CN102036953A - 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：

Description

基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及可用作基质金属蛋白酶例如基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶8(MMP-8)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶12(MMP-12)和基质金属蛋白酶13(MMP-13)的抑制剂的新化合物。
基质金属蛋白酶(MMP)是在多种生理和病理条件下参与胞外基质(ECM)的破裂和重塑的蛋白酶类。MMP包含20个以上成员的家族，在活性部位使用Zn2+来催化ECM的水解。根据MMP的底物特异性，它们可以概括地分为三个亚家族：胶原酶类、溶基质素类和明胶酶类。
在正常生理条件下，这些酶发挥很多重要功能，包括伤口愈合和组织重塑。但是，当这些酶被过度活化时，它们可以过度降解ECM，导致疾病状况。例如，认为MMP-2和MMP-9(均为明胶酶类)参与许多器官中炎症、感染和肿瘤疾病的发病机理。过度的MMP-8、也称为胶原酶-2或嗜中性粒细胞胶原酶的活性与疾病例如肺气肿和骨关节炎有关。参见Balbin等人，“鼠组织重塑过程中的胶原酶2(MMP-8)表达，分析其在产后子宫对合中的潜在作用”，J.Biol.Chem.，273(37)：23959-23968(1998)。过度的MMP-12、也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的活性在肿瘤侵袭、关节炎、动脉粥样硬化、Alport综合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中起关键作用。MMP-1和MMP-13参与胶原的蛋白质水解。过度的胶原降解与各种疾病、包括骨关节炎的发展有关。参见例如P.G.Mitchell等人，“来自人骨关节炎软骨的基质金属蛋白酶-13的克隆、表达和溶II型胶原活性”，J Clin Invest.1996年2月1日；97(3)：761-768。
很多MMP抑制剂在本领域中已知。但是，现有MMP抑制剂通常基于异羟肟酸衍生物。例如，授予Kottirsch等人的美国专利号6,500,983公开了异羟肟酸衍生物作为MMP抑制剂的用途。授予Kukkola等人的美国专利号6,277,987和6,410,580公开了作为MMP抑制剂的磺酰基氨基酸和磺酰基氨基异羟肟酸衍生物。这些抑制剂中的异羟肟酸部分与活性部位Zn2+结合来抑制酶活性。
尽管现有技术基于异羟肟酸的MMP抑制剂可有效抑制MMP，但是对不同类型的MMP抑制剂保持需求。
本发明提供了基于芳基磺酰胺的新MMP抑制剂。本文描述了本发明的各种实施方案。应认识到，各个实施方案中详细说明的特征可以与其它详细说明的特征组合来提供其它实施方案。
一方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure BPA00001258303800021
其中
R1选自芳基、杂芳基、杂环烷基，各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：1)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基-、烷氧基羰基、R4-O-、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-，其各自任选地进一步被1至2个选自下列的取代基取代：卤素、烷氧基、烷基、羟基、二烷基氨基、烷基磺酰基、杂环烷基、或芳氧基；或2)羟基、卤素、硝基、氨基、羧基、或HC(O)-；
R2和R3独立地是氢、或(C1-C7)烷基。
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基、芳基、芳基-烷基-、杂环烷基、或杂芳基，其各自任选地进一步被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、和芳基；且
X选自氢、胺、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基、或R4-O，其中R4和R5如上定义。
优选地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1选自(C6-C12)芳基、(5-14)元杂芳基、或(4-14)元杂环烷基、其各自任选地被1至3个选自下列的取代基取代：HC(O)-、(5-9)元杂芳基、或(4-9)元杂环烷基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、R4-O-、R5-C(O)-、R6-SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是(C1-C7)烷基或(C6-C12)芳基，其各自任选地进一步被1至2个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C12)芳基、(C1-C7)二烷基氨基、或(4-9)元杂环烷基；R2和R3独立地是氢、或(C1-C7)烷基；X选自氢、胺、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R4-C(O)-、烷基、或R5-O-，其中R4和R5如上定义。
一方面，本发明提供了式(II)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure BPA00001258303800031
其中R’1选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、R4-O-、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被1或2个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、烷基、羧基、烷氧基羰基、和HC(O)-；
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基或芳基，其各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、和芳基；
R2和R3独立地是氢、或(C1-C7)烷基；
X选自氢、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基、或R4-O，其中R4和R5独立地是烷基或芳基，其各自任选地被选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、和芳基。
优选地，本发明提供了式(II)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1选自(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷氧基、HC(O)-、(5-9)元杂芳基、或(4-9)元杂环烷基、或(C6-C12)芳基，所述(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基、和(4-9)元杂环烷基任选地被1或2个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、(C1-C7)烷基、羧基、(C1-C7)烷氧基羰基、和HC(O)-；
R2和R3是氢；
X是卤素、或(C1-C7)烷氧基。
一方面，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure BPA00001258303800041
其中R’1选自氢、烷基、环烷基、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被1或2个选自下列的取代基取代：烷基-SO2-、烷基-C(O)-、杂环烷基-烷基-、烷基-烷氧基-、烷氧基-、烷基、芳基、环烷基、卤素、烷氧基-烷基-、烷基-O-C(O)-、环烷基-烷基-、二烷基氨基-烷氧基-、和二烷基氨基-烷基-；
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基或芳基，其各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、和芳基；
R2和R3是氢；
X选自氢、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基、或R4-O，其中R4和R5独立地是烷基或芳基，其各自任选地被选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、和芳基；
Y是C或N。
优选地，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基-，其各自任选地被1个或2个选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷基-C(O)-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷氧基-、和(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷基-；
R2和R3是氢；
X是氢、卤素、或(C1-C7)烷基。
还优选地，本发明提供了式(III)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1是氢、(C1-C4)烷基、苯基、吡啶，所述吡啶任选地被1个或2个选自下列的取代基取代：(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷基-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、和(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷基-；R2和R3是氢；X是卤素；Y是C或N。
本发明提供了式I、II和III化合物与含有此类化合物的药物组合物及使用此类化合物的方法。
对于解释本说明书的目的而言，适用以下定义，并且在任何适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指完全饱和的支链或无支链烃部分。烷基优选包含1至20个碳原子，更优选包含1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环的芳族烃基。优选地，芳基是(C6-C12)芳基。其非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四氮萘基，其各自可任选地被1-4个取代基取代，所述取代基例如任选被取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、任选被取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基硫羰基(alkylthiono)、磺酰基、磺酰氨基、杂环烷基等。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单个芳族环或稠合在一起的多个芳族环，其共价连接或者连接于公共基团如亚甲基或亚乙基部分。公共连接基团也可以是羰基如在二苯酮中或氧如在二苯醚中或氮如在二苯胺中。
本文所用的术语“氨基甲酰基”是指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。
本文所用的术语“磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
本文所用的术语“杂环烷基”或“杂环”是指任选被取代的完全饱和的、部分饱和的或不饱和的芳族或非芳族杂环基，例如，其是4至7元单环、7至12元二环或10至15三环环系，其可以是稠合的、悬垂的(pedant)或螺状的，且在含有至少一个碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中环上的-CH2-可以被-C(O)-基团替代，并且硫杂原子还可以任选地被氧化成S(O)或S(O)2基团。在稠环体系中，一个环可以是非芳族杂环，并且其它环可以是环烷基、芳基、或杂芳基。杂环基可以在杂原子或碳原子处被连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BPA00001258303800071
基、氮杂
Figure BPA00001258303800072
基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的二环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂
Figure BPA00001258303800074
基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
本文所用的术语“磺酰基”是指R-SO2-，其中R是氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳氧基、环烷基、或杂环烷基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。本文所用的术语“低级烷氧基”是指具有约1-7个碳、优选约1-4个碳的烷氧基。
本文所用的术语“酰基”是指1至10个碳原子的直链、支链或环状构型或其组合构型的基团R-C(O)-，其通过羰基官能团与母体结构连接。这类基团可以是饱和的或不饱和的，并且可以是脂族的或芳族的。优选地，酰基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。还优选地，酰基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫代替，只要与母体结构的连接点在羰基上即可。其实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基是指含有1至4个碳的酰基。
本文所用的术语“环烷基”是指任选被取代的饱和的或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基，其各自可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、巯羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环烷基等。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“氨磺酰基”是指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-，芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
本文所用的术语“芳氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基。
本文所用的术语酰基氨基是指基团-NRC(O)R’，其中R和R’各自独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基，其中R和R’基团二者任选地联结形成杂环基(例如吗啉代)，其中烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指5-14元单环-或二环-或稠合的多环-芳环体系，其具有1至8个选自N、O或S的杂原子。优选地，所述杂芳基是5-10元芳环体系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳香族环与一个或多个芳基、环烷基、或杂环烷基环稠合的基团，其中连接基团或点在杂芳香族环上。非限制性实例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪基[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10，或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BPA00001258303800102
基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉及、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以是单-、二-、三-或多环，优选是单-、二-或三环，更优选是单-或二环。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式的不同化合物。此外，如本文所用的术语“旋光异构体”指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任意多种立体异构构型，并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。适宜时，该术语用于标明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。被拆分的绝对构型未知的化合物可以标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学如(R)-或(S)-来定义。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
如本文所用的术语“可药用盐”指保留本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面不是不可取的盐。在很多情况中，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生盐的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、包括天然存在的被取代的胺、环胺、碱离子交换树脂等，特别例如是异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通过常规的化学方法，由母体化合物、碱性或酸性部分来合成本发明的可药用盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸反应来制备这类盐。这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。当可行时，通常优选非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的名单可以例如在《雷明顿药物科学》，第20版，Mack出版公司，Easton，Pa.(1985)中找到，该文献引入本文作为参考。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣物、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的那样(例如参见《雷明顿药物科学》，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329页，该文献引入本文作为参考)。除了任意常规载体与活性成分不可配伍的情况外，则考虑其在治疗或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起受治疗者的生物学或医学响应或者改善症状、减缓或延缓疾病发展或预防疾病等的本发明的化合物的量。在优选的实施方案中，“有效量”指抑制或减少MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13的表达或活性的量。
如本文所用的术语“受治疗者”指动物。优选动物是哺乳动物。受治疗者还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
如本文所用的术语“障碍”或“疾病”指任意的功能紊乱或异常；病态的身体或精神状态。参见Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(W.B.Saunders公司，第27版，1988)。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制给定的病症、症状或疾病或者显著降低生物活性或过程的基线活性。优选地，病症与MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13有关，或者由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导。
在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或紊乱的“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，该参数可以不能被患者所辨别。在另一项实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别症状的稳定)、在生理学上(例如身体参数的稳定)或者在二方面调节疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指预防或延缓疾病或障碍的发作或者进展或发展。
如本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及本发明上下文中(尤其是在权利要求的上下文中)所用的类似术语可以解释为既包括单数又包括复数，本文另有说明除外或者清楚地与上下文相矛盾除外。在本文中，数值范围的叙述仅意欲用作单独地述及落入该范围内的各单独值的速记方法。除非本文另有说明，各单独值如同在本文中被单独述及的那样被引入本说明书中。本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，本文另有说明除外或者另外清楚地与上下文相矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(例如“例如”)的使用仅意欲更好地说明本发明，而并非限制另外所要求的本发明的范围。说明书中的语言不应被解释为表明任意未要求的要素对于实施本发明而言是必需的。
本发明的化合物上的任意不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。在具有不饱和健的原子处的取代基如果可能的话可以以顺式-(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本发明的化合物可以是可能的异构体或其混合物中的一种、例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物的形式。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过硅胶色谱法和/或分步结晶将任意的所得的异构体混合物分离成纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐以及释放旋光活性的酸性或碱性化合物，而将任意的所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成旋光对映体。
本发明包括可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或以上原子被原子数相同但原子质量或质量数不同于自然界常见的的原子质量或质量数的原子所代替。
适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢；例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。某些同位素标记的式(I)化合物、例如结合有放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素3H和14C就这种目的而言是特别有用的，因为它们容易制备和检测。正电子发射性同位素、例如11C、18F、15O和13N代替可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体结合性。同位素标记的式(I)化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者类似于本文所述的方法、使用适当的同位素标记的试剂代替前面采用的非标记的试剂来制备。
最后，本发明的化合物以游离形式、其盐或其前药衍生物得到。
当本发明的化合物中存在碱性基团时，化合物可以被转化为其酸加成盐，特别是具有咪唑基部分结构的酸加成盐，优选其可药用盐。这些盐用无机酸或有机酸形成。适宜的无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸或氢卤酸。适宜的有机酸包括但不限于：羧酸，例如(C1-C4)烷烃羧酸，其例如是未取代的或者被卤素取代，如乙酸，例如饱和或不饱和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如羟基羧酸，如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸，如门冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，例如(C1-C4)烷基磺酸，如甲磺酸，或者芳基磺酸，其为未取代的或者被例如卤素取代。优选用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
当本发明的化合物中存在酸性基团时，可以用可药用碱将化合物转化为盐。这类盐包括：碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱形成的铵盐，如三甲胺盐、二乙胺盐、三(羟甲基)甲基胺盐、二环己胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇的存在下形成盐。可以用醚如乙醚将盐从后者的溶液中沉淀出。可以通过用酸处理而将所得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化所得的化合物。
当在同一分子中既存在碱性基团又存在酸性基团时，本发明的化合物可以形成内盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药，所述的前药可以在体内转化为本发明化合物。前药是在将前药施用于受治疗者后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明化合物的活性或无活性的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章(编者Wermuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药是无活性或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂解被转化为活性形式。活性药物形式和任意的被释放的代谢产物均应具有可接受的低的毒性。一般地，活性药物化合物的形成包括为以下类型之一的代谢过程或反应：
1.氧化反应，例如醇、羰基和酸功能团的氧化，脂肪族碳的羟化，脂环族碳原子的羟化，芳香族碳原子的氧化，碳-碳双健的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化脱氨，以及其它氧化反应。
2.还原反应，例如羰基的还原、醇基团和碳-碳双健的还原、含氮官能团的还原以及其它还原反应。
3.氧化状态没有变化的反应，例如酯和醚的水解、碳-氮单键的水解裂解、非芳香族杂环的水解裂解、在多重键处的水合和脱水、由脱水反应产生的新原子键、水解脱卤、卤化氢分子的除去以及其它这类反应。
载体前药是含有转运部分、例如提高摄取和/或向作用部位的定位传递的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药，期望药物部分和转运部分之间的连接是共价健，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任意被释放的转运部分就可接受性而言是无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分如某些聚合物或者其它部分如环糊精。参见Cheng等人，US20040077595，申请序列号10/656,838。这类载体前药通常有利于口服施用的药物。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高部位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物配制性(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过用亲脂性羧酸将羟基酯化或者用醇如脂肪族醇将羧酸基团酯化来增加亲脂性。Wermuth，The Practice of Medicinal Chemistry，第31-32章，编者Werriuth，Academic Press，San Diego，Calif.，2001。
示例性前药例如有游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂解可转化为母体羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯以及本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物也已经被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
鉴于化合物、其盐和前药形式的化合物之间的密切关系，对本发明化合物的任何称谓可以适宜和有利地理解为还指本发明化合物的相应的前药。
此外，本发明的化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式得到，或者包括其它用于其结晶的溶剂。
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，可用作基质金属蛋白酶例如基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶8(MMP-8)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、基质金属蛋白酶12(MMP-12)和基质金属蛋白酶13(MMP-13)的抑制剂。MMP-2和MMP-9是参与组织重塑的明胶酶，两者均与有助于肿瘤转移过程有关。由此，选择性抑制这些明胶酶蛋白酶可以用于治疗转移性肿瘤。也称为胶原酶-2或嗜中性粒细胞胶原酶的MMP-8也参与组织重塑。抑制MMP-8可用于预防、延缓疾病的进展或治疗疾病，所述疾病例如肺纤维化疾病、退行性疾病例如肺气肿和骨关节炎等。也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶的MMP-12能降解胞外基质组分如弹性蛋白并且参与组织重塑过程。已经表明MMP-12是肿瘤侵袭、关节炎、动脉粥样硬化、Alport综合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病的关键蛋白。已经表明也称为胶原酶3的MMP-13与以下过程有关：(1)胞外基质降解和与转移有关的细胞-基质相互作用，尤其是如在侵入性乳腺癌损伤中和在皮肤癌形成的恶性上皮生长中所观察到的那样；和(2)初级骨化和骨骼重塑(M.Stahle-Backdahl等人，(1997)Lab.Invest.76(5)：717-728；N.Johansson等人，(1997)Dev.Dyn.208(3)：387-397)、破坏性关节疾病例如类风湿性关节炎和骨关节炎(D.Wernicke等人，(1996)J.Rheumatol.23：590-595；P.G.Mitchell等人，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；O.Lindy等人，(1997)Arthritis Rheum.40(8：1391-1399)；和髋置换物的无菌性松动(S.Imai等人，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)：701-710)。MMP13还与慢性成人牙周炎有关，因为它已经被定位于长期发炎的粘膜人牙龈组织的上皮上(V.J.Uitto等人，(1998)Am.J.Pathol.152(6)：1489-1499)和慢性创伤的胶原基质重塑中(M.Vaalamo等人，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)：96-101)。
因此，本发明的化合物还可用于治疗由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导的障碍或疾病。具体而言，本发明的化合物可用于治疗至少一种选自以下的障碍或疾病：Alport综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤(aortic aneurysms)、与中枢神经系统有关的疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)、血液学障碍。
此外，本发明提供了：
-用作药物的本发明的化合物；
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延缓由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延缓由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12、和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
-本发明的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于延缓选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病：Alport综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤、与中枢神经系统有关的疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)、血液学障碍。
式(I)和(II)的化合物可通过以下部分中所述的四种一般性酮合成操作之一来制备。
第一种方法(方法A)是通过傅克酰化来生成酮，如以下实施例：
Figure BPA00001258303800181
用于合成苯甲酰氯的典型操作
4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯
将4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸(50g，212mmol)和亚硫酰氯(31mL，424mmol)的混合物加热回流5小时，然后冷却至室温。向该混合物中加入己烷，过滤所得固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到52.3g(97％)标题化合物，为灰白色固体。
通过傅克酰化来形成酮的典型操作
可以通过将偶联伴侣混合于二氯甲烷(二氯甲烷)或1，2-二氯乙烷中并引入路易斯酸(氯化铝，MeAlCl2或Me2AlCl)以促进经历傅克酰化的酰鎓(acylium)离子形成，产生所需的酮。
第二种方法(方法B)包括将有机金属试剂加至醛，随后将所得醇氧化成酮。通常，如下所示合成所需的醛(2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺)。
Figure BPA00001258303800191
用于合成2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺的一般操作
4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸乙酯
向4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸(50g，212mmol)在500mL乙醇中的悬液鼓入HCl气体达10分钟。然后将所得悬液在回流下加热16小时，冷却，真空浓缩。将所得残渣从异丙醇中重结晶，得到55.9g(99％)标题化合物，为灰白色固体。
2-氯-5-羟基甲基-苯磺酰胺
在搅拌下、向4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸乙酯(46.95g，166mmol)在500mL干四氢呋喃中逐滴加入199mL 2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液。将混合物搅拌并回流5小时，然后在室温放置18小时，然后小心地用400mL水稀释。将混合物冷却至4℃达24小时，过滤，得到32.7g(82％)标题化合物，为灰白色固体。
2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺
向充分搅拌的2-氯-5-羟基甲基-苯磺酰胺(31.6g，143mmol)在300mL四氢呋喃中的溶液加入62.0g(713mmol)MnO2。将所得溶液在回流下加热16小时，滤过硅藻土，然后滤过0.4μM聚四氟乙烯滤器，将滤液真空浓缩去除四氢呋喃。用己烷研磨，得到25g(80％)标题化合物，为灰色固体。
2-氯-5-(4-氟-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800201
2-氯-5-[(4-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺
将590mg 1-溴氟苯(1.11mmol，3当量)在10mL无水四氢呋喃中的溶液在-78℃下搅拌，同时逐滴加入3.9mL叔丁基锂(1.7M环己烷溶液，6.66mmol，6当量)。将反应混合物在78℃搅拌2小时，然后转移至先前制备的243mg 2氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(1.11mmol，1当量)和0.65mL叔丁基锂(1.7M环己烷溶液，1当量)在10mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应升温至室温，在室温搅拌18小时。将反应用0.1N HCl淬灭，然后用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到65mg标题化合物，其不经进一步纯化即继续使用。
2-氯-5-(4-氟-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将65mg 2-氯-5-((4-氟-苯基)-羟基-甲基)-苯磺酰胺在1mL丙酮中的溶液在室温搅拌，同时加入0.2mL 3M琼斯试剂。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土，将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到48mg标题化合物，为白色泡沫。1H NMR(CDCl3)：5.15(br，2H)，7.12-7.30(m，3H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.90-8.0(dd，1H)，8.5(d，J＝2Hz，1H)。MS(m/z)：312(M-1)。
在第三种方法(方法C)中，用亲电子Weinreb酰胺偶联伴侣替代醛来完成酮合成。
Figure BPA00001258303800202
用于形成Weinreb偶联伴侣的典型操作：4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备
将4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酸(5g)用20.5mL亚硫酰氯处理，加热回流5.5小时。去除亚硫酰氯，将残渣在50℃真空干燥，得到5.6g 4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯，为棕褐色粉末。将该物质溶于28mL二氯甲烷中，在0℃用2.64gN，O-二甲基羟胺盐酸盐处理，然后用10.9mL吡啶处理，在室温搅拌过夜。在0℃将反应混合物用19mL 3N HCl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机液，用饱和碳酸氢钠水溶液、0.1N HCl水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将所得晶体滤过硅胶短垫(1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为白色粉末。MS(m/z)：(M-1)277；Rf0.36(1∶2己烷/乙酸乙酯)。
采用方法C形成酮的典型操作：
2-氯-5-(4-二甲基氨基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将1.07g N，N-二甲基-4-溴胺(5.39mmol，3当量)在30mL无水四氢呋喃中的溶液在-78℃搅拌，同时加入6.34mL叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，10.78mmol，6当量)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后加入430mg4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺(1.54mmol，1当量)在10mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应在-78℃搅拌20分钟，然后升温至室温，在室温搅拌18小时。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速色谱法纯化后，得到300mg产物，为固体(收率，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.10(s，6H)，5.17(s，2H)，6.68(d，2H，J＝12Hz)，7.64(d，1H，J＝8Hz)，7.74(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，1H，J＝2Hz)，8.41(s，1H)。MS(m/z)：339(M+1)。
在第四种方法(方法D)中，用有机锡烷与酰基氯的钯交叉偶联完成酮合成。
用于钯交叉偶联合成吲唑衍生物的典型操作
Figure BPA00001258303800211
在氮气氛下将溴-吲唑化合物(1.0当量)和六甲基二锡(1.25当量)溶于脱氧甲苯中。加入四(三苯基膦)钯(0.07当量)，将混合物加热回流直至LC-MS分析显示溴化物完全消失。将反应混合物在pH 7缓冲液与乙酸乙酯之间分配，将合并的有机液用硫酸钠干燥，浓缩得到粗芳基锡烷，其不经另外纯化即使用。将溶于四氢呋喃中的芳基锡烷(1.0当量)和1，8-双(二甲氨基)萘(0.5当量)用苯甲酰氯(1.0当量)处理。几分钟后，加入氯化烯丙基钯二聚物(0.05当量)，将反应混合物在环境温度搅拌5分钟，然后回流2-18小时。冷却至环境温度后，将反应用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，其通过快速色谱法纯化，得到米色固体。
本领域普通技术人员应理解，在不背离本发明的范围下对这些一般性酮合成流程进行变更是可能的。对本领域技术人员来说也显而易见的是，可以采用酮合成的其它方法，而这四种方法仅仅是酮制备策略的抽样。
在以本文所述的方式被转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，所存在的官能团如氨基、巯羟基、羧基和羟基任选地被制备有机化学中常见的常规保护基团所保护。被保护的氨基、巯羟基、羧基和羟基是可以在温和条件下被转化为游离氨基、巯羟基、羧基和羟基而分子骨架没有被破坏或没有发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基团的目的是保护官能团以避免在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，并且取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基团及其引入和除去例如在McOmie，《有机化学中的保护基团》，Plenum Press，London，NY(1973)；以及Greene和Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley and Sons Inc.，NY(1999)中描述。
以上提到的反应按照标准方法、在如下条件下进行：分别在有或无稀释剂、优选例如对试剂惰性并且是其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它物质的存在下，和/或在惰性氛围下，于低温、室温或升高温度，优选在所用溶剂的沸点或接近于所用溶剂的沸点，以及在大气压或大气压以上。在所附的说明性实施例中给出了优选的溶剂、催化剂和反应条件。
本发明还包括本方法的任意变体，其中使用可在其任意阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法相互转化。
另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以以固体形式、包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂或者以液体形式、包括溶液剂、混悬剂或乳剂被制备。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌，和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
优选药物组合物是包含活性成分以及如下成分的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任意方法来制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与无毒的、适于制备片剂的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如是：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的，或者通过已知的技术对其进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延缓材料、例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可注射的组合物优选是水性等张溶液或混悬液，栓剂可由脂肪乳剂或混悬剂来有利地制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障以历经延长的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤，和固定该装置于皮肤的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂、例如用于通过气雾剂等传递的那些。这类局部传递系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌、例如在防硒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在药学领域中，加入水(例如5％)作为模拟长期贮存以测定制剂随时间的特性如贮存期限或稳定性的方法是被广泛接受的。例如参见Jens T.Carstensen，《药物稳定性：原理和实践》，第2版，Marcel Dekker，NY，N.Y.，1995，第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是非常显著的，因为在制备、处理、包装、贮存、运输和使用制剂的过程中水分和/或湿度是常遇到的。
可以使用无水或含水量低的成分以及低水分或低湿度的条件来制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预计在制备、包装和/或贮存的过程中与水分和/或湿度有大量接触，则包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
应该制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩袋和窄条(strip)袋。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
药物组合物含有治疗有效量的单独或与一种或多种治疗剂组合的如上定义的本发明化合物，所述治疗剂例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量。在一个实施方案中，此类治疗剂包括例如1)AT1受体拮抗剂，选自本身均是已知的阿比沙坦(abitesartan)、苄基氯沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦(embusartan)、烯醇他索沙坦(enoltasosartan)、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、甘氨酸氯沙坦(glycyllosartan)、依贝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦(mifasartan)、奥美沙坦、泊米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KR1-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任何生理学上相容的盐、溶剂合物、前药或酯；2)非选择性的α-肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林或酚苄明；3)选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或乌拉地尔(urapidil)；β-肾上腺素受体拮抗剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；4)α-和β-肾上腺素受体的混合拮抗剂，例如卡维洛尔(carvedilol)或拉贝洛尔(labetolol)；神经节阻断药，例如利血平或胍乙啶；5)α2-肾上腺素受体激动剂(包括作用于中枢的α2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和莫索尼定；6)肾素抑制剂，例如阿利吉仑；7)ACE抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利或群多普利；8)混合性或选择性的内皮素受体拮抗剂，例如阿曲生坦、波生坦、克拉生坦(clazosentan)、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦、BMS-193884或J-104132；直接血管舒张药，例如二氮嗪、双肼屈嗪、肼屈嗪或米诺地尔；9)混合性ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉；ECE抑制剂，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；10)选择性NEP抑制剂；11)加压素拮抗剂；12)醛固酮受体拮抗剂，例如依普利酮；13)醛固酮抑制剂；14)血管紧张素疫苗；15)尿压素(urotensin)II受体拮抗剂；和16)抗炎剂或抗风湿剂。
在另一个实施方案中，此类治疗剂包括抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化进程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(TEMODAL
Figure BPA00001258303800271
)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂例如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和甲酰四氢叶酸。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇类、特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，以及特别是非类固醇类、特别是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(Pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可例如以其市售形式如商标AROMASIN施用。福美坦可例如以其市售形式如商标LENTARON施用。法倔唑可例如以其市售形式如商标AFEMA施用。阿那曲唑可例如以其市售形式如商标ARIMIDEX施用。来曲唑可例如以其市售形式如商标FEMARA或FEMAR施用。氨鲁米特可例如以其市售形式如商标ORIMETEN施用。包含芳香酶抑制剂作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式如商标NOLVADEX施用。盐酸雷洛昔芬可例如以其市售形式如商标EVISTA施用。氟维司群可以如US4,659,516中所公开的方法配制或者其可例如以其市售形式如商标FASLODEX施用。包含抗雌激素药作为化疗剂的本发明组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能够抑制雄性激素生物学效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它例如可以如US 4,636,505中所公开的方法配制。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US 4,100,274中公开并且可例如以其市售形式如商标ZOLADEX施用。阿巴瑞克可以如US 5,843,901中所公开的方法配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共扼物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可例如以其市售形式如商标CAMPTOSAR施用。托泊替康可例如以其市售形式如商标HYCAMTIN施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可例如以其市售形式如商标ETOPOPHOS施用。替尼泊苷可例如以其市售形式如商标VM 26-BRISTOL施用。多柔比星可例如以其市售形式如商标ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN施用。表柔比星可例如以其市售形式如商标FARMORUBICIN施用。伊达比星可例如以其市售形式如商标ZAVEDOS施用。米托蒽醌可例如以其市售形式如商标NOVANTRON施用。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春碱且特别是硫酸长春碱、长春新碱且特别是硫酸长春新碱，以及长春瑞滨、discodermolide、秋水仙碱和埃坡霉素类及其衍生物如埃坡霉素B或D及其衍生物。紫杉醇可例如以其市售形式如商标TAXOL下施用。多西他赛可例如以其市售形式如商标TAXOTERE施用。硫酸长春碱可例如以其市售形式如商标VINBLASTIN R.P.施用。硫酸长春新碱可例如以其市售形式如商标FARMISTIN施用。Discodermolide例如可以如US 5,010,099所公开的方法得到。还包括埃坡霉素衍生物，它们公开在WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中。尤其优选埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可例如以其市售形式如商标CYCLOSTIN施用。异环磷酸胺可例如以其市售形式如商标HOLOXAN施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。这包括WO 02/22577所公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。进一步尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SARA)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨喋呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可例如以其市售形式如商标XELODA施用。吉西他滨可例如以其市售形式如商标GEMZAR施用。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可例如以其市售形式如商标CARBOPLAT施用。奥沙利铂可例如以其市售形式如商标ELOXATIN施用。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性、或蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物，或其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向于、降低或抑制血小板源生长因子-受体((PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向于、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物；或者靶向于IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂；
e)靶向于、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向于、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD 180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
J)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKl、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例例如包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔鲜抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公开的那些；FTI；PD 184352或QAN697(P13K抑制剂)和AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂、包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)活性的化合物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其可药用盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物的化合物，更尤其是选自如下的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，adaphostin)；
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均或杂二聚物)及其突变体的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39的化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向于c-Met的胞外结构域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化进程的化合物有例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸与衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6′-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONEL形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOS形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELID形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAX形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANAT形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONEL形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETA形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物应答调节剂”指淋巴因子或干扰素，如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras抑制剂指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或8115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如替莫美他汀(telomestatin)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物有例如比格麦德(bengamide)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他((BB-2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、马他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林(一种星孢菌素衍生物)、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，经由遍在蛋白质蛋白酶体途径降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-一种格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素(radicicol)和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必要(erbitux)、贝伐单抗((AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan
Figure BPA00001258303800351
)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗体。“抗体”意指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体、和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
此外，如上所述的组合可以通过同时、分别或相继施用(使用)施用于个体。同时施用(使用)可以以具有两种或更多种活性成分的一个固定组合的形式进行，或者通过同时施用被独立配制的两种或更多种化合物进行。相继施用(使用)优选意指在一个时间点施用组合的一种(或多种)化合物或活性成分，在不同的时间点施用其它化合物或活性成分，也就是说，以时间上交错的方式施用，优选以便使组合比独立施用单个化合物表现出更大的功效(尤其是表现出协同作用)。分别施用(使用)优选意指在不同的时间点相互独立地施用组合的化合物或活性成分，优选意指两种化合物的施用使得不以重叠方式(在相同的时间)存在这两种化合物的可测量的血液水平的重叠。
相继、分别和同时施用的两个或更多个的组合也是可能的，优选使得组合化合物-药物表现出超过组合化合物-药物以一定的时间间隔独立使用时所观察到的作用的联合治疗作用，所述时间间隔足够大使得不能观察到它们疗效的相互作用，尤其优选的是协同作用。
另外，本发明还提供了：
-用作药物的本发明的药物组合物或组合；
-本发明的药物组合物或组合用于延迟由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的进展和/或治疗由MMP-2、和/或MMP-8、和/或MMP-9、和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的用途。
-本发明的药物组合物或组合用于延迟选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病的用途：低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖、肾病、心肌梗死后疾病(post-myocardial infarction)、冠心病、高血压后重塑、纤维化和胶原形成增加，和内皮功能障碍。
-本发明的药物组合物或组合用于延迟选自以下的障碍或疾病的进展和/或治疗选自以下的障碍或疾病的用途：男子乳腺发育、骨质疏松症、前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、子宫内膜增生症、多囊性卵巢病、不孕、乳腺纤维囊性病(fibrocystic breast disease)、乳腺癌和纤维囊性乳腺病(fibrocystic mastopathy)。
本发明的药物组合物或组合可以是用于约50-70kg个体的约1-1000mg活性成分、优选约5-500mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织和其制备物在体外和体内证明。本发明的化合物可以以溶液、例如优选水溶液的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式经肠道、胃肠外、有利地静脉内体内应用。体外剂量可以为约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg，优选约1-100mg/kg。
该化合物特别用于治疗例如炎症状况、骨关节炎、风湿性关节炎和肿瘤。有益效应在本领域通常已知的药理学试验中评价，如本文所举例说明。
抗炎活性可以在本领域众所周知的标准炎症和关节炎动物模型、例如大鼠的佐剂性关节炎模型和小鼠的胶原II诱发的关节炎模型(Mediators of Inflam.1，273-279(1992))中测定。
可以如下测定明胶酶(MMP-2)抑制活性：以1.4mM的浓度在DMSO中制备底物(MCA-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)的储备溶液。也在DMSO中制备抑制剂(0.03μM-3mM)的储备溶液。将抑制剂稀释成测定溶液，对照使用等体积的DMSO以使在所有测定中来自抑制剂和底物稀释液的最终DMSO浓度为1.0％。在含有1.0％来自底物和抑制剂添加液的DMSO的测定缓冲液(100mM氯化钠，10μM ZnCl.Sub 2，10mM CaCl.sub.2，100mM Tris-Cl pH7.5，0.05％Brij-35)中测定。在测定中所用的底物浓度为5μM。在20-25℃进行这些测定。使用325nm的激发波长和405nm的发射波长来监控由于底物分解所致荧光变化。将反应混合物一式两份加入到384孔测定板的适宜孔中。将反应混合物用抑制剂预孵育60分钟。通过加入MMP底物开始反应，60分钟后测定荧光强度变化。然后将抑制剂存在下的表观酶活性与无任何抑制剂存在下的表观酶活性比较，以确定抑制剂的抑制效应。这些技术在本领域技术人员的知识范围内。抑制结果表示为与对照(非抑制性)反应相比，实现酶活性50％抑制(IC50)所需的抑制剂浓度。
作为本发明的一个例证，下表中的化合物80显示55nm的IC50。
如上所述确定胶原酶-3(MMP-13)的抑制活性。用1mM APMA将重组前-胶原酶-3活化，在测定缓冲液中全面透析，然后贮存于测定缓冲液中。
作为本发明的一个例证，下表中的化合物80显示113nm的IC50。
如上所述确定MMP-12抑制活性。
可以在大鼠中确定本发明化合物的体内效果。通常，给六只大鼠口服使用化合物，在最长达4小时后在两个膝盖中关节内注射0.1至2μg/膝盖的溶解于0.05mL盐水中的重组人MMP-13。两小时后处死大鼠，收集滑液，并定量测定释放到关节内的硫酸软骨素(CS)片段。硫酸软骨素是以类似于由Thonar(Thonar，E.J.-M.A.，Lenz，M.E.，Klinsworth，G.K.，Caterson，B.，Pachman，L.M.，Glickman，P.，Katz，R.，Huff，J.，Keuttner，K.E.“作为软骨分解代谢的标记物定量血中的硫酸角质素”，Arth.Rheum.28，1367-1376(1985))所述方法的方式、使用硫酸软骨素特异性抗体(得自Sigma的CS-56)、通过抑制ELISA来测定。
在关节炎病中保护软骨退化的效果可以在例如在Arthritis and Rheumatism，第26卷，875-886(1983)中所述的骨关节炎外科模型中测定。
本发明化合物治疗肺气肿的效果可以在American Review of Respiratory Disease 117，1109(1978)中所述的动物模型中测定。
化合物的抗肿瘤作用可以例如通过根据本领域中众所周知的方法测量在Balb/c裸小鼠皮下移植的人肿瘤的生长与安慰剂处理的小鼠相比而确定。示例性的肿瘤有例如雌激素依赖性人乳腺癌BT20和MCF7，人膀胱癌T24、人结肠癌Colo 205、人肺腺癌A549和人卵巢癌NIH-OVCAR3。
肿瘤转移的抑制可以在两种肺转移模型中测定。在B16-F10黑素瘤模型中，根据本领域众所周知的方法，静脉注射B16-F10黑素瘤细胞到BDF1处理的小鼠中，计数所产生的肺转移性黑素瘤根瘤的数目，以测定转移。在HT1080模型中，静脉注射表达GFP的人纤维肉瘤HT1080细胞，测量在Balb/c裸小鼠肺中由转移瘤所产生的增强型绿色荧光蛋白(EGFP)的荧光强度，以定量转移。通过在两种方法中比较化合物处理的小鼠与安慰剂处理的小鼠来获得抑制。在HT1080模型中，通过在转染EGFP表达载体(pEGFP-Cl)(CLONTECH Laboratories Inc.，Palo Alto，Calif.)后在遗传霉素存在下限定稀释方法来制备表达EGFP的HT1080细胞。将细胞悬液(106细胞/0.1mL PBS)静脉注射到Balb/c裸小鼠中。在口服施用测试化合物和赋形剂3周后，处死，然后移除肿瘤转移的小鼠肺，将之均质化。离心后，将细胞用溶解试剂(150mM氯化铵，0.1mM EDTA-4Na，10mM KHCO3，pH 7.4)洗涤3次以溶解血红细胞，然后用PBS洗涤2次。离心后，用10％在PBS中的Triton从细胞中萃取EGFP，将其放入96孔多板的各孔中。分别在485的激发波长和530nm的发射波长使用荧光板读数器测定荧光强度。
本发明化合物在动脉粥样硬化症方面的效果可以如Sukhova等人，Circulation 90，I 404(1994)中所述、用来自胆固醇喂养的兔子、含有活化的基质金属蛋白酶的动脉粥样硬化斑块评价。对兔子动脉粥样硬化斑块中基质金属蛋白酶活性的抑制作用可以通过如Galis等人，J.Clin.Invest.94，2493(1994)中所述的原位酶谱法测定，作为斑块破裂的指示。
本发明的化合物特别可用于哺乳动物、用作抗炎剂以治疗例如骨关节炎和风湿性关节炎，用作抗肿瘤剂以治疗和预防肿瘤生长、肿瘤转移、肿瘤侵袭或发展，和用作抗动脉粥样硬化剂以治疗和预防动脉粥样硬化斑块的破裂。
本发明还涉及应用本发明的化合物及其可药用盐、或其药物组合物的方法，在哺乳动物中用于抑制基质-降解金属蛋白酶例如溶基质素、明胶酶、胶原酶和巨噬细胞金属弹性蛋白酶，用于抑制组织基质退化，和用于治疗如本文所述的基质-降解金属蛋白酶依赖性病症，例如炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、以及肿瘤(肿瘤生长、转移、发展或侵袭)、肺病和本文所述的其它病症。肿瘤(癌)包括哺乳动物乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌和皮肤癌，包括黑素瘤和卡波西肉瘤。
以下实施例意欲举例说明本发明，而不应解释为限制本发明。温度以摄氏度给出。如果不另外指出，则所有蒸发都在减压下进行，优选在约15至100mmHg(20-133mbar)之间进行。最终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法，例如微量分析和/或光谱表征(例如MS、IR或NMR)证实。所用的缩写是本领域常见的。
实施例
现在，将通过参阅提出特别优选实施方案的以下实施例举例说明本发明。然而，应注意的是，这些实施方案是举例说明性的，不应将其理解为以任何方式限制本发明。
实施例1：3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800391
3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯：
在氮气气氛下，将氯化铝(7.5g，56.5mmol)混入二氯甲烷(150mL)中，然后加入3-氯磺酰基-苯甲酰氯(7.5g，31.4mmol)，在环境温度搅拌10分钟。加入苯甲醚(4.06g，37.65mmol)。将反应在环境温度搅拌18小时。将反应混合物倾注到冷却的6N HCl中，用二氯甲烷萃取，得到紫色油。通过硅胶色谱法(10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到4g(41％收率)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.5(t，1H，J＝1.7Hz)，8.25(m，1H)，8.1(m，1H)，7.7-7.9(m，3H)，7.0(d，2H，J＝6.9Hz)，3.9(s，3H)。
3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺：
将3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯溶于二氯甲烷(10ml)中，用1.7mL氨在甲醇中的2M溶液处理。将反应在环境温度搅拌2小时，用1N HCl淬灭。分离有机相，在减压下蒸发，得到粗磺酰胺。通过硅胶色谱法(梯度：5-25％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到100mg(50％收率)标题化合物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：
Figure BPA00001258303800401
8.3(t，1H，J＝1.6Hz)，8.1(m，1H)，7.95(m，1H)，7.8(d，2H，J＝6.98Hz)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.0(d，2H，J＝6.98Hz)，4.95(s，2H)，3.9(s，3H)。MP：119-122℃。LCMS洗脱时间0.81MS(m/z)：291(M+1)。CHN计算值C 57.72，H 4.50，N 4.81；实测值C 57.65，H 4.33，N 4.69。
实施例2：2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
3-氯磺酰基-4-氟苯甲酸
Figure BPA00001258303800402
将4-氟-苯甲酸(8g，57mmol)小心地加至氯磺酸(58g，498mmol)中，然后分小批加入氯化钠(10g，169mmol)。完全加入后，将反应在160℃加热5小时。将反应混合物冷却，倾注到冰水中。收集白色固体沉淀，将其重新溶于乙酸乙酯中。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空去除溶剂。用己烷研磨残渣，得到7g(51％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.78(m，1H)，8.52(m，1H)，7.5(t，1H)。MS(m/z)：308(M-1)。
3-氯磺酰基-4-氟苯甲酰氯
Figure BPA00001258303800411
在0℃、向3-氯磺酰基-4-氟苯甲酸(2.5g，10mmol)在二氯甲烷中的悬液加入草酰氯(1.33g，11mmol)，然后加入1滴N，N，-二甲基甲酰胺。将反应混合物升温至室温，搅拌另外的4小时。去除溶剂，将残渣在真空下干燥1小时，得到为油状的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯
Figure BPA00001258303800412
向氯化铝(2.1g，15.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬液加入3-氯磺酰基-4-氟苯甲酰氯(10.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入苯甲醚(1.36g，12.5mmol)。将混合物在室温搅拌16小时后，将反应用6N HCl淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷：1∶9)纯化，然后重结晶(二氯甲烷-己烷)提供1.8g(54％收率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.41(m，1H)，8.20(m，1H)，7.82(d，J＝15Hz，2H)，7.50(t，1H)，7.08(d，J＝15Hz，2H)，3.95(s，3H)。
2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800413
向2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯(0.45g，1.0mmol)在二氯甲烷中的溶液加入氨水溶液(1mL)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。去除溶剂，将残渣重新溶于乙酸乙酯中，用水萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将残渣用二氯甲烷-己烷重结晶，得到100mg(32％收率)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.40(m，1H)，8.05(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.32(t，1H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，5.15(s，1H)，3.90(s，3H)。C14H12FNO4S分析计算值：C，54.36；H，3.91；N，4.53。实测值：C，53.89；H，3.50；N，4.50。
实施例3：2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800421
2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
在氮气下，将氯化铝(1.95g，14.6mmol)混入二氯甲烷(50mL)中，然后加入4-氯-3-氨磺酰基苯甲酰氯，在环境温度搅拌30分钟。加入在2mL二氯甲烷中的苯甲醚(683mg，6.3mmol)。将反应在环境温度搅拌18小时。将反应混合物倾注到冰冷的6N HCl中，用二氯甲烷萃取，得到无色油。通过硅胶色谱法(梯度：5-25％在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色泡沫，将其从乙醚中结晶三次，得到标题化合物。1H NMR(MeOD)
Figure BPA00001258303800422
3.9(s，3H)，7.1(d，2H，J＝8.84Hz)，7.7-8.0(m，4H)，8.4(d，1H，J＝1.96Hz)。MS(m/z)：326(M+1)。CHN计算值C 51.62，H 3.71，N 4.3；实测值51.70，H 3.76，N 4.22。M.P.156-158℃。
实施例4：2，3-二氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800423
如上对于2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺所述，制备2，3-二氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺。1H NMR(CDCl3)：δ8.0(m，1H)，7.88(m，1H)，7.80(d，J＝15Hz，2H)，7.00(d，J＝15Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.92(s，3H)。C14H11F2NO4S分析计算值：C，51.38；H，3.39；N，4.28。实测值：C，51.98；H，3.76；N，3.86。MS(m/z)：326(M-1)。
实施例5：5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-硝基-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800431
2-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯亚磺酰胺
向溶解于二噁烷(3mL)中的2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺(0.25g，0.81mmol)溶液加入氨水溶液(1mL)。将反应混合物在密封管中于100℃加热6小时，然后冷却至室温，真空浓缩。将残渣在水与乙酸乙酯之间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.2g(81％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO)：δ8.05(d，J＝2Hz，1H)，7.70(m，3H)，7.40(s，2H)，7.05(d，J＝9Hz，2H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，3.88(s，3H)。
5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-硝基-苯磺酰胺
向溶解于乙酸(2mL)中的2-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯亚磺酰胺(0.15g，0.49mmol)溶液加入NaBO3·水(0.215g，2.16mmol)。将反应混合物在50℃加热7小时，然后冷却至室温。加入氢氧化钠(固体)中和混合物，然后将溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将所得残渣溶解于二噁烷中，然后加入1N氢氧化钠溶液(2mL)。在50℃搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，真空浓缩，将残渣在水与二氯甲烷之间分配，将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，然后重结晶(二氯甲烷-己烷)，得到0.038g(28％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.50(d，J＝1Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，5.50(s，1H)，3.90(s，3H)。C14H12N2O6S分析计算值：C，50.00；H，3.60；N，8.33。实测值：C，49.99；H，3.41；N，7.96。MS(m/z)：335(M-1)。
实施例6：5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800441
3-氯磺酰基-4-甲基-苯甲酸
将氯化钠(8g，138mmol)加至氯磺酸(30mL，451mmol)，将4-甲基-苯甲酸(4g，29mmol)分小批加至搅拌的混合物。完全加入后，将反应在122℃加热16小时。将反应混合物冷却，倾注到冰水中。用乙酸乙酯萃取有机物质。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空去除溶剂。残渣用于下一步骤。
4-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酸
将氨的甲醇溶液(40mL，2M)加至粗3-氯磺酰基-4-甲基-苯甲酸中，将溶液在室温搅拌16小时。通过在减压下加热使体积减少50％，将溶液过滤以去除沉淀，用额外的甲醇洗涤沉淀。将磺酰胺沉淀直接用于下一步骤。
4-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰氯
将4-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酸(2g，10mmol)加至亚硫酰氯(15mL)中，在回流下加热3小时。将己烷加至冷却的溶液中，形成油。滗除己烷，将油溶解于二氯甲烷中，用己烷洗涤。在减压下去除溶剂，粗油用于下一步骤。
5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-苯磺酰胺
向氯化铝(906mg，6.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬液加入4-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(1.1g，4.7mmol)和苯甲醚(1.1g，10.2mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后将反应用6N HCl淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。静置后，形成晶体，用乙醚和乙酸乙酯研磨，得到0.84g(58％收率)标题化合物，为白色固体。MS(m/z)：306(M+1)。
实施例7：5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基硫烷基-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800451
向溶解于二噁烷(3mL)中的2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺(0.15g，0.48mmol)溶液加入甲硫醇钠(0.041g，0.57mmol)。将反应混合物在90℃加热4小时，然后冷却至室温，真空浓缩。将残渣在水与二氯甲烷之间分配，将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到0.11g(68％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.4(d，J＝2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，5.20(s，2H)，3.90(s，3H)，2.65(s，3H)。C15H15NO4S2分析计算值：C，53.04；H，4.48；N，4.15。实测值：C，52.67；H，4.57；N，4.08。MS(m/z)：336(M-1)。
实施例8：2-甲亚磺酰基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800461
在0℃、向溶解于二氯甲烷(3mL)中的5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基硫烷基-苯磺酰胺(0.06g，0.18mmol)溶液加入间氯过氧苯甲酸(0.061g，0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后将反应用饱和亚硫酸钠和碳酸氢钠溶液淬灭。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(75％乙酸乙酯-己烷)纯化，然后重结晶(二氯甲烷-己烷)，得到0.022g(35％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.35(d，J＝8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.00(d，J＝9Hz，2H)，5.60(s，2H)，3.95(s，3H)，3.00(s，3H)。C15H15NO5S2分析计算值：C，50.98；H，4.28；N，3.96。实测值：C，50.17；H，4.46；N，3.40。MS(m/z)：352(M-1)。
实施例9：2-甲磺酰基-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800462
在0℃、向溶解于二氯甲烷(3mL)中的5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基硫烷基-苯磺酰胺(0.12g，0.36mmol)溶液加入间氯过氧苯甲酸(0.153g，0.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。然后将反应用饱和亚硫酸钠和碳酸氢钠溶液淬灭。将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(75％乙酸乙酯-己烷)纯化，然后重结晶(二氯甲烷-己烷)，得到0.038g(28％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.55(d，J＝1Hz，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，5.80(s，2H)，3.95(s，3H)，3.44(s，3H)。C15H15NO6S2分析计算值：C，48.77；H，4.09；N，3.79。实测值：C，48.51；H，4.16；N，3.40。MS(m/z)：368(M-1)。
实施例10：2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-N-苯乙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800471
2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯
如上文对于2-氟-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯所述，用4-氯-苯甲酸开始制备标题化合物。
2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-N-苯乙基-苯磺酰胺
将2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰氯(0.2g，5.79mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中。加入苯乙胺(0.077g，6.36mmol)，然后加入三乙胺(0.146g，14.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取。去除溶剂，用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化混合物。获得为无色油状的产物(0.13g，52％收率)。1H NMR(CDCl3)：δ8.4(m，1H)，7.90(m，1H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，7.28(m，3H)，7.00(d，J＝8Hz，2H)，7.17(m，2H)，4.97(m，1H)，3.91(s，3H)，3.20(m，2H)，2.80(m，2H)。C22H20ClNO4S分析计算值：C，61.46；H，4.69；N，3.26。实测值：C，61.20；H，4.95；N，3.10。MS(m/z)：430.0(M+1)。
实施例11：2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800481
除用4-氟-苯乙胺之外，如对于2-氯-5-(4-甲氧基-苯甲酰基)-N-苯乙基-苯磺酰胺所述制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.4(m，1H)，7.90(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.08(m，J＝8Hz，2H)，7.00(m，3H)，4.97(m，1H)，3.91(s，3H)，3.20(m，2H)，2.80(m，2H)。C22H19ClFNO4S分析计算值：C，58.99；H，4.28；N，3.13。实测值：C，58.58；H，4.33；N，3.12。MS(m/z)：448.0(M+1)-。
实施例12：2-氯-5-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800482
5-溴-2-甲氧基-苯酚
在0℃、向溶解于二氯甲烷(24mL)中的5-溴-2-甲氧基-苯甲醛(8g，4.67mmol)缓慢加入间氯过氧苯甲酸(10.90g，5.60mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌72小时。滤掉白色固体，将滤液与2M亚硫酸钠(32mL)搅拌2小时。将有机层真空浓缩，然后将残渣溶解于乙醚，用1M亚硫酸钠和半饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用2M氢氧化钠萃取有机相。将合并的碱性萃取液用浓HCl酸化至pH 3-4，用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到3.5g(37％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，3.95(s，3H)。
(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷
向溶解于二氯甲烷(50mL)中的5-溴-2-甲氧基-苯酚(3.5g，17.2mmol)溶液加入三乙胺(2.08g，20.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.15g，0.86mmol)。然后缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷，将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应用10％柠檬酸淬灭，然后用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(15％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到5.6g(100％)标题化合物，为无色油。1H NMR(CDCl3)：δ6.82(m，2H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)，0.95(s，9H)，0.05(s，6H)。
5-{[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-甲氧基-苯基]-羟基-甲基}-2-氯-苯磺酰胺
在氮气下在-78℃、向溶解于四氢呋喃(25mL)中的(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基-二甲基-甲硅烷(2g，6.32mmol)溶液逐滴加入1.7M叔丁基锂(8.06mL，12.6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌5分钟。然后缓慢加入2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(0.462g，2.11mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌24小时。将反应用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到0.57g(59％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(m，1H)，7.40(m，2H)，6.70(d，3H)，5.70(s，1H)，5.00(m，2H)，3.70(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。
5-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基]-2-氯-苯磺酰胺
向溶解于丙酮(100mL)中的5-{[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-甲氧基-苯基]-羟基-甲基}-2-氯-苯磺酰胺(0.57g，1.24mmol)溶液加入琼斯试剂(3M，0.4mL)，将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应用水淬灭，将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。从二氯甲烷/己烷中重结晶得到0.28g(50％)标题化合物，为灰色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，J＝2Hz，1H)，7.80(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.70(s，3H)，0.90(s，9H)，0.05(s，6H)。
2-氯-5-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
向溶解于四氢呋喃(20mL)中的5-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基]-2-氯-苯磺酰胺(0.28g，0.61mmol)溶液加入1M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(1.23mL，1.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。从乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶得到0.11g(49％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(DMSO)：δ9.60(s，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.80(m，4H)，7.20(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，3.90(s，3H)。C14H12ClNO5S分析计算值：C，49.20；H，3.54；N，4.10。实测值：C，49.90；H，3.30；N，5.06。MS(m/z)：342(M+1)。
实施例13：2-氯-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800501
[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-甲硅烷
将2-(4-溴-苯氧基)-乙醇(5g，23mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。接着加入三乙胺(2.8g，28mmol)和4-二甲基氨基吡啶(140mg，1.15mmol)，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.65g，24.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。将反应在环境温度搅拌18小时。用10％柠檬酸水溶液洗涤反应混合物，分离有机层，真空浓缩，得到7.5g(98％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，3.85-3.94(m，4H)，6.72(d，2H，J＝6.90Hz)，7.28(d，2H，J＝6.90Hz)。
5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-氯-苯磺酰胺
将[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-叔丁基-二甲基-甲硅烷(7.3g，22.12mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)中，冷却至-78℃。将溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，13.8mL，22.12mmol)处理，搅拌30分钟，然后加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺(2.05g，7.37mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应搅拌18小时，同时升温至环境温度。将反应用饱和氯化钠溶液淬灭，用乙醚萃取两次。分离有机相，真空浓缩。通过柱色谱法(梯度：10-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残渣，得到1.84g(53％收率)标题化合物。MS(m/z)：470.2(M+1)。
2-氯-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
将5-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙氧基]-苯甲酰基}-2-氯-苯磺酰胺(1.84g，3.92mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，用四丁基氟化铵试剂溶液(1M四氢呋喃溶液，2.2mmol)处理。将反应搅拌1小时。将反应用水稀释，用乙醚萃取。分离有机相，真空浓缩，得到1.39g(100％收率)标题化合物。1H NMR(DMSO)δ3.75(t，2H，J＝4.55Hz)，4.12(t，2H，J＝4.80Hz)，4.95(s，2H)，7.12(d，2H，J＝8.84Hz)，7.76-7.90(m，4H)，8.24(d，1H，J＝2.02)。MS(m/z)：354(M-1)。
实施例14：2-氯-5-(4-丁氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800521
2-氯-5-[羟基-(4-丁氧基-苯基)-甲基]-苯磺酰胺
将1-溴-4-丁氧基-苯(625mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。将溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，产生芳基锂沉淀。将悬液升温至环境温度，在-78℃将其经插管加至2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(200mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，此时用饱和氯化铵溶液淬灭。真空去除四氢呋喃，将残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣不经进一步纯化即使用。
2-氯-5-(4-丁氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将2-氯-5-[羟基-(4-丁氧基-苯基)-甲基]-苯磺酰胺溶解于丙酮(10mL)中，用琼斯试剂溶液(3M水溶液，0.91mmol)处理。将反应搅拌30分钟。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机相，真空浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(梯度：10-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到74mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)
Figure BPA00001258303800522
0.95(t，3H，J＝7.31Hz)，1.50(m，2H)，1.80(m，2H)，4.05(t，2H，J＝6.48Hz)，5.15(s，2H)，6.95(d，2H，J＝9.04Hz)，7.65(d，1H，J＝8.22)，7.80(d，2H，J＝9.04Hz)，7.90(dd，1H，J＝1.88，7.91)，8.45(d，1H，J＝1.88)。MS(m/z)：368(M+1)。CHN计算值C 55.51，H 4.93，N 3.81；实测值C 55.47，H 4.84，N 3.63。
实施例15：2-氯-5-(4-异丁氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800523
1-溴-4-异丁氧基-苯
将4-溴-苯酚(2g，11.6mmol)溶解于丙酮(40mL)中。然后加入碳酸钾(8g，38.4mmol)，然后加入异丁基溴(4g，29.2mmol)。将反应加热回流四天，如有必要再添加溶剂。将反应混合物用水稀释，用乙醚萃取，分离有机层，真空浓缩。将残渣溶解于己烷，用硫酸镁干燥，滤过硅胶塞。真空去除溶剂，得到1.6g(60％收率)标题化合物，为无色非粘性油。1H NMR(CDCl3)δ1.01(d，6H，J＝6.56Hz)，2.05-2.08(m，1H)，3.67(d，2H，J＝6.57Hz)，6.77(d，2H，J＝9.09Hz)，7.36(d，2H，J＝9.09Hz)。
2-氯-5-(4-异丁氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将1-溴-4-异丁氧基-苯(625mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。将此溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，搅拌30分钟，然后加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺(250mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应搅拌18小时，同时升温至环境温度。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。通过柱色谱法(梯度：10-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化残渣，得到120mg(37％收率)标题化合物。1H NMR(DMSO)δ1.00(d，6H，J＝6.56Hz)，2.01-2.10(m，1H)，3.88(d，2H，J＝6.57Hz)，7.11(d，2H，J＝8.85Hz)，7.76(d，2H，J＝8.85Hz)，7.81-7.84(m，3H)，7.89(dd，1H，J＝2.02，8.08)，8.24(d，1H，J＝2.02)。MS(m/z)：366(M-1)。CHN计算值C 55.51，H 4.93，N 3.81；实测值C 55.38，H 4.74，N 3.77。
实施例16：2-氯-5-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800531
2-氯-5-{羟基-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-甲基}-苯磺酰胺
将1-溴-4-(3-甲基-丁氧基)-苯(665mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。将此溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，产生芳基锂沉淀。将悬液升温至环境温度，在-78℃将其经插管加至2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(200mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，此时用饱和氯化铵溶液淬灭。真空去除四氢呋喃，将残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣不经进一步纯化即使用。
2-氯-5-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
将2-氯-5-{羟基-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-甲基}-苯磺酰胺溶解于丙酮(10mL)中，用琼斯试剂溶液(3M水溶液，0.91mmol)处理。将反应搅拌30分钟。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣通过硅胶色谱法(梯度：25-75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，然后从乙醚中重结晶，得到25mg标题化合物。1H NMR(DMSO)δ0.93(s，3H)，0.95(s，3H)，1.64-1.82(m，3H)，4.13(t，2H，J＝6.41Hz)，7.12(d，2H，J＝8.67Hz)，7.75-7.91(m，4H)，8.24(d，1H，J＝1.89)。MS(m/z)：380(M-1)。CHN计算值C 56.62，H 5.28，N 3.67，实测值C 56.54，H 5.04，N 3.73。
实施例17：2-氯-5-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800541
2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-(4-羟基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.2g，10.1mmol)在乙腈(10mL)中的溶液缓慢加至2-氯-5-(4-羟基-苯甲酰基)-苯磺酰胺(2.61g，8.4mmol)在乙腈(10mL)中的溶液。将反应在环境温度搅拌5小时。真空去除挥发物。将残渣在乙酸乙酯与水之间分配，分离有机层，真空去除溶剂，得到2.5g(81％收率)标题化合物，其直接用于下一步骤。
2-氯-5-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
将2-氯-N-二甲基氨基亚甲基-5-(4-羟基-苯甲酰基)-苯磺酰胺(250mg，0.68mmol)溶解于N，N，-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后加入碳酸钾(235mg，1.7mmol)，然后加入(3-溴-丙基)-苯(135mg，0.68mmol)。将反应在65℃加热18小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，分离有机层，真空浓缩。粗醚通过柱色谱法(梯度：25-75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化。将残渣溶解于乙醇(3mL)中，用浓HCl(400μl)处理，加热回流2.5小时，然后将反应冷却至环境温度过夜。真空去除挥发物，粗磺酰胺通过柱色谱法(梯度：20-70％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到10mg标题化合物。1H NMR(DMSO)δ2.02-2.11(m，2H)，2.76(t，2H，J＝7.16Hz)，4.10(t，2H，J＝6.41Hz)，7.10(d，2H，J＝8.67Hz)，7.17-7.32(m，5H)，7.75-7.91(m，6H)，8.24(d，1H，J＝1.88Hz)。MS(m/z)：430(M+1)。
实施例18：2-氯-5-(4-戊氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
2-氯-5-[(4-戊氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺
将1-溴-4-戊氧基-苯(656mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。将此溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，产生芳基锂沉淀。将悬液升温至环境温度，在-78℃将其经插管加至2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(200mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，此时用饱和氯化铵溶液淬灭。真空去除四氢呋喃，将残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣不经进一步纯化即使用。
2-氯-5-(4-戊氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将2-氯-5-[(4-戊氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺溶解于丙酮(10mL)中，用琼斯试剂溶液(3M水溶液，0.91mmol)处理。将反应搅拌30分钟。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机相，真空浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(梯度：25-75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，然后从乙醚中重结晶，得到15mg标题化合物。1H NMR(DMSO)δ0.90(t，3H，J＝6.79Hz)，1.31-1.46(m，4H)，1.70-1.79(m，2H)，4.09(t，2H，J＝6.49Hz)，7.10(d，2H，J＝9.04Hz)，7.75-7.90(m，4H)，8.24(d，1H，J＝1.89)。MS(m/z)：382(M+1)。
实施例19：2-氯-5-(4-己氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
2-氯-5-[(4-己氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺
将1-溴-4-己氧基-苯(695mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，冷却至-78℃。将溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，产生芳基锂沉淀。将悬液升温至环境温度，在-78℃将其经插管加至2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(200mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，此时用饱和氯化铵溶液淬灭。真空去除四氢呋喃，将残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣不经进一步纯化即使用。
2-氯-5-(4-己氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
将2-氯-5-[(4-己氧基-苯基)-羟基-甲基]-苯磺酰胺溶解于丙酮(10mL)中，用琼斯试剂溶液(3M水溶液，0.91mmol)处理。将反应搅拌30分钟。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机相，真空浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(梯度：25-75％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，然后从乙醚中重结晶，得到30mg标题化合物。1H NMR(DMSO)δ0.88(t，3H，J＝6.78Hz)，1.28-1.45(m，6H)，1.70-1.79(m，2H)，4.09(t，2H，J＝6.4Hz)，7.10(d，2H，J＝9.04Hz)，7.75-7.90(m，4H)，8.24(d，1H，J＝1.89)。MS(m/z)：396(M+1)。
实施例20：2-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800571
2-氯-5-[羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-苯磺酰胺
将1-溴-4-三氟甲氧基-苯(660mg，2.73mmol)溶解于四氢呋喃(2.5mL)中，冷却至-78℃。将此溶液用正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.7mL，2.73mmol)处理，产生芳基锂沉淀。将悬液升温至环境温度，在-78℃将其经插管加至2-氯-5-甲酰基-苯磺酰胺(200mg，0.91mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的溶液。将反应升温至环境温度，此时用饱和氯化铵溶液淬灭。真空去除四氢呋喃，将残渣用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，真空浓缩。残渣不经进一步纯化即使用。
2-氯-5-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺：
将2-氯-5-[羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-苯磺酰胺溶解于丙酮(10mL)中，用琼斯试剂溶液(3M水溶液，0.91mmol)处理。将反应搅拌30分钟。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机相，真空浓缩。将残渣通过硅胶色谱法(梯度：10-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到92mg标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.20(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.3)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.9，8.3)，8.48(d，1H，J＝1.9)。MS(m/z)：378(M-1)。CHN计算值C 44.28，H 2.39，N 3.69；实测值C43.97，H 2.22，N 3.60。
实施例21：2-氯-5-(4-苯基乙炔基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800581
向脱气的5-(4-溴-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺(500mg，1.33mmol)、苯乙炔(204mg，2.00mmol)、碘化亚铜(15mg)、三苯基膦(9mg，0.033mmol)和三乙胺(0.278mL，2mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(47mg，0.067mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后倾注到水(25mL)中，用乙酸乙酯萃取两次。将有机部分合并，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得残渣通过硅胶色谱法(20-50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/z)：394(M-1)。
实施例22：4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001258303800582
4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲酰胺
将4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-苯甲酸(50mg，0.15mmol)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(57mg，0.30mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(41mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，接着加入三乙胺(61mg，0.60mmol)，然后加入2-吡啶-2-基-乙胺(23mg，0.19mL)，将反应在环境温度搅拌过夜。然后将反应用三氟乙酸(1mmol)淬灭，直接装载到硅胶柱上，进行色谱法(梯度：10-100％在己烷中的乙酸乙酯)，然后从乙醚中重结晶，得到20mg标题化合物。1H NMR(DMSO)δ3.02(t，2H，J＝7.57Hz)，3.63-3.68(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.30(d，1H，J＝7.83Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.83-7.87(m，5H)，7.92-7.99(m，3H)，8.31(d，1H，J＝2.02)，8.51-8.53(m，1H)，8.85-8.82(m，1H)。MS(m/z)：442(M-1)。CHN计算值C 56.82，H 4.09，N 9.47。实测值C 55.65，H 3.90，N 9.22(+0.5水)。
实施例23：2-氯-5-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800591
1-(4-溴-苯基)-吡咯烷
向烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中装入Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol)、BINAP(158mg，0.25mmol)和叔丁醇钠(916mg，9.54mmol)。将烧瓶抽成真空，再填充氩气。然后加入脱气甲苯(5mL)、1-碘-4-溴苯(1.8g，6.36mmol)、吡咯烷(542mg，7.63mmol)。将混合物在80℃加热直至通过LC-MS分析判断，起始芳基碘完全被消耗。将混合物用乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土，真空浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化，得到1.1g产物，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800592
2.00(t，4H，J＝4Hz)，3.24(t，4H，J＝4Hz)，6.42(d，2H，J＝8Hz)，7.29(d，2H，J＝8Hz)。
2-氯-5-(4-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
依照方法C，将1-(4-溴-苯基)-吡咯烷转化为标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.06(t，4H，J＝8Hz)，3.40(t，4H，J＝8Hz)，5.19(s，2H)，6.55(d，2H，J＝6Hz)，7.63(d，1H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，1H，J＝8Hz)，8.41(s，1H)。MS(m/z)：365(M+1)。
实施例24：2-氯-5-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
依照方法B，由适宜的芳基碘合成2-氯-5-((4-二烯丙基氨基-苯基)-羟基-甲基)-苯磺酰胺。
2-氯-5-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-羟基-甲基}-苯磺酰胺
将100mg 2-氯-5-((4-二烯丙基氨基-苯基)-羟基-甲基)-苯磺酰胺(0.25mmol，1当量)在5mL氯仿中的溶液用氩气脱气5分钟，然后加入5mg Grubb催化剂(0.005mmol，2％mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，滤过硅藻土和硅胶垫层，然后真空浓缩，得到70mg标题化合物，其不经进一步纯化而继续使用。
2-氯-5-[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
依照方法B，由2-氯-5-{[4-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-苯基]-羟基-甲基}-苯磺酰胺制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800601
0.92(s，4H)，5.28(m，2H)，6.42(s，2H)，7.180(t，1H，J＝2Hz)，7.55-7.7(m，3H)，7.85-8.05(m，2H)。MS(m/z)：361(M-1)。
实施例25：2-氯-5-(4-哌啶-1-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800602
将300mg 4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(1.186mmol，1当量)在20mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌，同时逐滴加入2.37mL二乙基氯化铝(1.0M己烷溶液)。将反应在室温搅拌10分钟，然后加入229mg 1-苯基哌啶。将反应在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾注到冰冷的2N HCl中，用二氯甲烷萃取。然后将水层用2N氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速色谱法纯化后，得到180mg产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800603
1.69(s，6H)，3.18(m，1H)，3.42(s，3H)，5.18(s，2H)，6.86(d，2H，J＝8Hz)，7.62(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.87(d，1H，J＝8Hz)，8.42(s，1H)。MS(m/z)：379(M+1)。C18H19ClN2O3S分析计算值：C，57.06；H，5.05；N，7.39。实测值：C，56.88；H，5.04；N，7.13。
实施例26：2-氯-5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800611
1-(4-溴-苯基)-3-甲基-哌啶的制备
根据实施例25中所述的操作由0.25mL 3-甲基哌啶制备1-(4-溴-苯基)-3-甲基-哌啶。MS(m/z)：255(M+1)。
将0.821g 1-(4-溴-苯基)-3-甲基-哌啶在四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，用0.3g 4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺处理。将混合物搅拌10分钟，缓慢用4.31mL叔丁基锂(1.5M)在四氢呋喃(3mL)中的溶液处理。将有机溶液在-78℃搅拌15分钟，然后在0℃搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机物用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。将残渣装载在硅藻土上，通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-5-[4-(3-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺，为浅黄色糖浆。MS(m/z)：393(M+1)。反相HPLC(Nucleosil 100-5C18，梯度10→100％CH3CN，5分钟)室温＝5.40分钟。
实施例27：2-氯-5-[4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800612
将0.227g 1-(4-溴-苯基)-4-苯基-哌啶在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至-78℃，用2份0.29mL叔丁基锂(1.5M戊烷溶液)处理。在-78℃处理20分钟后，将反应混合物用0.1g 4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，搅拌另外的1.5小时。然后将温度缓慢升至0℃，结束后，通过加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙醚萃取。将有机物用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩至0.27g粗产物，其通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到粉末状的2-氯-5-[4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺。MS(m/z)：(M-1)453；Rf0.65(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
实施例28：2-氯-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800621
将0.275g 1-(4-溴-苯基)-4-甲基-哌嗪在四氢呋喃(90mL)中的溶液冷却至-78℃，用1.44mL叔丁基锂(1.5M戊烷溶液)处理。在-78℃处理15分钟后，将反应混合物用0.1g 4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺在四氢呋喃(3mL)中的溶液处理。然后将温度缓慢升至0℃，结束后，通过加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙醚萃取。将有机物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩至0.32g粗产物，其通过硅胶色谱法(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-氯-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺，为棕褐色粉末。MS(m/z)：394(M+1)；Rf 0.06(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例29：2-氯-5-(茚满-5-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800622
2-氯-5-(茚满-5-羰基)-苯磺酰胺
在氮气下、将氯化铝(315mg，2.4mmol)混入二氯甲烷(20mL)中，然后加入3-氯磺酰基-苯甲酰氯(200mg，0.79mmol)，将反应在环境温度搅拌10分钟。加入茚满(100mg，0.79mmol)。将反应在环境温度搅拌18小时。将反应混合物倾注到冰水中，用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩，得到265mg标题化合物(100％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：
Figure BPA00001258303800631
8.47(d，1H，J＝2.19Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.19，8.33Hz)，7.67(d，1H，J＝8.11)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H，J＝7.89Hz)，7.33(d，1H，J＝7.89Hz)，5.17(s，2H)，2.98(m，4H)，2.15(m，2H)。M.P.：164-166℃。MS(m/z)：336(M+1)。
实施例30：2-氯-5-(1H-吡咯-3-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800632
1-苯磺酰基-1H-吡咯
在0℃、向充分搅拌的氢氧化钠(4.46g，111mmol)在二氯甲烷(26mL)中的悬液加入吡咯(2.5g，0.37mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后缓慢加入苯磺酰氯(7.86g，0.44mmol)在二氯甲烷(5.15mL)中的溶液，将其升温至室温，搅拌过夜。通过倾注到水(100mL)中来淬灭反应。分离有机层，将水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到4.6g(60％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.80(m，2H)，7.50(m，3H)，7.25(m，2H)，6.30(m，2H)。
5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
向氯化铝(1.89g，14mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液加入4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(2g，7.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-苯磺酰基-1H-吡咯(1.13g，5.45mmol)在二氯甲烷(3.3mL)中的溶液。在室温搅拌过夜后，将反应用6N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷：2∶8)纯化，得到0.6g(26％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO)：δ8.30(s，1H)，8.15(m，2H)，8.05(m，2H)，7.80(m，4H)，7.70(m，2H)，7.40(m，1H)，6.70(m，1H)。
2-氯-5-(1H-吡咯-3-羰基)-苯磺酰胺
将5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-羰基)-2-氯-苯磺酰胺(0.1g，0.23mmol)溶解于甲醇和5N氢氧化钠水溶液的3mL 2∶1(v∶v)混合物，在回流下加热20分钟，然后将反应混合物冷却下来，真空去除有机溶剂。将含水溶液用5NHCl酸化成pH 3，用乙酸乙酯充分萃取，然后将合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。从乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶，得到43mg(66％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)：δ11.70(s，1H)，8.70(m，1H)，8.00(m，1H)，7.80(m，3H)，7.50(m，1H)，7.00(m，1H)，6.60(m，1H)。MS(m/z)：285(M+1)。C11H9N2ClO3S分析计算值：C，46.40；H，3.19；N，9.84。实测值：C，45.84；H，2.90；N，9.41。
实施例31：2-氯-5-(噻吩-2-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800641
2-氯-5-(噻吩-2-羰基)-苯磺酰胺
于-78℃在氮气下、向溶解于四氢呋喃(10mL)中的噻吩(0.27g，3.20mmol)溶液逐滴加入1.6M正丁基锂(2mL，3.40mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后缓慢加入4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺(0.3g，1.08mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，将反应混合物升温至室温，搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到0.059g(18％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO)：δ8.33(d，J＝2Hz，1H)，8.15(dd，J＝4,1Hz，1H)，8.05(dd，J＝8,4Hz，1H)，7.85(m，4H)，7.35(m，1H)。C11H8NClO3S2分析计算值：C，43.78；H，2.67；N，4.64。实测值：C，43.70；H，2.61；N，4.61。MS(m/z)：300.0(M-1)。
实施例32：2-氯-5-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-苯磺酰胺
将0.303g 6-溴-2-甲基-1H-苯并咪唑在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至-50℃，用2.7mL叔丁基锂(1.5M戊烷溶液)处理。在-50℃处理2小时后，将反应混合物用0.12g在四氢呋喃(10mL)中的4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺处理。3小时后，将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，放入乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，浓缩，通过硅胶色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-氯-5-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-苯磺酰胺。MS(m/z)：348(M-1)；Rf 0.30(9∶1二氯甲烷/甲醇)。
实施例33：5-(9H-咔唑-2-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800652
将0.5g 5-(9-乙酰基-9H-咔唑-2-羰基)-2-氯-苯磺酰胺和20mL氢氧化钾溶液(10％水溶液)的混合物在回流下加热过夜，冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，将残渣装载在硅藻土上，通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-(9H-咔唑-2-羰基)-2-氯-苯磺酰胺，为深橙色晶体。MS(m/z)：385(M+1)。
5-(9-乙酰基-9H-咔唑-2-羰基)-2-氯-苯磺酰胺的制备
向1g 1-咔唑-9-基-乙酮和2.43g 4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入2.55g氯化铝。将混合物在50℃搅拌过夜。然后将溶液在-78℃冷却，用6N HCl溶液淬灭，升温至室温。加入二氯甲烷以溶解沉淀，萃取溶液，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将残渣装载到硅藻土上，通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-(9-乙酰基-9H-咔唑-2-羰基)-2-氯-苯磺酰胺，为黄色泡沫。MS(m/z)：427(M+1)。反相HPLC(Nucleosil 100-5C18，梯度10→100％CH3CN，5分钟)室温＝5.35分钟。
实施例34和实施例35：8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯和7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯
Figure BPA00001258303800661
将5-苯磺酰基-8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯和5-苯磺酰基-7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯(1g)的混合物溶解于5mL四氢呋喃-甲醇-水(10∶10∶1)中，用0.344g碳酸钾处理。将反应混合物在140℃加热15分钟(微波辐射)，过滤，浓缩。将残渣在反相HPLC纯化，得到纯的8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯MS(m/z)：462(M+1)；和7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯MS(m/z)：462(M+1)；两者均为黄色浆液。该两个异构体通过HPLC(Chiracel OD-H 250-4.6mm，流速1ml/Min，UV 235nm，梯度：己烷-乙醇70-30)来分离。8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯的保留时间为6.91分钟，7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯的保留时间为10.20分钟。
5-苯磺酰基-8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯和5-苯磺酰基-7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯的制备
步骤1
将3g 1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯在二氯甲烷(50mL)中的溶液用0.982g氢氧化钠处理，在室温搅拌过夜。将苯磺酰氯(6.30mL)加至反应中，在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(250mL)稀释，用二氯甲烷萃取。将有机物合并，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残渣装载在硅藻土上，通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-苯磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯，为黄色粉末。MS(m/z)：385(M+1)。
步骤2
根据实施例102中所述的操作，由0.5g 5-苯磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯制备区域异构体5-苯磺酰基-8-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯和5-苯磺酰基-7-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-甲酸乙酯的混合物。MS(m/z)：603(M+1)。
实施例36：2-氯-5-(1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-羰基)-苯磺酰胺
2，3-哌啶二酮3-(3-溴苯基)腙
将3-乙氧羰基-2-哌啶酮(4.7g，27.4mmol)与氢氧化钾(1.64g)在水(56mL)中一起搅拌，在油浴上保持在30℃过夜。将3-溴苯胺(4.99g，29mmol)用水(50mL)和浓HCl(10mL)处理，冷却至0℃。在0℃、将水(9mL)中的亚硝酸钠(2.46g，35mmol)逐滴加至上述溶液，搅拌另外的20分钟。加入脲以分解过量的亚硝酸，将重氮化的溶液用10％碳酸钠水溶液(45-50mL)中和。在0℃、将所得溶液过滤到之前水解的3-乙氧羰基-2-哌啶酮(2-哌啶酮-3-甲酸)溶液中。数分钟后，加入冰乙酸使溶液pH调至3-4。将反应混合物在0℃搅拌5-6小时，过滤所得的黄色沉淀，用水洗涤，干燥得到标题化合物(2.5g，32％收率)。
7-溴-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮
将2，3-哌啶二酮3-(3-溴苯基)腙(2.5g，22.3mmol)在甲酸(40mL)中的溶液回流1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用碳酸钠中和至碱性环境。过滤所得沉淀，并收集。用乙醇重结晶得到1.0g(56％)标题化合物，为黄色固体。
7-三甲基锡烷基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮
在氮气气氛下、将7-溴-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(0.42g，1.59mmol)和六甲基二锡(0.64g，1.96mmol)溶解于去氧甲苯(16mL)中。加入四(三苯基膦)钯(0.118g，0.11mmol)，将混合物在回流下加热7小时。将反应混合物在pH 7缓冲液与乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机液用硫酸镁干燥，真空浓缩。获得为黄色油状的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
2-氯-5-(1-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-羰基)-苯磺酰胺
将在四氢呋喃(25mL)中的7-三甲基锡烷基-2，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮(0.66g，1.88mmol)和1，8-双(二甲基氨基)萘(0.210g，0.94mmol)用4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(0.48g，1.88mmol)处理。数分钟后，加入烯丙基氯化钯二聚物(0.057g，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后真空浓缩。通过硅胶色谱法(75％乙酸乙酯-己烷)纯化，然后重结晶(乙醇-乙酸乙酯)得到0.014g(1.8％)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO)：δ12.00(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(m，1H)，7.90(m，6H)，7.60(m，1H)，3.40(m，2H)，3.00(m，2H)。MS(m/z)：402.0(M-1)。
实施例37：2-氯-5-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羰基]-苯亚磺酰胺
2，2-二甲基-1-(1，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-丙-1-酮
向溶解于二氯甲烷(20mL)中的2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(2g，11.6mmol)溶液加入2，2-二甲基-丙酰氯(1.42mL，11.6mmol)，然后加入三乙胺(1.61mL，11.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应用水淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到2.8g(94％)标题化合物，为灰色固体。
1-(9-苯磺酰基-1，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
向充分搅拌的氢氧化钠(0.81g，20.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液加入2，2-二甲基-1-(1，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-丙-1-酮(2.3g，8.98mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入苯磺酰氯(1.89g，10.7mmol)。将溶液在室温搅拌1小时。将反应用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(50％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到2.0g(56.2％)标题化合物，为白色固体。
5-[9-苯磺酰基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羰基]-2-氯-苯亚磺酰胺和5-[9-苯磺酰基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-7-羰基]-2-氯-苯亚磺酰胺
向氯化铝(0.338g，2.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬液加入4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(0.36g，1.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，然后加入1-(9-苯磺酰基-1，3，4，9-四氢-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。将混合物在室温搅拌过夜后，将反应用6N HCl淬灭，用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷：2∶8)纯化，得到0.12g(13.8％)两个标题化合物，为黄色固体。
2-氯-5-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羰基]-苯亚磺酰胺
将5-[9-苯磺酰基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-羰基]-2-氯-苯亚磺酰胺及其异构体(0.12g，0.195mmol)溶解于甲醇和5N氢氧化钠水溶液的3mL 2∶1(v∶v)混合物中，然后在回流下加热20分钟。将反应混合物冷却至室温，真空去除甲醇。将水溶液用5N HCl酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯充分地萃取，将合并的有机萃取液用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到0.014g(15％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO)：δ11.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.90(m，2H)，7.80(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，4.74(s，2H)，4.00(m，2H)，2.80(m，2H)。MS(m/z)：472.1(M-1)。
实施例38：2-氯-5-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-7-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800711
3-甲基氨基-丙酸甲酯
将丙烯酸甲酯(10g，116mmol)溶解于甲醇(20mL)中，冷却至-20℃。通过加料漏斗加入甲胺(2M四氢呋喃溶液，90mL，180mmol)，将反应在-20℃搅拌2小时。然后真空去除溶剂，在减压下蒸馏残渣(45℃，5托)，得到标题化合物，为无色液体(3.5g，28％收率)。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.52(t，2H，J＝6.31Hz)，2.86(t，2H，J＝6.31Hz)，3.69(s，3H)。
1-甲基-1，3，4，9-四氢-茚并[2，1-b]吡啶-2-酮
将3-甲基氨基-丙酸甲酯(1.5g，13.64mmol)加至2-茚满酮(1.7g，12.86mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，将反应回流2.5小时。真空去除甲苯，将残渣溶解于乙二醇(17mL)中，将所得溶液加热回流8小时。将反应冷却至环境温度，倾注到水中，用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗标题化合物，为褐色油。将粗产物通过硅胶色谱法(梯度：10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到720mg(28％收率)标题化合物。1H NMR(CDCl3)
Figure BPA00001258303800721
2.70-2.80(m，4H)，3.23(s，3H)，3.5(s，2H)，7.07-7.15(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.07)。MS(m/z)：199.2(M+1)。
2-氯-5-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-7-羰基)-苯磺酰胺
在氮气下、将氯化铝(2.0g，15.06mmol)混入二氯甲烷(100mL)中，然后加入4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(1.28g，5.02mmol)，并在环境温度搅拌30分钟。向该混合物加入1-甲基-1，3，4，9-四氢-茚并[2，1-b]吡啶-2-酮(1.0g，5.02mmol)和13mL二氯甲烷。将反应在环境温度搅拌1小时。将反应混合物倾注到冰水(300mL)中，用二氯甲烷萃取，分离有机相，浓缩，得到粗标题化合物。从热甲醇中重结晶得到标题化合物，为黄色粉末(1.11g，53％收率)。1H NMR(MeOD)δ2.77-2.83(m，4H)，3.28(s，3H)，3.59(s，2H)，5.17(s，2H)，7.19(d，1H，J＝7.83Hz)，7.68-7.73(m，2H)，7.86(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝2.27，8.33Hz)，8.46(d，1H，J＝2.02Hz)。MS(m/z)：417(M+1)。M.P.259-260℃。
实施例39：2-氯-5-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-7-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800722
3-乙基氨基-丙酸甲酯
将丙烯酸甲酯(5.22g，60.6mmol)溶解于甲醇(20mL)中，冷却至-20℃。通过加料漏斗加入乙胺(2M四氢呋喃溶液，47mL，94mmol)，将反应在-20℃搅拌2小时。然后真空去除溶剂，将残渣在减压下蒸馏，得到标题化合物，为无色液体(2.41g，30％收率)。1H NMR(CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.02Hz)，2.53(t，2H，J＝6.58Hz)，2.66(q，2H，J＝7.02Hz)，2.89(t，2H，J＝6.58Hz)，3.69(s，3H)。
1-乙基-1，3，4，9-四氢-茚并[2，1-b]吡啶-2-酮
将3-乙基氨基-丙酸甲酯(2.41g，18.4mmol)加至2-茚满酮(2.3g，17.33mmol)在甲苯(27mL)中的溶液，将反应回流2小时。真空去除甲苯，将残渣溶解于乙二醇(23mL)中，将所得溶液加热回流8小时。将反应冷却至环境温度，倾注到水中，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到粗标题化合物。将粗产物通过硅胶色谱法(梯度：10-100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到1g(27％收率)标题化合物。MS(m/z)：213.3(M+1)。
2-氯-5-(1-乙基-2-氧代-2，3，4，9-四氢-1H-茚并[2，1-b]吡啶-7-羰基)-苯磺酰胺
在氮气下、将氯化铝(0.7g，4.9mmol)混入二氯甲烷(15mL)，然后加入4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(287mg，1.13mmol)，在环境温度搅拌30分钟。然后将1-乙基-1，3，4，9-四氢-茚并[2，1-b]吡啶-2-酮(240mg，1.13mmol)加入到4mL二氯甲烷中。将反应在环境温度搅拌1.5小时。将反应混合物倾注到冰水中，用二氯甲烷萃取，分离有机层，浓缩，得到粗标题化合物，为褐色油。从热二氯甲烷中重结晶，得到标题化合物，为黄色粉末(125mg，26％收率)。1H NMR(MeOD)δ1.26(t，2H，J＝7.01Hz)，2.76-2.83(m，4H)，3.6(s，2H)，3.77(q，2H，J＝7.01)，5.19(s，2H)，7.19(d，1H，J＝8.11Hz)，7.68-7.73(m，2H)，7.86(d，1H，J＝1.09)，7.94(dd，1H，J＝2.19，8.11Hz)，8.46(d，1H，J＝1.97Hz)。MS(m/z)：431(M+1)。
实施例40：2-氯-5-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-氟-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800731
依照方法B，由相应的芳基溴合成2-氯-5-((4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-氟-苯基)-羟基-甲基)-苯磺酰胺。在下一步骤中，将2-氯-5-((4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-3-氟-苯基)-羟基-甲基)-苯磺酰胺(0.24mmol，1当量)、43mg 4-甲基吗啉N-氧化物和122mg 4
Figure BPA00001258303800741
分子筛在5mL二氯甲烷中的溶液在室温搅拌，同时加入5mg四丙基高钌酸铵。将反应在室温搅拌1小时，然后滤过硅胶层，用乙酸乙酯洗脱，真空浓缩。经快速色谱法纯化后，获得45mg产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800742
2.05(s，6H)，5.20(s，2H)，6.0(s，2H)，7.40(t，1H，J＝8Hz)，7.65-7.75(m，3H)，8.05(dd，1H，J＝8Hz)，8.55(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：407(M+1)。
实施例41：2-氯-5-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800743
在氩气下将氢化钾(33.15mmol)在油中的分散液用己烷洗涤，然后在0℃加入四氢呋喃(310mL)，通过逐滴加入在四氢呋喃(61mL)中的6.77g 6-溴吲哚来处理所得悬液。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，得到黄色溶液。在-78℃缓慢加入44.2mL叔丁基锂溶液(1.5M戊烷溶液)，同时将温度保持在-75℃以下，从而产生黄色悬液。15分钟后，加入3.08g 4-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺在四氢呋喃(61mL)中的溶液，将温度缓慢增加至0℃。通过加入62mL饱和氯化铵水溶液来淬灭反应混合物，用乙醚萃取。将有机物用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到9.65g褐色油，将其在硅胶上层析(1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2-氯-5-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺，为黄色泡沫。MS(m/z)：333(M-1)；Rf 0.37(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
实施例42：2-氟-5-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800751
将0.997g 6-溴吲哚在四氢呋喃(20mL)中的溶液冷却至-50℃，通过缓慢加入8.79mL叔丁基锂(1.5M戊烷溶液)来处理。在-50℃处理2小时后，将反应混合物用0.4g在四氢呋喃(10mL)中的4-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺处理，在-50℃搅拌另外的3小时，通过加入2mL饱和氯化铵水溶液来淬灭。将反应混合物放入到乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。真空浓缩后，将残渣通过硅胶色谱法(1∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-氟-5-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺，为无定形固体。MS(m/z)：317(M-1)；Rf0.32(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
实施例43：5-(1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800752
根据方法C中所述的操作，由4g N-甲氧基-4，N-二甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺制备5-(1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺。MS(m/z)：313(M-1)；Rf 0.28(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
N-甲氧基-4，N-二甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备
将3.63g 4-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酸、1.92g N，O-二甲基羟胺盐酸盐和5.02mL三乙胺在二氯甲烷(120mL)中的混合物用8.32g苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液连续洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱法(1∶2己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-甲氧基-4，N-二甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺，为白色粉末。MS(m/z)：257(M-1)；Rf 0.25(1∶2己烷/乙酸乙酯)。
实施例44：3-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800761
根据方法C中所述的操作，由2.95g N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺制备3-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺。MS(m/z)：299(M-1)；Rf0.25(1∶1己烷/乙酸乙酯)。
N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备：
根据方法C中所述的操作，由3.14g 3-氨磺酰基-苯甲酸制备N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺。MS(m/z)：243(M-1)；Rf 0.21(1∶2己烷/乙酸乙酯)。
4-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺的制备：
根据方法C中所述的操作由0.5g 4-氟-3-氨磺酰基-苯甲酸制备4-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺。MS(m/z)：261(M-1)；Rf 0.45(9∶1二氯甲烷/甲醇)。
实施例45：2-氯-5-(3-苯基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800762
用于制备5-[3-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺的方法
步骤1：
将3.89g 2-氯-5-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺在四氢呋喃(370mL)中的溶液冷却至-78℃，通过逐滴加入己烷中的正丁基锂(1.6M，24.4mL)来处理。在-78℃处理15分钟后，通过加入3.47g在四氢呋喃(50mL)中的叔丁基二甲基氯硅烷来处理有机溶液，将温度缓慢增至0℃。在0℃处理1.5小时后，将反应混合物在0℃用水处理，用乙醚萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到油，将油在超声处理下在二异丙基醚中研磨，得到5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺，为白色粉末。MS(m/z)：563(M+1)，Rf 0.60(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
步骤2：
在-78℃、将1.7g 5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺在四氢呋喃(110mL)中的溶液用0.564g N-溴琥珀酰亚胺处理。在-78℃处理6小时后，将温度达到室温。将反应混合物放入乙醚中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)。将溶剂蒸发，将残渣在超声处理下用二异丙基醚研磨，得到5-[3-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺，为棕褐色粉末。MS(m/z)：643(M+1)；Rf 0.90(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
2-氯-5-(3-苯基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
向0.1g 5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺、0.039g苯基代硼酸和0.025g 1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物在二甲氧基乙烷(3.6mL)中的混合物加入0.099g在水(1.2mL)中的磷酸钾。将溶液加热至130℃达5分钟(微波辐射)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩得到0.094g粗产物。通过硅胶快速色谱法(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-氯-5-(3-苯基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺，为棕褐色粉末。MS(m/z)：409(M-1)；Rf 0.22(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
同样地，由5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺制备以下化合物。
2-氯-5-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：439(M-1)；Rf 0.22(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
2-氯-5-[3-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：427(M-1)；Rf 0.16(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
5-[3-(3-乙酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：452(M-1)；Rf 0.18(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
5-[3-(4-乙酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：451(M-1)；Rf 0.16(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-[3-(3-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：487(M-1)；Rf 0.11(1∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：487(M-1)；Rf 0.09(2∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-[3-(4-乙磺酰基-苯基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：501(M-1)；Rf 0.12(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
5-(3-联苯基-4-基-1H-吲哚-6-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：485(M-1)；Rf0.19(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
2-氯-5-(3-噻吩-3-基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：415(M-1)；Rf 0.23(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
5-[3-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：451(M-1)；Rf 0.16(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
5-(1H，1′H-[3，5′]联吲哚基-6-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：447(M-1)；Rf 0.22(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-(3-吡啶-3-基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：410(M-1)；Rf 0.23(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
2-氯-5-(3-嘧啶-5-基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：411(M-1)；Rf 0.08(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
2-氯-5-{3-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：522(M-1)；Rf 0.12(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
2-氯-5-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：428(M-1)；Rf 0.13(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-[3-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：474(M-1)；Rf 0.21(3∶1二氯甲烷/乙醚)。
2-氯-5-(3-吡啶-4-基-1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：410(M-1)；Rf 0.26(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
2-氯-5-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：444(M-1)；Rf 0.08(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
实施例46：2-氯-5-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
向0.1g 5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺、0.095g粗(2-甲基-4-吡啶基)-硼酸和0.025g 1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物在二甲氧基乙烷(3.6mL)中的混合物加入0.099g在水(1.2mL)中的磷酸钾。将溶液加热至130℃达5分钟(微波辐射)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到0.071g粗产物。通过硅胶快速色谱法(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到2-氯-5-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺，为棕褐色粉末。MS(m/z)：424(M-1)；Rf0.06(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
(2-甲基-4-吡啶基)-代硼酸的制备
步骤1：
在-78℃、将10g 4-溴吡啶盐酸盐在四氢呋喃(180mL)中的悬液用48.2mL甲基氯化镁(3M四氢呋喃溶液)处理。在-78℃处理25分钟后，通过缓慢加入7.69mL氯甲酸苯酯在四氢呋喃(20mL)中的溶液来处理反应混合物，导致反应温度增至室温。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后通过在0℃加入饱和氯化铵水溶液(84mL)、随后加入乙醚来处理。用水、2N HCl水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩至17.1g氨基甲酸酯，为橙色油。将该物质放入甲苯(200mL)中，用15.64g邻氯醌在乙酸(117mL)中的溶液处理。在室温处理26小时后，用30％氢氧化钠水溶液处理所得溶液。将所得乳液滤过硅藻土。分离各相，用甲苯萃取。将有机物用水洗涤，用2N HCl萃取。将酸性萃取液用乙醚洗涤，在0℃用30％氢氧化钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液(硫酸镁)，浓缩，通过硅胶色谱法(1∶1二氯甲烷/乙醚)纯化，得到为油状的4-溴-2-甲基-吡啶。MS(m/z)：174(M+1)；Rf 0.31(1∶1二氯甲烷/乙醚)。
步骤2：
将4.7mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)在乙醚(20mL)中的溶液冷却至-78℃，用之前在40℃经分子筛干燥过夜的1.07g 4-溴-2-甲基-吡啶在乙醚(10mL)中的溶液处理。在-78℃处理20分钟后，将所得橙色悬液用1.87mL硼酸三异丙酯处理，在2小时内将温度增加至室温。另外2小时后，将反应混合物用水处理。将有机相用0.5N氢氧化钠萃取。将萃取液用乙醚洗涤，用2N HCl酸化至pH 6。将所得悬液在真空下浓缩，得到含有(2-甲基-4-吡啶基)-代硼酸的糊剂，其不经进一步纯化即用于Suzuki偶联。MS(m/z)：136(M-1)。
同样地，由5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-2-氯-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺和相应的代硼酸制备以下化合物。
2-氯-5-[3-(2-乙基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：438(M-1)；Rf 0.10(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
(2-乙基-4-吡啶基)-代硼酸的制备
根据实施例46步骤1和步骤2中所述的操作，由5g 4-溴吡啶盐酸盐制备(2-乙基-4-吡啶基)-代硼酸。MS(m/z)：150(M-1)。
2-氯-5-[3-(2-环丙基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
MS(m/z)：450(M-1)；Rf 0.13(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
(2-环丙基-4-吡啶基)-代硼酸：
根据实施例46步骤1和步骤2中所述的操作，由5g 4-溴吡啶盐酸盐制备(2-环丙基-4-吡啶基)-代硼酸。MS(m/z)：162(M-1)。
2-氯-5-{3-[2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：482(M-1)；Rf 0.07(95∶5∶0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
[2-(3-甲氧基-丙基)-4-吡啶基]-代硼酸：
根据实施例46步骤1和步骤2中所述的操作，由1.35g 4-溴吡啶盐酸盐制备[2-(3-甲氧基-丙基)-4-吡啶基]-代硼酸。MS(m/z)：196(M+1)。
2-氯-5-{3-[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：539(M+1)；Rf 0.15(90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)。
[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-4-吡啶基]-代硼酸：
根据实施例46步骤1和步骤2中所述的操作，由5.36g 4-溴吡啶盐酸盐制备[2-(3-吗啉-4-基-丙基)-4-吡啶基]-代硼酸。MS(m/z)：251(M+1)。
2-氯-5-{3-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：497(M-1)；Rf 0.2(90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)。
实施例47：[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-吡啶基]-代硼酸的制备
步骤1：
将5.55g钠和26.9mL 2-二甲基氨基乙醇在四氢呋喃(180mL)中的混合物加热回流20小时。将反应混合物冷却至室温，用4g 4-氨基-2-氯吡啶处理，加热至140℃达20分钟(微波辐射)。在0℃将反应混合物用浓HCl处理使pH为8，用氯化钠饱和，并用乙醚萃取。干燥有机物(硫酸镁)，浓缩得到11.9g粗产物，其通过硅胶色谱法(90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-4-基胺，为棕褐色晶体。MS(m/z)：182(M+1)；Rf0.1(90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)。
步骤2：
将1.2g 2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-吡啶-4-基胺、0.749g溴化钠和1.16g硫酸铜的混合物冷却至0℃，在搅拌下用12mL 9M磺酸处理。在0℃将所得深色悬液用0.503g亚硝酸钠在水(0.8mL)中的溶液处理，在0℃搅拌1.5小时，并在室温搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冰水中，用30％氢氧化钠调至碱性pH，用二氯甲烷萃取。干燥有机物(硫酸镁)，浓缩，通过硅胶色谱法(7∶3乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到为油状的[2-(4-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺。MS(m/z)：245(M+1)；Rf 0.25(7∶3乙酸乙酯/甲醇)。
步骤3：
根据实施例6步骤2中所述的操作，由0.713g[2-(4-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺制备[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-吡啶基]-代硼酸。MS(m/z)：211(M+1)。
可以用类似的步骤制备下列化合物。
2-氯-5-{3-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：539(M-1)；Rf0.38(90∶10∶1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)。
[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶基]-代硼酸的制备
根据对于制备[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-吡啶基]-代硼酸所述的操作，由N-(2-羟基乙基)-吗啉制备[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4-吡啶基]-代硼酸。MS(m/z)：253(M+1)。
实施例48：2-甲基-5-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800821
根据实施例6中所述的操作(在150℃微波辐射5分钟)，由0.25g 5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-2-甲基-苯磺酰胺制备2-甲基-5-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺。MS(m/z)：404(M-1)；Rf 0.19(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-2-甲基-苯磺酰胺的制备
步骤1：
根据实施例5步骤1中所述的操作，由3.09g 5-(1H-吲哚-6-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺制备5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-苯磺酰胺。MS(m/z)：543(M+1)；Rf 0.75(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
步骤2：
根据实施例5步骤2中所述的操作，由3.21g 5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-苯磺酰胺制备5-[3-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2-甲基-苯磺酰胺。MS(m/z)：622(M+1)；Rf 0.77(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例49：3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺
根据实施例6中所述的操作(在150℃微波辐射5分钟)，由0.25g 5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺制备3-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲哚-6-羰基]-苯磺酰胺。MS(m/z)：390(M-1)；Rf 0.19(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)
5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺的制备
步骤1：
根据实施例45步骤1中所述的操作，由1.857g 3-(1H-吲哚-6-羰基)-苯磺酰胺制备5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺。MS(m/z)：529(M+1)；Rf 0.66(2∶1己烷/乙酸乙酯)。
步骤2：
根据实施例45步骤2中所述的操作，由1.14g 5-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺制备5-[3-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-苯磺酰胺。MS(m/z)：607(M+1)；Rf 0.78(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
同样地，由5-[3-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-6-羰基]-N-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-苯磺酰胺和相应的代硼酸制备下列化合物。
3-{3-[2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：450(M+1)；Rf 0.22(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
3-{3-[2-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-4-基]-1H-吲哚-6-羰基}-苯磺酰胺
MS(m/z)：505(M+1)；Rf 0.10(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)。
实施例50：用三氯化铝或其它适宜的铝试剂以及如以下操作举例说明的适宜的取代的苯基部分，依照方法A来制备下列化合物。
5-苯甲酰基-2-氯-苯磺酰胺
向充分搅拌的4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰氯(0.5g，1.97mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液加入氯化铝(0.485g，1.85mmol)。30分钟后，加入苯(1mL，5.72mmol)，将反应在室温搅拌2小时。然后将反应混合物倾注到冰中，用6N HCl酸化，用乙醚萃取三次。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。所得残渣通过硅胶色谱法纯化，得到40mg(69％)标题化合物，为棕褐色固体。MS(m/z)：294(M-1)。C13H10ClNO3S分析计算值：C，52.8；H，3.41；N，4.74。实测值：C，52.62；H，3.21；N，4.72。
2-氯-5-(4′-乙基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800851
MS(m/z)：310(M-1)。C13H10ClNO4S分析计算值：C，50.09；H，3.23；N，4.49。实测值：C，49.91；H，3.18；N，4.44。
2-氯-5-(4’-烯丙基氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800852
MS(M-1)350。
5-(4-溴-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800853
MS(m/z)：448(M-1)。C13H9BrClNO3S分析计算值：C，41.68；H，2.42；N，3.74。实测值：C，41.69；H，1.99；N，3.56。
5-(4-叔丁基-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800854
MS(m/z)：352(M+1)。
2-氯-5-(4-环丙基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：334(M-1)。C16H14ClNO3S分析计算值：C，57.23；H，4.2；
N，4.17。实测值：C，56.69；H，4.13；N，4.01。
2-氯-5-(4-环戊基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：364(M+1)。C18H18ClNO3S分析计算值：C，59.42；H，4.99；N，3.85。实测值：C，59.28；H，4.76；N，3.83。
2-氯-5-(4-环己基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)：
Figure BPA00001258303800863
1.3-1.8(m，10H)，2.6-2.7(br，1H)，7.4(d，2H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.80(m，3H)，7.88-7.92(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：376(M-1)。C19H20ClNO3S分析计算值：C，60.39；H，5.33；N，3.71。实测值：C，60.53；H，5.08；N，3.46。
2-氯-5-(4-氰基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800864
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800865
5.3(br，2H)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.8-7.9(m，4H)，7.97(m，1H)，8.45(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：319(M-1)。
5-(2-溴-4-甲基-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
MS(m/z)：386(M-1)。C14H11BrClNO3S分析计算值：C，43.26；H，2.85；N，3.6。实测值：C 43.19；H，2.83；N，3.60。
5-(4-溴-2-甲基-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800872
MS(m/z)：386(M-1)。C14H11BrClNO3S分析计算值：C，43.26；H，2.85；N，3.6。实测值：C 43.07；H，2.86；N，3.60。
2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：342(M-1)。
2-氯-5-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800874
MS(m/z)：330(M+1)。C13H9ClFNO4S分析计算值：C，47.35；H，2.75；N，4.25。实测值：C，47.47；H，2.67；N，4.07。M.P.206-208℃。
2-氯-5-(2，4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800881
MS(m/z)：356(M+1)。C15H14ClNO5S分析计算值：C，50.64；H，3.97；N，3.94。实测值：C，50.49；H，3.72；N，3.91。
2-氯-5-(2-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800882
MS(m/z)：330(M+1)。分析计算值C13H9ClFNO4S：C，47.35；H，2.75；N，4.25。实测值：C，47.36；H，2.65；N，3.99。M.P.183-185℃。
5-(联苯基-4-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800883
MS(m/z)：370(M-1)。
2-氯-5-(4′-甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800884
MS(m/z)：384(M-1)。C20H16ClNO3S分析计算值：C，62.25；H，4.18；N，3.63。实测值：C，61.92；H，3.91；N，3.54。
2-氯-5-(2′-氟-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800891
MS(m/z)：388(M-1)。C19H13ClNO3S分析计算值：C，58.54；H，3.36；N，3.59。实测值：C，58.31；H，3.50；N，3.52。
2-氯-5-(4′-氟-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800892
MS(m/z)：388(M-1)。C19H13ClNO3S分析计算值：C，58.54；H，3.36；N，3.59。实测值：C，57.7；H，3.23；N，3.46。
2-氯-5-(4′-氯-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800893
MS(m/z)：405(M-1)。C19H13Cl2NO3S分析计算值：C，56.17；H，3.22；N，3.45。实测值：C，55.99；H，2.92；N，3.41。
5-(3′-溴-联苯基-4-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800894
MS(m/z)：448(M-1)。C19H13BrClNO3S分析计算值：C，50.63；H，2.91；N，3.11。实测值：C，50.58；H，2.89；N，2.86。
5-(4-氮杂环庚烷-1-基-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800901
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.57(br，4H)，1.80(br，4H)，3.55(t，4H，J＝4Hz)，5.18(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.70(d，2H，J＝8Hz)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，8.43(s，1H)。MS(m/z)：393(M+1)。C19H21ClN2O3S分析计算值：C，58.08；H，5.39；N，7.13。实测值：C，58.10；H，5.21；N，6.89。
2-氯-5-(萘-2-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800902
MS(m/z)：(M-1)344。
2-氯-5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800903
MS(m/z)：335(M-1)。C15H13ClN2O3S分析计算值：C，53.49；H，3.89；N，8.32。实测值：C，53.50；H，4.08；N，7.34。M.P.55-56。
2-氯-5-(1H-吲哚-3-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800904
MS(m/z)：333(M-1)。C15H11ClN2O3S分析计算值：C，53.82；H，3.31；N，8.37。实测值：C，53.84；H，3.22；N，8.31。
实施例51：除非另有说明，否则通过方法B制备下列类似物。
2-氯-5-(3-甲基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800911
MS(m/z)：308(M-1)。C14H12ClNO3S分析计算值：C，54.28；H，3.9；N，4.52。实测值：C，54.31；H，3.67；N，4.41。
2-氯-5-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800912
MS(m/z)：390(M-1)。C18H18ClNO3SSi分析计算值：C，55.16；H，4.63；N，3.57。实测值：C，55.11；H，4.43；N，3.44。M.P.206-208℃。
2-氯-5-(4-吡咯-1-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800913
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800914
5.18(s，2H)，6.40(t，2H)，7.15(t，2H)，7.50(d，2H，J＝8Hz)，7.7(d，1H，J＝8Hz)，7.87(d，2H，J＝8Hz)，7.98(dd，1H)，8.50(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：359(M-1)。C17H13ClN2O3S分析计算值：C，56.59；H，3.63；N，7.76。实测值：C，56.64；H，3.85；N，7.36。
2-氯-5-(1H-吲哚-5-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800921
MS(m/z)：335(M+1)。C15H11ClN2O3S分析计算值：C，53.82；H，3.31；N，8.37。实测值：C，52.39；H，3.04；N，7.64。M.P.65-66℃。
实施例52：除非另有说明，否则通过方法C制备下列类似物。
5-(4-丁基-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800922
MS(m/z)：350(M-1)。C17H18ClNO3S分析计算值：C，58.03；H，5.16；N，3.98。实测值：C，58.06；H，4.86；N，3.73。
2-氯-5-(4-二乙基氨基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800923
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800924
1.25(t，6H，J＝2Hz)，3.45(q，4H，J＝2Hz，J＝1Hz)，5.17(s，2H)，6.65(d，2H，J＝8Hz)，7.64(d，1H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.86(d，1H，J＝8Hz)，8.41(s，1H)。MS(m/z)：367(M+1)。
2-氯-5-(4-二烯丙基氨基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800931
1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.02(br，4H)，5.20(m，6H)，5.85(m，2H)，6.7(d，2H，J＝9Hz)，7.6-7.7(m，3H)，7.85(dd，1H，J＝2Hz)，8.4(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：391(M+1)。
5-[4-(4-苄基-哌啶-1-基)-苯甲酰基]-2-氯-苯磺酰胺
反相HPLC(Nucleosil100-5C18，梯度10→100％CH3CN，5分钟)室温＝5.55分钟。MS(m/z)：470(M+1)。
2-氯-5-(4-吗啉-4-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800933
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800934
3.36(t，4H，J＝4Hz)，3.87(t，4H，J＝4Hz)，5.18(s，2H)，6.90(d，2H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.75(d，2H，J＝8Hz)，7.90(d，1H，J＝8Hz)，8.43(s，1H)。MS(m/z)：381(M+1)。
2-氯-5-[4-(2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
反相HPLC(Nucleosil100-5C18，梯度10→100％CH3CN，5分钟)室温＝5.17分钟。MS(m/z)：365(M+1)。
4-苄基-1-(4-溴-苯基)-哌啶的制备：
将1-溴-4-碘苯(0.500g)、4-苄基哌啶(0.25mL)、叔丁醇钠(0.238g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.016g)和2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘外消旋物(0.018g)的混合物溶解于四氢呋喃中，在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，将所得残渣装载在硅藻土上，通过硅胶色谱法(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-苄基-1-(4-溴-苯基)-哌啶，为浅黄色糖浆。MS(m/z)：331(M+1)。
5-(3H-苯并咪唑-5-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
从6-溴-1H-苯并咪唑开始，通过类似方法制备标题化合物。MS(m/z)：(M-1)334；Rf0.17(9∶1二氯甲烷/甲醇)。
2-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800941
MS(m/z)：347(M-1)。C16H13ClN2O3S分析计算值：C，55.09；H，3.76；N，10.16。实测值：C，54.85；H，3.58；N，7.65。
2-氯-5-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吲哚-5-羰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800942
MS(m/z)：403(M-1)。C20H21ClN2O3S分析计算值：C，59.33；H，5.23；N，8.76。实测值：C，59.04；H，5.10；N，6.91。
用于形成4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-烷基-苯甲酰胺的典型操作
4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-苯甲酸
将500mg 2-氯-5-(4-甲基-苯甲酰基)-苯磺酰胺(1.61mmol，1当量)在吡啶/水(80/20mL)中的混合物回流，同时分批加入5g高锰酸钾。添加结束后，将反应回流3小时。将反应冷却至室温，过滤，将滤液真空浓缩。残渣用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到450mg标题化合物，为白色固体。MS(m/z)：338(M-1)。
实施例53：4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-丙基-苯甲酰胺
Figure BPA00001258303800951
将1.2g 4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-苯甲酸(3.54mmol，1当量)在20mL二氯甲烷中的悬液在室温搅拌，同时逐滴加入898mg草酰氯(7.08mmol，2当量)、然后加入2滴N，N，-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。将所得酰氯不经进一步纯化即直接用于下一步骤反应。
向搅拌的200mg酰氯(0.56mmol，1当量)在10mL二氯甲烷中的溶液加入132mg丙胺。将反应在室温搅拌18小时。将反应用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速色谱法纯化后，获得120mg产物，为白色晶体(收率56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800952
1.0(t，3H，J＝7Hz)，1.7(q，2H，J＝7Hz)，3.4(t，2H，J＝2Hz)，7.75-8.43(m，7H)。MS(m/z)：387(M+1)。C17H17ClN2O4S分析计算值：C，53.61；H，4.50；N，7.36。实测值：C，53.28；H，4.42；N，7.34。
以类似的方式制备下列化合物。
4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-苯基-苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO)：
Figure BPA00001258303800954
7.10(t，1H，J＝8Hz)，7.35(t，2H，J＝8Hz)，7.75-7.98(m，6H)，8.08(d，2H，J＝8Hz)，8.31(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：415(M+1)。C21H17ClN2O4S分析计算值：C，57.90；H，3.64；N，6.75。实测值：C，57.89；H，3.42；N，6.63。
N-苄基-4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001258303800961
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.61(br，2H)，7.2-7.4(m，5H)，7.75-8.05(m，4H)，8.42(m，1H)。MS(m/z)：427(M-1)。C21H17ClN2O4S分析计算值：C，58.81；H，4.00；N，6.53。实测值：C，58.53；H，4.02；N，6.43。
4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-(4-苯基-丁基)-苯甲酰胺
Figure BPA00001258303800962
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70(m，4H)，2.75(t，2H，J＝6.5Hz)，3.55(t，2H)，5.27(s，2H)，6.22(s，1H)，7.15(m 4H)，7.70-7.89(m，7H)。MS(m/z)：471(M+1)。C24H23ClN2O4S分析计算值：C，61.21；H，4.92；N，5.95。实测值：C，61.53；H，5.28；N，5.91。
N-叔丁基-4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ1.48(s，9H)，7.75-7.98(m，6H)，8.42(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：395(M+1)。
2-氯-5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800971
1.88-2.05(m，4H)，3.40(t，2H，J＝6.5Hz)，3.55(br，1H)，3.65(t，2H，J＝6.5Hz)，5.31(s，2H)，7.58-7.99(m，6H)，8.48(d，1H，J＝2Hz)。MS(m/z)：393(M+1)。C18H17ClN2O4S分析计算值：C，55.03；H，4.36；N，7.13。实测值：C，55.24；H，4.29；N，7.45。
4-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-N-苯乙基-苯甲酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303800973
3.00(t，2H)，3.83(t，2H)，5.22(s，2H)，6.27(br，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.72-8.0(m，6H)，8.45(s，1H)。MS(m/z)：443(M+1)。C22H19ClN2O4S分析计算值：C，59.66；H，4.32；N，6.32。实测值：C，60.00；H，4.71；N，6.13。
用于5-(4-溴-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺Suzuki偶联的典型操作
2-氯-5-(3′-硝基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800974
将220mg 5-(4-溴-苯甲酰基)-2-氯-苯磺酰胺(0.587mmol，1当量)、196mg 3-硝基苯代硼酸(1.174mmol，2当量)、556mg Ba(OH)2(1.761mmol，3当量)和14mg Pd(PPh3)4在脱气二噁烷/水(30mL/10mL)中的混合物回流18小时。将反应用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速色谱法纯化后，获得50mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.2(br，2H)，6.18(br，1H)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，7.12-7.45(m，5H)，7.6-7.8(m，3H)，7.90(dd，1H)，8.41(s，1H)。MS(m/z)：387(M+1)。
通过类似的操作制备下列化合物。
2-氯-5-(4-萘-2-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800981
MS(m/z)：420(M-1)。分析计算值C23H16ClNO3S：C，65.48；H，3.82；N，3.32。实测值：C，65.19；H，3.97；N，3.19。M.P.193-195℃。
2-氯-5-(4-噻吩-2-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800982
MS(m/z)：376(M-1)。M.P.146-148℃。
2-氯-5-(4-噻吩-3-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：376(M-1)-。C17H12ClNO3S2分析计算值：C，54.04；H，3.2；N，3.71。实测值：C，54.12；H，3.09；N，3.52。
2-氯-5-(4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800984
MS(m/z)：371(M-1)。C18H13ClN2O3S分析计算值：C，57.99；H，3.51；N，7.51。实测值：C，58.41；H，3.49；N，7.07。M.P.190-192℃。
2-氯-5-(4-吡啶-4-基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800991
MS(m/z)：371(M-1)。
2-氯-5-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-苯甲酰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800992
MS(m/z)：406(M-1)。C18H12Cl2N2O3S分析计算值：C，53.08；H，2.97；N，6.88。实测值：C，52.72；H，3.10；N，6.97。M.P.218-220℃。
2-氯-5-(3′-甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800993
MS(m/z)：384(M-1)。C20H16ClNO3S分析计算值：C，62.25；H，4.18；N，3.63。实测值：C，62.28；H，3.98；N，3.45。M.P.176-178℃。
2-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800994
MS(m/z)：438(M-1)。C20H13ClF3NO3S分析计算值：C，54.62；H，2.98；N，3.18。实测值：C，54.63；H，2.56；N，3.00。M.P.117-119℃.
2-氯-5-(4′-乙基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303800995
MS(m/z)：398(M-1)。C21H18ClNO3S分析计算值：C，63.07；H，4.54；N，3.5。实测值：C，63.14；H，4.35；N，3.42。
5-(3′-氨基-联苯基-4-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801001
MS(m/z)：385(M-1)。C19H15ClN2O3S分析计算值：C，58.99；H，3.91；N，7.24。实测值：C，59.30；H，3.78；N，7.33。M.P.228-230℃。
N-[4′-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-联苯基-3-基]-乙酰胺
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303801003
2.23(s，3H)，5.2(s，2H)，7.38-8.0(m，10H)，8.5(s，1H)。MS(m/z)：429(M+1)。C21H17ClN2O4S分析计算值：C，58.81；H，4.00；N，6.53。实测值：C，58.99；H，3.90；N，6.19。
2-氯-5-(3′-羟基甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酸
Figure BPA00001258303801004
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303801005
4.81(s，2H)，5.17(s，2H)，7.40-7.90(m，9H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，8.53(s，1H)。MS(m/z)：400(M-1)。
2-氯-5-(4′-甲酰基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801006
MS(m/z)：398(M-1)。
4′-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-联苯基-4-甲酸
Figure BPA00001258303801011
MS(m/z)：414(M-1)。C20H14ClNO5S分析计算值：C，57.76；H，3.39；N，3.37。实测值：C，57.45；H，3.05；N，3.25。
4′-(4-氯-3-氨磺酰基-苯甲酰基)-联苯基-4-甲酸甲酯
MS(m/z)：428(M-1)。C21H16ClNO5S2分析计算值：C，58.67；H，3.75；N，3.26。实测值：C，58.29；H，3.72；N，3.20。
5-(3′-苄氧基-联苯基-4-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801013
MS(m/z)：476(M-1)。
2-氯-5-(2′-甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：384(M-1)。C20H16ClNO3S分析计算值：C，62.25；H，4.18；N，3.63。实测值：C，62.64；H，4.18；N，3.63。M.P.98-100℃。
2-氯-5-(3′-三氟甲基-联苯基-4-羰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：438(M-1)。C20H13ClF3NO3S分析计算值：C，54.62；H，2.98；N，3.18。实测值：C，55.27；H，2.97；N，2.84。M.P.75-77℃。
通过钯介导的交叉偶联还合成了以下两个实施例。
2-氯-5-(4-乙炔基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
MS(m/z)：318(M-1)。C15H10ClNO3S分析计算值：C，56.34；H，3.15；N，4.38。实测值：C，56.19；H，2.88；N，4.24。M.P.147-149℃。
2-氯-5-(4-苯基氨基-苯甲酰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801024
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303801025
5.2(br，2H)，6.18(br，1H)，7.02(d，2H，J＝8Hz)，7.12-7.45(m，5H)，7.6-7.8(m，3H)，7.90(dd，1H)，8.41(s，1H)。MS(m/z)：387(M+1)。
实施例54：吲唑类似物的一般合成
Figure BPA00001258303801031
用于酰化-弗里斯重排的典型操作
向3-溴苯酚(1.0当量)在二氯甲烷(5体积)中的溶液加入氯化铝(1.5当量)，然后加入酰氯(1.0当量)。将混合物加热回流2-3小时，冷却至室温，将混合物缓慢倾注到含有冰和2N HCl的烧杯中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗固体，其通过快速色谱法纯化。
用于形成甲磺酸酯的一般操作
向苯酚(1.0当量)在二氯甲烷(5体积)中的溶液加入三乙胺(2.0当量)。将所得溶液冷却至0℃，逐滴加入甲基磺酰氯(1.1当量)。将反应在室温搅拌(30分钟至18小时)，倾注到1N HCl中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物，其通过快速色谱法纯化。
用于形成吲唑的一般操作
将甲磺酸酯(1.0当量)与苄基肼盐酸盐(1.5当量)和醋酸钠(3.0当量)在二甲苯(6体积)中合并。将混合物在Dean-Stark装置中加热回流直至结束。将反应冷却至室温，倾注到1N HCl中，用甲苯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩得到粗吲唑，其通过快速色谱法纯化。
用于N-脱苄基化的一般操作
将苄基-吲唑溶解于二甲亚砜中，在室温加入叔丁醇钾(1M四氢呋喃溶液)。然后将氧气通入溶液中达5分钟。将反应在室温搅拌18小时。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱法纯化得到脱保护的吲唑。
实施例55：2-氯-5-(3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801041
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303801042
1.45(t，3H，J＝8Hz)，3.06(q，2H，J＝8Hz)，5.24(2H)，7.57(d，1H，J＝0.16Hz)，7.71(d，1H，J＝0.16Hz)，7.86-7.82(m，4H)，8.52(s，1H)。MS(m/z)：364(M+1)。
实施例56：2-氯-5-(3-甲基-1H-吲唑-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801043
1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BPA00001258303801044
2.61(s，3H)，7.54(m，1H)，7.78(1H)，7.88(1H)，7.98(1H)，8.48(1s，1H)。MS(m/z)：350(M+1)。
实施例57：2-氯-5-(3-异丙基-1H-吲唑-6-羰基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801045
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure BPA00001258303801046
1.48(d，6H，J＝8Hz)，3.47(m，1H)，5.24(m，2H)，7.55(d，1H，J＝4Hz)，7.71(d，1H，J＝4Hz)，7.86-7.89(m，2H)，8.01(d，1H，J＝4Hz)，8.52(s，1H)。MS(m/z)：378(M+1)。
实施例58：5-(1-苄基-3-乙基-1H-吲唑-6-羰基)-2-氯-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801051
1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure BPA00001258303801052
1.35(t，3H，J＝7.7Hz)，3.06(q，2H，J＝7.7Hz)，5.15(m，2H)，5.58(2H)，7.19(d，2H，J＝8Hz)，7.28-7.86(m，8H)，8.48(d，1H，J＝4Hz)。MS(m/z)：454.1(M+1)。
实施例59：2-氯-5-[3-(2-环戊基-乙基)-1H-吲唑-6-羰基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001258303801053
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.85(m，5H)，3.03(t，2H)，5.34(s，2H)，7.56(d，1H，J＝4Hz)，7.70(d，1H)，7.83(m，2H)，8.0(1H)，8.5(s，1H)。MS(m/z)：432(M+1)。
下表1显示代表性化合物对MMP02和MMP13的抑制活性(IC50值)。
表1.
Figure BPA00001258303801054
Figure BPA00001258303801061
Figure BPA00001258303801081
Figure BPA00001258303801091
Figure BPA00001258303801111
Figure BPA00001258303801121
Figure BPA00001258303801131
Figure BPA00001258303801141
其它实施方案
其它实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，前述详述仅为澄清所设且仅作为例证。本发明的精神和范围不限于上述实施例，而为下列权利要求所包含。

Claims (16)

1.式(I)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
其中
R1选自芳基、杂芳基、杂环烷基，各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：1)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基-、烷氧基羰基、R4-O-、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-，其各自任选地进一步被1至2个选自下列的取代基取代：卤素、烷氧基、烷基、羟基、二烷基氨基、烷基磺酰基、杂环烷基或芳氧基；或2)羟基、卤素、硝基、氨基、羧基或HC(O)-；
R2和R3独立地是氢或(C1-C7)烷基。
R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基、芳基、芳基-烷基-、杂环烷基或杂芳基，其各自任选地进一步被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基；且
X选自氢、胺、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基或R4-O，其中R4和R5如上定义。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R1选自(C6-C12)芳基、(5-14)元杂芳基或(4-14)元杂环烷基，其各自任选地被1至3个选自下列的取代基取代：HC(O)-、(5-9)元杂芳基或(4-9)元杂环烷基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、R4-O-、R5-C(O)-、R6-SO2-、(R7)NH-C(O)-或(R8)(R9)N-，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是(C1-C7)烷基或(C6-C12)芳基，其各自任选地进一步被1至2个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基、(C6-C12)芳基、(C1-C7)二烷基氨基或(4-9)元杂环烷基；R2和R3独立地是氢或(C1-C7)烷基；X选自氢、胺、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R4-C(O)-、烷基或R5-O，其中R4和R5如上定义。
3.式(II)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure FPA00001258303700021
其中R’1选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、R4-O-、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-或(R8)(R9)N-、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被1至2个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、烷基、羧基、烷氧基羰基和HC(O)-；
其中R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基或芳基，其各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基；
R2和R3独立地是氢或(C1-C7)烷基；
X选自氢、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基或R4-O，其中R4和R5独立地是烷基或芳基，其各自任选地被选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1选自(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C7)烷氧基、HC(O)-、(5-9)元杂芳基或(4-9)元杂环烷基或(C6-C12)芳基，所述(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基和(4-9)元杂环烷基任选地被1至2个选自下列的取代基取代：羟基、卤素、(C1-C7)烷基、羧基、(C1-C7)烷氧基羰基和HC(O)-；
R2和R3是氢；
X是卤素或(C1-C7)烷氧基。
5.式(III)化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物：
Figure FPA00001258303700031
其中R’1选自氢、烷基、环烷基、R5C(O)-、R6SO2-、(R7)NH-C(O)-、或(R8)(R9)N-、芳基、杂芳基、杂环烷基，所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选地被1或2个选自下列的取代基取代：烷基-SO2-、烷基-C(O)-、杂环烷基-烷基-、烷基-烷氧基-、烷氧基-、烷基、芳基、环烷基、卤素、烷氧基-烷基-、烷基-O-C(O)-、环烷基-烷基-、二烷基氨基-烷氧基和二烷基氨基-烷基-；
其中R5、R6、R7、R8和R9独立地是烷基或芳基，其各自任选地被1至5个选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基；
R2和R3是氢；
X选自氢、氰基、卤素、硝基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、H2N-SO2-、R5-C(O)-、烷基或R4-O，其中R4和R5独立地是烷基或芳基，其各自任选地被选自下列的取代基取代：(C1-C7)烷基、卤素、羟基、(C1-C7)烷氧基和芳基；
Y是C或N。
6.权利要求5的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1选自氢、(C1-C4)烷基、(C6-C12)芳基、(5-9)元杂芳基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基-，其各自任选地被1或2个选自下列的取代基取代：(C1-C4)烷基-SO2-、(C1-C4)烷基-C(O)-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷基-；
R2和R3是氢；
X是氢、卤素或(C1-C7)烷基。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐、或其旋光异构体或旋光异构体的混合物，其中R’1是氢、(C1-C4)烷基、苯基、吡啶，所述吡啶任选地被1或2个选自下列的取代基取代：(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷基-、(5-9)元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-和(C1-C4)二烷基氨基-(C1-C4)烷基-；R2和R3是氢；X是卤素；Y是C或N。
8.抑制个体的MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13活性的方法，其包括：向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物。
9.治疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病的方法，其包括：向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述障碍或疾病选自Alport综合征、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、关节炎、动脉粥样硬化和再狭窄、癌侵袭和转移、包括组织破坏的疾病、髋关节置换物的松动、牙周疾病、纤维化疾病、梗塞和心脏病、肝和肾纤维化、子宫内膜异位症、与胞外基质弱化有关的疾病、心力衰竭、主动脉瘤、与CNS有关的疾病如阿尔茨海默病和多发性硬化(MS)、血液学障碍。
11.药物组合物，其包含：治疗有效量的权利要求1或3或5的化合物和一种或多种可药用的载体。
12.药物组合物，其包含：
治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物和
一种或多种选自下列的治疗活性剂：1)AT1受体拮抗剂，选自阿比沙坦、苄基氯沙坦、坎地沙坦、依利沙坦、恩布沙坦、烯醇他索沙坦、依普沙坦、fonsartan、福拉沙坦、甘氨酸氯沙坦、依贝沙坦、isoteoline、氯沙坦、米法沙坦、奥美沙坦、泊米沙坦、普拉沙坦、利匹沙坦、沙普立沙坦、沙拉新、sarmesin、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦；Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LR B/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KR1-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731，它们本身均是已知的，或其任何生理学上相容的盐、溶剂合物、前药或酯；2)非选择性的α-肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林或酚苄明；3)选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪或乌拉地尔；β-肾上腺素受体拮抗剂，例如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、布拉洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；4)α-和β-肾上腺素受体的混合拮抗剂，例如卡维洛尔或拉贝洛尔；神经节阻断药，例如利血平或胍乙啶；5)α2-肾上腺素受体激动剂(包括作用于中枢的α2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴和莫索尼定；6)肾素抑制剂，例如阿利吉仑；7)ACE抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、螺普利或群多普利；8)混合性或选择性的内皮素受体拮抗剂，例如阿曲生坦、波生坦、克拉生坦、达卢生坦、西他生坦、替唑生坦、BMS-193884或J-104132；直接血管舒张药，例如二氮嗪、双肼屈嗪、肼屈嗪或米诺地尔；9)混合性ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉；ECE抑制剂，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；10)选择性NEP抑制剂；11)加压素拮抗剂；12)醛固酮受体拮抗剂，例如依普利酮；13)醛固酮抑制剂；14)血管紧张素疫苗；15)尿压素II受体拮抗剂；和16)抗炎剂或抗风湿剂。
13.药物组合物，其包含：
治疗有效量的根据权利要求1或3或5的化合物，和
一种或多种选自下列的治疗活性剂：芳香酶抑制剂；抗雌激素；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化进程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向于/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向于、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸类；生物应答调节剂；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液学恶性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，例如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(TEMODAL
Figure FPA00001258303700061
)；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂，例如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂例如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461和甲酰四氢叶酸。
14.根据权利要求1或3或5的化合物，其用作药物。
15.根据权利要求1或3或5的化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
16.根据权利要求11或12或13的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的由MMP-2和/或MMP-8和/或MMP-9和/或MMP-12和/或MMP-13介导的障碍或疾病。
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