JP2008503546A - Nep阻害剤、内因性エンドセリン産生系阻害剤およびat1受容体アンタゴニスト阻害剤を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)第一の活性薬剤としての少なくとも1種のNEP阻害剤、
b)第二の活性薬剤としての少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および
c)第三の活性薬剤としての少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニスト
を薬理学的な有効量で含有している医薬組成物に関する。
R1は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Aは、サブグループa
R2は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
R3は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、該基はフェニル環においてC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−C1〜C4−アルキル基である)またはb
R4は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
R5は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基である)またはc
R6は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルであるか、またはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい)であるか、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルであるか、フェニル−C1〜C4−アルキルであり、このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよく、ナフチル−C1〜C4−アルキルであるか、C3〜C6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチルであり、このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよく、または2−オキソアゼパニルであるか、または
R7およびR8は一緒になってC4〜C7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されていてもよく、かつC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより1回置換されていてもよいか、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(その際、ヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)であるか、フェニルまたはベンジルである)から選択される基を表す]の二重に作用することができる化合物および/または式Iの酸の生理学的に認容される塩および/または式Icの化合物の生理学的に認容される酸付加塩である。
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{イソプロピル(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(ジエチルアミノ)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[(3−ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−[4−(L−バリルオキシ)ピペリジン−1−イル]ブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソ−4−(4−オキソピペリジン−1−イル)ブタノン酸、
4−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{エチル[3−(エチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−4−オキソブタノン酸、
4−[(3−アミノプロピル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−4−オキソブタノン酸、
4−[(4−アミノブチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
4−[(4−アミノブチル)(エチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸、
2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}−カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−{メチル[3−(メチルアミノ)プロピル]アミノ}−4−オキソブタノン酸および
4−[(5−アミノペンチル)(メチル)アミノ]−2−{[1−({[1−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−3−イル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−オキソブタノン酸およびこれらの生体不安定性のエステルおよび式Icのこれらの化合物の酸の生理学的に適合性の塩および/または式Icのこれらの化合物の生理学的に適合性の酸付加塩からなる群から選択される。
a)第一の活性薬剤として、少なくとも1種のNEP阻害剤、
b)第二の活性薬剤として、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および
d)第三の別の活性薬剤として、少なくとも1種の古典的心臓血管薬
をそれぞれ、薬理学的に有効な量で含有している。
i1)1つの独立した容器中に、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する製剤形を含有し、かつ第二の独立した容器中に、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系阻害剤を含有する製剤形を含有するか、または
i2)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤形を含有し、かつ
ii)別の独立した容器中に、少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニストを含有する製剤形を含有する
組み合わせて使用するための剤形を含有するキットに関する。
本発明による組み合わせ治療の有利な効果はたとえば臨床試験プロトコルおよびラットを用いた動物モデルにおいて示すことができる。
鬱血性心不全(=CHF)に罹患したヒトにおいて12時間にわたる右の心臓カテーテル法、無作為化されたプラセボコントロールの対照群、多施設、経口ダグルトリル(上記を参照のこと)の1回量試験を実施した。それぞれの被験者はダグルトリルまたはプラセボの1回量を投与された。試験は3回の訪問(またはin−subjectsが含まれる場合には試験日)からなっていた。歩行可能な被験者は2晩と1日、病院に滞在した。
オスの自然発症高血圧ラット(=SHR、Charles Riverからのインスリン抵抗性系統、生後6ヶ月)に、血圧および心拍数を連続的にモニタリングするための遠隔操作発信器を取り付けた(以下に記載)。ベースライン(未処理の)条件下で3日間モニタリングした後で、動物をAT1受容体アンタゴニスト(エプロサルタンメシレート、以下では実験Iとよぶ、またはカンデサルタンシレキセチル、以下では実験IIとよぶ)またはAY1受容体アンタゴニストおよびダグルトリルを組み合わせて投与される2つのグループに分割した。実験IIには、ダグルトリルのみを投与されるラットの第三のグループが含まれる。化合物を飲料水により投与し、かつ週に2回、水のボトルを秤量することにより一日の薬剤摂取量を測定した。実験Iにおいて意図される一日量は、エプロサルタンメシレート60mg/kg/日および、組み合わせ群では、さらにダグルトリル100mg/kg/日であった。実験IIでは、意図される一日量は、カンデサルタンシレキセチル1mg/kg、およびダグルトリルのみ、および組み合わせ群においてダグルトリル100mg/kgであった。血圧、心拍数および歩行活動を連続的にモニタリングするための遠隔操作発信器(TA11PA−C40、Data Sciences、USA)は、吸入によるハロタン麻酔下で腹腔内に移植した。正中線腹部切開を行い、かつ腹膜後脂肪および結合組織を除去することにより腹部大動脈を視覚化した。腎動脈の尾側に結紮を行い、大動脈を22Gの針で穿刺し、かつカテーテルを大動脈に前進させた。入口点を組織接着剤(Vetbond(R)、3M、USA)で接着し、結紮糸を除去し、かつ腹部切開を閉じた。大動脈圧の測定を5分(=min)ごとに4秒間(=s)、そのつど500Hzのサンプリング速度で行い、かつ相応する雰囲気圧に関して修正した(雰囲気圧モニター、C11PR、Data Sciences、USA)。
ダグルトリルおよびロサルタンを含有するカプセル:
カプセルあたり以下の組成を有するカプセルを製造した:
ダグルトリルリン酸三カルシウム塩 200mg
ロサルタンカリウム 50mg
トウモロコシデンプン 50mg
ラクトース 80mg
酢酸エチル 適量
酢酸エチルを使用して、活性薬剤、トウモロコシデンプンおよびラクトースを均一なペースト状の混合物へと加工した。該ペーストを粉砕し、かつ得られる顆粒を適切なトレー上に置き、かつ45℃で乾燥させて溶剤を除去した。乾燥した顆粒を粉砕装置に通過させ、かつ以下の添加剤と共にミキサー中で混合し:
タルク 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
トウモロコシデンプン 9mg
かつ、次いで400mgのカプセル(=カプセルサイズ0)に充填した。
Claims (21)
- a)NEP阻害剤少なくとも1種、
b)内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも1種および
c)AT1受容体アンタゴニスト少なくとも1種
のそれぞれの薬理的な有効量を含有する医薬組成物。 - さらに製薬的に認容される添加剤またはキャリアーを少なくとも1種含有する、請求項1記載の医薬組成物。
- さらにアセチルサリチル酸を含有する、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ剤、エリキシル剤または懸濁剤からなる群から選択される経口投与可能な剤形を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニストが、NEP阻害剤および内因性エンドセリン産生系阻害剤から物理的に分離されている単位1回服用量の形で存在している、請求項1記載の医薬組成物。
- 内因性エンドセリン産生系阻害剤が、エンドセリン変換酵素、ヒト可溶性エンドペプチダーゼ阻害剤およびエンドセリン変換酵素とヒト可溶性エンドペプチダーゼとの両方を阻害することができる二重に作用する化合物からなる群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
- (a)中性エンドペプチダーゼ阻害剤少なくとも1種、および(b)内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも1種のサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する、請求項1記載の医薬組成物。
- (a)中性エンドペプチダーゼ阻害剤少なくとも1種、および(b)内因性エンドセリン産生系阻害剤少なくとも1種のサブコンビネーションとして、中性エンドペプチダーゼとヒト可溶性エンドペプチダーゼとを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する、請求項7記載の医薬組成物。
- 中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式I
R1は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
Aは、サブグループ(a)
R2は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、かつ
R3は、フェニル−C1〜C4−アルキル基であり、該基はフェニル環においてC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、またはナフチル−C1〜C4−アルキル基である)または(b)
R4は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基であり、かつ
R5は、水素であるか、または生体不安定性のホスホン酸エステルを形成する基である)または(c)
R6は、水素であるか、または生体不安定性のカルボン酸エステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルであるか、またはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい)であるか、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルであるか、フェニル−C1〜C4−アルキル(このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよい)であるか、ナフチル−C1〜C4−アルキルであるか、C3〜C6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチル(このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよい)であるか、または2−オキソアゼパニルであるか、あるいは
R7およびR8は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されていてもよく、かつC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより1回置換されていてもよく、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、フェニルまたはベンジルである)から選択される基を表す]の化合物であるか、または該化合物の生理学的に適合性の塩である、請求項7または8記載の医薬組成物。 - 中性エンドペプチダーゼと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物が、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−フェニル−酪酸エチルエステル、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−ナフタレン−1−イル−酪酸エチルエステル、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−フェニル−酪酸、
2−[1−(1−カルボキシメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イルカルバモイル)−シクロペンチルメチル]−4−ナフタレン−1−イル−酪酸
およびこれらの生理学的に適合性の塩からなる群から選択されている、請求項10記載の医薬組成物。 - 中性エンドペプチダーゼと、内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる前記の二重に作用する化合物が、一般式Ic
R6は、水素であるか、または生体不安定性のエステルを形成する基であり、
R7は、水素であるか、C1〜C4−アルキルであるか、またはC1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基は、C2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、かつ
R8は、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキル(これは第二のヒドロキシル基およびそれぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい複数のヒドロキシル基により置換されていてもよい)であるか、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキルであるか、C3〜C7−シクロアルキル−C1〜C4−アルキルであるか、フェニル−C1〜C4−アルキルであり、このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよく、ナフチル−C1〜C4−アルキルであるか、C3〜C6−オキソアルキルであるか、フェニルカルボニルメチルであり、このフェニル基はC1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシおよび/またはハロゲンにより1置換または2置換されていてもよく、または2−オキソアゼパニルであるか、あるいは
R7およびR8は一緒になって、C4〜C7−アルキレンであり、このメチレン基はカルボニル、窒素、酸素および/または硫黄により1〜2回置換されていてもよく、かつC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよいヒドロキシにより1回置換されていてもく、C1〜C4−アルキルであるか、C1〜C4−ヒドロキシアルキルであり、このヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよく、フェニルまたはベンジルである]の化合物であるか、またはこれらの生理学的に適合性の塩である、請求項9記載の医薬組成物。 - 式Icの化合物中で、R7は水素、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピルであり、その際、ヒドロキシル基はそれぞれC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい、請求項12記載の医薬組成物。
- 式Icの化合物中で、R8は、イソプロピル、メトキシエチル、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピル(それぞれのヒドロキシル基はC2〜C4−アルカノイルまたはアミノ酸残基によりエステル化されていてもよい)、3−アセチルオキシ−n−プロピル、シクロプロピルメチル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−メトキシフェニルエチル、2,4−ジメトキシベンジル、1−ナフチルメチル、3−オキソ−1,1−ジメチルブチル、フェニル−2−オキソエチル、2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル、3−(2−オキソアゼパニル)、(C0〜C4−アルキル)2アミノ−C1〜C6−アルキル、特にジメチルアミノ−n−プロピル、(メチル)アミノエチル、アミノ−n−プロピル、アミノ−n−ブチルまたはアミノ−n−ペンチルである、請求項12記載の医薬組成物。
- AT1受容体アンタゴニストが、アビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン;キッセイKRH−94、ルソファルマコLR−B/057、ルソファルマコLR−B/081、ルソファルマコLR−B/087、サールSC−52458、サンキョーCS−866、タケダTAK−536、ウリアックUR−7247、A−81282、A−81988、BIBR−363、BIBS−39、BISB−222、BMS−180560、BMS−184698、CGP−38560A、CGP−48369、CGP−49870、CGP−63170、CI−996、CV−11194、DA−2079、DE−3489、DMP−811、DuP−167、DuP−532、GA−0056、E−4177、EMD−66397、EMD−73495、EXP−063、EXP−929、EXP−3174、EXP−6155、EXP−6803、EXP−7711、EXP−9270、FK−739、HN−65021、HR−720、ICI−D6888、ICI−D7155、ICI−D8731、KRI−1177、KT3−671、KW−3433、L−158809、L−158978、L−159282、L−159689、L−159874、L−161177、L−162154、L−162234、L−162441、L−163007、L−163017、LY−235656、LY−285434、LY−301875、LY−302289、LY−315995、ME−3221、PD−123177、PD−123319、PD−150304、RG−13647、RWJ−38970、RWJ−46458、S−8307、S−8308、SL−91.0102、U−96849、U−97018、UP−269−6、UP−275−22、WAY−126227、WK−1492.2K、WK−1360、X−6803、XH−148、XR−510、YM−358、YM−31472、ZD−6888、ZD−7155およびZD−8731からなる群から選択されている、請求項1記載の医薬組成物。
- AT1受容体アンタゴニストが、アビエサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エンブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン;キッセイKRH−94、ルソファルマコLR−B/081、サールSC−52458、サンキョーCS−866、タケダTAK−536、ウリアックUR−7247またはこれらの生理学的に適合性の塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステルからなる群から選択されている、請求項1記載の医薬組成物。
- AT1受容体アンタゴニストが、カンデサルタン、エプロサルタンまたはロサルタンである、請求項1記載の医薬組成物。
- 哺乳動物およびヒトにおいて心臓血管疾患を予防または治療する医薬品を製造するための、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系阻害剤および少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニストとが組み合わされた、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤の使用。
- 心臓血管疾患が、本態性高血圧、肺高血圧および鬱血性心不全からなる群から選択される、請求項18記載の使用。
- i1)1つの独立した容器中に、少なくとも1種の中性エンドペプチダーゼ阻害剤を含有する製剤を含有し、かつ第二の独立した容器中に、少なくとも1種の内因性エンドセリン産生系阻害剤を含有する製剤を含有するか、または
i2)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤を含有し、かつ
ii)別の独立した容器中に、少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニストを含有する製剤を含有する
組み合わせて使用するための製剤を、単一の包装中の独立した複数の容器中に含有するキット。 - i)1つの独立した容器中に、中性エンドペプチダーゼと内因性エンドセリン産生系とを阻害することができる二重に作用する化合物を含有する製剤を含有し、かつ
ii)別の独立した容器中に、少なくとも1種のAT1受容体アンタゴニストを含有する製剤を含有する
組み合わせて使用するための製剤を、単一の包装中の独立した複数の容器中に含有する、請求項20記載のキット。
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