CN1972679B - 包括nep-抑制剂、内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和at1受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

包括nep-抑制剂、内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和at1受体拮抗剂的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明描述了用于心血管疾病、特别是原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭的新联合疗法，包括给予至少一种中性肽链内切酶抑制剂、至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和至少一种AT1受体拮抗剂的协同组合。

Description

包括NEP-抑制剂、内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和AT1受体拮抗剂的药物组合物
本发明涉及用于心血管疾病、特别是原发性高血压(essentialhypertension)、肺动脉高压(pulmonary hypertension)和/或充血性心力衰竭(congestive heart failure)的新联合疗法，这通过以协同方式联用至少一种中性肽链内切酶(neutral endopeptidase)(＝NEP)抑制剂、至少一种内源性内皮缩血管肽(endothelin)产生系统抑制剂和至少一种AT1受体拮抗剂来进行。因此，本发明还涉及包括NEP抑制剂、内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和AT1受体拮抗剂的新药物组合物和所述药物组合物在预防或治疗哺乳动物和人心血管疾病中的应用。
心血管疾病、特别是高血压性血管疾病的性质是多因素的。已经证实联合疗法可以处理在血压升高、包括血容量、血管收缩、以及影响交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(＝RAAS)活性中起作用的多种病理生理因素(例如，参见M.R.Weir，American Journal ofHypertension 11(1998)163S-169S)，从而能够使血压降低更大和对靶器官损害的危险性降低。固定的低剂量联用活性剂的应用还提供了比使用单一疗法必不可少的剂量低的各成分的剂量，由此降低剂量依赖性不良事件和相关依从性问题的风险。
从文件EP 0254032A2中得知NEP抑制剂可以在血管紧张肽转化酶(＝ACE)抑制剂作为单一疗法相对无效的条件下降血压。此外，该文件中公开了该NEP抑制剂可以与其它用于治疗高血压的药物、例如ACE抑制剂联用以增强那些药物的作用。因此，描述了包括NEP抑制剂和ACE抑制剂的药物组合物。
文件WO 03/059345A1中提供了包括特异性AT1受体拮抗剂缬沙坦(valsartan)和NEP抑制剂的药物组合物用于治疗或预防特别是心血管疾病。
尽管目前NEP抑制性化合物在治疗或预防心血管疾病、尤其是原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭中的有益作用是广泛公知的，但是其作用特性仍然存在一定固有的缺陷。在充血性心力衰竭(congestive heart failure)中，作为心输出量减少和外周阻力增加的结果，血液的反压现象在肺循环和心脏自身中发生。结果是心肌的壁张力增加在心房和心室区域中发生。在这类情况中，心脏起内分泌器官的作用且尤其是将心房肽(atrial natriuretic peptide)(＝ANP)分泌入血流。ANP由于其显著的血管舒张和排钠利尿/利尿活性而引起外周阻力下降和循环血容量减少。这一结果是显著的前-和后-负荷降低。这一结果构成了内源性心脏保护机制。这种正面的内源性机制受到限制的方面在于ANP在血浆中仅具有极短的半衰期。其原因是该激素被NEP极其快速地分解。因此，药理性NEP抑制升高了ANP水平且由此促进了这种心脏保护机制。
在充血性心力衰竭中，由于与疾病相关的心输出量减少而导致外周血管阻力的反射性增加发生。结果是心肌必须开始泵压以抵抗后负荷增加。在恶性循环中，它导致对心脏的劳损增加并使情况进一步恶化。外周阻力增加特别是由血管活性肽内皮缩血管肽介导。内皮缩血管肽(＝ET)是目前已知最强的内源性血管收缩物且由前体巨内皮缩血管肽(＝bigET)经内皮缩血管肽转化酶(＝ECE)的参与而形成。NEP不仅涉及ANP分解、而且涉及内皮缩血管肽的分解。
由于这些原因，所以具有NEP-抑制活性的化合物与能够抑制内源性内皮缩血管肽产生系统的化合物的组合或对NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统具有双重抑制活性的化合物看起来可以在心血管疾病、如原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭疗法中提供附加的价值。作为抑制内源性内皮缩血管肽产生系统的结果，可以防止形成内皮缩血管肽且因此阻碍外周阻力增加，由此导致对心肌的劳损程度缓解。作为抑制ANP降解酶NEP的结果，可以实现较高的ANP水平和ANP作用持续时间增加。这会导致ANP-介导的内源性心脏保护作用机制加强。然而，因为NEP还可能参与ET降解，所以纯粹的NEP抑制除导致所需的ANP水平增加外，还可以使ET水平不利地增加。由于这一原因，所以双重作用抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的混合特性被认为特别有利，因为它可以(通过NEP-阻断)防止排钠利尿/利尿作用的ANP分解且同时抑制ET形成。作为结果，纯NEP-抑制剂的不良伴随作用(内皮缩血管肽水平增加)不再产生。
从文件EP 0733642 A1已知对NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统具有双重作用性联合抑制作用的化合物、即苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000031
(benzazepine)-、苯并噁庚因(benzoxazepine)-和苯并噻庚因(benzothiazepine)-N-乙酸衍生物。自文件EP 0830863 A1、WO00/48601 A1和WO 01/03699 A1已知属于EP 0733642 A1结构范围的化合物的其它有利药理特性。
对NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统具有联合抑制作用的膦酸取代的benzazepinone-N-酸性衍生物公开在文件EP 0916679 A1中。
可用于例如预防和/或治疗心血管病患或疾病的酰氨基甲基取代的1-(羧基烷基)-环戊基羰基氨基-苯并氮杂-N-乙酸衍生物描述在文件WO 2005/030795 A1中。
从文件WO 02/094176 A2中得知某些化合物、包括公开在文件EP 0733642 A1和文件EP 0916679 A1中的那些化合物可以通过抑制金属蛋白酶IGS5而抑制内源性内皮缩血管肽产生系统。金属蛋白酶IGS5也称作人可溶性肽链内切酶(＝hSEP)且例如描述在文件WO02/094176 A2中。此外，WO 02/094176 A2中公开了具有联合的NEP/hSEP抑制活性的化合物在预防或治疗特别是心血管疾病中的应用。
本发明的目的在于提供用于心血管疾病、特别是原发性高血压(essential hypertension)、肺动脉高压(pulmonary hypertension)和/或充血性心力衰竭(congestive heart failure)的新联合疗法，它具有增强的效力和有利的安全特性。
目前已经令人意外地发现，至少一种NEP抑制剂、至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和至少一种AT1受体拮抗剂的组合提供对心血管疾病、如原发性高血压、肺动脉高压和/或充血性心力衰竭增强的功效和有利的安全特性。
本发明由此在第一个方面中涉及药物组合物，包括药理学有效量的下列各组分：
a)至少一种NEP抑制剂作为第一活性剂；
b)至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂作为第二活性剂；和
c)至少一种AT1受体拮抗剂作为第三活性剂。
本发明的药物组合物可以进一步且优选包括常用的、药物上可接受的助剂和/或载体。本发明的药物组合物可以进一步包括乙酰水杨酸。
所述的内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂可以选自由ECE抑制剂、hSEP抑制剂和能够抑制ECE和hSEP的起双重作用的化合物组成的组。优选能够抑制ECE和hSEP的起双重作用的化合物。
在本发明的药物组合物中，优选可以使用能够抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物实现至少一种NEP抑制剂(a)和至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂(b)的子组合。优选能够抑制NEP和hSEP的起双重作用的化合物。特别优选通式I的起双重作用的化合物和/或通式I酸的生理上相容的盐和/或通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的盐，所述通式I化合物的结构式如下：
其中：
R1为氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团；
A表示选自下列子基团的基团：
Figure S05820770120061227D000051
其中：
R2为氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团，且
R3为可以非必需地在苯基环上被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-4-烷基；或萘基-C1-4-烷基；或
b：
Figure S05820770120061227D000052
其中：
R4为氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团，且
R5为氢或形成生物不稳定的膦酸酯的基团；或
c：
Figure S05820770120061227D000053
其中：
R6为氢或形成生物不稳定的羧酸酯的基团；
R7为氢、C1-4-烷基或C1-4-羟基烷基，其中的羟基非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；且
R8为：C1-4-烷基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；C1-4-羟基烷基，它非必需地被第二个羟基取代且其中的羟基各自非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基；C3-7-环烷基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基；苯基-C1-4-烷基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；萘基-C1-4-烷基；C3-6-氧代烷基；苯基羰基甲基，其中的苯基非必需地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和/或卤素取代1-2次；或2-氧代氮杂庚环基(2-oxoazepanyl)，或
R7和R8一起为C4-7-亚烷基，其中的亚甲基非必需地被羰基、氮、氧和/或硫替代1-2次，且其非必需地被以下基团取代1次：羟基，所述的羟基非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；C1-4-烷基；C1-4-羟基烷基，其中的羟基非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；苯基或苄基。
如果通式I化合物上的取代基为或含有C1-4-烷基，那么它们可以为直链或支链的。如果通式I化合物上形成生物不稳定酯的基团为或含有低级烷基，那么它们可以为直链或支链的且通常含有1-4个碳原子。如果所述的取代基含有卤素，那么氟、氯或溴特别合适，优选氟或氯。如果取代基含有C2-4-烷酰基，那么它可以为直链或支链的。优选乙酰基作为C2-4-烷酰基。
如果取代基为形成生物不稳定酯的基团，那么它们通常表示活性药物成分的前体药物。前体药物是本身无活性、而被转化成一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是用于克服应用母体药物分子的某些障碍的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括、但不限于溶解度、渗透性、稳定性、presystemic metabolism和靶向局限(例如，参见Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。
通式I游离酸或偏酯类的合适的生理上相容的盐包括其碱金属、碱土金属或铵盐，例如钠或钙盐或与生理上相容的药理上中性的有机胺类、诸如二乙胺或叔丁胺形成的盐。
优选的是通式Ia的化合物和通式Ia酸的生理上相容的盐：
Figure S05820770120061227D000061
其中R1、R2和R3具有上述含义。通式Ia化合物的优选盐例如公开在文件WO 03/059939A1中，将该文献引入本文作为参考。通式Ia的化合物含有两个手性碳原子，即环结构3位上带有酰胺侧链的碳原子(＝3-位)，以及该酰胺侧链上带有基团R3的碳原子(＝2’-位)。这些化合物由此可以以几种旋光立体异构体形式或作为外消旋物存在。可以使用本发明通式Ia的外消旋混合物和异构体纯的化合物。
通式Ia的化合物为非必需地酯化的二羧酸衍生物。随给药形式的不同，优选：生物不稳定的一酯类，特别是这类化合物，其中R2为形成生物不稳定酯的基团且R1为氢；或二羧酸类，后者特别适合于静脉内给药。可以在体内生理条件下裂解而释放通式Ia化合物的生物可利用的衍生物的基团适合于用作形成生物不稳定羧酸酯类的基团R1和R2。其合适的实例为：C1-4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和异丙基；C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，特别是甲氧基乙氧基甲基；C3-7-环烷基，特别是环己基；C3-7-环烷基-C1-4-烷基，特别是环丙基甲基；N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基；非必需地在苯基环上被卤素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基或被与两个相邻碳原子连接的C1-4-亚烷基取代1次或2次的苯基或苯基-C1-4-烷基；非必需地在二氧杂环戊烷的环上被C1-4-烷基取代的二氧杂环戊烷基甲基；非必需地在氧基-C1-4-烷基上被C1-4-烷基取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基；双酯类，如1-[[(C1-4-烷基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯类，例如(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基或(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基(其制备参见：例如F.W.Sum等，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)1921-1926或Y.Yoshimura等，The Journal of Antibiotics 39/9(1986)1329-1342)；碳酸酯类，如1-[[(C4-7-环烷基氧基)羰基]氧基]C1-4-烷基酯类，优选(RS)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基(＝环庚塞(cilexetil)；其制备参见：例如K.Kubo等，J.Med.Chem.36(1993)2343-2349，下文中引作“Kubo等”))或非必需地在二氧杂环戊烷的环上含有双键的2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基-C1-4-烷基酯类，优选5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基(＝medoxomil，其制备参见：例如Kubo等)或2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基-甲基(＝碳酸(甲基)亚乙酯)。如果形成生物不稳定酯的基团表示非必需地取代的苯基-C1-4-烷基，那么它可以含有带有1-3、优选1个碳原子的亚烷基且优选表示非必需地取代的苄基，特别是2-氯苄基或4-氯苄基。如果形成生物不稳定酯的基团表示非必需地取代的苯基，该苯基的苯基环被低级亚烷基取代，那么它可以含有3-4、优选3个碳原子且特别是2，3-二氢化茚基(indanyl)。如果形成生物不稳定酯的基团表示非必需地取代的C2-6-烷酰氧基-C1-4-烷基，那么C2-6烷酰基可以为直链或支链的。
R1优选具有下列含义：氢、C1-4-烷基、对-甲氧基苄基、N，N-二-(C0-4-烷基)氨基-C1-6-烷基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]-2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。
R2优选具有下列含义：氢、乙基、甲氧基乙氧基甲基、(RS)-1-[[(异丙基)羰基]氧基]乙基、(RS)-1-[[(乙基)羰基]氧基]--2-甲基丙基、(RS)-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基-甲基或(RS)-1-[[(乙氧基)羰基]氧基]乙基。
更优选选自由下列化合物组成的组的化合物：
式II的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯[替代名称：3-[1-{2’-(乙氧基羰基)}-4’-苯基丁基]-环戊烷-1-羰基氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸]：
式III的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯[替代名称：3-[1-{2-(乙氧基羰基)-4-(1-萘基)丁基]环戊基}羰基)氨基]2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000091
-1-基}乙酸]：
式IV的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸：
Figure S05820770120061227D000094
式V的2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸：
以及式II、III、IV和/或V的酸的生理上相容的盐。式II、III、IV和V的化合物尤其适合的是其3S，2’R形式。最优选式II的3S，2’R形式的化合物，也称作“daglutril”或“SLV306”。例如，从文件EP 0733642A1中得知通式Ia的化合物，将该文献引入本文作为参考，且可以按照该文件中公开或提到的方法或与所述生产方法类似的方法生产它们。
此外，可以将通式Ib的化合物或通式Ib酸的生理上相容的盐用作能够抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物，其中通式Ib化合物的结构式如下：
Figure S05820770120061227D000101
其中R1、R4和R5具有上述给出的含义。例如，从文件EP 0916679A1中得知通式Ib的化合物，将该文献引入本文作为参考，且可以按照该文件中公开或提到的方法或与所述生产方法类似的方法生产它们。
形成通式Ib化合物上生物不稳定羧酸酯类的合适的基团R1是那些如对上述通式Ia化合物所说明的基团。
适合用作形成生物不稳定膦酸酯类的基团的基团R4和R5是那些在体内生理条件下通过释放相应膦酸功能基而被除去的基团。例如，适合于该目的的基团为低级烷基、非必需地在氧基甲基上被低级烷基取代的C2-C6-烷酰氧基甲基、或苯基或苯基-低级烷基，其苯基环非必需地被低级烷基、低级烷氧基或被与两个相邻碳原子连接的低级亚烷基链单取代或多取代。如果形成生物不稳定酯的基团R4和/或R5为或含有低级烷基，那么它可以为支链或非支链的且可以含有1-4个碳原子。如果R4和/或R5为非必需地取代的烷酰氧基甲基，那么它可以含有带有2-6个、优选3-5个碳原子的优选支链的烷酰氧基且例如可以为新戊酰氧基甲基(＝叔丁基羰基氧基甲基)。如果R4和/或R5为非必需地取代的苯基-低级烷基，那么它可以含有带有1-3个、优选1个碳原子的亚烷基。如果苯基环被低级亚烷基链取代，那么它可以含有3-4个、特别是3个碳原子且取代的苯基环特别为茚满基(indanyl)。
式Ib的化合物含有手性碳原子，即在苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000102
(benzazepine)结构的3-位上携带酰胺侧链的碳原子。这些化合物由此可以以两种旋光立体异构体形式或作为外消旋物存在。本发明包括通式I的外消旋混合物和异构体纯的化合物。如果通式Ib化合物上的R4和R5不为氢且在每种情况中具有不同的含义，那么膦酸基上的磷原子也可以为手性的。本发明还涉及作为手性磷原子的结果形成的通式Ib的异构体混合物和异构体纯的化合物。
当使用本发明通式Ib的化合物时，优选(3-{[1-(苄氧基-乙氧基-磷酰基甲基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-氧代-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂
Figure S05820770120061227D000111
-1-基)-乙酸叔丁酯和异丁酸1-[[1-(-1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure S05820770120061227D000112
-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-(1-异丁酰氧基-乙氧基)-phosphinoyl氧基]-乙酯。所述的两种化合物在手性碳原子(参见上文)上的立体化学为“S”、即以其“(3S)”构型存在时是特别优选的。例如，从文件EP 0916679 A1中得知通式Ib的化合物，将该文献引入本文作为参考，且可以按照该文件中公开或提到的方法或与所述生产方法类似的方法生产它们。
另外优选通式Ic的化合物和通式Ic酸的生理上相容的盐和/或通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的盐，它们用作本发明药物组合物中能够抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物，其中通式Ic化合物的结构式如下：
其中R1、R6、R7和R8具有上述含义。例如，从文件WO 2005/030795A1中得知通式Ic的化合物，将该文献引入本文作为参考，且可以按照该文件中公开或提到的方法或与所述生产方法类似的方法生产它们。
如果通式Ic化合物上的取代基R7和/或R8含有碱性基团，特别是氮，那么通式Ic的化合物也可以以酸加成盐的形式存在。通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的盐为它们与无机酸或与有机物或与磺酸形成的常规盐，所述的无机酸例如有硫酸、磷酸或氢卤酸，优选氢氯酸，所述的有机物例如有低级脂族一羧酸、二羧酸或三羧酸，诸如马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸，所述的磺酸例如有低级烷烃磺酸，诸如甲磺酸。
形成通式Ic化合物上生物不稳定羧酸酯类的合适的基团R1为那些对上述通式Ia化合物所说明的基团。形成通式Ic化合物上生物不稳定羧酸酯类的合适的基团R6与对上述通式Ia化合物上的基团R2所说明的基团相同。
R7优选具有如下含义：氢、甲基、乙基、2-羟乙基或3-羟丙基，羟基各自非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化。
如果R8具有(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基的含义，那么一个或两个C0-4-烷基可以彼此独立地存在。更具体的说，“(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基”特别包括如下含义：“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”、“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”和“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”。“(C0)2-烷基氨基-C1-6-烷基”的含义指的是与C1-6-烷基(亚)连接的未被取代的伯(＝-NH2)氨基；“(C0)(C1-4)-烷基氨基-C1-6-烷基”的含义指的是被(C1-4)-烷基单取代并与C1-6-烷基(亚)连接的仲氨基；“(C1-4)2-烷基氨基-C1-6-烷基”的含义指的是被(C1-4)-烷基二取代并与C1-6-烷基(亚)连接的叔氨基。R8优选具有如下含义：异丙基；甲氧基乙基；2-羟乙基或3-羟丙基，羟基各自非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化；3-乙酰氧基-正丙基；环丙基甲基；2-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基；4-甲氧基苯基乙基；2，4-二甲氧基苄基；1-萘基甲基；3-氧代-1，1-二甲基丁基；苯基-2-氧代乙基；2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基；3-(2-氧代氮杂庚环基)；(C0-4-烷基)2氨基-C1-6-烷基，特别是二甲氨基-正丙基、(甲基)-氨基乙基、氨基-正丙基、氨基-正丁基或氨基-正戊基。
如果R7和R8一起为C4-7-亚烷基，其中的亚甲基在每种情况中被非必需地替代或被非必需地取代，那么优选吗啉、哌啶、4-酮基哌啶、在羟基上非必需地被C2-4-烷酰基或氨基酸残基酯化的4-羟基哌啶、哌嗪或吡咯烷。
如果通式Ic化合物上的羟基被氨基酸残基酯化，那么这些氨基酸残基可以来源于天然或非天然α-或β-氨基酸。可以使用的合适的氨基酸例如选自由丙氨酸、2-氨基己酸(＝正亮氨酸)、2-氨基戊酸(＝正缬氨酸)、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸(＝多巴)、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸(＝2，5-二氨基戊酸)、5-氧代-2-吡咯烷碳酸(＝焦谷氨酸)、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲状腺原氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸组成的组。优选来源于丙氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸和缬氨酸的氨基酸残基。
通式Ic的化合物含有两个手性碳原子，即在苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000131
结构的3位上带有酰胺侧链的碳原子(＝Cb *)和带有基团″-COOR6″的碳原子(＝Ca *)。这些化合物因此可以以总计四种立体异构形式存在。本发明包括通式Ic的立体异构体和对映体的混合物以及异构体纯的化合物。优选通式Ic的异构体纯的化合物。特别优选通式Ic的化合物，其中在苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000132
结构的3位上带有酰胺侧链的碳原子以″S″构型存在。就带有″-COOR6″基团的手性碳原子″*Ca″而言，将在本发明上下文中优选的本发明通式I的化合物构型临时定为称作″rel1″的构型。可以通过对已知构型的合适的化合物的类似观察结果推导，手性中心″*Ca″上的优选构型″rel1″可能同样为″S″构型。
通式Ic的特别优选的化合物选自下列化合物组成的组：
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[异丙基(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸；2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000135
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(二乙基氨基)-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000137
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[(3-羟丙基)(甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代-4-[4-(L-缬氨酰氧基)哌啶-1-基]丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-吗啉-4-基-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000144
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代-4-(4-氧代哌啶-1-基)丁酸；
4-[双(2-羟乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{乙基[3-(乙基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000147
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[(3-氨基丙基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000148
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸，
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂
Figure S05820770120061227D000149
-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-4-氧代丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
4-[(4-氨基丁基)(乙基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]氨基}-4-氧代丁酸；和
4-[(5-氨基戊基)(甲基)氨基]-2-{[1-({[1-(羧甲基)-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-3-基]氨基}羰基)环戊基]甲基}-4-氧代丁酸；
及其生物不稳定的酯类和这些通式Ic化合物的酸的生理上相容的盐和/或这些通式Ic化合物的生理上相容的酸加成的盐。
AT1受体拮抗剂为能够选择性阻断哺乳动物和人血管紧张肽II受体AT1亚型且已知具有例如抗高血压特性的具有药理学活性的药物化合物。本发明可以使用的AT1受体拮抗剂可以选自本身均已知的阿比沙坦(abitesartan)、benzyllosartan、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普罗沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、glycyllosartan、厄贝沙坦(irbesartan)、isoteoline、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、sarmesin、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/057、Lusofarmaco LR-B/081、Lusofarmaco LRB/087、Searle SC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247、A-81282、A-81988、BIBR-363、BIBS39、BIBS-222、BMS-180560、BMS-184698、CGP-38560A、CGP-48369、CGP-49870、CGP-63170、CI-996、CV-11194、DA-2079、DE-3489、DMP-811、DuP-167、DuP-532、GA-0056、E-4177、EMD-66397、EMD-73495、EXP-063、EXP-929、EXP-3174、EXP-6155、EXP-6803、EXP-7711、EXP-9270、FK-739、HN-65021、HR-720、ICI-D6888、ICI-D7155、ICI-D8731、KRI-1177、KT3-671、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159282、L-159689、L-159874、L-161177、L-162154、L-162234、L-162441、L-163007、L-163017、LY-235656、LY-285434、LY-301875、LY-302289、LY-315995、ME-3221、PD-123177、PD-123319、PD-150304、RG-13647、RWJ-38970、RWJ-46458、S-8307、S-8308、SL-91.0102、U-96849、U-97018、UP-269-6、UP-275-22、WAY-126227、WK-1492.2K、WK-1360、X-6803、XH-148、XR-510、YM-358、YM-31472、ZD-6888、ZD-7155和ZD-8731或其任意生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。
优选的AT1受体拮抗剂选自阿比沙坦(abitesartan)、benzyllosartan、坎地沙坦(candesartan)、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、enoltasosartan、依普罗沙坦(eprosartan)、fonsartan、福拉沙坦(forasartan)、glycyllosartan、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、opomisartan、pratosartan、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)、佐拉沙坦(zolasartan)、Kissei KRH-94、Lusofarmaco LR-B/081、SearleSC-52458、Sankyo CS-866、Takeda TAK-536、Uriach UR-7247或其任意生理上相容的盐、溶剂合物、前体药物或酯类组成的组。坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)和氯沙坦(losartan)是更优选的AT1受体拮抗剂。依普罗沙坦(eprosartan)常以其甲磺酸盐的形式使用。氯沙坦(losartan)常以氯沙坦钾(losartan potassium)的形式使用。坎地沙坦(candesartan)常以坎地沙坦西酯(candesartancilexetil)的形式使用。
可以有利地用于治疗和/或预防心血管病患或疾病的其它药物组合物包括药理学有效量的下列各组分：
a)至少一种NEP-抑制剂作为第一活性剂；
b)至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂作为第二活性剂；和
c)至少一种传统的心血管药物作为第三或更多活性剂。
合适的传统心血管药物可以选自下列药物组成的组：非选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如妥拉唑林(tolazoline)或酚苄明(phenoxybenzamine)；选择性α-肾上腺素受体拮抗剂，例如多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)或乌拉地尔(urapidil)；β-肾上腺素受体拮抗剂，例如醋丁洛尔(acebutolol)、阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、比索洛尔(bisoprolol)、布拉洛尔(bupranolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、塞利洛尔(celiprolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)和噻吗洛尔(timolol)；α-和β-肾上腺素受体混合拮抗剂，例如卡维地洛(carvedilol)或拉贝洛尔(labetolol)；神经节阻断药，例如利舍平(reserpine)或胍乙啶(guanethidine)；α2-肾上腺素受体激动剂(包括中枢作用α2-肾上腺素受体激动剂)，例如可乐定(clonidine)、胍法辛(guanfacine)、胍那苄(guanabenz)、甲基多巴(methyldopa)和莫索尼定(moxonidine)；肾素(renin)-抑制剂，例如alskiren；ACE-抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利(lisinopril)、莫昔普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)或群多普利(trandolapril)；混合或选择性内皮缩血管肽受体拮抗剂，例如阿曲生坦(atrasentan)、波生坦(bosentan)、clazosentan、达卢生坦(darusentan)、西他生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、BMS-193884或J-104132；直接血管舒张药，例如二氮嗪(diazoxide)、双肼屈嗪(dihydralazine)、肼屈嗪(hydralazine)或咪诺地尔(minoxidil)；混合ACE/NBP-抑制剂，例如奥马曲拉(omapatrilat)；ECE-抑制剂，例如FR-901533；PD-069185；CGS-26303；CGS-34043；CGS-35066；CGS-30084；CGS-35066；SM-19712；Ro0677447；选择性NEP-抑制剂；加压素(vasopressin)拮抗剂、醛固酮(aldosterone)受体拮抗剂，例如依普利酮(eplerenone)；血管紧张肽(angiotensin)疫苗；和尿压素(urotensin)II受体拮抗剂。优选可以将所述的传统心血管药物和选自下列药物组成的组的药物共同给药：2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸乙酯；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure S05820770120061227D000183
-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-苯基-丁酸；2-[1-(1-羧甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基氨基甲酰基)-环戊基甲基]-4-萘-1-基-丁酸；及其生理上相容的盐。更优选可以将所述的传统心血管药物与daglutril共同给药。
可以按照本身公知的方式制备本发明的药物组合物且由此可以作为适合于对哺乳动物或人进行肠给药、诸如口服或直肠或非肠道给药的制剂得到，它们包括治疗有效量的单独的药物上可接受的活性剂或与一种或多种药物上可接受的尤其是适合于肠或非肠道应用的辅剂和/或载体组合的药物上可接受的活性剂。例如，肠或非肠道给药用药物组合物为单位剂型(unit dosage forms)，诸如包衣片、片剂、胶囊或栓剂和安瓿。可以按照本身公知的方式、例如使用常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程制备它们。典型的口服制剂包括包衣片、片剂、胶囊、糖浆剂、酏剂和混悬剂。胶囊可以含有活性剂，例如粉末、颗粒、丸粒、beadlets或微片(microtablets)形式的活性剂。例如，本发明的药物组合物可以由约0.1％-90％、优选约1％-约80％的活性剂组成，剩余部分由药物上可接受的助剂和/或载体制成。因此，可以通过下列步骤获得口服应用的药物组合物：将活性化合物与固体赋形剂合并，如果需要，将获得的混合物制粒且如果需要或必要，在加入合适的辅助物质后将该混合物或颗粒加工成片剂或包衣片核心。典型的注射剂包括溶液和混悬液。
在本发明药物组合物的一个实施方案中，可以一起得到活性剂(a)、(b)和(c)且例如可以将它们在一个合并的单位剂型、如在一个片剂或胶囊中、即以一种物理组合的形式共同给药。在这类合并的单位剂型中，例如，可以通过下列形式使不同的活性剂(a)、(b)和(c)彼此隔离：通过使它们在所述片剂中的不同层中，例如通过使用本领域中公知的惰性中间层；或通过使它们在所述胶囊中的不同隔室中(即隔室化)。还可以以水合物的形式使用相应的活性剂或其药物上可接受的盐或包括其它用于结晶的溶剂。单位剂型可以为固定的组合。单位剂型、特别是固定的活性剂(a)、(b)和(c)的组合是该实施方案中的优选替代方案。包括daglutril与依普罗沙坦(eprosartan)、daglutril与坎地沙坦(candesartan)或daglutril与氯沙坦(losartan)的固定组合是本发明优选的实施方案。
在另一个实施方案中，可以得到活性剂(a)、(b)和(c)且可以以两种或多种分开的单位剂型、例如以两种或多种片剂或胶囊的形式给药，所述的片剂或胶囊在物理形态上彼此隔离。所述两种或多种分开的单位剂型可以同时或逐步(分开)、例如按照任何次序相继地依次给药。因此，可以同时或在分布在当天内的不同时间以任何顺序给予所述活性剂，最佳剂量方案通常由临床医师处方决定。当将能够抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物体现活性剂(a)和(b)的组合时，药物组合物中的活性剂[(a)+(b)]和(c)可以有利地存在于两种分离的剂型中，它们通常以互补或平衡的形式用于组合应用，例如作为两种不同的片剂或胶囊，通常进一步包括药物上可接受的助剂和/或载体；或存在于一种单一胶囊中的不同隔室中。因此，在该实施方案中，至少AT1受体拮抗剂以物理上与其它活性剂隔离的形式存在于单一单位剂型(unit single dosage form)中。
用于上述制剂的典型药物上可接受的助剂和/或载体以如下组分为范例：糖类，诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；淀粉，诸如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；磷酸钙，诸如磷酸二钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油，诸如花生油、棉子油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子型、阳离子型和阴离子型表面活性剂；乙二醇聚合物；β环糊精；脂肪醇类；和水解谷类固体；以及其它无毒性的相容填充剂、粘合剂、崩解剂，例如滑石；常用于药物制剂的缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、增香剂等。
本发明在所述第一个方面的具体实施方案中还涉及试剂盒，包括在单一包装中的独立容器中的组合用药物剂型，包括：
i1)在一个独立容器内的包括至少一种中性肽链内切酶抑制剂的药物剂型和在第二个独立容器内的包括至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂的药物剂型；或
i2)在一个独立容器内的包括能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物的药物剂型；和
ii)在另一个独立的容器内的包括至少一种AT1受体拮抗剂的药物剂型。
在必须在不同剂型中或以不同剂量间隔给予分开的成分时该试剂盒形式特别有利，但并不限于此种情形。该剂型可以有利地为口服制剂，如片剂或胶囊。独立的容器例如可以为泡罩包装(特别是其中口服制剂为片剂或包衣片时)、常用于包装药物剂型的盒或其它容器。优选下列试剂盒的可选形式：该试剂盒包括在一个独立容器内的包含能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物的药物剂型和在另一个独立容器内的包含至少一种AT1受体拮抗剂的药物剂型。该试剂盒可以进一步包括有关如何以最佳方式使用不同试剂盒成分以获得使用提供的活性组分组合的最佳治疗效果的活页或其它书面说明书。
本发明在第二个方面中还涉及至少一种NEP-抑制剂与至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和至少一种AT1受体拮抗剂的组合在制备用于预防或治疗哺乳动物和人心血管疾病、特别是高血压(hypertension)和/或心机能不全(cardiac insufficiency)、原发性高血压(essential hypertension)和/或肺动脉高压(pulmonaryhypertension)的药物组合物或药物中的应用。
本发明在第三个方面中涉及治疗或预防哺乳动物和人心血管疾病的方法，包括对需要的受试者给予有效量的至少一种NEP-抑制剂、至少一种内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和至少一种AT1受体拮抗剂的组合的步骤。需要这类治疗的受试者特别是患有或易感心血管疾病、特别是高血压(hypertension)和/或心机能不全(cardiacinsufficiency)、原发性高血压(essential hypertension)和/或肺动脉高压(pulmonary hypertension)的人或哺乳动物。此外，认为本发明的联合疗法也适合于或有益于治疗和/或预防内皮机能障碍(endothelial dysfunction)和/或性功能障碍(sexualdysfunction)，特别是男性性功能障碍(male dysfunction)，更具体的说为勃起机能障碍(erectile dysfunction)。可以得到活性剂(a)、(b)和(c)且可以将它们一起、相继地依次或分开地在一种合并的单位剂型、例如在一种片剂或胶囊中给药。因此，可以以任何顺序同时或在分布在当天内的不同时间给予所述活性剂，最佳剂量方案通常由临床医师处方决定。
在所述第三个方面的一个具体实施方案中，可以使用能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物与AT1受体拮抗剂的固定组合。包括daglutril与依普罗沙坦(eprosartan)、daglutril与坎地沙坦(candesartan)或daglutril与氯沙坦(losartan)的固定组合是该具体实施方案的优先备选方案。
药理学试验方法描述
例如，本发明联合疗法的有益作用可以在临床试验方案和大鼠动物模型中得到证实：
临床试验方案
在患有充血性心力衰竭(congestive heart failure)(＝CHF)的人体受试者中的12小时右侧心脏导管插入过程中进行随机化、安慰剂作对照的、平行组、多中心的、口服daglutril单剂量研究(参见上文)。每位受试者接受一个剂量的daglutril或安慰剂。本研究由三次随访组成(或包括in-subjects时的研究天数)。能行走的受试者在医院停留2夜和1天。
评价功效的标准为全身血管阻力(＝SVR)、肺毛细血管楔压(＝PCWP)、心输出量(＝CO)、心率(＝HR)、肺和全身收缩压、舒张压和平均压力；肺血管阻力(＝PVR)；心搏量指数(＝SVI)；心脏指数(＝CI)；跨肺梯度(transpulmonary gradient)和神经激素。
主要功效参数为6小时内SVR从基线的最大下降值并使用协方差分析将它们在治疗组之间进行比较，其中将基线值作为协变量(covariate)并将中心和NYHA分类作为因子。在总体显著性水平为α＝0.05时进行单侧检验。通过应用Dunnett’s程序控制对多重比较的人为假象的调整。此外，通过研究线性、二次方和立方对照评价对daglutril存在的剂量-反应相关性。次级功效参数为PCWP从基线的最大改变且按照与主要变量相同的方式进行分析。使用对感兴趣的主要参数相似的统计学方法，对SVR和PCWP分析12小时内从基线的最大下降值、从每一单个时间点的改变和6和12小时内曲线下的校正的面积(＝AUC)。使用与对主要功效参数相同的统计学方法分析所有其它三级功效参数。
用于评价安全性的标准为：实验室变量；心电图(＝ECG)；身体检查；生命体征和不良反应(＝AEs)。
包含标准包括男性或女性(没有分娩的可能性)受试者，年龄≥18至≤85岁，有至少3个月的慢性、有症状的、轻度至重度(NYHAII-IV级)CHF病史，在研究登记前记录接受稳定剂量的其各自最佳药物方案至少1周的收缩机能障碍(通过超声心动描记术证实左心室射血分数(＝LVEF)≤35％)。
筛选受试者(96)并随机选择和分析(75)，200mg daglutril组中的受试者(18)，400mg daglutril组中的受试者(20)，800mgdaglutril组中的受试者(19)，和安慰剂组中的受试者(18)。在小组分析中，将本研究中的75位随机选择的受试者分成小组，即使用存在或不存在标准的安慰剂或daglutril治疗组。将是否伴随在随机化选择前服用和之后持续服用氯沙坦钾(losartan potassium)作为标准。在安慰剂组中，1位患者服用氯沙坦钾(losartan potassium)，而15位患者不服用氯沙坦钾(losartan potassium)。在daglutril组中，5位患者服用氯沙坦钾(losartan potassium)，而49位患者不服用氯沙坦钾(losartan potassium)。
给出了前6小时内平均值的概要统计(0.5、6小时；仅在没有时间点丢失数据条件下计算)(平均值，标准偏差(＝SD)，n)。对存在和不存在标准的小组而言，给出了安慰剂校准的平均值和概要统计(平均值改变、改变的标准误差(＝SE)和标准化平均值改变(＝平均值/SE)。
在该试验模型中，除了分别在随机化选择前后伴随给药AT1受体拮抗剂(氯沙坦(losartan))外还给予daglutril表现出了如下表1中给出的安慰剂校准的平均肺动脉压(＝MPAP；0.5-6小时)的平均值改变：
表1：共同给予daglutril和AT1-受体拮抗剂(氯沙坦钾(losartan potassium))对MPAP的药理学结果
  daglutril和无AT<sub>1</sub>-受体拮抗剂[mm Hg](SE)   daglutril与AT<sub>1</sub>-受体拮抗剂[mm Hg](SE)
  安慰剂校准的MPAP平均值改变(平均0.5-6小时)   -3.35(1.06)   -7.44(3.45)
该试验结果证实，AT1-受体拮抗剂外加能够抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物、即daglutril对肺血压的有益影响比因单单给予抑制NEP和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物、即daglutril产生的影响实质上更为显著。
动物试验模型
给雄性自发性高血压型大鼠(＝SHR，来自Charles River的胰岛素抗性品系；6个月龄)安装用于连续监测血压和心率的遥测发射机(如下所述)。在基线(未处理)条件下监测3天后，将动物分成接受AT1-受体拮抗剂(甲磺酸依普沙坦(eprosartan mesylate)，下文称作实验I：或坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)，下文称作实验II)或AT1-受体拮抗剂+daglutril的组合的2组。在实验II中，包括第3组大鼠，它们仅接受daglutril。通过饮水给予化合物且通过每周给水瓶称重3次测定每日药物摄取量。在联用组中，实验I中的每日预定剂量为60mg/kg/天的甲磺酸依普沙坦(eprosartan mesylate)+100mg/kg/天的daglutril。在实验II中，每日预定的剂量为1mg/kg的坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)和在仅daglutril和联用组中的100mg/kg的daglutril。在吸入氟烷麻醉下将用于连续监测血压、心率和活动能力的遥测发射机(TA11PA-C40，Data Sciences，USA)腹内植入。实施中线剖腹术并通过除去腹膜后脂肪和结缔组织暴露出腹主动脉。将结扎线置于肾动脉尾部，用22G针刺入主动脉并使导管进入主动脉。用组织粘合剂(，3M，USA)密封进入点，除去结扎线并封闭腹部切口。每隔5分钟(＝min)取4秒(＝s)的动脉压测定值，每次的取样频率为500Hz且对相应的环境压力校准(环境压力监测器，C11PR，Data Sciences，USA)。
每周调整1次饮水中AT1-受体拮抗剂和daglutril的浓度以便确保每日预定的摄取量。在实验I中，整个33天处理期限中的平均每日饮水量在依普罗沙坦(eprosartan)和依普罗沙坦(eprosartan)+daglutril组中分别等于51和56ml/kg，使得在2组中依普罗沙坦(eprosartan)的摄取量为62mg/kg/天且在联用组中daglutril的摄取量为104mg/kg/天。在实验II中，25天处理期限中的平均每日饮水量为64ml/kg(仅坎地沙坦(candesartan))、62ml/kg(仅daglutril)和62ml/kg(坎地沙坦(candesartan)+daglutril)，使得在坎地沙坦(candesartan)和联用组这2组中坎地沙坦(candesartan)的每日剂量为0.9mg/kg且在daglutril和联用组中daglutril的每日剂量分别为101mg/kg和98mg/kg。
将通过Dataquest系统以5min间隔取样的血压、心率和活动性值用于计算个体24小时(＝h)-平均值。将这些24h平均值输出至Excel并对不同的处理组计算收缩血压(＝SBP)、舒张血压(＝DBP)、心率(＝HR)和活动能力(＝ACT)的组平均值。为了进行统计学分析，从施用化合物前3天计算基线值(pre)并相对于基线值计算AT1-受体拮抗剂、daglutril及其组合的作用(处理期间中的平均值减去基线值)。通过使用方差分析进行统计学比较，随后进行双侧Student’s t-检验以便将AT1受体拮抗剂和联用组进行比较，两者的误差水平均为P＜0.05。
在该试验模型中，给予单独的daglutril和daglutril与AT1受体拮抗剂(甲磺酸依普沙坦(eprosartan mesylate)或坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil))联用并与仅给予AT1-受体拮抗剂进行比较，显示了如下表2或3中给出的结果：
表2：共同给予daglutril和AT1-受体拮抗剂(甲磺酸依普沙坦(eprosartan mesylate))对自发性高血压型大鼠心血管参数的作用
显示了改变值与处理开始前测定的匹配的基线值的比较；n＝5只动物/组；SEM＝测定值的标准误差，双侧ANOVA，n.s.＝没有显著性，*依普罗沙坦(eprosartan)与依普罗沙坦(eprosartan)+daglutril比较的双侧t-检验P＜0.05，(1)来自实验II的数据
表3：共同给予daglutril和AT1-受体拮抗剂(candesartancilexetil)对自发性高血压型大鼠心血管参数的作用
显示了改变值与处理开始前测定的匹配的基线值的比较；n＝5只动物/组；双侧ANOVA，n.s.＝没有显著性，*坎地沙坦(candesartan)与坎地沙坦(candesartan)+daglutril比较的双侧t-检验P＜0.01
在两次实验中，收缩压的下降在联用组中显著高于在单独接受相应AT1-受体拮抗剂的组(t-检验，P＜0.05)。此外，当单独给予daglutril时，没有使该模型的血压下降。
活性剂的剂量取决于各种因素，诸如给药方式、年龄和/或个体情况。本发明药物组合的活性剂的合适剂量为治疗有效剂量，例如，那些商购剂量。一般来说，在口服给药的情况中，例如，对体重约为75kg的患者而言，对每种活性剂估计的近似每日剂量约4mg-约600mg。例如，本发明的药物组合物可以优选包括5至600mg范围的作为能够抑制ECE和hSEP的起双重作用的化合物的daglutril。存在于本发明药物组合物中的AT1受体拮抗剂的剂量范围可以根据特别是所用物质的不同而改变且可以为(对纯活性物质而不是其盐或溶剂合物各自计算的)：例如，对坎地沙坦(candesartan)而言为4至32mg；对依普罗沙坦(eprosartan)而言为300至600mg；对厄贝沙坦(irbesartan)而言为75至300mg；对氯沙坦(losartan)而言为25至100mg；对替米沙坦(telmisartan)而言为20至80mg；或对缬沙坦(valsartan)而言为40至320mg。药物组合物的给药每天可以至多进行3次。优选每天给药1次。
实施例I：
含有daglutril和氯沙坦(losartan)的胶囊：
生产每粒胶囊具有下列组成的胶囊：
Daglutril磷酸三钙盐                200mg
氯沙坦钾(Losartan potassium)       50mg
玉米淀粉                           50mg
乳糖                               80mg
乙酸乙酯                           适量
使用乙酸乙酯将活性剂、玉米淀粉和乳糖加工成均匀的糊状混合物。研磨该糊并将所得颗粒置于合适的托盘上并在45℃下干燥以除去溶剂。使干燥的颗粒通过粉碎机并在混合器中与下列其它助剂混合：
滑                                 5mg
硬脂酸镁                           5mg
玉米淀粉                           9mg
且然后将它们倾入400mg胶囊(＝0号胶囊)。

Claims (11)

1.药物组合物，包括药理学有效量的下列各组分：
能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物达格鲁曲；和
至少一种AT1受体拮抗剂，其选自由坎地沙坦、依普罗沙坦和氯沙坦以及其任何生理上相容的盐组成的组。
2.权利要求1的药物组合物，进一步包括至少一种药物上可接受的助剂或载体。
3.权利要求1的药物组合物，进一步包括乙酰水杨酸。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物构成可口服给药的剂型，所述的剂型选自片剂、胶囊、糖浆剂或混悬剂组成的组。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物构成可口服给药的剂型，所述的剂型是包衣片。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物构成可口服给药的剂型，所述的剂型是酏剂。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种AT1受体拮抗剂存在于物理上与所述达格鲁曲隔离的单一单位剂型中。
8.达格鲁曲和至少一种AT1受体拮抗剂在制备用于预防或治疗哺乳动物心血管疾病的药物中的应用，所述AT1受体拮抗剂选自由坎地沙坦、依普罗沙坦和氯沙坦以及其任何生理上相容的盐组成的组。
9.权利要求8的应用，其中所述哺乳动物是人。
10.权利要求8或9的应用，其中所述的心血管疾病选自原发性高血压、肺动脉高压和充血性心力衰竭组成的组。
11.试剂盒，包括在单一包装中独立容器内的联用药物剂型，包括：
i)在一个独立容器内的包括能够抑制中性肽链内切酶和内源性内皮缩血管肽产生系统的起双重作用的化合物的药物剂型，所述化合物为达格鲁曲；和
ii)在另一个独立容器内的包括至少一种AT1受体拮抗剂的药物剂型，所述AT1受体拮抗剂选自由坎地沙坦、依普罗沙坦和氯沙坦以及其任何生理上相容的盐组成的组。
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