicas y no médicas; y/o estados o enfermedades diabéticas. Los compuestos de la presente invención y sus sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que son importantes y nuevas realizaciones de la invención debido a la presencia de los compuestos descritos en la presente memoria. En las realizaciones de la invención, se proporciona un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más recipiente (s) lleno (s) con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con dicho recipientes pueden estar asociados diversos impresos, tales como instrucciones para uso, o un aviso en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, reflejando dicho aviso la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana o veterinaria.
En otro aspecto la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición como se ha descrito anteriormente. La preparación puede llevarse a cabo por métodos estándares bien conocidos en la técnica e implica combinar un compuesto de acuerdo con la invención y los agentes auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede tener cualquier forma incluyendo un comprimido, un líquido, una cápsula, y un polvo o en la forma de un producto alimenticio, por ejemplo, un alimento funcional. En el último caso el producto alimenticio por si mismo puede actuar como vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto o composición se administra preferiblemente a un paciente que lo necesite y en una cantidad suficiente para impedir y/o tratar los síntomas del estado, trastorno o enfermedad. Para todos los aspectos de la invención, particularmente los médicos, la administración de un compuesto o composición tiene un régimen de dosificación que finalmente estará determinado por el médico que atiende al paciente y tendrá en consideración factores tales como, el compuesto que se use, el tipo de animal, la edad, el peso, la gravedad de los de síntomas, el método de administración, las reacciones adversas y/o otras contraindicaciones. Los intervalos de dosificación definidos específicos pueden determinarse por pruebas clínicas de diseño típicas, estando el progreso del paciente y su recuperación completamente monitorizados . Tales pruebas pueden usar un diseño escalar de la dosis empleando un bajo porcentaje de la dosis máxima tolerada en animales como dosis de partida en el hombre. Los compuestos de la invención fisiológicamente aceptables normalmente se administrarán en un régimen de dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y 1000 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula I o una de sus sales fisiológicamente aceptables calculada como la base libre, siendo administrado el compuesto 1 a 4 veces al día. El compuesto usado de acuerdo con la invención también puede administrarse a niños o jóvenes, aunque los regímenes de dosis individual en estos casos tendrán que ser particular y cuidadosamente ajustados por el médico y usualmente comprenderán dosis menores que las que se administrarán a adultos . Adecuadamente los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante al menos una semana, pero usualmente durante un periodo más largo de varias semanas a varios meses. La invención también proporciona un método cosmético (no terapéutico) para mantener un peso dado, o para una pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método administrar un compuesto de acuerdo con los otros aspectos de la invención, preferiblemente en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El compuesto o composición se administra preferiblemente a un sujeto que lo necesite o desee y en una cantidad suficiente para mantener un peso dado o para una pérdida de peso cosmética. En otro aspecto, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácido fisiológicamente compatibles pueden administrarse con uno o más agente (s) activo (s) (como una composición farmacéutica combinada) seleccionados de antidiabéticos; agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito; agentes cardiovasculares, en particular antihipertensivos; diuréticos; agentes activos que alteran los niveles de lípidos, en particular agentes depresores de lípidos; e ingredientes activos para el tratamiento y/o prevención de complicaciones causadas por diabetes o asociadas a la diabetes. Los antidiabéticos adecuados comprenden por ejemplo insulinas, amilina, derivados de GLP-1 y GLP-2, tales como, por ejemplo, los descritos en la solicitud de patente internacional WO 98/08871 e ingredientes hipoglicémicos activos por vía oral. Los ingredientes hipoglicémicos activos por vía oral comprenden preferiblemente sulfonilureas, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibomurida o gliclazida; biguanidas, por ejemplo, metformina; meglitinidas, por ejemplo, repaglinida; agonistas beta3-adrenérgicos; oxadiazolidindionas; inhibidores de glucosidasa por ejemplo, inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como miglitol o acarbosa; antagonistas del receptor del glucagón, agonistas de GLP-1, abridores del canal del potasio, como diazóxido o los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/26265 o WO 99/03861; antagonistas/agonistas inversos de CB-1 (receptor del canabinoide-1) ; sensibilizadores de insulina, como tiazolidindionas, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional WO 97/41097, en particular 5- [ [4- [ (3, 4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi] fenil] metil] -2, 4-tiazolidin-diona; activadores de la quinasa receptora de insulina; inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, por ejemplo inhibidores de glicógeno-fosforilasa; y moduladores de la absorción de glucosa y la excreción de glucosa. Los agentes antiobesidad adecuados o los agentes reguladores del apetito comprenden uno o más de un inhibidor del transportador de 5-HT (serotonina) , un inhibidor del transportador de NE (norepinefrina) , un antagonista/agonista inverso del receptor de CB-1 (receptor de canabinoide-1) , un anticuerpo de ghrelina, un antagonista de ghrelina, un antagonista/agonista inverso del receptor H3 de histamina, un antagonista de MCH1R (hormona concentradora de melanina IR) , un agonista/antagonista de MCH2R (hormona concentradora de melanina 2R) , un antagonista de NPY1 (neuropéptido Y Yl) , un agonista de NPY2 (neuropéptido Y Y2), un antagonista de NPY5 (neuropéptido Y Y5) , leptina, un derivado de leptina, un antagonista opiáceo, un antagonista de orexina, un agonista de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina) , un agonista de CCK-A (colecistokinina-A) , un CNTF (factor neurotrófico ciliar), un derivado de CNTF, un agonista de GHS (receptor del segregatogo de la hormona del crecimiento), un agonista de SHT2c (receptor 2c de serotonina) , un agonista de Mc3r (receptor 3 de melanocortina) , un agonista de Mc4r (receptor 4 de melanocortina) , un inhibidor de la recaptación de monoamina, un inhibidor de la recaptación de serotonina, un agonista de GLP-1 (péptido 1 similar al glucagón) , topiramato, compuesto 57 de Phytopharm, un inhibidor de ACC2 (acetil-CoA-carboxilasa-2) , un agonista beta3-adrenérgico, un inhibidor de DGAT1 (diacilglicerol-aciltransferasa 1) , un inhibidor de DGAT2 (diacilglicerol-aciltransferasa 2), un inhibidor de FAS (ácido graso-sintasa) , un inhibidor de PDE (fosfodiesterasa) , un agonista de la hormona tiroidea B, un activador 2 ó 3 de UCP-1 (proteína no acoplante 1) , un acil-estrógeno, un antagonista de glucocorticoides, un inhibidor de 11 HSD-1 (11-beta-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa de tipo 1) , un inhibidor de SCD-1 (estearoil-CoA-desaturasa-1) , un inhibidor de dipeptidil-peptidasa IV (DP-IV) , un inhibidor de lipasa, un inhibidor de transportador de ácido graso, un inhibidor de transportador de dicarboxilato, un inhibidor de glucosa, un inhibidor de transportador de fosfato, y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. Los agentes reguladores del apetito (supresores del apetito) comprenden sibutramina o los metabolitos activos mono-y bis-desmetilados de sibutramina; fenfluramina o dexfenfluramina; mazindol, dietilpropion o fentermina; leptina o leptina modificada; dexanfetamina y anfetamina. Los inhibidores de lipasa adecuados comprenden orlistat, panclicinas, inhibidores de lipasa aislados de microorganismos, tales como lipstatina (de Streptomyces toxytricini ) , ebelactona B (de Streptomyces aburaviensis) , derivados sintéticos de estos compuestos; derivados de 2-oxi-4H-3, l-benzoxazin-4-ona como ATL-962 de Alizyme o compuestos estructuralmente relacionados; derivados de 2-amino-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona o extractos de plantas que se sabe poseen actividad inhibidora de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o compuestos aislados de dichos extractos como 3-metiletergalangina (de A. officinarum) ; Los antagonistas de CB?-canabinoides incluyen rimonabant, SLV319, SR147778 y CP-945598. Los agentes cardiovasculares activos comprenden antagonistas del receptor II de angiotensina, por ejemplo abitesartan, bencilosartan, candesartan, elisartan, embusartan, enoltasosartan, eprosartan, fonsartan, forasartan, glicilosartan, irbesartan, isoteolina, losartan, milfasartan, olmesartan, opomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasina, sarmesina, tasosartan, telmisartan, valsartan, zolasartan; Kissei KRH-94, Lusofármaco LR-B/057, Lusofármaco LR-B/081, Lusofármaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 and ZD-8731 o cualesquiera de sus sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles; daglutril; antagonistas no selectivos del alfa-adrenoceptor, por ejemplo, tolazolina o fenoxibenzamina; antagonistas selectivos del alfa-adrenoceptor, por ejemplo, doxazosina, prazosina, terazosina o urapidil; antagonistas del beta-adrenoceptor, por ejemplo, acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol; antagonistas mixtos de los alfa- y beta-adrenoceptores, por ejemplo carvedilol o labetolol; bloqueantes de los ganglios, por ejemplo, reserpina o guanetidina; agonistas del alfa2-adrenoceptor (incluyendo agonistas del alfa2-adrenoceptor que actúa centralmente) , por ejemplo, clonidina, guanfacina, guanabenz, metildopa y moxonidina; inhibidores de renina, por ejemplo, alskiren; inhibidores de ACE, por ejemplo benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, quinapril, perindopril, ramipril, espirapril o trandolapril; antagonistas mixtos o selectivos del receptor de endotelina por ejemplo, atrasentan, bosentan, clazosentan, darusentan, sitaxsentan, tezosentan, BMS-193884 o J-104132; vasodilatadores directos, por ejemplo diazóxido, dihidralazina, hidralazina o minoxidil; inhibidores mixtos de ACE/NEP, por ejemplo, omapatrilat; inhibidores de ECE, por ejemplo, FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; inhibidores selectivos de NEP; antagonistas de vasopresina, antagonistas del receptor de aldosterona, por ejemplo eplerenona o espironolactona; vacuna de angiotensina; y antagonistas del receptor II de angiotensina. Los diuréticos adecuados comprenden diuréticos de tiazida, por ejemplo, altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazida; diuréticos análogos de tiazida, por ejemplo, cloraminofenamida, clortalidona, clorfenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona, indapamida, mefrusida, metolazona, quinetazona, tripamida, xipamida; diuréticos del asa, por ejemplo, azosemida, bumetamida, furosemida, piretanida, torsemida; diuréticos de ahorro de potasio, por ejemplo, amilorida, canrenoato de potasio, espironolactona, triamtereno o cualesquiera tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles de cualquier diurético antes mencionado. Agentes activos adecuados que alteran los niveles de lípidos comprenden compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos y ingredientes activos antilipidémicos como inhibidores de la HMGCoA-reductasa, por ejemplo, atorvastatina, berivastatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatin o cualquiera de sus sales, solvatos, pro-fármacos o esteres fisiológicamente compatibles; inhibidores del transporte del colesterol/absorción del colesterol; inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares o inhibidores de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP) ; compuestos que reducen la ingesta de alimentos, PPAR (= receptores activados por el proliferador de peroxisomas) y agonistas de RXR y agentes activos que actúan sobre el canal del potasio dependiente de ATP de las células beta; ácidos fíbricos, por ejemplo, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato o gemfibrozilo; colestiramina, colestipol, probucol, ezetimibe y dextrotiroxina; inhibidores de HMGCoA-sintasa, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la acil-coenzima A-colesterol-acil-transferasa (ACAT) , un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) , un inhibidor de escualeno-sintetasa, un anti-oxidante, un D-agonista de PPAR, un modulador del receptor de FXR, un agonista del LXR, un inhibidor de la síntesis de lipoproteínas, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, un inhibidor microsomal del transporte de triglicéridos, un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, un agonista de PEAR8, un inhibidor de la síntesis de triglicéridos, un modulador de la transcripción, un inhibidor de escualeno-epoxidasa, un inductor del receptor de lipoproteínas de baja densidad, un inhibidor de la agregación plaquetaria, un inhibidor de 5-LO o FLAP, un agonista parcial de PPAR 8, y un agonista de niacina o de un receptor de niacina, y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables. Otros agentes activos que pueden ser adecuados para uso en combinación con los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en agonistas de CART, antagonistas del receptor H3, agonistas del TNF, agonistas del CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, beta3-agonistas de, agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos) agonistas, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, moduladores de 5HT, inhibidores de la MAO, antagonistas de galanina, hormona del crecimientos, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de la TRH, moduladores de desacoplamiento de proteínas 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de dopamina (bromocriptina, doprexina) , moduladores de RXR, agonistas de hCNTF y TR-beta-agonistas . Las composiciones farmacéuticas combinadas preferidas de acuerdo con la invención comprenden combinaciones de al menos un compuesto de fórmula I y al menos una biguanida; al menos un compuesto de fórmula I y al menos un ácido fíbrico; al menos un compuesto de fórmula I y al menos un inhibidor de la HMGCoA-reductasa; y al menos un compuesto de fórmula I y al menos un sensibilizador de insulina. Los compuestos preferidos de fórmula I para combinación con uno o más de los agentes activos antes mencionados son amida del ácido 4-fenil-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-piridin-4-il-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4-pirimidin-2-il-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-sulfónico y/o amida del ácido 4- (3-cloro-5-trifluoro-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-sulfónico. La metformina es la biguanida preferida para combinación con al menos un compuesto de fórmula I. Los ácidos fíbricos preferidos para combinación con al menos un compuesto de fórmula I son bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, fenofibrato y/o gemfibrozil. El más preferido es fenofibrato. Los inhibidores de HMGCoA-reductasa preferidos para combinación con al menos un compuesto de fórmula I son atorvastatina, berivastatina, cerivastatina, crilvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y/o simvastatina o cualquiera de sus sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles. Los más preferidos son simvastatina, lovastatina y/o pravastatina. Los sensibilizadores de insulina preferidos para combinación con al menos un compuesto de fórmula I son tiazolidindionas, en particular troglitazona, ciglitazona, pioglitazona y/o rosiglitazona. La rosiglitazona y la pioglitazona son los más preferidos. Las combinaciones más preferidas de acuerdo con la invención son las combinaciones de amida de ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico con metformina; amida de ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico con fenofibrato; amida de ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico con simvastatina y amida de ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico con rosiglitazona. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas combinadas descritas anteriormente y de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse y administrarse juntos con los diferentes agentes activos, por ejemplo, en una forma farmacéutica unitaria combinada, como en un comprimido o cápsula, es decir, en una combinación física. En dicha forma farmacéutica unitaria combinada, el compuesto de fórmula I y los diferentes ingredientes activos pueden estar segregados unos de otros, por ejemplo, por medio de diferentes capas en dichos comprimidos, por ejemplo, mediante el uso de capas intermedias inertes conocidas en la técnica; o por medio de diferentes compartimentos en dicha cápsula. Los correspondientes agentes activos también pueden usarse en forma de sus hidratos o incluir otros disolventes usados para cristalización. Una forma farmacéutica unitaria puede ser una combinación fija. Una forma farmacéutica unitaria, en particular una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más de los diferentes agentes activos es una alternativa preferida de esta modalidad. En otra modalidad los compuestos de la fórmula I y los diferentes agentes activos pueden obtenerse y administrarse en dos o más formas farmacéuticas unitarias separadas, por ejemplo, en dos o más comprimidos o cápsulas, estando los comprimidos o cápsulas físicamente segregados unos de otros. Las dos o más formas farmacéuticas unitarias pueden administrarse simultáneamente (separadamente), por ejemplo, secuencialmente una después de la otra en cualquier orden. Por tanto, los compuestos de fórmula I y los diferentes agentes activos pueden administrarse en cualquier orden al mismo tiempo o tiempos diferentes a lo largo del día, determinándose usualmente el régimen de dosificación óptima por la prescripción de un médico. Los siguientes ejemplos están destinados a explicar la invención adicionalmente, sin limitar su alcance.
Ejemplo 1: N-Sulfamoil-N' -fenilpiperazina (=amida del ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico) Una mezcla de 25,0 g de fenil-piperazina en 77,0 ml de tolueno y 17,8 g de sulfamida se dejó a reflujo durante 8 horas. La mezcla se dejó a la temperatura ambiente durante el fin de semana. Los sólidos resultantes se pusieron en suspensión en 200 ml de metanol y se mantuvieron a 90°C durante 60 minutos. La suspensión se concentró (-140 ml de metanol) por evaporación a presión reducida, se enfrió y se filtró, se lavó con éter dietílico y finalmente se secó. Se recuperó el producto en bruto y se recristalizó en 200 ml de metanol (procedimiento anterior sin concentración) .
Ejemplo 2: Hidrocloruro de N-sulfamoil-N' -fenilpiperazina La fracción cristalina como la obtenida en el ejemplo 1 anterior se trató con ácido clorhídrico etanólico, se evaporó y finalmente se disolvió en 100 ml de metanol a 65°C. Se añadieron 150 ml de alcohol isopropílico a esta solución receptora y el metanol se retiró a presión reducida. La cristalización durante una noche, la filtración, el lavado con éter dietílico y el secado bajo presión reducida (bomba de aceite) proporcionó 29,1 g del compuesto del epígrafe, p.f. = 184°C.
Tabla 8 : Análisis elemental del compuesto del ejemplo 2 (Peso molecular: 277,77): Ejemplo 3: Hidrocloruro de amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina- 1-sulfónico A) A una solución enfriada con hielo de 13 ml de alcohol tere. -butílico en 100 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 12 ml de isocianato de clorosulfonilo. Después de 30 minutos, se añadió 4-dimetil-aminopiridina (34,5 g) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano hasta obtener una solución transparente. Esta solución se lavó varias veces con agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó ampliamente. El residuo se recristalizó en acetonitrilo obteniéndose 30,4 g del reactivo DMAP protegido con BOC, p.f. 156°C.
B) Se disolvió 2-metoxi-fenil-piperazina (152 mg) en 10 ml de diclorometano. A esta solución receptora se añadió el reactivo DMAP protegido con BOC obtenido anteriormente (238 mg) y la mezcla resultante se dejó una noche a la temperatura ambiente. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (fase estacionaria: gel de sílice; fase móvil: tetrahidrofurano + 5% de metanol) obteniéndose 192 mg del compuesto intermedio protegido con BOC. C) 100 ml de etanol absoluto se enfriaron a 0°C en un baño de hielo antes de añadir gota a gota 20 ml de cloruro de acetilo y la mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. De la solución etanólica de ácido clorhídrico así preparada, se separaron 5 ml, en ellos se disolvió el compuesto protegido con BOC obtenido anteriormente (192 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación se evaporó varias veces la mezcla con etanol, y finalmente hasta sequedad, obteniéndose 225 mg del compuesto del epígrafe, p.f. 191°C.
Ejemplo 4: Amida del ácido 4-piridin-2-il-piperazina-l-sulfónico A) Se disolvió alcohol tere. -butílico (6,5 ml) en 30 ml diclorometano. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución enfriada con hielo de isocianato de clorosulfonilo (6,0 ml) en 40 ml de diclorometano.
Después de un tiempo de reacción de 30 minutos, la mezcla resultante se diluyó con diclorometano hasta 100 ml para obtener una solución madre 0,854 molar que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. B) Se añadió una solución madre recién preparada de cloruro de tere. -butilsulfamoilo (1,67 ml; 0,854 molar en diclorometano, para su preparación véase anteriormente) a una solución de 2-piridil-piperazina (232 mg) en 4 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación se añadieron 3 ml de una solución etanólica de HCl (para su preparación véase el ejemplo 3C, anterior) , antes la mezcla resultante se dejó durante una noche a la temperatura ambiente. Después de la evaporación de los disolventes a presión reducida, se aisló un sólido en bruto. La cromatografía de desarrollo rápido subsiguiente de este sólido (fase estacionaria: gel de sílice; fase móvil: tetrahidrofurano/metanol/amoniaco 70:30:1 v/v/v) y el secado de las fracciones del producto proporcionaron 200 mg del compuesto del epígrafe; cromatografía de líquidos - espectroscopia de masas (= LC-MS) : M+H 243 (99% ELSD) .
Ejemplo 5: Amida del ácido 4- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -piperazina-1-sulfónico 1- (4-Bromofenil) -piperazina (250 mg) , ácido 4- fluorobencenoborónico (254 mg) , carbonato de potasio (372 mg, secado y triturado) y acetato de paladio (II) (23,3 mg) se disolvieron en 20 ml de una mezcla de éter dimetílico de etilenglicol/agua/etanol (7:3:2 v/v/v) y se colocó en un reactor de microondas (Emrys Optimizer®) . Después de un tiempo de reacción de 5 minutos a 150°C, se añadió metil-terc. -butil-éter a la solución ahora transparente, la fase orgánica se lavó consecutivamente con agua y salmuera y se secó sobre Na2S0. La fase orgánica se evaporó ampliamente a presión reducida. Se produjo otra tanda igual y los productos en bruto de ambas tandas se reunieron y disolvieron en diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución diluida de carbonato sódico, se secó sobre Na2S04, el disolvente se evaporó ampliamente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (fase estacionaria: gel de sílice, fase móvil: diclorometano/metanol 9:1 v/v) obteniéndose 0,6 g de 1- (4' -fluoro-bifenil-4-i1) -piperazina. XH-NMR ( 500MHz ) , D [ppm] : 7 , 62 d ( 1H ) , 7 , 61 d ( 1H) , 7 , 22 t (2 H), 7,49 d (2H), 6,98 d (2H) , 3,17 m (4H) , 3,09 m (4H) . B) 1- (4' -Fluoro-bifenil-4-il) -piperazina (0,6 g) como se obtuvo anteriormente, y sulfamida (0,3 g) se disolvieron en 30 ml de dioxano y a continuación se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el disolvente se separó ampliamente a presión reducida. El sólido resultante se cristalizó en metil- terc. -butil-éter obteniéndose 0,4 g del compuesto del epígrafe, p.f. 243,5 - 245, 2°C. Los compuestos de fórmula I recogidos en la tabla 9 siguiente pueden prepararse también de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores o de acuerdo con procedimientos análogos: Tabla 9: Otros compuestos de fórmula I Ejemplo I: Cápsulas que contienen hidrocloruro de N-sulfamoil-N' -fenilpiperazina: Se produjeron cápsulas con la siguiente composición: Hidrocloruro de N-sulfamoil-N' -fenilpiperazina 70 mg Almidón de maíz 60 mg Lactosa 250 mg Acetato de etilo (= AE) c. s.
El principio activo, el almidón de maíz y la lactosa se transformaron en una mezcla pastosa homogénea empleando AE. La pasta se molió y los granulos resultantes se colocaron en una bandeja adecuada y se secaron a 45°C con el fin de eliminar el disolvente. Los granulos secos se pasaron a través de un triturador y se mezclaron en un mezclador con los siguientes agentes auxiliares: Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 10 mg y luego se vertieron en cápsulas de 400 mg (= tamaño de cápsula 0) .

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un compuesto de fórmula I,
  2. / \ II Ar—N N—S—NH, I caracterizado porque Ar es arilo Cß-io monocíclico o bicíclico, cuyos átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos una a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y/o cuyo sistema de anillo de arilo C6-?o contiene opcionalmente tres a cinco dobles enlaces, y/o cuyo sistema de anillo de arilo C6-?o está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, tri-fluorometilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_4, alcoxi C?-4, alcoxi Co--fenilo, alquiltio C?- , alcanoilo C2- , alquiloxi C?_4-carbonilo, alquilsulfonilo C?_4; y dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Cß-io y que están unidos por un puente de alquileno C?_2; o cuyo sistema de anillo de arilo Cß-io está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, alquiltio C?-4, alcanoilo C2-4, alquiloxi C?--carbonilo, alquil-sulfonilo C?_4; dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Cß-io y que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o cuyo sistema de anillo de arilo C6-?o está sustituido con tienilo, naftilo, piridilo; fenilo o bencilo, estando cada uno de fenilo o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C?-6, alcoxi C?_4 o alquil-sulfonilo C?_4; y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la obesidad en mamíferos y seres humanos. 2. Uso de un compuesto de fórmula I y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?- , alcoxi C?- , alcoxi Co--fenilo, alquiltio C?- , alcanoilo C2-4, alquiloxi C?-4-carbonilo, alquilsulfonilo C?- y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o es fenilo sustituido con fenilo o bencilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, alquilo C?_4 y alcoxi C?-4; o es naftilo; piridilo; pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno[3,2-d] pirimidinilo o pirazolo [1, 5-a]pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4 y alquiloxi C?-4-carbonilo.
  3. 3. Uso de un compuesto de fórmula I y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?- , alcoxi C?- , alcanoilo C2_4, alquiloxi C?-4-carbonilo, alquilsulfonilo C?- y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente de alquileno C?_2; o es piridilo; pirimidilo; naftilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo o isoindolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C?-4, alcoxi C?_4 y alquiloxi C?_4-carbonilo.
  4. 4. Uso de un compuesto de fórmula I y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la que Ar es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?-4, alcanoilo C2-4, alquilsulfonilo C?_ y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o es piridilo; pirimidilo o quinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C?_4 y alcoxi C?_ .
  5. 5. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento del síndrome metabólico y/ del síndrome X en mamíferos y seres humanos.
  6. 6. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el síndrome metabólico y/o síndrome X comprende trastornos o enfermedades seleccionadas del grupo que comprende hipertensión, en particular hipertensión arterial; resistencia a la insulina, en particular diabetes mellitus de tipo II; intolerancia a la glucosa; dislipoproteinemia, en particular como hipertrigliceridemia, acompañada por dislipoproteinemia que se presenta con bajos niveles de HDL-colesterol, e hiperuricemia.
  7. 7. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en mamíferos y seres humanos.
  8. 8. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque las enfermedades cardiovasculares comprenden enfermedad cardiaca coronaria, enfermedades cerebrovasculares y enfermedad arterial oclusiva periférica .
  9. 9. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de estados diabéticos o enfermedades que no están relacionadas con la obesidad.
  10. 10. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la epilepsia.
  11. 11. Un compuesto de fórmula la, caracterizado porque que Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?- , alcoxi C?- , alcoxi Co-4-fenilo, alquiltio C?-4, alcanoilo C2-4, alquiloxi C?--carbonilo, alquilsulfonilo C?-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2; o es fenilo sustituido con fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, alquilo C?-4, alcoxi C?_4 y trifluorometilo; o es naftilo; piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno [3, 2-d] pirimidinilo o pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4 y alquiloxi C?_4-carbonilo; y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, para el uso como medicamento en mamíferos y seres y humanos .
  12. 12. Un compuesto de fórmula la y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles para el uso como medicamentos para mamíferos y seres humanos de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?-4, alcanoilo C2.4, alquiloxi C?-4-carbonilo, alquilsulfonilo C?- y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?_2; o es naftilo; piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo; indolilo o isoindolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo Ci-4, alcoxi C?-4 y alquiloxi C?-4-carbonilo;
  13. 13. Compuesto de fórmula la y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles para el uso como medicamentos para mamíferos y seres humanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque Ar1 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, alcanoilo C2_ , alquilsulfonilo C?-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o es piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo o quinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C1_4 y alcoxi C?-4.
  14. 14. Compuesto de fórmula la y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles para el uso como medicamentos para mamíferos y seres humanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque Ar1 es fenilo, sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alquilo C?-4, alcoxi C?-4, alquilsulfonilo C?-4; o es piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo o quinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, alquilo C?_4 y alcoxi C?- .
  15. 15. Compuesto de fórmula la y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles para el uso como medicamentos para mamíferos y seres humanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, seleccionado del grupo que consiste en amida del ácido 4-fenil-piperazina-l-sulfónico; amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; y amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-sulfónico.
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de fórmula la de conformidad con la reivindicación 11 o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles y agentes auxiliares y/o vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables.
  17. 17. Compuesto de fórmula Ib, en el que Ar2 es fenilo sustituido una vez con flúor, 3-cloro, 4-cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquilo C?-4, alcoxi C2- , alcoxi Co-4-fenilo, alquiltio C?_4, alcanoilo C2_, alquiloxi C?--carbonilo, hidroxicarbamoilo, carboxi, trifluorometilo, ciano, nitro, dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2, y alquilsulfonilo C?-4; o es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, alquiltio C?-4, alcanoilo C2_4, alquiloxi C?_4-carbonilo, alquilsulfonilo C?-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2; o es fenilo sustituido una vez por fenilo o bencilo, estando cada uno opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, alquilo C?_4 y alcoxi C?_4; o es naftilo; piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; pirazinilo; piridazinilo; triazinilo; quinolinilo; isoquinolinilo; indolilo; isoindolinilo; tieno [3, 2-d] pirimidinilo o pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?-, alcoxi C?- y alquiloxi C?-4- carbonilo; o es 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxicarbamoilo, tri-fluoro- metilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?-4, alcoxi C1-4 y alquiloxi C?_4-carbonilo; y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
  18. 18. Compuesto de fórmula Ib y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ar2 es fenilo sustituido una vez con flúor, 3-cloro, 4-cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?- , alcoxi C2. , alcanoilo C2-4, alquilsulfonilo C?-, y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2, y; o es fenilo sustituido con dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C?-, alcanoilo C2.4, alquilsulfonilo C?_4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?-2; o es piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; naftilo; quinolinilo; isoquinolinilo; indolilo o isoindolilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C?_ y alcoxi C?-4; o es 1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C1-4 y alcoxi C?- .
  19. 19. Compuesto de fórmula Ib y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque Ar2 es fenilo sustituido una vez con flúor, 3-cloro, 4-cloro, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?_4, alcoxi C2-4, alcanoilo C2-4, alquilsulfonilo C?- , y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?_2, y; o es fenilo sustituido con dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C?-4, alcoxi C?_4, alcanoilo C2-, alquilsulfonilo C?-4 y dos átomos de oxígeno unidos a átomos de carbono adyacentes que están unidos por un puente alquileno C?_2; o es piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; quinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, nitro, alquilo C?-4 y alcoxi Cl-4 •
  20. 20. Compuesto de fórmula Ib y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque Ar2 es fenilo sustituido una vez con flúor, 3-cloro, 4-cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, alquilo C1-4, alcoxi C2-4, y alquilsulfonilo C?-4; o es fenilo sustituido con dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alquilo C?_4, alcoxi C?_4, y alquilsulfonilo Ci-4; o es piridilo; 2-pirimidilo; 5-pirimidilo; o quinolinilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, tri-fluoro-metilo, ciano, alquilo C?_4 y alcoxi C?_4.
  21. 21. Compuesto de fórmula Ib y sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, seleccionado del grupo que consiste en amida del ácido 4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-pirimidin-2-il-piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-sulfónico y amida del ácido 4- (3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina-1-sulfónico.
  22. 22. Método para tratar o evitar la obesidad, el síndrome metabólico y/o el síndrome X y/o enfermedades cardiovasculares y/o enfermedades o estados diabéticos que no están relacionados con la obesidad y/o epilepsia en mamíferos y seres humanos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
  23. 23. Un método para producir un compuesto de fórmula I, caracterizado porque que Ar es arilo C6-?o monocíclico o bicíclico, cuyos átomos de carbono del anillo están opcionalmente sustituidos una a tres veces por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y/o cuyo sistema de anillo de arilo Cß-io contiene opcionalmente tres a cinco dobles enlaces, y/o cuyo sistema de anillo de arilo Ce-io está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, tri-fluorometilo, ciano, nitro, pirrolidinilo, alquilo C?_ , alcoxi C?_4, alcoxi Co-4-fenilo, alquiltio C1-4, alcanoilo C2-4, alquiloxi C?_4-carbonilo, alquilsulfonilo C?_4; y dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Cd-io y que están unidos por un puente de alquileno C?-2; o cuyo sistema de anillo de arilo Ce-io está sustituido con uno o dos sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse del grupo que consiste en halógeno, carboxi, hidroxi, hidroxicarbamoilo, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C?-4, alcanoilo C2_, alquiloxi C?-4-carbonilo, alquil-sulfonilo C?-4; dos átomos de oxígeno que están unidos a dos átomos de carbono adyacentes del sistema de anillo de arilo Ce-io y que están unidos por un puente de alquileno C?_2; o cuyo sistema de anillo de arilo Cß-io está sustituido con tienilo, naftilo, piridilo; fenilo o bencilo, estando cada uno de fenilo o bencilo opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo con uno, dos o tres sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que pueden seleccionarse de halógeno, trifluorometilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C?-4 o alquil-sulfonilo C?-4; o sus sales de adición de ácidos fisiológicamente compatibles, por un método que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de arilpiperazina de fórmula general II, en la que Ar tiene el significado anterior, con sulfamida, o bien b) hacer reaccionar una arilpiperazina de fórmula II con un reactivo 4-dimetilaminopiridina (= DMAP) que está protegido con el grupo tere . -butiloxicarbonilo (= BOC), de fórmula III, y escindir subsiguientemente el grupo BOC en condiciones acidas del producto intermedio obtenido, o c) hacer reaccionar una arilpiperazina de fórmula II con cloruro de sulfamoilo, que está protegido preferiblemente con el grupo BOC, de fórmula IV, y escindir subsiguientemente el grupo BOC en condiciones acidas del producto intermedio obtenido, y, si se desea, convertir las bases libres resultantes de fórmula I en sus sales fisiológicamente compatibles, o convertir las sales de los compuestos de fórmula I en la bases libres de fórmula I.
  24. 24. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende cantidades farmacológicamente eficaces de cada uno de a) al menos un compuesto de fórmula I como primer agente activo, y b) al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en biguanidas; ácidos fíbricos; inhibidores de la HMGCoA-reductasa; y sensibilizadores de insulina como segundo agente activo.
  25. 25. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende además agentes auxiliares y/o vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales .
  26. 26. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque es adecuada para administración oral.
  27. 27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque los agentes activos están presente en una o más formas farmacéuticas seleccionadas del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, elixires o suspensiones.
  28. 28. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el compuesto de fórmula I se selecciona del grupo que consiste en amida del ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-(2-metoxi-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-piridin-4-il-piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4-pirimidin-2-il-piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -piperazina-1-sulfónico; amida del ácido 4- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) -piperazina-1-sulfónico y/o amida del ácido 4- (3-cloro-5-trifluoro-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-sulfónico.
  29. 29. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el compuesto de fórmula I es amida del ácido 4-fenil-piperazina-1-sulfónico.
  30. 30. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el segundo agente activo b) es una biguanida o cualquiera de sus sales, solvatos, pro-fármacos o esteres fisiológicamente compatibles.
  31. 31. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el segundo agente activo b) es metformina.
  32. 32. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el segundo agente activo b) es un ácido fíbrico cualquiera de sus sales, solvatos, pro-fármacos o esteres fisiológicamente compatibles.
  33. 33. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el segundo agente activo b) es fenofibrato.
  34. 34. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el segundo agente activo b) es un inhibidor de la HMGCoA-reductasa o cualquiera de sus sales, solvatos, pro-fármacos o esteres fisiológicamente compatibles .
  35. 35. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el segundo agente activo b) es simvastatina.
  36. 36. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el segundo agente activo b) es un sensibilizador de la insulina o cualquiera de sus sales, solvatos, pro-fármacos o esteres fisiológicamente compatibles.
  37. 37. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque el segundo agente activo b) es rosiglitazona.
  38. 38. Método para tratar o evitar la obesidad, el síndrome metabólico y/o el síndrome X y/o enfermedades cardiovasculares y/o enfermedades o estados diabéticos que no están relacionados con la obesidad y/o epilepsia en mamíferos y seres humanos, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I como primer agente, y al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en biguanidas; ácidos fíbricos; inhibidores de la HMGCoA-reductasa; y sensibilizadores de la insulina, como segundo agente activo.
  39. 39. Kit caracterizado porque comprende en recipientes separados en un único envase, formas farmacéuticas para uso combinado, que comprende, i) en un recipiente separado una forma farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I, y ii) en otro recipiente separado una forma que comprende al menos un agente activo seleccionado del grupo que consiste en biguanidas; ácidos fíbricos; inhibidores de la HMGCoA-reductasa; y sensibilizadores de la insulina.
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