CN103420877B - 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂 - Google Patents

基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于异羟肟酸酯的选择性MMP抑制剂。具体而言，本发明提供了式(I)化合物，所述化合物是MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13的抑制剂，因此能用于治疗以MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性异常为特征的障碍或疾病。因此，式(I)化合物能用于治疗由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。最后，本发明还提供了药物组合物。

Description

基于异羟肟酸酯的选择性MMP抑制剂
本申请为2007年3月27日提交的、发明名称为“基于异羟肟酸酯的选择性MMP抑制剂”的PCT申请PCT/US2007/064973的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年9月27日，申请号为200780011590.6。
技术领域
本发明涉及可用作基质金属蛋白酶如基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶12(MMP-12)和基质金属蛋白酶13(MMP-13)的抑制剂的新化合物。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物，
其中
R1是氰基、烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R2是烷基、芳基-烷基-或杂芳基-烷基-、杂环基-烷基或单-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；且
R3是烷基；或环烃基；
其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是氰基、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基、(5–9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；R3是(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
还更优选地，本发明提供了式(I)化合物，其中R1是(C1-C7)烷基、R4-O、R5-C(O)-NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基或(5–9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；R3是(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1是氰基、(C1-C7)烷基、氨基、R4-O-、(C1-C7)烷基-NHC(O)-、R5-C(O)NH-、R6C(O)-、R9-C(O)-O-或R10-O-(O)-，其中
R4、R6、R9和R10独立地是氢、(C1-C7)烷基、单-或二-(C1-C7)烷基氨基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R5是氢、(C1-C7)烷基或(R7)(R8)N-；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷基或芳基-(C1-C7)烷基；
R2是氢或(C1-C7)烷基，其任选被1至3个选自(C1-C7)烷基、羟基、芳基、杂环基、杂芳基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、二-(C1-C7)烷基氨基-C(O)-的取代基取代，其中芳基、杂环基和杂芳基各自任选进一步被(C1-C7)烷基取代；或
R3是(C1-C7)烷基或环烃基；
其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷基、R4-O-或R5-C(O)NH-，其中R4是任选被1至3个卤素取代的(C1-C7)烷基，R5是氢或单-(C1-C7)-烷基氨基；
R2是任选被(C1-C7)烷基-O-C(O)-、二-(C1-C7)烷基氨基或羟基取代的(C1-C7)烷基；或
R2是芳基-(C1-C7)烷基-、杂芳基-(C1-C7)烷基-、杂环基-(C1-C7)烷基，其中所述的杂环基任选被(C1-C7)烷基取代；且
R3是(C1-C7)烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷氧基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基。
优选地，本发明提供了式(I)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷氧基；
R2是(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基。
在另一个方面，本发明提供了式(II)化合物，
其中
R1是氰基、烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R2是烷基、芳基-烷基-、杂芳基-烷基-、杂环基烷基或单-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；且
R3是烷基；或环烃基；
其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(II)化合物，其中R1是氰基、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；R3是(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
还更优选地，本发明提供了式(II)化合物，其中R1是(C1-C7)烷基、R4-O、R5-C(O)-NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基、(5–9元)杂芳基-(C1-C7)烷基或(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；R3是(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(II)化合物，其中
R1是氰基、(C1-C7)烷基、氨基、R4-O-、(C1-C7)烷基-NHC(O)-、R5-C(O)NH-、R6C(O)-、R9-C(O)-O-或R10-O-(O)-，其中
R4、R6、R9和R10独立地是氢、单-或二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R5是氢、(C1-C7)烷基或(R7)(R8)N-；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷基或芳基-(C1-C7)烷基；
R2是氢、(C1-C7)烷基，其任选被1至3个选自(C1-C7)烷基、羟基、芳基、杂环基、杂芳基、(C1-C7)烷基-O-C(O)-、二-(C1-C7)烷基氨基-C(O)-的取代基取代，其中芳基、杂环基和杂芳基任选进一步被(C1-C7)烷基取代；
R3是(C1-C7)烷基或环烃基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(II)化合物，其中R1是(C1-C7)烷基、R4-O-或R5-C(O)NH-，其中R4是任选被1至3个卤素取代的(C1-C7)烷基，R5是氢或单-(C1-C7)-烷基氨基；
R2是任选被(C1-C7)烷基-O-C(O)-、二-(C1-C7)-烷基氨基-C(O)-、羟基取代的(C1-C7)烷基；或
R2是芳基-(C1-C7)烷基-、杂芳基-(C1-C7)烷基-、杂环基-(C1-C7)烷基，其中所述的杂环基任选被(C1-C7)烷基取代；
R3是(C1-C7)烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(II)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷氧基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基。
优选地，本发明提供了式(II)化合物，其中
R1是(C1-C7)烷氧基；
R2是(5–9元)杂芳基-(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基。
在另一个方面，本发明提供了式(III)化合物，
其中
R1是硝基、氰基、卤素、烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；且
R2是烷基、芳基-烷基-或杂芳基-烷基-、杂环基烷基或单-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(III)化合物，其中R1是硝基、氰基、卤素、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基或(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
还更优选地，本发明提供了式(III)化合物，其中R1是(C1-C7)烷基、R4-O、R5-C(O)-NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(III)化合物，其中
R1是氰基、硝基、卤素、烷基、氨基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R2是烷基、芳基-烷基-或杂芳基-烷基-、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基、单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(III)化合物，其中R1是硝基、氰基、卤素、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基或(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
在另一个方面，本发明提供了式(IV)化合物，
其中
R1是硝基、氰基、卤素、烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；且
R2是烷基、芳基-烷基-或杂芳基-烷基-、杂环基烷基或单-烷基氨基-烷基、二-烷基氨基-烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(IV)化合物，其中R1是硝基、氰基、卤素、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基或(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
还更优选地，本发明提供了式(IV)化合物，其中R1是(C1-C7)烷基、R4-O、R5-C(O)-NH或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基；R2是(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(IV)化合物，其中
R1是氰基、硝基、卤素、烷基、氨基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是烷基或芳基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基的取代基取代；
R2是烷基、芳基-烷基-或杂芳基-烷基-、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基、单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；
或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
优选地，本发明提供了式(IV)化合物，其中R1是硝基、氰基、卤素、(C1-C7)烷基、R4-O-、R5-C(O)NH-或R6C(O)-，其中R4、R5和R6独立地是(C1-C7)烷基、苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基和(C1-C7)烷氧基的取代基取代；R2是(C1-C7)烷基、(C6-C10)芳基-(C1-C7)烷基或(5-9元)杂芳基-(C1-C7)烷基、(5-9元)杂环基-(C1-C7)烷基或单-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基或二-(C1-C7)烷基氨基-(C1-C7)烷基；或其可药用的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。
对于解释本说明书的目的而言，适用以下定义，并且在任何适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的支链的或无支链的烃部分。烷基优选包含1至20个碳原子，更优选包含1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环的芳族烃基。优选地，芳基是(C6-C10)芳基。其非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基，它们各自可任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如任选被取代的烷基、三氟甲基、环烃基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、任选被取代的氨基、硫羟基(thiol)、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环或稠合在一起的多个芳族环，其共价连接或者连接于公共基团如亚甲基或亚乙基部分。公共连接基团也可以是羰基(如在二苯酮中)或氧(如在二苯醚中)或氮(如在二苯胺中)。
本文所用的术语“氨基甲酰基”是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的术语“磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指任选被取代的饱和的或不饱和的非芳族环或环系，例如，其是4-,5-,6-或7-元单环、7-,8-,9-,10-,11-或12-元二环或10-,11-,12-,13-,14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可任选被氧化成各种氧化状态。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。杂环基可包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃(dihydrofurari)、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1、2或3个选自下组的取代基取代的本文所定义的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代基，即，=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烃基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即，HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烃基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“磺酰基”是指R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳氧基、环烃基或杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。本文所用的术语“低级烷氧基”是指具有约1-7个碳、优选约1-4个碳的烷氧基。
本文所用的术语“酰基”是指1至10个碳原子的直链、支链或环状构型或其组合构型的基团R-C(O)-，其通过羰基官能团与母体结构连接。这类基团可以是饱和的或不饱和的，并且可以是脂族的或芳族的。优选地，酰基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选地，酰基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体结构的连接点在羰基上即可。其实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含有1至4个碳的酰基。
本文所用的术语“环烃基”是指任选被取代的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子、优选3-7个碳原子的烃基，它们各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、氧代基、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
本文所用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基。
本文所用的术语“酰基氨基”是指基团-NRC(O)R’，其中R和R’各自独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中R和R’基团二者任选联结形成杂环基(例如，吗啉代)，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-14元的单环-或二环-或稠合的多环-环系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。优选地，杂芳基是5-10元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-,4-或5-咪唑基、3-,4-或5-吡唑基、2-,4-或5-噻唑基、3-,4-或5-异噻唑基、2-,4-或5-唑基、3-,4-或5-异唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-,3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-,4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-,4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基的环稠合的基团，其中残基或连接点位于杂芳族环上。其非限制性实例包括但不限于1-,2-,3-,5-,6-,7-或8-吲嗪基、1-,3-,4-,5-,6-或7-异吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲唑基、2-,4-,5-,6-,7-或8-嘌呤基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-喹嗪基、2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、1-,4-,5-,6-,7-或8-酞嗪基、2-,3-,4-,5-或6-萘啶基、2-,3-,5-,6-,7-或8-喹唑啉基、3-,4-,5-,6-,7-或8-噌啉基、2-,4-,6-或7-蝶啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-4aH咔唑基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-咔唑基、1-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-咔啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-菲啶基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-或9-吖啶基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-啶基、2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-或10-菲咯啉基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-或9-吩嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩噻嗪基、1-,2-,3-,4-,6-,7-,8-,9-或10-吩嗪基、2-,3-,4-,5-,6-或1-、3-,4-,5-,6-,7-,8-,9-或10-苯并异喹啉基、2-,3-,4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,5-,6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-,3-,4-,5-,7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1-,3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-,4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-,5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-,3-,5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-,3-,6-,7-,8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-,2-,3-,4-,5-,6-,8-,9-,10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-,3-,6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基、1-,2-,4-,5-,6-,7-,8-或9-苯并氧杂基(benzoxapinyl)、2-,4-,5-,6-,7-或8-苯并嗪基、1-,2-,3-,5-,6-,7-,8-,9-,10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-,3-,4-,5-,6-,7-或8-喹啉基、1-,3-,4-,5-,6-,7-或8-异喹啉基、2-,3-,4-,5-,6-或7-吲哚基、2-,3-,4-,5-,6-或7-苯并[b]噻吩基、2-,4-,5-,6-或7-苯并唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并咪唑基、2-,4-,5-,6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单环的、二环的、三环的或多环的，优选是单环的、二环的或三环的，更优选是单环的或二环的。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异的不同化合物。另外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来说明。当一种化合物是纯对映异构体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“可药用的盐”是指保留了本发明的化合物的生物学功效和性质、在生物学方面或其它方面没有不希望的性质的盐。在很多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与之类似的基团，本发明的化合物能形成酸盐和/或碱盐。可药用的酸加成盐可用无机酸和有机酸形成。可由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可用无机碱和有机碱形成。可由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。本发明的可药用的盐可以通过常规化合物方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适宜的酸反应来制备。这类反应通常在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中进行。在可行的情况下，一般优选非水性溶媒如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可以例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,(1985)中找到，将其引入本文作为参考。
本文所用的术语“可药用的载体”包括所有溶剂、分散媒介、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料和其组合，这是本领域技术人员所公知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版MackPrinting Company,1990,第1289-1329页,将其引入本文作为参考)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其就可用在治疗组合物或药物组合物中。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学反应或改善症状、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个优选的实施方案中，“有效量”是指抑制或减少MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13的表达或活性的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。所述个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选的实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“障碍”或“疾病”是指任何功能的紊乱或异常；不健康的身体或精神状态。参见Dorland's Illustrated Medical Dictionary,(W.B.Saunders Co.第27版1988)。
本文所用的术语“抑制作用”或“抑制”是指减轻或抑制给定病症、症状或疾病或者显著降低生物活性或过程的基线活性。优选地，所述病症与MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13有关或者由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即，阻止或减少疾病或至少一种其临床症状的发生)。在另一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能不能被患者所辨别。在又一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”是指在身体(例如可辨别症状的稳定)、生理学(例如身体参数的稳定)或这两方面上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，名词或动词形式的“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发生或进展。
除非在本文中另有说明或者上下文中清楚地有相反的说明，否则本文所用的术语“一个(种)”、“这个(种)”以及本发明上下文中(尤其是权利要求书的上下文中)所用的类似术语应理解为既包括单数又包括复数。本文中对数值范围的描述仅仅用作逐个提及落入该范围内的各个独立数值的一种简化方法。除非在本文中另有说明，否则将各个独立的数值引入说明书中，就如同在本文中对它们进行了逐个描述一样。除非在本文中另有说明或者上下文中清楚地有相反的说明，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序进行。本文中所提供的所有实施例或者举例性语言(例如，“如”、“例如”)的使用仅仅用于更好地阐述本发明，不限制所要求保护的本发明的范围。说明书中的任何语言均不应当被理解为表示任何没有要求保护的元素对本发明的实施而言是必需的。
本发明的化合物上的任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体中的一种或其混合物的形式，例如，是基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
任何所得的异构体混合物均可以根据组分的理化差异被分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物均可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分，例如通过分级结晶用旋光活性酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
最后，本发明的化合物可以以游离形式、其盐形式或其前药衍生物形式被获得。
当本发明的化合物中存在碱性基团时，所述化合物可以被转化成其酸加成盐，特别是与结构的咪唑基部分形成的酸加成盐，优选其可药用的盐。这些盐是用无机酸或有机酸形成的。合适的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。合适的有机酸包括但不限于：羧酸，如(C1-C4)链烷羧酸，其例如是未取代的或者被卤素取代，例如乙酸，如饱和的或不饱和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，如(C1-C4)烷基磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其是未取代的或取代的，例如被卤素取代。优选的是用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明的化合物中存在酸性基团时，所述化合物可被转化成与可药用的碱的盐。这类盐包括：碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱形成的铵盐，例如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸的盐等。可以使用常规方法形成盐，有利地是在醚性或醇性溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。可以用醚类例如乙醚从后者的溶液中沉淀出盐。通过用酸处理可以将所得的盐转化成游离化合物。这些盐或其它盐也可以用于纯化所获得的化合物。
当在同一个分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物也可形成内盐。
本发明还提供了本发明的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practice ofMedicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受程度的低毒性。通常，活性药物化合物的形成包括以下类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应，如醇、羰基和酸官能团的氧化、脂族碳的羟基化、脂环族碳原子的羟基化、芳族碳原子的氧化、碳-碳双键的氧化、含氮官能团的氧化、硅、磷、砷和硫的氧化、氧化性N-脱烷基化(delakylation)、氧化性O-和S-脱烷基化、氧化性脱氨基化以及其它氧化反应。
2.还原反应，如羰基的还原、醇基团和碳-碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
3.在氧化状态上没有变化的反应，如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳族杂环的水解裂解、在多重键处的水合和脱水、脱水反应所导致的新的原子键合、水解脱卤化、卤化氢分子的除去和其它这类反应。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分在可接受程度上是无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，通常转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。参见Cheng等人,US20040077595,申请序列号为10/656,838，将其引入本文作为参考。这类载体前药对于口服施用的药物而言常常是有利的。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸将羟基酯化或者用醇例如脂族醇将羧酸酯化可增加亲脂性。Wermuth,The Practice of MedicinalChemistry,第31-32章,编辑Werriuth,Academic Press,San Diego,Calif.,2001。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选的是可在生理条件下溶剂解成母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶所裂解，释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰氧基甲基基团进行掩蔽(Bundgaard,Design ofProdrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
鉴于所述化合物、它们的盐形式和前药之间的密切关系，在适宜和得当的情况下，任何对本发明化合物的提及均应理解为也提及了本发明化合物的相应前药。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，它们可用作基质金属蛋白酶如基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶12(MMP-12)和基质金属蛋白酶13(MMP-13)的抑制剂。也称为明胶酶B的MMP-9主要在胞外基质的重塑中起作用，已经表明与肿瘤、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、冠状动脉疾病和神经变性疾病等有关。参见Van den Steen,P等人,Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology,37(6):375–536(2002)。也称为的巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP12能降解胞外基质组分如弹性蛋白并且参与组织重塑过程。已经表明MMP-12是肿瘤侵袭、关节炎、动脉粥样硬化、奥尔波特(Alport)综合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病(pathologenesis)的关键蛋白。已经表明也称为胶原酶3的MMP-13与以下过程有关：(1)胞外基质降解和与转移有关的细胞-基质相互作用，尤其是如在侵入性乳腺癌损伤中和在皮肤癌发生的恶性上皮生长中所观察到的那样；和(2)初级骨化和骨骼重塑(M.Stahle-Backdahl等人,(1997)Lab.Invest.76(5):717-728；N.Johansson等人,(1997)Dev.Dyn.208(3):387-397)、破坏性关节疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎(D.Wernicke等人,(1996)J.Rheumatol.23:590-595；P.G.Mitchell等人,(1996)J.Clin.Invest.97(3):761-768；O.Lindy等人,(1997)Arthritis Rheum40(8:1391-1399)；和髋置换物的无菌性松动(S.Imai等人,(1998)J.BoneJoint Surg.Br.80(4):701-710)。MMP13还与慢性成人牙周炎有关，因为它已经被定位在长期发炎的粘膜人牙龈组织的上皮上(V.J.Uitto等人,(1998)Am.J.Pathol152(6):1489-1499)和慢性伤口中的胶原基质重塑中(M.Vaalamo等人,(1997)J.Invest.Dermatol.109(1):96-101)。
因此，本发明的化合物还可用于治疗由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。具体而言，本发明的化合物可用于治疗至少一种选自以下的障碍或疾病：奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤、与中枢神经系统有关的疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)、血液学障碍。
另外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明的化合物；
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延迟由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延迟由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延迟选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病：奥尔波特综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤、与中枢神经系统有关的疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)、血液学障碍。
式(I)-(IV)的化合物可通过以下部分中所述的操作来制备。
一般而言，式(I)和(III)的化合物可按照流程1来制备，流程1包括六个步骤。
流程1
关于以上流程中的各个步骤，步骤1涉及用3-R1-苯磺酰氯(式(VI))将氨基酸(式(V))磺酰化，得到N-芳基磺酰胺取代的氨基酸。步骤2涉及将酸官能团保护成苄基酯形式，其使得可进行步骤3中的磺酰胺氮的区域选择性N烷基化。烷基化后，通过氢解除去苄基保护基，在一种两个步骤的操作中用三苯甲基保护的羟胺将酸转化成异羟肟酸，然后在最后一个步骤中除去三苯甲基保护基。
或者，可按照包括2个步骤的流程2由上述苄基保护的中间体(流程1,其中X是乙酰氧基)制备不同的式(I)的烷氧基取代的化合物。苄基酯中间体向异羟肟酸的转化用与流程1中所述的相同方式实现。
流程2
关于流程2中的各个步骤，步骤1涉及酯的水解，从而生成酚中间体，步骤2涉及酚的烷基化，从而生成如上所定义的需要的醚或氨基甲酸酯。
或者可按照包括2个步骤的流程3由上述苄基保护的中间体(流程1，其中X是硝基)制备不同的式(I)的酰基氨基取代的化合物。苄基酯中间体向式(I)的异羟肟酸的转化用与流程1中所述的相同方式实现。
流程3
关于流程3中的各个步骤，步骤1涉及硝基的还原，从而生成苯胺中间体。步骤2涉及苯胺的酰基化，从而生成如上所定义的需要的脲或酰基氨基基团。
另外的式(I)化合物可用流程4中所示的另一种方式来制备。
流程4
更具体而言，流程4中的类似物可从烯丙基-胺中间体开始通过一系列化学转化来合成，所述烯丙基-胺中间体可用与流程1中所述的烷基化类似的方式来制备。将该中间体硼氢化，然后进行甲磺酰基化，随后进行置换，导致R6部分的并入。用与流程1相似的方式，将苄基酯中间体转化成式(I)的异羟肟酸。
其中R2是羟乙基的式(I)化合物可用上述那些方式的备选方式来合成。
流程5
合成羟乙基类似物的起始材料如流程1所述合成。将该中间体烷基化，然后进行环化，得到内酯中间体，随后将其在Weinreb条件下打开。苄基的脱保护在标准氢化条件下实现。
一般而言，式(II)和(IV)的化合物可用本领域技术人员已知的化合物的制备对映异构体的方法通过拆分外消旋混合物(如通过形成和重结晶非对映异构体盐来拆分)或者通过手性色谱法或使用手性固定相的HPLC制备法来制备。
优选地，式(II)和(IV)的化合物可用所需对映异构体形式的材料利用本文所述的流程来制备，以便所得的最终化合物是所需对映异构体的形式。
在用本文所述的方式被转化成本发明的化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选地用在制备有机化学中常用的常规保护基进行保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是可在温和条件下被转化成游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基但分子框架不被破坏或不发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基的目的是保护官能团以免其在进行所需化学转化所用的条件下与反应组分发生不希望的反应。对用于特定反应的保护基的需要和选择是本领域技术人员已知的，取决于待保护的官能团的性质(羟基、氨基、羧基等)、所述取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
符合这些条件的公知的保护基以及它们的引入和除去例如在McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London,NY(1973)以及Greene和Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,Inc.,NY(1999)中有描述。
上述反应按照标准方法在分别存在或不存在稀释剂(优选例如对试剂而言是惰性的和是其溶剂的稀释剂)、催化剂、缩合剂或所述其它物质和/或惰性气氛的情况下在低温、室温或高温下(优选在所用溶剂的沸点下或在接近所用溶剂的沸点的温度下)和在大气压或高于大气压的压力下进行。优选的溶剂、催化剂和反应条件如所附的说明性实施例中所示。
本发明还包括本发明的方法的任何变型，其中将可在其任何阶段获得的中间体产物用作起始材料并进行其余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体形式被使用。
也可按照本身广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用的载体的药物组合物。可将药物组合物配制用于特定的施用途径如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经过常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的合适组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物可按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的非毒性的可药用的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
可注射的组合物优选是等张的水性溶液或混悬液，由脂肪乳或混悬液可方便地制备栓剂。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75%、优选约1-50%活性成分。
用于透皮应用的合适组合物包含有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的手段。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂中用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agents)、缓冲剂和防腐剂。
因为水可能会促进一些化合物降解，所以本发明进一步提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药学领域中加入水(例如5%)是广泛接受的模拟长期贮存的方法以便确定一些特征如贮存期限和制剂随时间流逝的稳定性。参见例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,N.Y.,1995,第379-80页。实际上，水和热加速一些化合物分解。因此，水对制剂的影响可能是非常重要的，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输和使用过程中常常会遇到水分和/或潮气。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度的条件制备。如果预期在生产、包装和/或贮存过程中要与水分和/或潮气大量接触，包含乳糖和至少一种活性成分(包含伯胺或仲胺)的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应当以保持其无水性质的方式进行制备和贮存。因此，无水组合物优选使用已知防水的材料进行包装以便它们能被包括在合适的制剂盒(formulary kits)中。合适的包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物仅含有治疗有效量的上文所定义的本发明的化合物，或者还含有与之组合的其它治疗剂，例如所述其它治疗剂各自均为本领域中所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括1)AT1受体拮抗剂，选自阿比沙坦、苄基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酰氯沙坦(glycyllosartan)、依贝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奥美沙坦、泊米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KR1-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731(它们本身均是已知的)或其任何生理学上相容性的盐、溶剂合物、前药或酯；2)非选择性的α-肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林或酚苄明；3)选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或乌拉地尔；β-肾上腺素受体拮抗剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；4)α-和β-肾上腺素受体的混合拮抗剂，例如卡维洛尔或拉贝洛尔(labetolol)；神经节阻断药，例如利血平或胍乙啶；5)α2-肾上腺素受体激动剂(包括作用于中枢的α2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和莫索尼定；6)肾素抑制剂，例如阿利吉仑(alskiren)；7)ACE抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利或群多普利；8)混合性或选择性的内皮素受体拮抗剂，例如阿曲生坦、波生坦、克拉生坦(clazosentan)、达卢生坦、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦、BMS-193884或J-104132；直接血管舒张药，例如二氮嗪、双肼屈嗪、肼屈嗪或米诺地尔；9)混合性ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉；ECE抑制剂，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；10)选择性NEP抑制剂；11)加压素拮抗剂；12)醛固酮受体拮抗剂，例如依普利酮；13)醛固酮抑制剂；14)血管紧张素疫苗；和15)尿压素II受体拮抗剂。
此外，上述组合可以通过同时、分别或相继施用(使用)来被施用于个体。同时施用(使用)可以以具有两种或更多种活性成分的一个固定组合的形式进行或者通过同时施用被独立配制的两种或更多种化合物来进行。相继施用(使用)优选意指在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，其它化合物或活性成分在不同的时间点施用，也就是说，以时间上交错的方式施用，优选以便使组合比独立施用的单个化合物表现出更大的功效(尤其是表现出协同作用)。分别施用(使用)优选意指在不同的时间点相互独立地施用组合的化合物或活性成分，优选意指两种化合物的施用使得不以重叠方式(在相同的时间)存在这两种化合物的可测量的血液水平的重叠。
相继、独立和同时施用的两个或更多个的组合也是可能的，优选使得组合化合物-药物表现出超过组合化合物-药物以一定的时间间隔独立使用时所观察到的作用，所述时间间隔足够大使得不能观察到它们的疗效的相互作用，尤其优选的是协同作用。
另外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明的药物组合物或组合；
-本发明的药物组合物或组合用于延迟由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的用途。
-本发明的药物组合物或组合用于延迟选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病的用途：低钾血、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭(特别是慢性肾衰竭)、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后疾病(post-myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加(increased formation of collagen)、纤维化、高血压后重塑和内皮功能障碍。
-本发明的药物组合物或组合用于延迟选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病的用途：男子乳腺发育、骨质疏松、前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、功能失调性子宫出血、子宫内膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纤维囊性病(fibrocystic breast disease)、乳腺癌和纤维囊性乳腺病(fibrocystic mastopathy)。
本发明的药物组合物或组合可以是用于约50-70kg的个体的约1-1000mg活性成分的单位剂量，优选约5-500mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内证明。本发明的化合物可以以溶液(例如优选水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠道、胃肠外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3molar至10-9molar浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg，优选约1-100mg/kg。
可以通过本领域充分描述的下列方法来评估本发明的化合物的活性。在MMP测定法中测定IC50值
以96-孔板格式在DMSO/水溶液(90/10,v/v)中制备剂量-反应曲线，在4°C下贮存不超过24小时，然后进行分析。在所有步骤中，更换聚丙烯移液管尖以避免交叉污染或化合物携带污染。在测定当天，将每种化合物在含有0.05%CHAPS的水中进一步稀释(1/33.33；96-孔板格式)至所需测定浓度的3倍。在每种化合物的测定中，研究从30-0.0003μM的11种浓度(0.0003,0.001,0.003,0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10,30μM)。在2倍浓的测定缓冲液100mM Tris-HCl缓冲液pH7.5(含有100mM NaCl,10mM CaCl2,10μM ZnCl2,0.05%Brij-35)中制备三倍浓的MMP溶液并分配在96-孔Greiner板中。类似地在100mM Tris-HCl缓冲液,pH7.5(含有100mMNaCl,10mM CaCl2,10μM ZnCl2,0.05%Brij-35)中制备三倍浓的底物溶液(15μM)并分配在96-孔Greiner板中。使用CybiTMwell或CybiTMdisk装置将化合物、底物和酶从96-孔板中转移到384-孔板中。
测定操作如下，在每个孔中，加入10μL水/CHAPS(±供试化合物)，然后加入10μL人MMP溶液(最终测定浓度为0.5nM)。在室温下孵育1小时后，通过加入10μL底物溶液(最终浓度5μM)开始测定。
使反应在环境温度(～20-22°C)下进行1小时。在孵育结束时，如上所述测量荧光。
使用非线性回归分析软件(XLfit,版本3.0.5；ID Business Solution Ltd.,Guildford,Surrey,UK)由抑制百分数－抑制剂浓度图确定表观抑制常数IC50。
可用于研究MMP抑制剂的体内模型在文献中已有报道。这些模型中的一些可在下列参考文献中找到：“Role of MMP-9and MMP-12inAtherosclerosis”Luttun等人,Circulation.2004;109:1408-1；“MacrophageMetalloelastase as a Major Factor for Glomerular Injury inAnti-Glomerular Basement Membrane Nephritis”Kaneko等人,TheJournal of Immunology,2003,170:3377–3385；“MMP-12has a role inabdominal aortic aneurysms in mice”Longo等人,Surgery2005;137:457-62；“Expression and Localization of Macrophage Elastase(Matrix Metalloproteinase-12)in Abdominal Aortic Aneurysms”Curci等人,J.Clin.Invest.1998.102:
缩略语：
DMSO：二甲基亚砜
CHAPS：3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙烷磺酸盐
DMF：二甲基甲酰胺
Hex-EtOAc：己烷/乙酸乙酯
DCM：二氯甲烷
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
HCl：盐酸
MgSO4：硫酸镁
K2CO3：碳酸钾
MeOH：甲醇
DIAD：偶氮二甲酸二异丙基酯
THF：四氢呋喃
DMS：二甲硫
DIPEA：二异丙基乙基胺
DIC：N,N′-二异丙基碳二亚胺
DMAP：4-二(甲基氨基)吡啶
9-BBN：9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯(0)
rt：室温
具体实施方式
实施例
现将参考下列实施例对本发明进行举例说明，所述实施例给出了特别有利的实施方案。然而，应当注意的是，这些实施方案是举例说明性的，不应将其理解为以任何方式限制本发明。已经发现下列实施例中的化合物对于MMP-9、MMP-12和MMP-13具有约0.1nM至约10μM的IC50值。
实施例1
N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸异羟肟酸
该化合物是按照上文流程1中所述的顺序如下经6个步骤制备的：
步骤1：N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸
将D-叔亮氨酸(3g,22.9mmol)、3-甲氧基苯磺酰氯(4.68g,22.6mmol)和三乙胺(6.4ml,45.7mmol)在二烷-水(1:1,60ml)中于环境温度下搅拌20分钟。真空浓缩反应混合物，将残余物重新溶解在乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤。分离出有机物，用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(6.36g,92%收率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.49(d,1H,J=8),7.39(s,1H),7.32(t,1H,J=8.11),7.00(m,1H),5.67(d,1H,J=12),3.86(s,3H),3.42(d,2H,J=8),1.01(s,9H)。质谱(302.0；M+1,300.0；M-1)。
步骤2：N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸苄基酯
将N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸(3.03g,10.1mmol)溶解在DMF(30ml)中。加入碳酸钾(2.81g,20.1mmol)，然后加入苄基溴(1.21ml,9.95mmol)，将反应在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1N HCl之间进行分配。分离出有机物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用柱色谱法纯化残余物，用5–60%(Hex-EtOAc)梯度洗脱，得到标题化合物(3.08g,78%收率)。质谱(392.2；M+1,390.2；M-1)。
步骤3：N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸苄基酯：
向N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸苄基酯(1.31g,3.35mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(1.87g,13.4mmol)，然后加入1-碘-3-甲基丁烷(1.33g,6.69mmol)，将反应混合物加热至70°C过夜。将反应冷却至室温，然后倒在1N HCl上并用乙酸乙酯萃取。将有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，用5–40%(Hex-EtOAc)梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(1.0g,65%收率)。质谱(462.3；M+1)。
步骤4：N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸:
向N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸苄基酯(2.0g,4.33mmol)在MeOH(12ml)中的溶液中加入10%披钯碳(200mg)，将反应在环境压力的氢下搅拌4小时。用硅藻土过滤反应，浓缩，得到标题化合物(1.6g,99%)。
H-NMR(CDCl3,400MHz):(d,1H,J=8),7.31-7.26(m,2H),6.99(m,1H),4.26(s,1H),3.77(s,3H),3.39-3.32(m,1H),3.21-3.13(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.54-1.43(m,2H)1.03(s,9H),0.88-0.78(m,6H)。质谱(372.2；M+1,370.2；M-1)。
步骤5：N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸O-三苯甲基异羟肟酸:
向N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸(2.0g,5.38mmol)在DCM(50ml)中的溶液加入HOAT(1.45g,10.8mmol)、EDCI(2.12g,10.8mmol)、O-三苯甲基羟胺(2.96g,10.8mmol)和三乙胺(1.51ml,10.8mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。用1N HCl淬灭反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，用5–40%(Hex-EtOAc)梯度洗脱，得到标题化合物(2.8g,83%)。H-NMR(CDCl3,400MHz):(m,9H),7.37-7.18(m,10H),7.03(m,1H),4.95(s,1H),3.87(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.44-3.38(m,2H),1.93-1.88(m,1H),1.55-1.45(m,2H),0.95-0.87(m,6H),0.73(s,9H)。质谱(627.4；M-1)。
步骤6：N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸异羟肟酸:
向N-异戊基-N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸O-三苯甲基异羟肟酸(2.8g,4.45mmol)在DCM(25ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2.76ml,35.6mmol)，然后加入三乙基硅烷(1.45g,8.9mmol)，将反应在环境温度下搅拌10分钟。将反应用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩一半。通过过滤收集沉淀的产物，用己烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.82g,48%)。H-NMR(MeOD,400MHz):(m,2H),7.38(s,1H),7.17(m,1H),4.03(m,2H),3.87(s,3H),3.18(m,1H),1.85(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.12(s,9H),0.95(s,6H)。MP115.5-116.5。质谱(387.1；M+1,385.2；M-1)。CHN计算值CHN55.94,7.82,7.25，实测值CHN55.84,8.01,7.10。
实施例2
从需要的氨基酸酯衍生物开始类似于实施例1制备下列化合物。
步骤3的替代选择(对于吡啶甲基类似物2-42和2-43)：
向冷却至0°C的N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸苄基酯(500mg,1.33mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入三苯膦(427.5mg,1.46mmol)、3-吡啶基甲醇(0.142mL,1.46mmol)和DIAD(0.287mL,1.46mmol)。将反应温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应，用盐水洗涤，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，用含1%三乙胺的25-100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到产物，为澄清的油状物(623mg,100%)。质谱(469.1；M+1)。
实施例3
N2-[3-(二甲氨基)丙基]-N-羟基-N2-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酰胺
该化合物是按照上文流程4中所述的顺序如下制备的：
步骤1：N-(3-羟基丙基)-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯：
向冷却至0°C的N-烯丙基-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯(12.7g,29.3mmol)在THF(90mL)中的溶液中滴加硼烷-DMS复合物(5M的乙醚溶液,12mL,60.0mmol)。将反应混合物缓慢温热至rt并在rt下搅拌24小时。向反应混合物中分份加入过硼酸钠四水合物(27.1g,176mmol)和去离子水(90mL)。将反应混合物再搅拌3小时。过滤反应混合物以除去白色沉淀物，然后用EtOAc萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空干燥，得到高粘性的黄色油状物。用柱色谱法纯化粗产物，用25-65%EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到所需的醇，为无色油状物(9.08g)。质谱(450.46；M+1)。
步骤2：N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}-D-缬氨酸苄基酯
向冷却至-78°C的N-(3-羟基丙基)-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯(9.08g,20.2mmol)和三乙胺(4.2mL,30.3mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(1.9mL,24.2mmol)，将反应混合物在-78°C下搅拌20分钟。将反应混合物温热至rt，用去离子水洗涤，然后真空浓缩。用柱色谱法纯化粗产物，用25-100%EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到所需的甲磺酸酯(9.45g,89%产率)。质谱(528.46；M+1)。
步骤3：N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯
向N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}-D-缬氨酸苄基酯(2.00g,3.79mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入二甲胺的THF溶液(2M,9.5mmol,19.0mmol)和DIPEA(1.99mL,11.4mmol)，将反应混合物在rt下搅拌18小时。向反应混合物中加入另外的3.0mL二甲胺的THF溶液(2M)并再搅拌3天。反应约50%完全。真空浓缩反应混合物，用硅胶色谱法纯化，用5-100%EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到所需的中间体(500mg,28%产率)。质谱(477.5；M+1)。
步骤4：N2-[3-(二甲氨基)丙基]-N-羟基-N2-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酰胺
向脱气的N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯(500mg,0.634mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入催化的披钯碳(10%,在活性炭上,7mg,0.063mmol)，将反应混合物在氢气下剧烈搅拌78小时。用无水DMF(5mL)稀释反应混合物，真空浓缩以除去甲醇。在rt下，向酸中间体的DMF溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃基)羟胺(149mg,1.27mmol)、EDC·HCl(249mg,1.27mmol)和HOAt(173mg,1.27mmol)。将反应在rt下搅拌18小时，用LC/MS检测反应完全。向反应混合物中加入碳酸氢钠十水合物(779mg,2.64mmol)并剧烈搅拌30分钟。过滤十水合物晶体，真空浓缩滤液，用硅胶色谱法纯化，用15-100%EtOAc/庚烷洗脱，得到250mg THP-保护的异羟肟酰胺(hydroxamide)中间体。(2个步骤的收率为81%)。向该中间体在甲醇中的溶液(1mL)中滴加浓盐酸溶液(37%的水溶液,840mL,0.70mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，导致沉淀出淡粉白色固体。用甲醇和乙醚洗涤沉淀物，然后真空干燥，得到所需产物，为白色固体(227mg,100%产率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δppm10.82(s,1H),9.86(br s,1H),8.91(s,1H),7.52-7.90(m,2H),7.35(m,1H),7.24(m,2H),3.98(m,1H),3.97(s,1H),3.85(s,3H),3.07(ddd,J=12,4,4Hz,1H),2.97(m,2H),2.73(br s,6H),2.13(m,1H),1.94(m,1H),1.01(s,9H)。质谱(402.20；M+1)。
实施例4
从需要的氨基酸酯衍生物开始类似于实施例3制备下列化合物。
实施例5
类似于实施例4制备下列化合物，但是吡啶部分的并入是通过Suzuki偶联实现的。
(R)-2-[(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-3,3-二甲基-丁酸苄基酯
向冷却至0°C的N-烯丙基-N-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酸苄基酯(222.6mg,0.5mmol)在THF(1mL)中的溶液中缓慢加入0.5M9-BBN(3.0mL,1.50mmol)在THF中的溶液。将混合物缓慢温热至室温并搅拌2天。然后将该溶液加入到一个另外的含有3-溴吡啶、Pd(PPh3)4(57.7mg,0.05mmol)和碳酸钾(276.2mg,2mmol)和DMF(3.3mL)的烧瓶中。将所得的混合物加热至70°C并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应并倒入水中。将有机层用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用柱色谱法纯化粗残余物，用15-100%乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱，得到所需产物，为澄清的油状物(130mg,59%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.48(d,1H,J=4),8.43(s,1H),7.58(d,1H,J=8),7.35-7.33(m,3H),7.29-7.27(m,1.5H),7.25-7.23(m,1.5H),7.19-7.18(m,2H),7.05-7.03(d,1H,J=8),4.87(d,1H,J=12),4.69-4.66(d,1H,J=12H),4.36(s,1H),3.74(s,3H),3.57(m,1H),3.18(m,1H),2.58(t,2H,J=4),2.41(m,1H),2.05(m,1H),1.05(s,9H)。质谱(511.5；M+1)。
实施例6
N-羟基-N2-(3-羟基丙基)-N2-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酰胺
步骤1-2：(3R)-3-叔丁基-4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]吗啉-2-酮
向用冰-盐水浴冷却至0°C的N-(3-甲氧基苯基磺酰基)D-叔亮氨酸(1.50g,4.98mmol)在DCM中的溶液中加入DIC(1.54mL,9.95mmol)和DMAP(122mg,1.00mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌5分钟，然后滴加2-溴乙醇(562μL,7.96mmol)。将反应混合物缓慢温热至rt，然后搅拌18小时。过滤白色沉淀物，然后真空浓缩反应混合物。用硅胶色谱法纯化粗中间体，用5-80%EtOAc/庚烷洗脱，得到所需的中间体(1.59g,78%收率)。向(R)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基氨基)-3,3-二甲基-丁酸2-溴-乙基酯中间体(1.59g,3.90mmol)在DMF(19mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.15g,15.6mmol)，将反应混合物在70°C下加热2小时。将反应混合物在乙醚和水之间进行双-分配。分离出有机层，用乙醚反萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，为粘性黄色油状物。用硅胶色谱法纯化粗中间体，用5-100%EtOAc/庚烷洗脱，得到所需的环状内酯产物(500mg,39%收率)和310mg开环的副产物(15%收率)。质谱(328.2；M+1)。步骤3-4：N-羟基-N2-(3-羟基丙基)-N2-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-甲基-D-缬氨酰胺
向(3S)-3-叔丁基-4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]吗啉-2-酮(260mg,0.79mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入O-苄基羟胺(358μL,3.07mmol)，将反应混合物在rt下搅拌30分钟，然后在氮气下滴加三甲基铝(2M的己烷溶液,1.5mL,3.00mmol)。将所得的反应混合物在rt下搅拌1小时。用pH7的磷酸盐缓冲液淬灭反应。用DCM萃取反应混合物，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶色谱法纯化粗反应混合物，用5-100%EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到所需的O-苄基异羟肟酰胺中间体(541mg,100%收率)。向脱气的O-苄基异羟肟酰胺中间体(100mg,0.22mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入催化的披钯活性炭(2mg,0.022mmol)，将反应混合物在氢气下搅拌1小时。过滤反应混合物并真空浓缩。用反相Gilson HPLC纯化所得的粗产物I，得到所需的产物(45mg,56%收率)。1H NMR(400MHz,d4-甲醇)δppm7.50-7.41(m,2H),7.36(m,1H),7.18(m,1H),4.16(ddd,J=16,12,4Hz,1H),3.98(s,1H),3.95(ddd,J=20,16,4Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(ddd,J=20,16,4Hz,1H),3.24(ddd,J=16,12,4Hz,1H),1.08(s,9H)。质谱(361.1；M+1)。
实施例7
从需要的氨基酸酯衍生物开始类似于实施例6制备下列化合物。
其它实施方案
其它实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。应当理解的是，提供上文的详述仅为了清楚的目的，仅仅是举例性的。本发明的精神实质和范围不限于以上实施例，而是由以下的权利要求所确定。

Claims (10)

1.式(II)化合物：
其中
R1是(C1-C7)烷基-NHC(O)-、R5-C(O)NH-或R10-O-C(O)-，其中
R10是氢、单-或二-(C1-C7)烷基氨基、(C1-C7)烷基或苯基，它们各自任选被1至5个选自(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和苯基的取代基取代；
R5是氢、(C1-C7)烷基或(R7)(R8)N-，或(C1-C7)烷氧基；
R7和R8独立地是氢、(C1-C7)烷基或苯基-(C1-C7)烷基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基或(C3-C7)环烷基；或
其可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，其中
R1是R5-C(O)NH-，其中R5是氢或单-(C1-C7)烷基氨基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基；或
其可药用的盐。
3.权利要求1的化合物，其中
R1是R5-C(O)NH-，其中R5是(C1-C7)烷基NH-或(C1-C7)烷氧基；
R2是(C1-C7)烷基；
R3是(C1-C7)烷基；或其可药用的盐。
4.式(IV)的化合物：
其中
R1是R5-C(O)NH-，其中R5是(C1-C7)烷基；
R2是(C1-C7)烷基；或
其可药用的盐。
5.权利要求1的化合物，其具有下式
或其可药用的盐。
6.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物和一种或多种可药用的载体。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-5任一项的化合物和一种或多种选自以下的治疗活性剂：AT1受体拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、内皮素受体拮抗剂、ACE/NEP双重抑制剂、ECE抑制剂、NEP抑制剂、加压素拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、醛固酮抑制剂、血管紧张素疫苗和尿压素II受体拮抗剂。
8.权利要求1的式(II)化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗个体的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
9.权利要求4的式(IV)化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗个体的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
10.权利要求6或7的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的由MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
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