KR20070022322A - Ｎ­설파모일­ｎ′­아릴피페라진을 함유한 비만 및 관련된상태의 예방 또는 치료용 의약 - Google Patents

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피터-콜린 그레고리
우베 라이넥커
미카엘 불
우베 숀
하랄드 왈덱
미카엘 피른게스
다니아 라이헤
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솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 비만 및 관련된 상태의 예방 및 치료를 위한 공지 및 신규의 N-설파모일-N'-아릴피페라진 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염에 관한 것이다.

Description

Ｎ­설파모일­Ｎ′­아릴피페라진을 함유한 비만 및 관련된 상태의 예방 또는 치료용 의약{MEDICAMENTS CONTAINING N­SULFAMOYL­N′­ARYLPIPERAZINES FOR THE PROPHYLAXIS OR TREATMENT OF OBESITY AND RELATED CONDITIONS}
본 발명은 공지된 N-설파모일-N'-아릴피페라진(N-설파모일-N'-아릴피페라진)과 신규한 N-설파모일-N'-아릴피페라진 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염 및 이러한 화합물들을 포함하는 비만 및 관련된 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 의약에 관한 것이다.
몇몇 N-설파모일-N'-아릴피페라진과 이들의 제초제로서의 용도는 DE-OS 1964441(미국특허번호 제3,709,677호와 동일)로 공개된 독일특허출원에서 설명된다. 또한, 유사한 화합물과 살충제 및 살비제(acaricide)로서의 이들의 사용은 WO 95/09151에 설명된다.
WO 94/07867에서는 포유동물의 당뇨합병증(diabetic complication)을 치료 또는 예방하는데 유용한 솔비톨 탈수소효소(sorbitol dehydrogenase)의 저해제로서의 치환된 4-피리미딘 유도체가 공개된다.
유럽특허출원 EP 0 470 616 A2에서는 알도스 환원효소 저해제(aldose reductase inhibitor)에 대한 스크리닝 반응제(screening reagent)로서 유용한 치 환된 4-피리미딘 유도체를 교시한다.
국제출원 WO 03/075929는 어떠한 N-설파모일-N'-아릴피페라진을 포함할 수 있는, 예를 들어 암과 건선(psoriasis)의 치료에 유용한 히스톤 탈아세틸효소(histon deacetylase)의 저해제를 제공한다. 또한, 상기 화합물을 합성하기 위한 중간체가 공개된다.
미국특허번호 제2,748,125호는 항경련(anticonvulsant) 활성이 있는 1-치환 4-설파밀피페라진을 개시한다.
J. M. McManus 등(J Med Chem 8 (1965) 766-776)은 설파밀우레아 혈당강하제(hypoglycemic agent)를 교시한다.
포유동물과 인간의 탄산탈수효소(carbonic anhydrase)의 저해를 통한 지방형성(lipogenesis)을 억제하므로써, 비만의 치료 및/또는 예방에 적합한 화합물들을 개발하는 방법은 WO 02/07821에 개시된다.
본 발명의 목적은 매우 효과적이고, 간단한 방법으로 얻을 수 있는, 비만 및, 이에 부수적 및/또는 이차적인 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방용인 신규한 의약을 제공하는 것이다.
특정의 신규한 N-설파모일-N'-아릴피페라진과 공지된 N-설파모일-N'-아릴피페라진 또는 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염은 비만 및, 이에 부수적 및/또는 이차적인 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방용으로 적합하다는 놀라운 사실이 발견되었다.
본 발명에 따르면, 일반식 Ⅰ의 N-설파모일-N'-아릴피페라진 또는 그것의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염은 비만 및 이에 부수적 및/또는 이차적인 질병 또는 상태의 치료 및/또는 예방용으로 사용될 수 있다:
Figure 112006092808816-PCT00001
여기에서,
Ar은 모노시클릭 또는 비시클릭 C6 ~10-아릴이고,
이것의 고리 탄소 원자들은 질소, 산소 및/또는 황으로 1~3회 선택적으로 대체되고, 및/또는
이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 3~5개의 이중결합을 선택적으로 포함하고, 및/또는
이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C1 ~4-알킬티오, C2~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1 ~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 티에닐, 나프틸, 피리딜; 페닐 또는 벤질로 치환되고, 상기 페닐 또는 벤질 각각은 페닐 고리에서 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~6-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 C1 ~4-알킬설포닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
보다 바람직하게 일반식 Ⅰ의 화합물에서,
Ar은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar은 페닐 또는 벤질로 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar은 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
일반식 Ⅰ, Ⅰa 및/또는 Ⅰb의 화합물 또는 본 발명의 명세서에 설명된 다른 화합물들에 있어서, 치환체들이 C1 ~4-알킬 또는 C1 ~6-알킬이거나 이들을 포함하는 경우, 이들은 각각 직쇄 또는 분지일 수 있고, 바람직하게는 메틸이다. 일반식 Ⅰ의 화합물에서 치환체는 할로겐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 적합하다. 바람직하게는, 불소 및 염소이다. 상기 치환체들은 C2 ~4-알카노일을 포함하고, 이것은 직쇄 또는 분지일 수 있다. 아세틸은 C2 ~4-알카노일이 바람직하다.
Ar은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐; 피리딜, 특히 2-피리딜 또는 4-피리딜; 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐 또는 5-피리미디닐; 나프틸 또는 퀴놀리닐이다. 보다 바람직하게는, 페닐, 피리딜 및 피리미디닐이다.
Ar이 선택적으로 치환되는 경우, 페닐, 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로 및 C1 ~4-알킬설포닐이 바람직한 치환체이다. 보다 바람직하게는, 할로겐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 트리플루오로메틸이다. 택일적으로 미치환 페닐이 바람직하다.
Ar이 선택적으로 치환되는 경우, 피리딜; 피리미디닐; 나프틸; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴 또는 이소인돌리닐, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시가 바람직한 치환체이다.
본 발명에서 사용될 수 있고, 부분적으로 신규한 특히 바람직한 화합물들은 4-페닐피페라진-1-설폰산 아미드(= N-설파모일-N'-페닐피페라진); 4-(2-클로로페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리딘-4-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 및 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2일)-피페라진-1-설폰산 아미드로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일반식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염은, 상기 화합물의, 예를 들어 황산, 인산 또는 할로겐화수소산, 바람직하게는 염화수소산인 무기산; 또는 예를 들어 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 시트르산과 같은 저급 지방족 모노카르복시산, 디카르복시산 또는 트리카르복시산인 유기산; 또는 예를 들어 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 저급 알칸설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 벤젠 고리에 할로겐 또는 저급 알킬로 선택적으로 치환된 벤젠설폰산인 설폰산류의 통상적인 염이다.
나아가, 본 발명은 포유동물 및 인간에게 의약으로 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염; 및/또는 약리학적으로 효과적인 양의 일반식 Ⅰa의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염 및 통상의 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관련된다:
Figure 112006092808816-PCT00002
여기에서,
Ar1은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar1은 페닐 또는 벤질로 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, C1~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar1은 나프틸; 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 일반식 Ⅰb의 신규한 N-설파모일-N'-아릴피페라진 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염에 관련된다:
Figure 112006092808816-PCT00003
여기에서,
Ar2는 플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, C1 ~4-알킬, C2~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-옥시카보닐, 히드록시카바모일, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자와 결합된 2개의 산소 원자 및 C1 ~4-알킬설포닐로 한번 치환된 페닐이고; 또는
Ar2는 2 또는 3개의 치환체들로 치환된 페닐이고, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar2는 페닐 또는 벤질로 한번 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar2는 나프틸; 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1~4-옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
Ar2는 1 또는 2개의 치환체들에 의하여 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일반식 Ⅰ의 범위에 있는 어떠한 N-설파모일-N'-아릴피페라진은, 예를 들어 특허출원 DE-OS 1964441(US 3,709,677), WO 94/07867 및/또는 WO 95/09151에서 공지되어 있고, 본 명세서에서 설명된 과정 또는 유사한 과정에 따라서 제조할 수 있다.
일반적으로, (일반식 Ia 및 Ib를 포함하는) 일반식 I의 화합물들은 다음의 공지된 방법 중 어느 하나에 의하여 제조될 수 있다:
a) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진 화합물을 설파미드와 반응시키거나;
Figure 112006092808816-PCT00004
(여기에서 Ar은 상기 의미를 나타낸다)
또는
b) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진을 일반식 Ⅲ의 tert-부틸옥시카보닐(=boc)기 로 보호된 4-디메틸아미노피리딘(=DMAP)과 반응시키고,
Figure 112006092808816-PCT00005
얻어진 중간체 화합물로부터 산성 조건에서 boc기를 제거시키거나;
또는
c) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진을 일반식 Ⅳ의, 바람직하게는 boc기로 보호된, 설파모일클로라이드와 반응시키고,
Figure 112006092808816-PCT00006
얻어진 중간체 생성물로부터 산성 조건에서 boc기를 제거시키고;
만약 원한다면, 결과의 일반식 Ⅰ의 자유염기를 이들의 생리학적으로 양립가능한 염으로 전환시키거나, 일반식 Ⅰ의 화합물의 염을 일반식 Ⅰ의 자유염기로 전환시킨다.
a) 과정에서, 반응은 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매, 특히 톨루엔 또는 자일렌과 같은 비양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도는 실온과 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 사이, 바람직하게는 60~100℃이다.
b) 과정에서, 반응은 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매, 특히 클로로포름, 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 이극성-비양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도는 10~50℃이고, 바람직하게는 실온이다. 다음으로 boc-보호기가 산성 매질, 예를 들어 염화수소산의 에탄올 용액 내에서 공지된 방법으로 제거될 수 있다.
c) 과정에서, 반응은 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매, 특히 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 이극성-비양성자성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도는 10~50℃이고, 바람직하게는 실온이다. 다음으로 boc-보호기가 산성 매질, 예를 들어 염화수소산의 에탄올 용액 내에서 공지된 방법으로 제거될 수 있다. boc-보호 설파모일클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 당 분야에서 공지된 적절한 반응 조건하에서, 염기의 존재 하에서 비보호된 설파모일클로라이드도 사용될 수 있다.
일반식 Ⅱ의 화합물들은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 이러한 화합물들은 공지의 출발 물질로부터 공지된 방법에 따라 당업자에 의하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반식 Ⅱ의 화합물들(Ar은 선택적으로 치환된 비아릴이다)은 팔라듐 촉매의 존재하에서 일반식 Ⅴ의 화합물을 일반식 Ⅵ의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112006092808816-PCT00007
여기에서
Ar3는 모노시클릭 또는 비시클릭 C6 ~12-아릴을 나타내고, 이것의 고리 탄소 원자들은 질소, 산소 및/또는 황으로 1~3회 선택적으로 대체되고, 및/또는 이것의 C6~10-아릴 고리 시스템은 3~5개의 이중결합을 선택적으로 포함하고; X는 할로겐, 바람직하게는 브롬과 같은 절단될 수 있는 이탈기이고,
Figure 112006092808816-PCT00008
여기에서
Ar4는 티에닐, 나프틸, 피리딜; 페닐 또는 벤질을 나타내고, 각각의 페닐 또는 벤질은 페닐 고리에서 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~6-알킬, C1~4-알콕시 또는 C1 ~4-알킬설포닐로부터 선택될 수 있다.
상기 반응은 상기 반응 조건에서 불활성인 유기 용매, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급 알카놀, 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 저급 2가 알카놀 등의 이극성-양성자성 용매, 또는 이러한 용매들의 혼합물 또는 이러한 용매들과 물과의 혼합물에서 "스즈키 커플링 반응"으로 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도는 100~200℃이고, 바람직하게는 120~180℃이다. 반응은 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 신속하게 수행될 수 있다. 일반적으로, 반응은 알칼리카보네이트, 바람직하게는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 적절한 팔라듐 촉매는 팔라듐-(Ⅱ)-아세테이트와 같은 팔라듐-(Ⅱ)의 염이다.
일반식 Ⅲ과 일반식 Ⅳ의 화합물들은 일반적으로 공지된 화합물 및/또는 공지의 출발 물질로부터 공지된 방법에 따라 당업자에 의하여 제조될 수 있다. 일반식 Ⅴ와 일반식 Ⅵ의 화합물들은 일반적으로 공지된 화합물 및/또는 공지의 출발 물질로부터 공지된 방법에 따라 당업자에 의하여 제조될 수 있다.
또 다른 관점에 있어서, 본 발명은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들을 투여하는 것을 포함하는 포유동물 및 인간의 비만, 대사증후군 및/또는 X 증후군 및/또는 심혈관 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관련된다.
본 발명에 있어서, "비만"은 의학적 정의의 비만에 한정되는 것이 아니라, 체중 증가로 나타나는 어떠한 체지방의 증가를 포함하며, 바람직하게는 양자를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 미용적인 체중 감소 및 일반적인 신체적 외관을 개선시키는 것을 포함하는 것과 같은 비의학적 체중 감소에도 관련된다. 나아가, 용어 "비만"은 드러그 유도성 비만 및/또는 소아 비만을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물들로 치료될 수 있는 비만에 수반되어 발병하는 부수적 질병 또는 비만의 이차적 질병은, 특히 대사증후군 및/또는 X 증후군 및 심혈관성 질환을 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로, 용어 "대사증후군"은 중심성 비만(central obesity) 이외에, 고혈압, 특히 동맥고혈압; 인슐린 저항성, 특히 타입 Ⅱ 당뇨성 고혈압; 글루코오스 불내성(glucose intolerance); 지단백혈증이상(dyslipoproteinemia), 특히 저 HDL-콜레스테롤이 나타나는 지단백혈증이상을 수반하는 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 통풍(gout)을 유발할 수 있는 고요산혈증(hyperuricaemia)을 포함한다. 미국심장학회로부터의 정보에 의하면, 대사증후군은 인슐린 저항성과 밀접한 관련이 있다. 어떠한 사람들은 유전적으로 이미 인슐린 저항성을 나타낸다. 과체지방 및 물리적 불활동과 같은 후천적 인자들은 이러한 사람들에게 인슐린 저항성 및 대사증후군을 일으킬 수 있다. 인슐린 저항성을 가지는 대부분의 사람들은 중심성 비만을 가진다. 인슐린 저항성과 대사성 위험인자들 사이의 분자 수준에서의 생물학적 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며, 복잡한 것으로 알려지고 있다. 대사성증후군으로 발전할 위험에 있는 1군의 사람들은 인슐린 작용의 결손을 가지며, 이들의 혈액에서 적절한 글루코오스 농도를 유지할 수 없는 당뇨병을 가진 사람들이다. 다른 사람들은 주로 고혈압을 가지는 사람들이고, 이들은 비당뇨성이고 인슐린 저항성이지만, 다량의 인슐린을 분비하므로써 상쇄된다. 이러한 상태는 고인슐린혈증(hyperinsulinemia)으로 알려져 있다. 3번째 군은 심장마비 생존자들이며, 고혈압환자들과 달리, 비정상적인 글루코오스 농도를 가지지 않는 고인슐린혈증을 나타낸다. 대사증후군은 미국과 같은 선진국에서 꾸준히 증가하는 일반적인 질병이 되었으며, 성인의 약 20~25%가 대사증후군을 가지는 것으로 추정된다. 대사증후군을 진단하기 위한 정비된 표준은 없다.
성인의 혈중 고 콜레스테롤의 진단, 평가 및 치료를 위한 국가 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 전문가 패널의 3차 보고서(Adult Treatment Panel Ⅲ)에 의하여 제안된 표준이 가장 최신의 것이며, 널리 이용된다. ATP Ⅲ 표준에 따르면, 대사증후군은 다음의 인자들 중 3가지 이상이 존재하는 경우로 정의된다:
＊ 허리 둘레로 측정된 것으로서 중심성 비만(남-40인치 이상, 여-35인치 이상).
＊ 150mg/dL 이상의 공복시 혈중 중성지방.
＊ 혈중 HDL 콜레스테롤(남-40mg/dL 미만, 여성-50mg/dL 미만).
＊ 130/85mmHg 이상의 혈압.
＊ 110mg/dL 이상의 공복시 글루코오스 농도.
용어 "X 증후군"은 용어 "대사증후군"과 밀접한 관련이 있으며, 일반적으로 동일한 질병 및 상태를 말하는 것으로 간주된다. 그러나, 미국심장학회로부터의 정보에 따르면, 용어 "X 증후군"은 추가적으로 가슴 통증 및 허혈성 심장병이 있음을 암시하는 심전도 변화의 심장 상태를 나타내지만, 관상 질병의 혈관영상적 발견은 없는 것을 나타낸다. 심장 X 증후군을 가진 환자들은 때때로 지질 이상(lipid abnormality)을 가진다.
비만과 결합된, 용어 "심혈관성 질환"은 일반적으로 관상 심장병을 의미하는 것으로 이해되고, 심부전, 뇌혈관 질환을 유발할 수 있으며, 예를 들어 심장마비의 위험성 증가 및 말초 동맥 폐색증을 동반할 수 있다.
이들의 기본적 특징에 의하여, 일반식 Ⅰ의 화합물들 또는 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들은 비만과 관련이 없는 당뇨성 상태 또는 질환의 치료에도 유용할 것으로 기대된다. 이러한 당뇨성 상태 또는 질환은, 예를 들어 타입 Ⅱ 당뇨병, 당뇨성 신부전증, 당뇨성 미세혈관증(diabetic microangiopathy) 또는 당뇨성 거대혈관증(diabetic macroangiopathy)를 포함한다.
나아가, 비만의 부수적 및/또는 이차적 질환은 담석의 형성과 같은 쓸개-방광 질환, 수면 무호흡증, 관절염과 같은 정형외과적 합병증 및 사회정신학적 질환일 수 있다.
더 나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물들은 포유동물 및 인간의 간질의 예방 또는 치료를 위한 항경련제로서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물들은 포유동물성 탄산탈수효소(carbonic anhydrase), 특히 인간 탄산탈수효소 이소자임(isozyme) 서브타입 Ⅱ 및/또는 Ⅴ(=hCA Ⅱ 및/또는 hCA Ⅴ)의 저해제이다.
약리학적 실험 방법
약리학적 실험 방법에서 인용된 실시예 번호는 아래에 설명된 제조 실시예에 관련된다.
1. 인간 탄산탈수효소 이소엔자임 Ⅱ( hCA Ⅱ)의 시험관 내( in vitro ) 저해
96웰 마이크로플레이트 내의 일반식 Ⅰ의 테스트 화합물들을 아쿠아비디스트(aquabidest)로 automatic pipettor(CyBiWell®)를 사용하여 희석시켰다. 다른 희석 플레이트로부터, 20㎕ 분액(aliquot)을 pipetting station(Tecan Genesis®)을 사용하여 96웰 블랙 에세이 플레이트로 이송시켰다. 두 번째 단계에서, 148㎕의 포타슘 포스페이트를 첨가하고, 세 번째 단계로서, 20㎕의 효소 용액(포타슘 포스페이트 완충액에 용해된, 적혈구 유래의 인간 탄산탈수효소 이소엔자임 Ⅱ(Sigma-Aldrich) 1μM)을 실온에서 60분 동안 인큐베이션시키고, 프리인큐베이션 시간의 마지막에서 형광 신호(Tecan Ultra® fluorescence reader; 여기파장: 280nm, 방출 파장: 465nm)를 판독하였다(FLU-1). 프리인큐베이션 시간 후, 20㎕의 수성 단실아미드 용액(aqueous dansylamide solution)(염화수소산에 용해된 1mM 단실아미드(Sigma-Aldrich))을 첨가하고, 형광 신호를 37℃에서 60분 동안, 매 10분에 판독하였다. 계산을 위하여, 타임 포인트 60분의 형광 데이터(FLU-2)를 사용하였다. 에세이 혼합물의 총 부피는 208㎕였다. 탄산탈수효소 Ⅱ의 최종 농도는 10-7M/L, 단실아미드의 최종 농도는 2.25×10-6M/L, 화합물들의 최종 농도는 10-8~10-5M/L였다. 화합물 용매로서 DMSO의 최종 농도는 0.1mM이었다. 또한, 각각의 마이크로플레이트는 화합물과 효소 없는 블랭크(blank) 및 화합물과 에톡스졸아미드(ethoxzolamide) 없는 대조군(control)을 포함하였다(최종 농도 5×10-8M/L). 모든 데이터는 한번의 측정을 반영한다. 데이트는 다음의 식으로 계산된 후 % 저해로 표현하였다.
% 저해=100((1-(FLU-2화합물-FLU-2블랭크-FLU-1화합물+FLU-1블랭크)/(FLU-2대조군-FLU-2블랭크-FLU-1대조군-FLU-1블랭크))
각 화합물들의 % 저해 데이터 및 각각의 최종 농도는 Prism 4 소프트웨어를 사용하여 IC50 계산을 위하여 이용하였다. 농도 작용도(concentration action figure)는 비선형 회귀(curve-fit)를 위하여 프리즘 알고리즘을 적용하여 계산하였다.
이 테스트 모델에서, 다음 표 1에 열거된 일반식 Ⅰ의 테스트 물질들은 다음에 주어진 IC50 값을 나타낸다.
표 1: 시험관 내에서 테스트 물질들의 hCA Ⅱ 저해 효과
실시예 번호 IC50[μM]
2 5.1
3 7.8
4 3.7
7 1.8
8 1.7
9 7.3
10 4.0
11 0.5
12 1.2
13 0.9
14 0.2
15 0.4
16 0.3
17 1.9
18 1.6
19 0.08
20 0.3
21 0.2
2. 쥐에서 생체 내( in vivo ) 경구 글루코오스 내성 테스트
체중 200~500g인 개별적으로 사육된 살찐 수컷 주커(zuker) 쥐(그룹 당 10마리)로 연구를 수행하였다. 쥐를 정상적인 12/12시간의 낮/밤 주기(07:00에 점등)로 유지하고, 글루코오스 투여 전 오버나이트로 금식시킨 실험 기간을 제외하고 자유롭게 음식(lab chow)과 물을 제공하였다.
일반식 Ⅰ의 테스트 물질들을 2% 폴리에틸렌글리콜(=PEG)과 1% 카르복시메틸셀룰로오스에 현탁시키고, 100mg/kg/day의 투여량으로 경구 위관법(oral gavage)으로 투여하였다: 투여량의 1/3(1ml/kg, 33mg/ml)을 08:30~09:30에 투여하고, 나머지 투여량의 2/3(2ml/kg, 33mg/ml)를 16:00~17:00 사이에 투여하고, 마지막으로 1/3 투여량을 다음날 아침에 투여하였다. 대조군 동물들은 단지 운반체만을 투여하였다. 테스트 당일, 테스트 물질/운반체의 최종 투여 후 45분에 혈액 샘플(0분)을 채취하고(꼬리 정맥), 즉시 쥐에게 경구 글루코오스(1.25g/kg, 118mg/ml)를 투여하였다. 각각의 2방울의 혈액 샘플을 글루코오스 테스트 스트립에 두고, 이것을 혈중 글루코오스 농도를 측정하기 위한 글루코오스 미터(Life Scan One Touch Ultra Blood® Glucose Meter 및 Life Scan One Touch Ultra® Test Strip, Life Scan Inc., Milpitas, CA 95035)에 두었다. 나머지 혈액 샘플은 원심분리하여, 혈장을 인슐린에 대한 분석(1-2-3 Rat Insulin ELISA kit, Alpco Diagnostics) 전까지 -80℃에서 냉동시켰다.
측정된 값들을 도표화하고, (글루코오스와 인슐린에 대한) 테스트 화합물들과 운반체의 AUC를 결정하고, 다음으로 글루코오스 내성에 대한 테스트 화합물의 영향을 결정하기 위하여 대조군 AUC 백분율, 대조군 최대값 백분율 및 % 대조군 베이스라인을 산정하였다.
상기 설명된 테스트 모델에 있어서, 테스트 물질들은 다음의 결과를 나타내었다(대조군에 대한 %로서 주어진다).
표 2: 글루코오스와 인슐린 농도에 대한 테스트 물질의 영향
실시예 번호 글루코오스 인슐린
AUC 최대값 베이스라인 AUC 최대값 베이스라인
2 84 78 82 95 95 85
6 89 84 91 104 123 109
14 102 94 88 107 92 97
3. 마우스에서 급성 생체 내 음식 섭취 테스트
개별적으로 사육된 수컷 C57BI/6 마우스(그룹당 8마리)로 연구를 수행하였다. 마우스를 정상적인 12/12시간의 낮/밤 주기(22:00에 점등)로 유지하였다. 그들에게 자유롭게 음식(고 칼로리 음식)과 물을 제공하였다. 음식 섭취와 물의 소비를 매일 측정하였다. 일반식 Ⅰ의 테스트 화합물을 물 내의 1% 메틸셀룰로오스와 2%(부피/부피)의 Poloxamer 188(Lutrol F68®)에 현탁시키고, 100mg/kg/day의 투여량으로 경구 위관법으로 투여하였다. 투여량의 절반은 07:00~09:00에 투여하고, 나머지 반은 15:00~15:30 사이에 투여하였다.
상기 설명된 테스트 모델에서, 테스트 물질은 다음의 표 3에서 주어진 대조군과 비교되었을 때, 음식 섭취의 백분율로 동물의 24시간 음식 섭취의 감소를 가져왔다.
표 3: 음식 섭취에 대한 테스트 물질의 영향
실시예 번호 음식 섭취(대조군에 대한 %)
2 68
7 78
12 53
15 79
21 76
4. 생체 내에서 음식과 물의 섭취 및 체중에 대한 장기적 영향
암컷 위스타(wistar) 쥐(체중 범위 250~300g, Charles River, Margate, Kent)를 딱딱한 바닥과 톱밥을 깐 폴리프로필렌 케이지에서 21±4℃의 온도 및 55±20%의 습도하에서 쌍으로 사육시켰다. 쥐들을 낮-밤의 주기를 역으로 하여 유지시키고(10:00~18:00의 8시간 동안 소등), 그 동안 방을 붉은 색을 비추어 주었다. 쥐들을 종일 분말로된 고 지방 음식(VRF1+20% 라드(lard)), 가루 초콜렛, 가루 땅콩 및 떨어지는 물에 자유롭게 접근하게 두었다. 세 가지의 다른 음식을 알루미늄 덮개를 가진 분리된 유리 음식 용기(Solmedia Laboratory Suppliers, Romford, Essex)에 담았다. 각각의 덮개는 음식에 접근시키기 위하여 덮개에 3~4cm로 절단된 구멍을 가진다. 쥐들은 12주 동안 쌍으로 사육되었다. 베이스라인 측정을 시작하기 전 적어도 2주에, 각각의 쥐의 음식 섭취를 기록하기 위하여, 쥐들을 철사 격자 바닥으로 된 폴리프로필렌 케이지에서 개별적으로 사육시켰다. 어떠한 음식이 떨어졌는지 검사하기 위하여, 케이지 패드를 가지는 폴리프로필렌 트레이를 각각의 케이지 아래에 두었다.
연구를 시작할 때, 쥐들의 체중을 (electronic top-pan 저울을 사용하여 거의 0.1g까지) 측정하고, 체중이 일치하는 각 10마리씩 6처리군으로 나누었다. 모든 쥐에 운반체(1% Tylose MH50, 0.1% poloxamer 188)를 매일 경구적으로 투여한 7일의 베이스라인 준비기간 후, 쥐들에게 운반체 또는 일반식 Ⅰ의 테스트 화합물을 다음의 표 4에 설명된 것과 같이 28일 동안 투여하였다.
표 4: 쥐에 실시예 2의 일반식 Ⅰ의 화합물을 투여하는 계획
군 투여 1(0시간) 투여 2(4시간) 수
A 운반체 경구투여 운반체 경구투여 10
B 실시예 2, 30mg/kg 실시예 2, 30mg/kg 10
C 실시예 2, 50mg/kg 실시예 2, 50mg/kg 10
실시예 2의 테스트 물질을 1% Tylose MH50과 0.1% poloxamer 188에 현탁시키고, 경구 위관법으로 투여(2ml/kg)하였다. 모든 투여는 8시간의 암기가 시작될 무렵에 수행하였다(소등되기 전후). 두 번째 투여는 첫 번째 투여 4시간 후에 수행하였다. 쥐들, 먹이 용기 및 물병의 무게를 운반체 또는 테스트 물질의 투여 시간에서 매일 (거의 0.1g 단위까지) 측정하였다. 측정시마다, 각각의 케이지 아래의 트레이에 떨어진 음식을 확인하고, 무게를 측정하기 전에 해당 용기 내로 넣었다. 그러나, 음식 용기로부터 떨어진 음식은 무시하였다. 다양한 타입의 음식에 대한 체중 및 에너지 수준에 있어서의 변화를 음식 섭취 결과를 kJ/kg 쥐 체중의 용어로 표현하므로써 설명하였다. 물 섭취 결과는 g/kg으로 나타내었다.
쥐들을 연구의 마지막인 29일째에 (어떠한 체액의 손실을 최소화하기 위하여 CO2에 의하여) 죽이고, 혈액 샘플(5ml 총 혈액/동물)을 심장천자(cardiac puncture)로 얻었다. 혈청을 원심분리하고, 분석 때까지 -75℃에 보관하였다. 혈액 수거 후, 체성분 조성을 분석하기 위하여, 시체의 무게를 측정하고, 동결하여, -75℃에 보관하였다. 시체의 지방, 단백질, 수분 및 회분(ash)의 양을 표준 화학 분석 기술을 사용하여 결정하였다. 다른 성분들(주로 탄수화물)은 총 신체 성분의 2% 미만을 형성하기 때문에, 주로 지방, 단백질, 수분 및 회분 함량을 측정하였다.
시체들은 액체 질소의 온도에서 각각 분쇄하고, 혼합하여, 대표적인 2 샘플을 얻었다. 시체의 수분은 일정한 무게로 측정하기 위하여 샘플을 동결건조시켜 결정하였다. 시체의 지방은 제조사가 추천하는 방법에 따라, Foss Soxtec® HT2 시스템(Foss UK Ltd., Wheldrake, UK)으로 수정된 Soxhlet 추출법(40~60℃에서 석유 에테르)을 사용하여 동결건조된 샘플에 대하여 측정되었다. 시체의 단백질은 Foss 2012® digestion block과 Foss 2200® distilling unit(Foss UK Ltd.)로 동결건조된 샘플에 대하여 micro-Kjeldahl 과정을 사용하여 결정하였다. 나머지 시체의 회분은 회화로(muffle ashing furnace)를 사용하여 고온에서 동결건조된 샘플을 태워서 결정하였다. 화학 분석 인자의 반복 결정은 필요한 경우(예를 들어, 만약 동일한 두 샘플이 1% 이상의 오차가 발생하는 경우)에 수행되었다.
표 5: 시체의 수분, 지방, 단백질 및 회분 함량에 대한 실시예 2의 테스트 화합물의 영향: 쥐 당 평균 중량
군 수분(g) 지방(g) 단백질(g) 회분(g) 시체(g)
운반체 210.9±2.7 144.5±11.6 67.5±1.2 12.52±0.45 438.3±12.1
실시예 2 (30mg/kg) 205.8±3.1 87.9±3.8** 64.8±1.2 12.13±0.48 375.4±4.8**
실시예 2 (50mg/kg) 202.2±3.6 83.6±6.9** 62.8±1.3 11.38±0.29* 365.6±3.8**
결과는 처리군의 평균(모든 개체수는 9~10마리이고, 군 간의 체중 차이는 베이스라인으로 조절하였다) 및 표준편차(=SEM; 통계적 모델의 나머지로부터 계산하였다)로서 나타내었다. 통계적 비교를 ANCOVA(공변량(covariate)으로서 베이스라인 체중)로 수행하고, Williams' 테스트를 수행하였다.
운반체와 비교한 중요한 차이는 **p<0.001, *op<0.01, *p<0.05로 나타내었다.
표 6: 시체의 수분, 지방, 단백질 및 회분 함량에 대한 실시예 2의 테스트 화합물의 영향: 최종 체중에 대한 % 평균
군 수분(g) 지방(g) 단백질(g) 회분(g) 총량(g)
운반체 48.8±1.0 31.9±1.4 15.7±0.4 2.91±0.12 99.3
실시예 2 (30mg/kg) 55.2±0.8** 22.8±1.0** 17.4±0.3*o 3.24±0.12 98.6
실시예 2 (50mg/kg) 55.7±1.2** 22.3±1.8** 17.3±0.4*o 3.14±0.1 98.4
결과와 통계는 상기와 같이 나타내었다.
표 7: 식이요법 비만 암컷 위스타 쥐의 혈청 인자에 대한 실시예 2의 테스트 화합물의 영향
군 글루코오스(mM) 인슐린(ng/ml) 렙틴(ng/ml)
운반체 8.2±0.7 2.33±0.53 144.6±22.7
실시예 2 (30mg/kg) 8.6±0.5 1.53±0.33 68.8±9.4**
실시예 2 (50mg/kg) 7.9±0.5 1.40±0.41 58.8±11.6**
결과와 통계는 상기와 같이 나타내었다.
나아가, 본 발명은 약리학적으로 효과적인 양의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 이것의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염, 및 바람직하게는 공지된 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 더 포함하는 약학적 조성물 및 의약을 제공한다.
적절한 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체는 당 분야에 공지되어 있으며, (바람직하게는 살균된) 약학적 등급의 녹말, 만니톨, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈쿰, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 (또는 다른 당), 마그네슘 카보네이트, 젤라틴, 오일, 알코올, 세정제, 유화제 또는 물을 포함한다. 조성물은 하나로 혼합된 제제일 수 있거나, 동시, 각각 또는 순차적 (투여를 포함하는) 사용을 위하여 조합된 제제일 수 있다. 앞서 언급된 용도를 위한 본 발명에 따른 조성물들 또는 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염은 어떠한 종래의 방법, 예를 들어 (흡입을 포함하는) 경구, 비경구, 점막 (예를 들어, 구강, 설하, 코), 항문 또는 경피적으로 투여될 수 있으며, 조성물들은 이에 맞게 제제화된다. 경구 투여를 위하여, 조성물은 액체 또는 고체, 예를 들어 용액, 시럽, 현탁액 또는 에멀젼, 정제, 캡슐 및 로젠지와 같은 제형으로 제제화될 수 있다. 일반적으로, 액체 제형은 적합한 수성 또는 비수성 액체 담체(들), 예를 들어 물, 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일 내의 화합물 또는 생리학적으로 양립가능한 염의 현탁액 또는 용액을 구성할 것이다.
또한, 제형은 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 발색제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 조성물은 고체 제형을 제조하는데 일반적으로 사용되는 적절한 약학적 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 담체들의 예는 마그네슘 스테아레이트, 녹말, 락토오스, 수크로오스 및 미세결정 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐 형태의 조성물은 일반적인 캡슐화 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 함유하는 분말, 그래뉼 또는 펠릿은 표준 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 다음으로 경질 젤라틴 캡슐에 채워진다. 택일적으로, 분산액 또는 현탁액은 어떠한 적절한 약학적 담체(들), 예를 들어 수성검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 제조될 수 있으며, 다음으로 분산액 또는 현탁액은 경질 젤라틴 캡슐에 채워진다. 경구 투여를 위한 조성물은 그것이 소화기관을 통과할 때, 활성 성분을 분해되는 것으로부터 막기 위하여, 예를 들어 정제 또는 캡슐 제형을 외부 코팅하는 것으로 디자인될 수 있다. 전형적인 비경구 조성물들은 살균된 수성 또는 비수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 땅콩 오일 또는 참깨 오일 내의 화합물 또는 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 용액 또는 현탁액을 구성할 것이다. 택일적으로, 용액은 동결건조되고, 다음으로 투여되기 전에 적절한 용매와 함께 재구성될 수 있다. 비강 또는 경구 투여를 위한 조성물들은 에어로졸, 액체 방울, 젤 및 분말로 편리하게 제제화될 수 있다.
전형적으로 에어로졸 제형은 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매 내의 활성 물질의 용액 또는 미세현탁액을 포함하고, 일반적으로 봉합된 컨테이너 내의 살균된 단일 또는 다량 투여 형태로 제공되며, 오토마이징(automising) 장치를 사용하여 카트리지 또는 리필의 형태를 가질 수 있다. 택일적으로, 봉합된 컨테이너는 컨테이너의 내용물이 고갈되면 폐기되는 것으로 고안된 계량값으로 고정된 단일 투여 비강 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일회용 분배 장치일 수 있다. 에어로졸 디스펜서를 포함하는 투여 형태에 있어서, 약학적으로 허용가능한 추진제를 포함할 수 있다. 또한, 에어로졸 투여 형태는 펌프-오토마이저(automiser)의 형태를 가질 수 있다. 구강 또는 설하 투여용으로 적합한 조성물들은 정제, 로젠지 및 향정(pastille)을 포함하며, 여기에서 활성 성분들은 당 및 아카시아, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 글리세린과 같은 담체와 함께 제제화될 수 있다. 항문 및 질 투여를 위한 조성물들은 (코코아 버터와 같은 전래의 좌약 기제를 포함하는) 좌약, 페서리(pessary), 질정(vaginal tab), 폼(foam) 또는 관장약(enemas)의 형태가 편리하다. 경피 투여를 위한 조성물들은 연고, 젤, 패치 및 분말 주사를 포함하는 주사제를 포함한다. 편리한 조성물은 정제, 캡슐 또는 앰플과 같은 단위 투여 형태이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물들은 비만, 비만에 부수적으로 발생하는 질병 및/또는 비만에 의한 이차적 질병; 다른 의학적 체중 감소 및 비의학적인 것과 관련되는 체중 감소; 및/또는 당뇨 상태 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염은, 본원에서 공개되는 화합물의 존재로 인하여, 본 발명의 중요하고 신규한 구체예들인 약학적 조성물들로서 일반적으로 투여된다. 본 발명의 구체예에 있어서, 본 발명의 한 성분 이상의 약학적 조성물로 채워진 하나 이상의 컨테이너(들)을 포함하는 약학적 팩(pack) 또는 키트(kit)가 제공된다. 이러한 컨테이너(들)과 함께 사용을 위한 안내서 또는 약품의 제조, 사용 또는 판매하는 것을 관리하는 정부 기관에 의하여 인증된 형태의 인간 또는 가축에 투여하기 위하여 제조, 사용 또는 판매의 담당자의 승인이 나타난 주의 사항과 같은 다양한 설명문들이 제공될 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 설명된 것과 같은 약학적 조성물의 제조 공정을 제공한다. 제조는 당 분야에서 공지된 기술에 의하여 수행될 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물 및 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 조합하는 것과 관련된다. 조성물은 정제, 액체, 캡슐 및 분말을 포함하는 어떠한 형태 또는 음식, 예를 들어 기능성 음식의 형태가 될 수 있다. 후자의 경우, 음식은 그 자체가 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용한다.
화합물 및 조성물은 이들을 필요로 하는 환자에게 상태, 질병 또는 질환의 증상을 예방 및/또는 치료하기 위한 충분한 양으로 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 모든 관점, 특히 의학적 관점에 있어서, 화합물 및 조성물의 투여는 담당 의사에 의하여 궁극적으로 결정되고, 사용되는 화합물, 동물의 종류, 나이, 체중, 증상의 심각성, 투여 방법, 부작용 및/또는 다른 고려사항들과 같은 인자들을 고려할 처방전(dosage regime)을 가진다. 특별히 한정된 투여량 범위는 병의 진행 및 회복이 완전히 모니터링 되는 환자를 상대로 한 표준적으로 디자인된 임상 시험으로 결정될 수 있다. 이러한 임상 시험은 사람에서의 출발 투여량과 같이 동물에서 최대 내성 투여량의 최저 퍼센트를 이용한 증가하는 투여량 디자인을 사용할 수 있다. 본 발명의 생리학적으로 허용가능한 화합물들은 정상적으로 (성인 환자에 대하여) 일일 투여량으로, 예를 들어 자유염기로 계산된 일반식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염 1~2,000mg, 바람직하게는 30~1,000mg, 예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물 10~250mg이 경구 투여 또는 예를 들어 자유염기로 계산된 일반식 Ⅰ의 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염 0.1~100mg, 바람직하게는 0.1~50mg, 예를 들어 일반식 Ⅰ의 화합물 1~25mg이 정맥, 피하 또는 근육 투여될 수 있을 것이고, 하루에 1~4회 투여된다. 또한, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 소아 및 어린이에게 투여될 수 있고, 이러한 경우에 있어서 개별적 처방이 내과 의사에 의하여 특히 조절될 필요가 있으며, 일반적으로 성인에 투여될 것보다 적은 양을 포함할 것이다.
바람직하게 화합물들은 치료기간 동안 계속, 예를 들어 적어도 1주 동안, 그러나, 일반적으로 수주 내지 수개월 동안 투여될 것이다. 또한, 본 발명은 주어진 체중을 유지 또는 미용적 체중 감소를 위한 본 발명의 다른 관점들에 따른 화합물, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는 (비치료적인) 미용 방법을 제공한다.
바람직하게 화합물 또는 조성물은 주어진 체중을 유지 또는 미용적 체중 감소에 필요한 양 또는 원하는 양 및 충분한 양으로 투여된다.
더 나아가, 일반식 Ⅰ의 화합물들 및 이들의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들은 바람직하게 항생제; 항비만제 또는 식욕조절제;심혈관 활성제, 특히 혈압강하제; 이뇨제; 지질 농도 변화 작용제, 특히 지질농도강하제; 및 당뇨 또는 당뇨와 관련되어 야기되는 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 활성제로부터 선택되는 1종 이상의 활성제와의 조합으로 (약학적 조합물로서) 투여될 수 있다.
바람직한 항당뇨제는, 예를 들어 인슐린, 아밀린, 예를 들어 WO 98/08871에 공개된 것과 같은 GLP-1 및 GLP-2의 유도체 및 경구 활성 저혈당 작용 성분을 포함한다. 경구 활성 저혈당 작용 성분들은, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속스에피드, 글리보무리드 또는 글리클라지드와 같은 설포닐우레아; 예를 들어 메트포르민과 같은 비구아니드; 예를 들어 레파글리니드와 같은 메글리티니드; 베타3 아드레날린성 작용제들; 옥사디아졸리딘디온; 예를 들어 미글리톨 또는 아카르보스와 같은 알파글루코시다아제 저해제인 글루코시다아제 저해제들; 글루카곤 수용체 길항제, GLP-1 작용제, 디아조사이드와 같은 포타슘 채널 오프너 또는 WO 97/26265 또는 WO 99/03861에 공개된 것들; CB-1(카나비노이드-1 수용체) 길항제/역작용제; 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등의 티아졸리딘디온과 같은 인슐린 감작제 또는 WO 97/41097에 공개된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디히드로-3-메틸-4옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온; 인슐린 수용체 키나아제의 활성인자; 예를 들어 글리코겐 포스포릴라아제의 저해제와 같은 당신생반응 및/또는 글리코겐분해반응의 촉진에 관련되는 간 효소의 저해제; 및 글루코오스 흡수 및 글루코오스 방출의 조절자들을 포함할 수 있다.
바람직한 항비만제 또는 식욕조절제는, 5-HT(세로토닌) 트랜스포터 저해제, NE(노르에피네프린) 트랜스포터 저해제, CB-1(칸나비노이드-1 수용체) 길항제/역작용제, 그렐린 항체, 그렐린 길항제, H3(히스타민 H3) 길항제/역작용제, MCH1R(멜라닌 축적 호르몬 1R) 길항제, MCH2R(멜라닌 축적 호르몬 2R) 작용제/길항제, NPY1(뉴로펩티드 Y Y1) 길항제, NPY2(뉴로펩티드 Y Y2) 작용제, NPY5(뉴로펩티드 Y Y5) 길항제, 렙틴, 렙틴 유도체, 아편 길항제, 오렉신 길항제, BRS3(봄베신 수용체 서브타입 3) 작용제, CCK-A(콜레시스토키닌-A) 작용제, CNTF(섬모성 뉴로트로픽 인자), CNTF 유도체, GHS(성장 호르몬 분비촉진 수용체) 작용제, SHT2c(세로토닌 수용체 2c) 작용제, Mc3r(멜라노코르틴 3 수용체) 작용제, Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 작용제, 모노아민 재흡수 저해제, 세로토닌 재흡수 저해제, GLP-1(글루카곤-유사 펩티드 1) 작용제, 토피라메이트, 피토팜 화합물 57, ACC2(이세틸-CoA 카르복실라아제-2) 저해제, 베타3 아드레날린성 작용제, DGAT1(디아실글리세롤 아세틸트랜스페라아제 1) 저해제, DGAT2((디아실글리세롤 아세틸트랜스페라아제 2) 저해제, FAS(지방산 합성효소)저해제, PDE(포스포디에스트라아제) 저해제, 티로이드 호르몬 B 작용제, UCP-1(언커플링 단백질 1), UCP-2 또는 UCP-3 활성제, 아실-에스트로겐, 글루코코르티코이드 길항제, 11HSD-1(11-베타 히드록시 스테로이드 디하이드로게나아제 타입 1) 저해제, SCD-1(스테아로일-CoA 디세츄라아제-1) 저해제, 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ(DP-Ⅳ) 저해제, 리파아제 저해제, 지방산 트랜스포터 저해제, 디카르복실레이트 트랜스포터 저해제, 글루코오스 트랜스포터 저해제, 포스페이트 트랜스포터 저해제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 에스테르의 1종 이상을 포함한다.
바람직한 식욕조절제(식욕억제제)는 시부트라민 또는 시부트라민의 단일 및 이중 탈메틸화된 활성 대사물; 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민; 마진돌, 디에틸프로피온 또는 펜터민; 렙틴 또는 변형된 렙틴; 덱스암페타민 및 암페타민을 포함한다.
바람직한 리파아제 저해제는 오를리스타트, 판클리신, 립스타틴 (스트렙토마 이세스 톡시트리시니 유래), 에벨락톤 B (스트렙토마이세스 아부라비엔시스 유래)와 같은 미생물 유래의 리파아제 저해제, 이러한 화합물들의 합성 유도체; Alizyme's ATL-962와 같은 2-옥시-4H-3,1-벤족사진-4-온 유도체 또는 구조적으로 관련된 화합물; 2-아미노-4H-3,1-벤족사진-4-온 유도체 또는 예를 들어 알피니아 오피시나룸의 추출물인 리파아제 저해 활성을 가지는 것으로 알려진 식물 추출물 또는 3-메틸에테르갈란긴 (알피니아 오피시나룸 유래)와 같은 추출물들로부터 분리된 화합물을 포함한다.
바람직한 CB1-칸나비노이드 길항제는 리모나반트, SLV319, SR147778 및 CP-945598을 포함한다.
바람직한 심혈관성 작용제는, 예를 들어 아비테사르탄, 벤질로사르탄, 칸데사르탄, 엘리사르탄, 엠부사르탄, 에놀타소사르탄, 에프로사르탄, 폰사르탄, 포라사르탄, 글리실로사르탄, 이르베사르탄, 이소테올린, 로사르탄, 밀파사르탄, 올메사르탄, 오포미사르탄, 프라토사르탄, 리피사르탄, 사프리사르탄, 사랄라신, 사르메신, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 졸라사르탄과 같은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제; 키세이 KRH-94, 루소파르마코 LR-B/057, 루소파르마코 LR-B/081, 루소파르마코 LR-B/087, 써얼(Searle) SC-52458, 산쿄 CS-866, 타케다 TAK-536, 우리아크(Uriach) UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 및 ZD-8731과 같은 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제 또는 이들의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매, 프로드러그 또는 에스테르; 다글루트릴; 예를 들어 톨라졸린 또는 페녹시벤자민과 같은 비-선택적 알파-아드레노셉터 길항제; 예를 들어 도사조신, 프라조신, 테라조신 또는 우라피딜과 같은 선택적 알파-아드레노셉터 길항제; 예를 들어 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 베탁소롤, 비소프로롤, 부프라노롤, 카라조롤, 카르테오롤, 셀리프로롤, 메핀도롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 소타롤 및 티모롤과 같은 베타-아드레노셉터 길항제; 카르베디롤 또는 라베토롤과 같은 알파-아드레노셉터 및 베타-아드레노셉터의 혼합된 길항제; 예를 들어 레세르핀 또는 구아네티딘과 같은 갱글리온 차단제; 예를 들어 클로니딘, 구안파신, 구아나벤즈 메틸도파 및 목소니딘과 같은 (중추성 작용 알파2-아드레노셉터 작용제를 포함하는) 알파2-아드레노셉터 작용제; 예를 들어 알스키렌과 같은 레닌 저해제; 예를 들어 베나제프릴, 캡토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 라미프릴, 스피라프릴 또는 트란돌라프릴과 같은 ACE-저해제; 예를 들어 아트라센탄, 보센탄, 클라조센탄, 다루센탄, 시탁스센탄, 테조센탄, BMS-193884 또는 J-104132와 같은 혼합된 또는 선택적 엔도테린 수용체 길항제; 예를 들어 디아조사이드, 디히드랄라진, 히드랄라진 또는 미녹시딜과 같은 직접 혈관확장제; 예를 들어 오마파트릴라트와 같은 혼합된 ACE/NEP-저해제; 예를 들어 FR-901533와 같은 ECE-저해제; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 선택적 NEP-저해제; 바소프레신 길항제, 예를 들어 에플레레논 또는 스피로노락톤과 같은 알도스테론 수용체 길항제; 엔지오텐신 벡신; 및 유로텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 포함한다.
바람직한 이뇨제는, 예를 들어 알티아지드, 베메티지드, 벤드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 벤즈티아지드, 부티아지드, 클로로티아지드, 시클로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 파라플루티지드, 폴리티아지드, 테클로티아지드, 트리클로르메티아지드, 티아지드와 같은 티아지드 이뇨제; 예를 들어 클로라미노펜아미드, 클로르탈리돈, 클로펜아미드, 클로파미드, 클로렉솔론, 펜퀴존, 인다파미드, 메프루사이드, 메트롤라존, 퀴네타존, 트리파미드, 시파미드와 같은 티아지드 유사체 이뇨제; 예를 들어 아조세미드, 부메타니드, 푸로세미드, 피레타니드, 토르세미드와 같은 루프 이뇨제; 예를 들어 아밀로라이드, 포타슘 칸레노에이트, 스피로놀락톤, 트리암테렌과 같은 포타슘 보존성 이뇨제 또는 상기 언급된 이뇨제의 생리학적으로 양립가능한 토토머, 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르를 포함한다.
지질 농도를 변화시키는 바람직한 활성제는, 예를 들어 아트로바스타틴, 베리바스타틴, 세리바스타틴, 크릴바스타틴, 플루바스타틴, 글렌바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴 또는 이들의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르와 같은 HMGCoA 환원효소 저해제와 같은 항고지혈증 활성 성분 및 항지혈증 활성 성분; 콜레스테롤 수송/콜레스테롤 도입의 저해제; 담즙산 재흡수의 저해제 또는 미소체 중성지방 전달 단백질(MTP); 음식 섭취를 감소시키는 화합물인 PPAR(=peroxisome proliferator-activated receptors) 및 RXR 작용제 및 베타 세포의 ATP-의존성 포타슘 채널에 작용하는 활성제; 예를 들어 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트 또는 젬피브로질과 같은 피브릭산(fibric acid); 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로브콜, 에제티미브 및 덱스트로티록신; HMGCoA 합성효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 아실 코엔자임 A-콜레스테롤 아실 트랜스페라아제(ACAT) 저해제, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 저해제, 스쿠알렌 합성효소 저해제, 항산화제, PPAR α 작용제, FXR 수용체 조절제, LXR 수용체 작용제, 지단백 합성 저해제, 레닌 엔지오텐신 시스템 저해제, 미소체 중성지방 전달 저해제, 담즙산 재흡수 저해제, PEAR8 작용제, 중성지방 합성 저해제, 전사 조절제, 스쿠알렌 에폭시다아제 저해제, 저밀도지단백 수용체 유도 인자, 혈소판 응집 저해제, 5-LO 또는 FLAP 저해제, PPAR 8 부분 작용제 및 니아신 또는 니아신 수용체 작용제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함한다.
본 발명에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물과의 조합으로 사용될 수 있는 활성제는, CART 작용제, H3 길항제, TNF 작용제, CRF 작용제, CRF BP 길항제, 유로코르틴 작용제, 베타3 작용제, MSH(멜라노사이트 자극 호르몬) 작용제, 세로토닌-재흡수 저해제, 세로토닌 재흡수 저해제 및 노르아트레날린 재흡수 저해제의 혼합물, 5HT 조절제, MAO 저해제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH 작용제, 언커플링 단백질 2 또는 3의 조절제, 렙틴 작용제, 도파민 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), RXR 조절제, hCNTF 작용제 및 TR-베타-작용제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 약학적 조합 조성물은 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 적어도 하나의 비구아니드; 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 적어도 하나의 피브릭산; 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 적어도 하나의 HMGCoA 환원효소 저해제; 및 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 적어도 하나의 인슐린 감작제의 조합을 포함한다.
상기 언급된 1종 이상의 활성제와 조합을 위한 바람직한 일반식 Ⅰ의 화합물들은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리딘-4-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 및/또는 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설폰산 아미드이다.
메트포르민은 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기에 바람직한 비구아니드이다.
적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기에 바람직한 피브릭산은 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및/또는 젬피브로질이다. 가장 바람직하게는 페노피브레이트이다.
적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기에 바람직한 HMGCoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴, 베리바스타틴, 세리바스타틴, 크릴바스타틴, 플루바스타틴, 글렌바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및/또는 심바스타틴 또는 이들의 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르이다. 가장 바람직하게는 심바스타틴, 로바스타틴 및/또는 프라바스타틴이다.
적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물과 조합하기에 바람직한 인슐린 감작제는 티아졸리딘디온, 특히 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 및/또는 로시글리타존이다. 가장 바람직하게는 로시글리타존 및 피오글리타존이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 조합은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 메트포르민; 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 페노피브레이트; 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 심바스타틴 및 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드와 로시글리타존의 조합이다.
본 발명의 상기 설명된 것으로서 약학적 조합 조성물의 하나의 구체예에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 하나의 정제 또는 캡슐과 같은 하나의 조합 단위 투여 형태, 즉 물리적 조합으로 다른 활성제와 함께 제조되고, 투여될 수 있다. 이러한 조합 단위 투여 형태에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물과 다른 활성제는, 예를 들어 상기 정제에서 다른 층, 예를 들어 당분야에 공지된 불활성 중간층을 사용함에 의하여; 또는 상기 캡슐에서 다른 부분에 의하여 서로 분리될 수 있다. 또한, 상응하는 활성제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염들은 이들의 수화된 형태로 사용될 수 있거나, 결정화를 위하여 사용되는 다른 용매 화합물을 포함할 수 있다. 단위 투여 형태는 고정된 조합일 수 있다. 단위 투여 형태, 특히 일반식 Ⅰ의 화합물 및 하나 이상의 다른 활성제의 고정된 조합은 이 구체예의 바람직한 변형예이다.
다른 구체예에 있어서, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 다른 활성제는 2 이상의 분리된 단위 투여 형태, 예를 들어 서로 물리적으로 분리된 2 이상의 정제 또는 캡슐로 제조되고 투여될 수 있다. 2 이상의 분리된 단위 투여 형태는 동시에 또는 차례로 (분리되어), 예를 들어 순차적으로 하나 다음에 다른 하나의 순서로 투여될 수 있다. 따라서, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 다른 활성제는 동시 또는 하루에 걸쳐 다른 시간의 순서로 투여될 수 있으며, 일반적으로 최적의 투여는 내과의사의 처방에 의하여 결정된다.
다음의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
N-설파모일-N'-페닐피페라진(=4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드)
77.0ml의 톨루엔 내의 25.0g의 페닐-피페라진과 17.8g의 설파미드의 혼합물을 8시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 1주 동안 실온에 두었다. 결과의 고체를 200ml의 메탄올에 현탁시키고, 90℃에서 60분 동안 유지시켰다. 현탁액을 감압하에서 증발로 농축시키고(140ml 메탄올), 냉각 및 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하고, 최종적으로 건조시켰다. 조 생성물을 회수하고, 200ml의 메탄올로부터 재결정화시켰다(농축 없는 상기 과정).
실시예 2
N-설파모일-N'-페닐피페라진 하이드로클로라이드
Figure 112006092808816-PCT00009
상기 실시예 1에서 얻어진 결정성 분획을 에탄올성 염산으로 처리하고, 증발시키고, 최종적으로 65℃에서 100ml의 메탄올에 용해시켰다. 150ml의 이소프로필알코올을 상기 용액에 첨가하고, 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 오버나이트로 결정화시키고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 감압 하(오일 펌프)에서 건조시켜 29.1g의 상기 표제의 화합물을 얻었다. mp.=184℃.
표 8: 실시예 2의 화합물의 성분 분석( MW 277.77)
계산값 측정값
C % 43.24 43.32
H % 5.81 5.86
N % 15.13 15.31
Cl- % 12.76 12.77
실시예 3
4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 하이드로클로라이드
Figure 112006092808816-PCT00010
A) 12ml의 클로로설포닐 이소시아네이트를 100ml 디클로로메탄 내의 13ml의 tert-부틸알코올의 빙냉 용액으로 한방울씩 첨가하였다. 30분 후, 4-디메틸-아미노피리딘(34.5g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 맑은 액체가 될 때까지 디클로로메탄으로 희석시켰다. 이것을 물로 수회 세척하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 다량을 증발시켰다. 잔여물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 30.4g의 BOC-보호된 DMAP-반응물을 얻었다. mp.=156℃.
B) 2-메톡시-페닐-피페라진(152mg)을 10ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액에 상기에서 얻어진 BOC-보호된 DMAP-반응물(238mg)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 두었다. 다음으로 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(정지상: 실리카겔; 이동상: 테트라하이드로푸란+5% 메탄올)로 정제하여, 192mg의 boc-보호된 중간체를 얻었다.
C) 100ml의 무수에탄올을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고, 다음으로 20ml의 아세틸클로라이드를 한방울씩 첨가시키고, 결과의 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 이렇게 준비된 에탄올성 염산 용액으로부터 5ml를 분리시키고, 상기에서 얻어진 boc-보호된 화합물(192mg)을 여기에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음으로 혼합물을 에탄올로 최종적으로 건조될 때까지 수회 증발시켜, 225mg의 상기 표제의 화합물을 얻었다. mp.=191℃
실시예 4
4-피리딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드
Figure 112006092808816-PCT00011
A) tert-부틸알코올(6.5ml)을 30ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 결과의 용액을 40ml의 디클로로메탄 내의 클로로설포닐 이소시아네이트(6.0ml)의 빙냉 용액에 한방울씩 첨가하였다. 30분의 반응시간 후, 결과의 혼합물을 최대 100ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.854몰 저장 용액을 얻어, 더 이상의 정제 없이 다음단계에 사용하였다.
B) 새롭게 제조된 tert-부틸설파모일클로라이드 저장 용액(1.67ml, 디클로로메탄 내의 0.854몰, 제조에 대하여는 상기 참고)을 4ml의 디클로로메탄 내의 2-피리딜-피페라진(232mg) 용액에 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 다음으로 3ml의 에탄올성 염산 용액(제조를 위하여는 상기 실시예 3C 참 고)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 실온에서 오버나이트로 두었다. 감압하에서 용매의 증발 후, 조 고체를 분리하였다. 이 고체를 순차적으로 플래쉬 크로마토그래피(정지상: 실리카겔; 이동상: 테트라하이드로푸란:메탄올:암모니아=70:30:1(부피비))하고, 생성 분획을 건조시켜 200mg의 상기 표제의 화합물을 얻었다. 액체 크로마토그래피 질량 분광기(=LC-MS): M+H 243(99% ELSD).
실시예 5
4-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-피페라진-1-설폰산 아미드
Figure 112006092808816-PCT00012
A) 1-(4-브로모페닐)-피페라진(250mg), 4-플루오로벤젠보론산(254mg), 포타슘 카보네이트(372mg, 건조 및 분쇄) 및 팔라듐-(Ⅱ)-아세테이트(23.3mg)을 20ml의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르/물/에탄올(7:3:2(부피비))에 용해시키고, 마이크로웨이브 반응기(Emrys Optimizer®)에 두었다. 150℃에서 5분 반응 후, 메틸 tert-부틸 에테르를 맑은 용액에 첨가하고, 유기층을 물과 브린으로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에서 다량으로 증발시켰다. 다른 동일한 배치를 얻고, 양 배치의 조 생성물들을 디클로로메탄에 함께 용해시켰다. 유기층을 희석된 소다 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 다량으로 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(정지상: 실리카겔, 이동상: 디클로로메탄/메탄올=9:1(부피비))로 정제하여, 0.6g의 1-(4'-플루오로-비페닐-4- 일)-피페라진을 얻었다.
1H-NMR (500MHz), δ [ppm]: 7.62 d (1H), 7.61 d (1H), 7.22 t (2H), 7.49 d (2H), 6.98 d (2H), 3.17 m (4H), 3.09 m (4H).
B) 상기에서 얻어진 1-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-피페라진(0.6g) 및 설파미드(0.3g)를 30ml의 디옥산에 용해시키고, 다음으로 3시간 동안 환류하여 가열하고 냉각시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 다량으로 증발시켰다. 결과의 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로부터 재결정화시켜, 0.4g의 상기 표제의 화합물을 얻었다. m.p.=243.5~245.2℃.
다음의 표 9에 열거된 일반식 Ⅰ의 화합물은 상기 실시예에서 설명된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
표 9: 일반식 Ⅰ의 추가적인 화합물
실시예 번호 Ar 염 m.p.
6 4-피리디닐 HCl 243℃
7 2-피리미디닐
8 2,3-디메틸페닐 HCl 202℃
9 4-플루오로페닐 HCl 125℃
10 3-클로로페닐
11 2-메틸-5-클로로페닐 HCl 190℃
12 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐 HCl 180℃
13 3-시아노-2-피리디닐 HCl 190℃
14 3-클로로-5-트리플루오로-2-피리디닐 HCl 159℃
15 4-아세틸페닐 HCl 156℃
16 3,5-디클로로-4-피리디닐 HCl 206℃
17 2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴 HCl 191℃
18 4-트리플루오로-2-피리미디닐 HCl 156℃
19 5-트리플루오로-2-피리디닐 HCl 169℃
20 2-니트로-4-트리플루오로페닐 HCl 134℃
21 2-플루오로-4-메틸설포닐페닐 HCl 184℃
22 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 HCl 233℃
23 1-나프탈레닐 HCl 193℃
24 4-에톡시페닐
25 5,6-디메틸-티에노[2,3-D]-4-피리미디닐
26 2-메틸-메르캅토페닐
27 2-(tert-부틸)-5-(트리플루오로메틸) 피라졸로[1,5-A]-7-피리미디닐
28 벤질옥시페닐
29 5-시아노-6-메틸-2-니코틴산 에틸 에스테르
30 3,5-디클로로페닐 HCl 185℃
31 3,4-디클로로페닐 HCl 176℃
32 2,4-디플루오로페닐 HCl 165℃
33 4-트리플루오로페닐 HCl 159℃
실시예 I
N-설파모일-N'-페닐피페라진 하이드로클로라이드를 포함하는 캡슐:
캡슐 당 다음의 조성을 갖는 캡슐을 제조하였다:
N-설파모일-N'-페닐피페라진 하이드로클로라이드 70mg
옥수수 전분 60mg
락토오스 250mg
에틸아세테이트(=EA) q.s.
활성물질, 옥수수 전분 및 락토오스는 EA를 사용하여 균질화된 페이스트 혼합물로 제조하였다. 페이스트를 분쇄하여, 결과의 그래뉼을 적당한 트레이에 두고, 용매를 제거하기 위하여 45℃에서 건조시켰다. 건조된 그래뉼을 크러셔(crusher)를 통과시키고, 혼합기에서 다음의 첨가제를 더 첨가하여 혼합시켰다:
탈쿰(talcum) 5mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
옥수수 전분 10mg
다음으로 400mg의 캡슐 내로 부었다(=캡슐 크기 0).

Claims (39)

  1. 포유동물과 인간의 비만의 예방 또는 치료용 의약의 제조에서, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들의 사용:
    Figure 112006092808816-PCT00013
    여기에서,
    Ar은 모노시클릭 또는 비시클릭 C6 ~10-아릴이고,
    이것의 고리 탄소 원자들은 질소, 산소 및/또는 황으로 1~3회 선택적으로 대체되고, 및/또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 3~5개의 이중결합을 선택적으로 포함하고, 및/또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C1 ~4-알킬티오, C2~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1 ~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 티에닐, 나프틸, 피리딜; 페닐 또는 벤질로 치환되고, 상기 페닐 또는 벤질 각각은 페닐 고리에서 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~6-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 C1 ~4-알킬설포닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌 으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar은 페닐 또는 벤질로 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar은 나프틸; 피리딜; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar은 1 또는 2개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보 닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar은 피리딜; 피리미디닐; 나프틸; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴 또는 이소인돌리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 1 또는 2개의 치환체에 의하여 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar은 피리딜; 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가 능한 산 부가염의 사용.
  5. 포유동물 및 인간의 대사증후군 및/또는 X 증후군의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대상증후군 및/또는 X 증후군은 고혈압, 특히 동맥고혈압; 인슐린 저항성, 특히 타입 Ⅱ 당뇨성 고혈압; 글루코오스 불내성; 지단백혈증이상, 특히 저 HDL-콜레스테롤이 나타나는 지단백혈증이상을 수반하는 고중성지방혈증 및 고요산혈증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 질병을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물의 사용.
  7. 포유동물 및 인간의 심혈관성 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  8. 제7항에 있어서, 상기 심혈관성 질환은 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 동맥 폐색증을 포함하는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물의 사용.
  9. 비만과 관련 없는 당뇨 상태 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  10. 간질의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 제1항에 따른 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염의 사용.
  11. 포유동물 및 인간용 의약으로서 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들:
    Figure 112006092808816-PCT00014
    여기에서,
    Ar1은 1, 2 또는 3개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar1은 페닐 또는 벤질로 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개 의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, C1~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar1은 나프틸; 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
  12. 제11항에 있어서,
    Ar1은 1 또는 2개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar1은 나프틸; 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐; 인돌릴 또는 이소인돌리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 포유동물 및 인간용 의약으로서 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    Ar1은 1 또는 2개의 치환체에 의하여 선택적으로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar1은 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 포유동물 및 인간용 의약으로서 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1은 1 또는 2개의 치환체에 의하여 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬설포닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar1은 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 포유동물 및 인간용 의약으로서 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드;
    4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 및
    4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 포유동물 및 인간용 의약으로서 사용하기 위한 일반식 Ⅰa의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  16. 약리학적으로 효과적인 양의 일반식 Ⅰa의 화합물 또는 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들 및 통상의 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체들을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들:
    Figure 112006092808816-PCT00015
    여기에서,
    Ar2는 플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, C1 ~4-알킬, C2~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-옥시카보닐, 히드록시카바모일, 카르복시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자와 결합된 2개의 산소 원자 및 C1 ~4-알킬설포닐로 한번 치환된 페닐이고; 또는
    Ar2는 2 또는 3개의 치환체들로 치환된 페닐이고, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개 의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 페닐 또는 벤질로 한번 치환된 페닐이고, 각각은 페닐 고리에서 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 나프틸; 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 트리아지닐; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴; 이소인돌리닐; 티에노[3,2-d]피리미디닐 또는 피라졸로[1,5-a]피리미디닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1~4-옥시카보닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
  18. 제17항에 있어서,
    Ar2는 플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C2 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자와 결합된 2개의 산소 원자로 한번 치환된 페닐이고; 또는
    Ar2는 2개의 치환체들로 치환된 페닐이고, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 나프틸; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 인돌릴 또는 이소인돌리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Ar2는 플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 트리플루 오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C2 ~4-알콕시, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자와 결합된 2개의 산소 원자로 한번 치환된 페닐이고; 또는
    Ar2는 2개의 치환체들로 치환된 페닐이고, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C2~4-알카노일, C1 ~4-알킬설포닐, 및 C1 ~2-알킬렌으로 가교된 인접한 탄소 원자에 결합된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐; 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar2는 플루오로, 3-클로로, 4-클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, C1~4-알킬, C2 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬설포닐로 한번 치환된 페닐이고; 또는
    Ar2는 2개의 치환체들로 치환된 페닐이고, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있고, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 및 C1 ~4-알킬설포닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    Ar2는 피리딜; 2-피리미디닐; 5-피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~4-알킬 및 C1 ~4-알콕시로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-피리딘-4-일-피페라진-1-설폰산 아미드;
    4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드;
    4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드;
    4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 및
    4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설폰산 아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰb의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들.
  22. 치료적으로 효과적인 양의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 및 인간의 비만, 대사증후군 및/또는 X 증후군 및/또는 심혈관성 질환 및/또는 비만과 관련 없는 당뇨성 상태 또는 당뇨병 및/또는 간질을 치료 또는 예방하는 방법.
  23. a) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진 화합물을 설파미드와 반응시키거나;
    Figure 112006092808816-PCT00016
    (여기에서 Ar은 상기 의미를 나타낸다)
    또는
    b) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진을 일반식 Ⅲ의 tert-부틸옥시카보닐(=boc)기 로 보호된 4-디메틸아미노피리딘(=DMAP)과 반응시키고,
    Figure 112006092808816-PCT00017
    얻어진 중간체 화합물로부터 산성 조건에서 boc기를 제거시키거나;
    또는
    c) 일반식 Ⅱ의 아릴피페라진을 일반식 Ⅳ의, 바람직하게는 boc기로 보호된, 설파모일클로라이드와 반응시키고,
    Figure 112006092808816-PCT00018
    얻어진 중간체 생성물로부터 산성 조건에서 boc기를 제거시키고;
    만약 원한다면, 결과의 일반식 Ⅰ의 자유염기를 이들의 생리학적으로 양립가능한 염으로 전환시키거나, 일반식 Ⅰ의 화합물의 염을 일반식 Ⅰ의 자유염기로 전환시키는 것에 의해, 다음의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 생리학적으로 양립가능한 산 부가염들을 제조하는 방법:
    Figure 112006092808816-PCT00019
    여기에서,
    Ar은 모노시클릭 또는 비시클릭 C6 ~10-아릴이고,
    이것의 고리 탄소 원자들은 질소, 산소 및/또는 황으로 1~3회 선택적으로 대체되고, 및/또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 3~5개의 이중결합을 선택적으로 포함하고, 및/또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 피롤리디닐, C1 ~4-알킬, C1~4-알콕시, C0 ~4-알콕시페닐, C1 ~4-알킬티오, C2 ~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 카르복시, 히드록시, 히드록시카바모일, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시, C1 ~4-알킬티오, C2~4-알카노일, C1 ~4-알킬옥시카보닐, C1 ~4-알킬설포닐; 및 C6 ~10-아릴 고리 시스템의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합되고, C1 ~2-알킬렌으로 가교된 2개의 산소 원자로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고; 또는
    이것의 C6 ~10-아릴 고리 시스템은 티에닐, 나프틸, 피리딜; 페닐 또는 벤질로 치환되고, 상기 페닐 또는 벤질 각각은 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 치환체는 동일하거나 다를 수 있으며, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, C1 ~4-알킬, C1 ~4-알콕시 또는 C1 ~4-알킬설포닐로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
  24. 약리학적으로 효과적인 양의
    a) 제1의 활성제로서 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및
    b) 제2의 활성제로서 비구아니딘; 피브릭산, HMGCoA 환원효소 저해제; 및 인슐린 감작제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 것 을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 통상의 약학적으로 허용가능한 보조제 및/또는 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 경구 투여용으로 적합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 활성제는 정제, 코팅정제, 캡슐, 시럽, 엘릭시르 또는 현탁액으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 투여 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 일반식 Ⅰ의 화합물은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리딘-4-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-피리미딘-2-일-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드; 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-설폰산 아미드 및/또는 4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-설폰산 아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 일반식 Ⅰ의 화합물은 4-페닐-피페라진-1-설폰산 아미드인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제24항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 비구아니딘 또는 이것의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 메트포르민인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  32. 제24항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 피브릭산 또는 이것의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 페노피브레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제24항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 HMGCoA 환원효소 저해제 또는 이것의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 심바스타틴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제24항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 인슐린 감작제 또는 이것의 어떠한 생리학적으로 양립가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 제2의 활성제 b)는 로시글리타존인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  38. 치료적으로 효과적인 양의, 제1의 활성제로서 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 제2의 활성제로서 비구아니딘; 피브릭산; HMGCoA 환원효소 저해제; 및 인슐린 감작제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제의 조합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 및 인간의 비만, 대사증후군 및/또는 X 증후군 및/또는 심혈관성 질환 및/또는 비만과 관련 없는 당뇨성 상태 또는 당뇨병 및/또는 간질을 치료 또는 예방하는 방법.
  39. ⅰ) 하나의 분리된 컨테이너에 적어도 하나의 일반식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약학적 투여 형태 및
    ⅱ) 다른 분리된 컨테이너에 비구아니딘; 피브릭산; HMGCoA 환원효소 저해제; 및 인슐린 감작제로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약학적 투여 형태를 포함하는, 조합으로 사용하기 위한 약학적 투여 형태들을 단일 패키지로된 분리된 컨테이너들 내에 포함하는 키트.
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