JP2003527325A - 心血管の病態の予防におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤の使用 - Google Patents
心血管の病態の予防におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤の使用Info
- Publication number
- JP2003527325A JP2003527325A JP2001519888A JP2001519888A JP2003527325A JP 2003527325 A JP2003527325 A JP 2003527325A JP 2001519888 A JP2001519888 A JP 2001519888A JP 2001519888 A JP2001519888 A JP 2001519888A JP 2003527325 A JP2003527325 A JP 2003527325A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- angiotensin
- renin
- cardiovascular
- acceptable derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 43
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 34
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 30
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 30
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 30
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 28
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 17
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 claims description 16
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 16
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 15
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 14
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 13
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 12
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 11
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 9
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 9
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 claims description 9
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 claims description 9
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 8
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 8
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 8
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 8
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 7
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 claims description 7
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 7
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 claims description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 claims description 6
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 6
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 claims description 6
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 claims description 6
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 claims description 6
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 6
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 claims description 6
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 claims description 6
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 4
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 claims description 4
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 claims description 4
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 claims description 4
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 claims description 4
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 claims description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 claims description 4
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 claims description 4
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical group C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 claims description 4
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 4
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 4
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 claims description 4
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 claims description 4
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims 2
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 claims 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- -1 CGS-13 928C Chemical compound 0.000 description 20
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 12
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 9
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 9
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 9
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 9
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 9
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 8
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- YBZYNINTWCLDQA-UHKVWXOHSA-N acetic acid;(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)prop Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YBZYNINTWCLDQA-UHKVWXOHSA-N 0.000 description 5
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001379 saralasin acetate Drugs 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N (3S,5R)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-JUFISIKESA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 4
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- LFBBWVTUUAFKIO-RITPCOANSA-N (2r)-3-methylsulfanyl-2-[(2s)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]oxypropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)OC(=O)[C@H](C)CS LFBBWVTUUAFKIO-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 2
- ZPFRAPVRYLGYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZPFRAPVRYLGYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPAICBCRXGSAJJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydroxyphenazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)O)=CC(O)=CC3=NC2=C1O NPAICBCRXGSAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010076395 CGP 38560 Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078036 KRI 1177 Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- UQUFRFSCUYVXBM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxo-4-(2-phenylethylamino)butanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-methylhexanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(=O)CC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)C(=O)OC)CC1=CN=CN1 UQUFRFSCUYVXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N zofenoprilat Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](CS)C)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- DAZBNQYTJOUXGP-UZLTUBOXSA-N (2r)-2-[[(3s)-3-[2-[[(2s)-2-[(2s,3r,4r,5r)-2-acetamido-1,4,5,6-tetrahydroxyhexan-3-yl]oxypropanoyl]amino]propanoylamino]-3-carboxypropanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](CO)NC(C)=O)O[C@@H](C)C(=O)NC(C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)N[C@H](CCCC(N)C(N)=O)C(O)=O DAZBNQYTJOUXGP-UZLTUBOXSA-N 0.000 description 1
- HTBXOXWJOIKINE-RXQRSOPUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H](C)NC(CCCC1OC2=CC=CC=C2C1)C(=O)OCC)N1CCC[C@H]1C(O)=O HTBXOXWJOIKINE-RXQRSOPUSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- XCLLRLKRCYZTES-PBKHYBTFSA-N (2s)-1-[2-[[1-carboxy-5-[[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-1h-indole-2-carbonyl]amino]pentyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC=2NC=1C(=O)NCCCCC(C(O)=O)NC(C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XCLLRLKRCYZTES-PBKHYBTFSA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- XXPFSPNMUAZMMO-CRNPUGFUSA-N (2s)-n-[(2s)-2-amino-3-cyclohexylpropanoyl]-n-[(2s)-2-[[(2r)-2-benzyl-3-tert-butylsulfonylpropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]-2-(butylamino)-3-methylbutanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H](N)C(=O)N(C(=O)[C@H](C(C)C)NCCCC)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C1CCCCC1 XXPFSPNMUAZMMO-CRNPUGFUSA-N 0.000 description 1
- GGKXIITZBSPCQP-IZIWAXSGSA-N (2s,4s,5s)-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-benzyl-3-tert-butylsulfonylpropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-n-butyl-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-propan-2-ylhexanamide Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)NCCCC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C1CCCCC1 GGKXIITZBSPCQP-IZIWAXSGSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KRGPXXHMOXVMMM-CIUDSAMLSA-N (S,S,S)-nicotianamine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC[NH+]1CC[C@H]1C([O-])=O KRGPXXHMOXVMMM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCEDCOCCCMIKCY-ZVCJTHDASA-N (e)-but-2-enedioic acid;octyl (2s,3as,6as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@H]2CCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)OCCCCCCCC)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 RCEDCOCCCMIKCY-ZVCJTHDASA-N 0.000 description 1
- UKEZYWUWLICNPR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-5-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(CCCC)=NC(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)=C1CCCC UKEZYWUWLICNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPFSLONPOABHD-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-carboxy-6-piperidin-4-ylhexyl)amino]-1-propanoyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(=O)N1C2CCCCC2CC1(C(O)=O)NC(C(O)=O)CCCCCC1CCNCC1 CVPFSLONPOABHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 2-[4-[[2-[(e)-but-1-enyl]-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CC\C=C\C1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LQRYGEQNLPCYDT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-chloro-5-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 UUPNFNCKGJOLQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-6-(cyclohexylcarbamoylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C2N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C(O)=O)C(CCCC)=NC2=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 OLQFKFSAJNUOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-butyl-6-[methylcarbamoyl(pentyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]carbamoyl]-3,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound C12=CC(N(C(=O)NC)CCCCC)=CC=C2N=C(CCCC)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1C(O)=O ZHWGRXBJGUEATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILJWHUIUCRKEU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 YILJWHUIUCRKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIGVXGCHRIOQNR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[1-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]indol-4-yl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=CC2=C1C=CN2C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 AIGVXGCHRIOQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RPRNBLHRKYAXSM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methoxy]-5,6,7,8-tetrahydroquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12CCCCC2=NC(CC)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RPRNBLHRKYAXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJCYXPMWQPVOS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methoxy]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(CC)=CC=1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 FSJCYXPMWQPVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGSBGAVGFLLRDU-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrol-1-yl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(N2C(=CC=C2)C(=O)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 MGSBGAVGFLLRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- NAGGAAHTUXEGFG-UHFFFAOYSA-N 5,7-diethyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-3,4-dihydro-1,6-naphthyridin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCC=2C(CC)=NC(CC)=CC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 NAGGAAHTUXEGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)C(F)(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 RQGDXPDTZWGCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDILUHSYQQLZRC-UHFFFAOYSA-N 5-[[[4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-1h-indole-2-carbonyl]amino]methyl]-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CNC(=O)C=2NC3=CC=CC(OCC(O)CNC(C)C)=C3C=2)=C(C(O)=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 LDILUHSYQQLZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJAPHMBAMBVKL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-propyl-8-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-3h-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-one Chemical compound CCCC=1N=C(C)N2NC(=O)N=C2C=1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 OLJAPHMBAMBVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024522 Bladder cancer-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 101150110835 Blcap gene Proteins 0.000 description 1
- 108010072099 CGP 29287 Proteins 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024259 DU 1777 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010063015 ES 1005 Proteins 0.000 description 1
- 108010078772 ES 8891 Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010082969 I5B2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N Isoboldine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010043706 KRI 1230 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100493740 Oryza sativa subsp. japonica BC10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010009851 SR 43845 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001661807 Systole Species 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010082278 WF 10129 Proteins 0.000 description 1
- VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N [(1s,4ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1CCC[C@@H](C21)OC(=O)[C@@H](C)CC)=CC(C)C2CC[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-QQPOVDNESA-N 0.000 description 1
- ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N abitesartan Chemical compound C1CCCC1(C(O)=O)CN(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZUMPSVPHCDJCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940077927 altace Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 1
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N dihydrocompactin Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCCC2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 VXDSGTRNDFHIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 108010083220 ditekiren Proteins 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBEUFWOCGLXNCS-XSFVSMFZSA-N ethyl (2e)-2-[4-ethyl-4-methyl-6-oxo-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]piperidin-2-ylidene]acetate Chemical compound CCOC(=O)\C=C1/CC(C)(CC)CC(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 JBEUFWOCGLXNCS-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N indoxacarb Chemical compound C([C@@]1(OC2)C(=O)OC)C3=CC(Cl)=CC=C3C1=NN2C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 VBCVPMMZEGZULK-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- DLAHCJHYEAZDLE-VRYQDWSQSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(3s,4s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino] Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)CC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 DLAHCJHYEAZDLE-VRYQDWSQSA-N 0.000 description 1
- AWIVWBRKOUQKEI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-[2-(butoxycarbonylsulfamoyl)phenyl]-2-chlorophenyl]methyl]-5-ethyl-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1Cl)=CC=C1CN1C(C(=O)OC)=C(CC)N=C1CCC AWIVWBRKOUQKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- JOWMUPQBELRFRZ-UHFFFAOYSA-N n-carbamoylformamide Chemical compound NC(=O)NC=O JOWMUPQBELRFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N nicotianamine Natural products OC(=O)C(N)CCNC(C(O)=O)CCN1CCC1C(O)=O KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940097258 other antihypertensives in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 238000007888 peripheral angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940088953 prinivil Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LAQXJGUAIIHFMN-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-hydroxy-3-[[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[4-morpholin-4-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-methylhexanoate Chemical compound C1COCCN1C(=O)CC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)C(=O)OC(C)C)CC1=CN=CN1 LAQXJGUAIIHFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- OSDQJFVHDVAJSD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-butyl-3-[[4-[(2-carboxybenzoyl)amino]phenyl]methyl]-5-chloroimidazol-4-yl]propanoate Chemical compound [Na+].CCCCC1=NC(Cl)=C(C(C)C([O-])=O)N1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O OSDQJFVHDVAJSD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940099270 vasotec Drugs 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229950009999 zabicipril Drugs 0.000 description 1
- 229950001300 zofenoprilat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
- A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容され
る誘導体、場合によっては他の抗高血圧薬 、コレステロール低下薬、利尿薬ま
たはアスピリンと組み合せたその使用、予防を必要とする患者に、レニン−アン
ギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体、場合によっては
他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せた
ものの有効量を投与することからなる心血管の病態の予防方法、またはレニン−
アンギオテンシン系阻害剤、若しくはその医薬的に許容される誘導体、並びにコ
レステロール低下薬を含有する組み合せ剤に関する。
またはその対応受容体をその作用部位で遮断することによるものと推察できる。
RAS活性を阻害する、多くの市場化された、または審査段階にある薬剤があり
、多くは二つの部類に大別される。すなわち、その承認名称の末尾が一般に「-p
ril」、または活性代謝産物の場合であれば「-prilat」で終わるアンギオテンシ
ン変換酵素(ACE)阻害剤、およびその承認名称の末尾が、一般に「-sartan
」で終わるアンギオテンシン受容体の拮抗薬(より厳密に言えば、現在のところ
、AT1受容体)(アンギオテンシンII拮抗薬)である。また、ACE阻害効果ま
たはRAS活性低下能を有すると思われる中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害
剤として知られる薬の部類は、重要性増加の潜在性を有している可能性があり、
従って、NEP/ACE阻害剤としても知られている。
によりデカペプチドアンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換を遮断す
るものとして、その活性がよく知られている。ACE阻害剤の主要な薬理的およ
び臨床的効果は、アンギオテンシンIIの合成抑制に起因する。アンギオテンシン
IIは、強力な昇圧物質であり、従って、特にその高血圧がアンギオテンシンIIに
関連している動物およびヒトにおいて、その生合成の阻害により結果として血圧
低下が起こり得る。ACE阻害剤は、様々な動物モデルにおいて効果的な抗高血
圧薬であり、しかもヒトの高血圧の治療に対して臨床的に有用である。
。少なくとも幾つかのACE阻害剤は、心臓異常、すなわち低左室駆出率(EF)、
または心不全(HF)を患っている患者集団における疾病率および死亡率の改善(
すなわち減少)を可能とすることが知られているが、心室機能障害またはHF以
外の高リスク患者のより大きな集団におけるそれらの役割は未知である。
アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関す
る。 本発明は、更に、心筋梗塞(MI)、狭心症の悪化および心停止の予防に対する
医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に
許容される誘導体の使用に関する。
脳卒中の病歴、または末梢性血管疾患の病歴が原因となって心血管リスクが増加
した患者において、心筋梗塞(MI)、狭心症の悪化および心停止のような心血管
の病態の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤
、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。 より一般的には、本発明は、左心室機能障害または心不全の徴候がない患者に
おいて、心血管の病態の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテ
ンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。
は顕性腎症の予防に対する医薬品の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻
害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の使用に関する。 本発明の別の態様は、心血管の病態、例えば脳卒中、鬱血心不全、心血管死、
心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止、または血管移植処置の予防に対する医薬品の
製造において、他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリ
ンとを組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容
される誘導体の使用である。
品の製造において、他の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアス
ピリンを組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許
容される誘導体の使用である。 本発明の更なる態様は、鬱血心不全歴のない患者において、鬱血心不全(CH
F)の予防に対する医薬品の製造における他の抗高血圧薬、コレステロール低下
薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤、
またはその医薬的に許容される誘導体の使用である。
−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体および他の
抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンを含有する組み合
せ剤である。 本発明の更なる別の態様は、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその
医薬的に許容される誘導体およびコレステロール低下薬を含有する組み合せ剤で
ある。
増加した患者に、レニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容
される誘導体の有効量を投与することからなる心血管の病態、例えば心筋梗塞、
狭心症の悪化および心停止の予防方法である。 本発明の他の態様は、糖尿病患者において、前記患者にレニン−アンギオテン
シン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することか
らなる心筋梗塞、脳卒中、心血管死または顕性腎症の予防方法である。
ール低下薬、利尿薬またはアスピリンの有効量と組み合せてレニン−アンギオテ
ンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与すること
からなる心血管の病態、例えば脳卒中、鬱血心不全、心血管死、心筋梗塞、狭心
症の悪化、心停止、若しくは血管移植処置、または糖尿病若しくは糖尿病の合併
症の予防方法である(組み合せ治療)。
の抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンの有効量と組み
合せてレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導
体の有効量を投与することからなる鬱血心不全の予防方法である(組み合せ治療
)。
の大集団において、RAS系の阻害剤の使用により、脳卒中、鬱血心不全、心血
管死、心筋梗塞、狭心症の悪化、心停止のような心血管の病態、または冠状動脈
バイパス移植外科手術(CABG)、PTCA、末梢血管形成外科手術、切断術
、頸動脈内膜切除術のような血管移植処置、および糖尿病のような代謝疾患、ま
たは顕性腎症、腎臓透析、若しくはレーザー治療のような糖尿病の合併症または
新たな微小蛋白尿症の予防が可能であることが判明した。
(RAS系の阻害剤以外)、利尿薬、コレステロール低下薬、またはアスピリン
と一緒に用いることで、リスクの高い患者の非常に広範囲において、前記心血管
の病態の予防が同様に、観察される。 従って本発明は、前記予防を必要とする患者に、レニン−アンギオテンシン系
阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を、場合によっては他の
抗高血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンと組み合せて投与
することからなる心血管の病態を予防するための新規な方法について記載するも
のである。
または脳卒中歴、または末梢性血管疾患歴が原因となって心血管の病態を起こす
危険性のある患者である。リスクの高い患者の別の群には、糖尿病を患っている
患者が含まれる。 ここで使用される語句「糖尿病」には、インスリン依存性糖尿病(IDMM)
としても知られているI型糖尿病、およびインスリン非依存性糖尿病(NIDM
M)としても知られているII型糖尿病の両方が含まれる。
要性がある顕性腎症が含まれる。 ここで使用される語句「レニン−アンギオテンシン系阻害剤(RAS)、また
はその医薬的に許容される誘導体」には、単独で、または投与時に脈管構造上で
アンギオテンシンIIの合成を低下させるか、受容体にてその効果を遮断すること
により、アンギオテンシンIIの負の効果を遮断するような、どのような化合物も
含まれる。
阻害剤、並びに前駆薬剤および代謝産物を含め、その医薬的に許容される誘導体
が含まれる。 「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」(「ACE阻害剤」)なる語句は、アン
ギオテンシンの生理学的に不活性なデカペプチド型(「アンギオテンシンI」)
の、アンギオテンシン血管収縮性オクタペプチド型(「アンギオテンシンII」)
への急激な酵素変換を部分的にまたは完全に遮断する能力を有する一薬剤若しく
は一化合物、または二以上の薬剤若しくは化合物の組み合せを包含することが意
図されている。「ACE阻害剤」なる語句は、同様にして、中性エンドペプチダ
ーゼ(NEP)阻害活性およびアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害活性を
有する、所謂、NEP/ACE阻害剤(選択的または二重動作的中性エンドペプ
チダーゼ阻害剤とも呼ばれる)を包含する。
03、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリラートBRL-36378、BW-A575C、CGS-13
928C、CL242817、CV-5975、Equaten、EU-4865、EU-4867、EU-5476、foroxymithi
ne、FPL66564、FR-900456、Hoe-065、I5B2、インドラプリル、ケトメチルウレア
、KRI-1177、KRI-1230、L681176、リベンザプリル(libenzapril)、MCD、MDL-270
88、MDL-27467A、モベルチプリル(moveltipril)、MS-41、ニコチアナミン、ペン
トプリル(pentopril)、フェナセイン(phenacein)、ピボプリル(pivopril)、レン
チアプリル(rentiapril)、RG-5975、RG-6134、RG-6207、RGH0399、ROO-911、RS-
10085-197、RS-2039、RS5139、RS86127、RU-44403、S-8308、SA-291、スピラプ
リラート(spiraprilat)、SQ26900、SQ-28084、SQ-28370、SQ-28940、SQ-31440、
Synecor、ウチバプリル(utibapril)、WF-10129、Wy-44221、Wy-44655、Y-23785
、Yissum、P-0154、ザビシプリル(zabicipril)、Asahi Brewery AB-47、アラト
リプリル(alatriopril)、BMS 182657、Asahi Chemical C-111、Asahi Chemical
C-112、Dainippon DU-1777、mixanpril、Prentyl、ゾフェノプリラート(zofenop
rilat)、1(−(I−カルボキシ−6(4−ピペリジニル)ヘキシル)アミノ)
−1−オキソプロピルオクタヒドロ−lH−インドール−2−カルボン酸、Biop
roject BP1. 137、Chiesi CHF 1514、Fisons FPL-66564、イドラプリル(idrapri
l)、ペリンドプリラートおよびServier S-5590、アラセプリル、ベナゼプリル、
カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、
フォシノプリル、フォシノプリラット(fosinoprilat)、イミダプリル、リシノ
プリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprila
t)、酢酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプリル、
トランドラプリラート、セラナプリル(ceranapril)、モエキシプリル、キナプ
リラットおよびスピラプリル。
プリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシ
ノプリル、フォシノプリラット(fosinoprilat)、イミダプリル、リシノプリル
、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ramiprilat)、酢
酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプリル、トラン
ドラプリラート、セラナプリル(ceranapril)、モエキシプリル、キナプリラッ
トおよびスピラプリルである。
手可能である。例えば、より好ましいACE阻害剤ラミプリル(EP 7902
2より周知)は、例を挙げると、登録商標Delix(R)またはAltace(R)としてAvent
isから販売されている。エナラプリルまたはマレイン酸エナラプリル、およびリ
シノプリルは、Merck & Co.から販売されている、さらにより好ましい2つのA
CE阻害剤である。エナラプリルは登録商標Vasotec(R)として販売されている。
リシノプリルは、登録商標Prinivil(R)として販売されている。
8,272、5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、5,552,397
、4,749,688、5,504,080、5,612,359、5,525,723、5,430,145、および5,679,671
、並びに欧州特許出願 0481522、0534263、0534396、0534492および0671172に開
示されたものが含まれる。
NEP/ACE阻害剤であり、ここで参照により援用されるものである。とくに
好ましくは、NEP/ACE阻害剤オマパトリラート(米国特許番号5,508,272
に開示)、またはMDL100240(米国特許番号5,430,145に開示)である
。
T1受容体でアンギオテンシンIIの結合を部分的に、または完全に遮断する能力
を有する1つの薬剤、若しくは化合物、または2以上の薬剤、若しくは化合物の
組み合せを包含することを意図する。 ここで、使用に最適なアンギオテンシンII拮抗薬の例は、例えば以下の化合物
である:
63170、EMD−66397、KT3−671、LR−B/081、バルサ
ルタン、A−81282、BIBR−363、BIBS−222、BMS−18
4698、カンデサルタン、CV−11194、EXP−3174、KW−34
33、L−161177、L−162154、LR−B/057、LY−235
656、PD−150304、U−96849、U−97018、UP−275
−22、WAY−126227、WK−1492.2K、YM−31472、ロ
サルタンカリウム、E−4177、EMD−73495、エプロサルタン、HN
−65021、イルベサルタン、L−159282、ME−3221、SL−9
1.0102、タソサルタン、テルミサルタン、UP−269−6、YM−35
8、CGP−49870、GA−0056、L−159689、L−16223
4、L−162441、L−163007、PD−123177、A−8198
8、BMS−180560、CGP−38560A、CGP−48369、DA
−2079、DE−3489、DuP−167、EXP−063、EXP−61
55、EXP−6803、EXP−7711、EXP−9270、FK−739
、HR−720、ICI−D6888、ICI−D7155、ICI−D873
1、イソテオリン(isoteoline)、KRI−1177、L−158809、L−1
58978、L−159874、LR B087、LY−285434、LY−
302289、LY−315995、RG−13647、RWJ−38970、
RWJ−46458、S−8307、S−8308、サプリサルタン(saprisart
an)、サララシン、サルメシン(Sarmesin)、WK−1360、X−6803、Z
D−6888、ZD−7155、ZD−8731、BIBS39、CI−996
、DMP−811、DuP−532、EXP−929、L−163017、LY
−301875、XH−148、XR−510、ゾラサルタンおよびPD−12
3319。
acetate)、カンデサルタン キレセチル、バルサルタン,カンデサルタン、ロサ
ルタンカリウム、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタンまたはテルミ
サルタンである。
ルクレイン(enalkrein);RO42−5892;A 65317;CP 807
94;ES 1005;ES 8891;SQ 34017;CGP 29287;
CGP 38560;SR 43845;U−71038;A 62198;A 6
4662,A−69729,FK 906およびFK 744である。
される塩を含むものと理解され、Remington's Pharmaceutical Sciences(第1
7版、1418頁(1985))に記載されているように、そのような生理学的に
許容される塩は、それらの有機および無機塩の両方を意味するものと理解される
。物理的および化学的安定性、並びに溶解性のため、酸性基としては特に、ナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましい;塩基性基とし
ては特に、塩酸、硫酸、リン酸、若しくはカルボン酸の塩、またはスルホン酸、
例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびp−ト
ルエンスルホン酸が好ましい。
は、動物、好ましくは哺乳動物、およびとりわけヒトにおいて、その医薬品自体
で、それらの混合物で、または医薬製剤の形態で、使用され得る。 また、本発明は、慣習上、医薬的に無害な賦形剤および助剤に加えて活性成分
として少なくとも1つのRAS阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘
導体を包含する医薬製剤化、並びに心臓病の病態の予防およびそのための医薬品
の製造におけるそれらの使用に関する。医薬製剤は通常、RAS阻害剤および/
またはその医薬的に許容される誘導体を0.1〜99重量%、好ましくは、0.5
〜95重量%含有する。医薬製剤は、それ自体が周知の方法で調合することが可
能である。このため、RAS阻害剤および/またはその医薬的に許容される誘導
体は、1以上の固体または液体の医薬賦形剤および/または助剤と共に、所望に
より、他の医薬的に活性な化合物と組み合せて、適当な投与形態または投薬形態
として導入され、ヒト医学または獣医学における医薬品として使用することが可
能である。
は、経口的に、非経口的に、静脈内に、経腸的にまたは吸入により投与すること
が可能であり、好ましい投与は疾患に特有の症状次第である。RAS阻害剤およ
び/またはその医薬的に許容される誘導体は、それ自体で、または医薬助剤と組
み合せて、すなわち獣医学およびヒト医学の両方において使用可能である。 当業者は、その専門知識を基にして、望まれる医薬製剤に最適な助剤を熟知し
ている。溶剤、ゲル形成物質、座薬ベース、錠剤の助剤、および他の活性化合物
の賦形剤に加え、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正剤、防
腐剤、溶解剤または着色料を使用することが可能である。
定剤または不活性希釈剤と混合され、および慣用方法により、最適な投与形態、
例えば錠剤、上塗りを施した錠剤、硬カプセル剤、水溶性、アルコール性または
油性溶液へ導入される。使用可能な不活性賦形剤は、例えば、アラビアゴム、酸
化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖または澱
粉、特にトウモロコシ澱粉である。製剤化は、ここでは乾燥した顆粒としても湿
った顆粒としても行うことが可能である。可能な油性賦形剤または溶剤は、例え
ば、ひまわり油、またはタラ肝油のような植物油または動物油である。
に、所望により、溶解剤、乳化剤またはその他の助剤のような、慣習上の物質と
共に導入される。最適な溶媒は、例えば:水、生理食塩水またはアルコール、例
えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、およびさらにグルコースまた
はマンニトール溶液のような糖溶液、または別の方法としては上記、種々の溶液
の混合溶液である。
エタノールまたは水のような医薬的に許容される溶剤、またはそのような溶剤の
混合液中の式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。 必要であれば、該製剤は、界面活性剤、乳化剤および安定剤、およびまたは推
進薬のような他の医薬的な助剤も含有させることが可能である。このような製剤
は通例、活性化合物を約0.1〜10、特に、約0.3〜3重量%の濃度で含有す
る。
および持続時間;さらにまた適応の種類、並びに性別、年齢、体重および治療す
る哺乳動物個々の応答性に依存すると思われる。 平均して、体重が約75kgの患者における一日の投与量は、体重の少なくとも
0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから約20mg/kg、好ましくは1mg
/kgまでである。
予防のため、他の薬理活性化合物と組み合せて有効な治療作用を達成するために
使用することも可能である。 本発明はさらに、心血管の病態の予防におけるその使用に対して、レニン−ア
ンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体および他の抗高
血圧薬、コレステロール低下薬、利尿薬またはアスピリンを含有する組み合せ剤
に関する。
許容される誘導体の、コレステロール低下薬との組み合せに関する。 固定的な組み合せの投与に加え、本発明はまた、他の抗高血圧薬、コレステロ
ール低下薬、利尿薬またはアスピリンと共に、RAS阻害剤および/またはその
医薬的に許容される誘導体の、同時の、別々の、または連続的な投与に関する。
およびコレステロール低下薬を含有する医薬製剤に関する(組み合せ剤)。 本発明による組み合せ剤の医薬製剤化は、例えば、粉末として個々の成分を激
しく混合することにより、または個々の成分を例えば、低級アルコールのような
適当な溶剤に溶解させ、次いで溶剤を除去することにより調製することが可能で
ある。
誘導体とコレステロール低下薬の重量比率は、1:0.01〜1:100、好ま
しくは1:0.1〜1:10の範囲である。 新規の組み合せ製剤は全体で、これらの活性化合物の、0.5〜99.5重量%
、特に4〜99重量%を含有することが可能である。
性化合物の成分の投与量は、例えば、0.001〜100mg/kg/日の範囲で変
化する。 典型的には、これらの組み合せに対する個々の1日の投与量は、単独で与えら
れる場合に推奨される最小限の臨床的投与量の約5分の1から、個々に対して推
奨される最大限の水準まで変動し得る。
される、すなわち、新規な組み合せまたは製剤の作用および/またはその持続時
間は、それぞれ個々の成分の作用および/またはその持続時間よりも強くまたは
長く継続する(相乗効果)。個々に投与した場合と比較して、組み合せ投与によ
れば、各組み合せ成分の投与量の減少に繋がる。従って、新規な組み合せおよび
製剤は、投与すべき活性化合物の量が有意に減少し、しかも望まれざる副作用が
除去されるか、または大いに減少するという利点を有する。
リル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラ
ット、フォシノプリル、フォシノプリラット(fosinoprilat)、イミダプリル、
リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ラミプリラート(ram
iprilat)、酢酸サララシン(saralasin acetate)、テモカプリル、トランドラプ
リル、トランドラプリラート、セラナプリル(ceranapril)、モエキシプリル、
キナプリラットまたはスピラプリルを含有し、最も好ましくはラミプリルを、お
よびコレステロール低下薬として、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタ
チンまたはフルバスタチンを含有するものである。
たRAS系阻害剤の使用の定義において、用語「組み合せ治療」は、薬剤混合の
有益な効果を提供する投薬計画において、連続的な方法での各薬剤投与を包含す
ることを意図し、および同様に、実質的には同時的な方法、例えば、これらの活
性薬剤の固定比率を有する単独カプセルの経口摂取による、または各薬剤に対す
る複数で、個別のカプセルの摂取による、これらの薬剤の混合投与を包含するこ
とを意図する。
た直接的な吸収を含め、静脈、筋肉、または他の非経口経路による体内への同時
のまたは連続的な投与を含むことを意図する。連続投与は、個々の成分の投与が
異なる時間で、および/または異なる経路により可能であるが、有益な効果を与
えるのに共同して作用する薬剤の組み合せも含む。
に心臓の病態を予防する目的を達成する組み合せ治療における使用に対して、各
薬剤量を緩和することを意図する。 組み合せ剤における使用に対して、または組み合せ治療において有用な、他の
抗高血圧剤の分類例は、例えばカルシウムチャンネル遮断薬(またはカルシウム
拮抗薬)およびベータ遮断薬である。
パノロール、ナドロールおよびピンドロルプロパノールが含まれる。 有用なカルシウムチャンネル遮断薬には、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフ
ェジピン、アムロジピン、ニモジピン、イスラジピン、ニトレンジピンおよびベ
ラパミルが含まれる。
メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、N−(5−スルファモイル−1,3,
4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジ
ド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフル
メチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチア
ジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびエタクリン酸が含まれる。 有用なコレステロール低下薬は例えば、スタチンである。
ン酸への変換は、コレステロール生合成経路において初期および律速段階である
。このステップは、酵素HMOCoAレダクターゼが触媒する。スタチンは、H
MGCoAレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。従って、スタチン
は、総体的には有力なコレステロール低下薬である。
に開示されたプラバスタチン、U.S. 5,502,199に開示されたセリバスタチン、U.
S. 3,983,140に開示されたメバスタチン、U.S. 4,448,784およびU.S. 4,450,171
に開示されたベロスタチン(velostatin);U.S. 4,739,073に開示されたフルバス
タチン、U.S. 4,804,770に開示されたコンパクチン;U.S. 4,231,938に開示され
たロバスタチン;EP-A 738510に開示されたダルバスタチン(dalvastatin)、EP-A
363934に開示されたフルインドスタチン(fluindostatin);U.S. 4,681,893に開
示されたアトルバスタチン、U.S. 5,273,995に開示されたアトルバスタチンカル
シウム;およびU.S. 4,450,171に開示されたジヒドロコンパクチンのような化合
物が含まれ、前記文献は全て、ここで参照により援用されるものである。
びフルバスタチンが含まれる。 アスピリンは、血小板シクロオキシゲナーゼの活性部位をアセチル化すること
により、この酵素を不可逆的に不活性化する。死亡率の減少に加えて、アスピリ
ンはまた、脳卒中または心筋梗塞を減少させる。アスピリンの有益性の正確な機
構は判明していない。
ことを意図するものであり、決して本発明を限定することを意図するものではな
い。 大規模臨床試験(HOPE(心臓疾患予防評価)試験)は、心血管の病態の減
少に関する、ACE阻害剤ラミプリル対偽薬の効果を調査するために計画された
。低EF(低左室駆出率)またはHFの既往歴のない9,297人の危険率の高
い患者(一つの付加的な危険因子に加え血管疾患または糖尿病の徴候を有する5
5歳以上の患者)に、平均5年間の期間、ラミプリル(2.5mg/日〜10mg/
日)または対照となる偽薬を無作為に分け与えた。第一次結果(primary outcom
e)には、心血管死(CV)、心筋梗塞または脳卒中の複合的な最初の発症とし
た。該試験は有益性を説得力のある証拠とするため、独立したデータ並びに安全
監視委員会により4.5年で中止された。
てられた患者816人(17.5%)が第一次結果(primary outcome)を受けた
(相対危険度、RR 0.78、95%信頼区間 0.70〜0.86;Portable=
0.000002)。心血管死(6.0%対8.0%、RR 0.75、Portable=
0.0002)、心筋梗塞(9.8%対12.0%、RR 0.68、Portable=0.
0002)において、それぞれで明確かつ有意な減少があった。総死亡率(10
.3%対12.2%、RR 0.00035)、血管移植処置(16.0%対18.4
%、RR 0.85、Portable=0.0013)、心停止(0.8%対1.2%、R
R 0.63;Portable=0.03)、心不全(7.4%対9.4%、RR 0.78
;Portable=0.0005)、および糖尿病の合併症(6.4%対7.7%、RR
0.85;Portable=0.017)のような第二次結果(Secondary outcomes)に
は、同様に有意な減少が認められた。その他の結果は、悪化した若しくは新たな
狭心症、または新たな心不全(入院に関係なく)を含むものであった。
全を減少させ、低EFまたは心不全の既往歴のない危険率の高い患者の広範囲に
おいて糖尿病の合併症を予防する。 手順および結果を、下記の実施例中にて示す。
41人の患者においてラミプリルまたはビタミンEを評価した。患者244人の
サブ試験により、ランプリルの低用量(2.5mg/日)対総量(10mg/日)に
ついて評価した。これらの患者244人における第一次結果(primary outcome
)は、脚注として表3に報告されている。従って、主要な結果報告は、ランプリ
ル10mgまたは同量の偽薬を受けることを無作為化された9,297人に関する
ものである。ビタミンEの効果は別に報告されている。 HOPE計画については、公表されており(Can J Cardiology 1996; 12(2);
127-137)、簡潔な要約は以下の通りである:
症、総コレステロール上昇、低HDLコレステロール、現喫煙、周知の微量蛋白
尿症または血管疾患既往歴)に加えて冠動脈疾患既往歴、脳卒中、末梢血管疾患
または糖尿病を患っていれば、男性も女性も適正とした。低EFを患っているこ
とが周知であるHF患者、ACE−IまたはビタミンEの服用患者、未管理の高
血圧症若しくは顕性腎症患者、または最近の(<4週)MI患者は除外した。こ
の大規模かつ単純な試験で、全患者(誰一人として心不全を患っておらず、また
はACE−Iを必要とするとは考えられなかった)について左心室機能を測定す
ることは非現実的であった。その代わりに、音響心電図は、サブ試験に参加した
3つのセンターの全患者(n=496)において実施された。2.6%は、EF
が0.40未満(EF< 0.40)であることが判明した。さらに、病歴の調査
により、患者5,285人において、心室機能の前無作為化および評価が実施さ
れていたことが確認された。409(7.7%)人のみが低EFであることが立
証され、無作為化より前に心不全を患う者はいなかった。EFである(n=48
76)ことが立証された患者には別分析が提供される。書面による説明を十分に
受けた上で、全適正患者は、7〜10日間、ラミプリルODを2.5mgを受け、
その後に10〜14日間、対応偽薬を受ける試験の開始段階に入った。非準拠者
(薬剤の内服が80%未満(<80%))、副作用のあった患者、クレアチニン
若しくはカルシウムレベルが異常となった患者、または同意を撤回した患者は除
外した。9,541人が適合した;9,297人は10mg/日でラミプリルまたは
対応偽薬を服用するように無作為化され、加えて244人はラミプリルの低投与
(2.5mg/日)のために無作為化された。
で3週間、その後は毎日1回、10mgを受けるように、またはそれに適合させた
偽薬を受けるように割り当てられた。さらに、全患者をビタミンE 400IU
/日またはそれに適合させた偽薬に対して無作為化させた。進度管理の巡回は1
ヶ月、6ヶ月、その後は6ヶ月間隔とした。各巡回において、薬物試験の変更修
正に繋がるようなの病態、コンプライアンス(遵守)および副作用に関するデー
タを回収した。全ての第一および第二の病態は、補足フォームとして記録され、
主に規格化された定義を用いて判定した。
)、アルゼンチン並びにブラジル(30)、およびメキシコ(5)のセンターから
、18カ月間の期間(1993年12月から1995年6月まで)に渡って集め
た。各公共機関の検閲局は、該プロトコルを承認した。該試験は、カナダ、ハミ
ルトンにあるマクマスター大学のハミルトン保健科学コーポレーション研究セン
ター、予防心臓学と治療学研究プログラムに設置されたカナダ心血管協力プロジ
ェクトオフィスにより組織され、調整された。付属するプロジェクトオフィスは
、イギリスのロンドン;ブラジルのサンパウロおよびアルゼンチンのロサリオに
設置した。全試験に対する責任は運営委員会が請け負った。
ていた。しかし、該期間終了前、運営委員会(何れの結果に対してもブラインド
とされた)は治療による完全な効果が出る前の遅延の可能性を前提とし、5年間
まで追跡を拡張するように推奨した。5年間、1年毎に4%の病態率を想定した
場合、9000人の患者について、ITT方法(治療の意図)に基いて解析され
た0.05の2 sided alphaを利用により、13.5%の相対危険度減少を検出す
るためのパワー(検出力)は90%である。生存率曲線は、単変量解析を利用す
るカプランメイヤー法および比較処理を用いて評価した。実施計画(the factor
ial design)のために、分析は全てビタミンEまたは対照への無作為化のために
階層化された。サブグラウンド解析は、多変量解析で相互検定を利用して実施し
た。このモデルも同様に、重要な予後要因における任意の不均衡を調整した治療
効果の評価として使用した。調整および未調整の分析は、事実上同一の結果であ
ったため、未調整の評価のみを示す。
(DSMB)が試験の全状況の進行について監視した。4形式の中間分析が計画
された。有益性のための統計上の監視境界(monitoring boundary)は、試験前
半の4つの標準偏差および後半の3つの標準偏差を交差する(crossing)ことを
必要とした。悪影響を与えるため各境界は、それぞれ3つおよび2つの標準偏差
であった。試験を終結するか、または継続するかという決定は、重要なサブグル
ープに対する結果の整合性を含む多数の追加要因に依存するであろう。ラミプリ
ルの有益性の明確および不変の証拠が、2つの連続調査に関し、一貫して、かつ
明確に監視境界(monitoring boundary)を越境したため、1999年3月22
日に、独立したDSMBが試験の終結を推奨した(一次結果(primary outcome
)において20%相対危険度削減、95%CI 12%〜28%、Z−4.5;p
=0.00001)。試験結果は、4月17日および4月24日に開催された2
つの会議で調査員達に開示された。主要な分析に対する全病態の終結は、199
9年4月15日に設定された。4月19日に開始された我々の訪問を終え、19
99年6月30日までに完了すると予定された。
目すべきは、女性2,480人(26.7%)、65歳以上が5,128人(55.
2%)、血管疾患患者8,160人(87.8%)、高血圧の病歴のある者4,3
55人(46.8%)および糖尿病患者3,578人(38.5%)であった。こ
れは、女性、高齢者および糖尿病者間並びにリスクの高い高血圧患者の相当数に
おいて、HOPEをACE−Iの最大試験とするものである。
、No.=数、LDL=低密度リポ蛋白質。末梢血管疾患は、間欠性跛行、末梢動
脈疾患の病歴または足関節−腕血圧(BP)率が0.90未満(<0.90)を含む
ものとする。
ベル試験を受けている割合は、1年で87.4%、2年で85.2%、3年で82
.2%、4年で75.5%および最終巡回で78.3%であった。ラミプリル10m
gを受けていたのは、1年で82.9%、2年で74.8%、3年で71.0%、4
年で62.8%および最終巡回で64.6%であった。
合はそれぞれ、3.4%、6.0%、8.1%、10.7%および12.7%であっ
た。試験の終わりに、ラミプリル患者1.6%および偽薬患者1.9%は、アンギ
オテンシン−2受容体の拮抗薬を受けていた。盲検薬物試験を中止する最も一般
的な理由を、表2に概説する。ラミプリル群で、より多数の患者が咳(7.2%
対1.7%)または高血圧(1.8%対1.4%)のため薬物試験を中止した。対
照的に、より多数の偽薬患者が未管理の高血圧(0.3%対0.6%)のため、ま
たは臨床の病態(1.9%対2.4%)のため盲検薬物試験を中止した。心不全の
ため非試験用ACE−Iを服用している患者の割合は、使用群では3.3%であ
り、偽薬群で4.5%、蛋白尿に対しては、1.4%対1.6%、および高血圧管
理に対しては、4.4%対6.2%であった。両群におけるオープンラベルのA−
2受容体拮抗薬の使用は、低かった(1.6%対1.9%)、しかしACE阻害剤
の使用(心不全0.6%対0.8%、高血圧1.1%対1.3%)に類似したパター
ンを反映するものである。
3/76に、対照群で137/78に、2年で135/76および138/78
に、並びに試験の終了時で136/76および139/77に減少した。
較して、ラミプリル群(13.9%)では646患者であった(RR 0.78,
95%Cl 0.70−0.86;p=0.000002)。さらに、CV死(27
8対371,RR 0.75,95%Cl 0.64−0.87;p=0.0002)
、MI(453対559,RR 0.80,95%Cl 0.71−0.91;p=
0.0005)および脳卒中(155対225,RR 0.68,95%Cl 0.
56−0.84;p=0.0001)と、それぞれ非常に有意な減少があった。全
ての死の原因となるものが同様に有意に減少していた(476対567,RR
0.83 ,95%Cl 0.74−0.94;p=0.0035)。
4,RR 0.85,95%Cl 0.77−0.94;p=0.0013)、および
HF入院がより少なくなる傾向にあった(150対176,RR 0.84,95
%Cl 0.68−1.05;p=0.13)。しかし、不安定狭心症に対する入院
に関しては効果がなかった。心停止(37対58,RR=0.63,p=0.03
)、狭心症の悪化(1104対1220,RR=0.88,p=0.003)、新
たな心不全(343対435,RR=0.78,P=0.0005)、糖尿病の新
規診断(108対157,RR=0.69,p=0.003)、または糖尿病の合
併症の経歴がある人(319対378,RR=0.85,P=0.018)に関し
ても同様に、患者数に有意な減少があった。
よび無い者、65歳未満の者および65歳を越える者、ベースラインでの高血圧
の有る者および無い者、ベースラインでの微量蛋白尿の有る者および無い者の間
で一貫して、一次結果に関する有益な効果が観察された。さらに、冠状動脈疾患
の徴候の有るまたは無い、MIの有るまたは無い、およびEF≧0.40を立証
された者(n=4676)(317/2339対427/2337,RR 0.7
3,95%Cl 0.63−0.84,p=0.00002)で試験に入る患者の両
群間で明瞭な有益性があった。
5;95%Cl 0.69−1.04)は明らかであり、2年(323対396;
RR 0.81;95%Cl 0.70−0.94)で統計的に有意となった。前年
までの生存者という条件で、2年目の相対危険度は0.78、3年目で0.74、
および4年目で0.73であった。
害またはHFの証拠が有り、将来的に心血管の病態の危険性が高い者を除いて広
範な患者において有益であることを最終的に示している。死亡率、MIおよび脳
卒中のそれぞれが明確に減少している。冠動脈血管移植、心停止および心不全の
進行も同様、明確に減少した。ラミプリルは同様に、糖尿病の合併症の危険性;
および非糖尿病患者の糖尿病への進行も減少させる。
のであり、低EFまたはHFおよび急性MI罹患患者における過去の試験を補足
するものである。HOPE試験に対する内在的な理論根拠は、ACE阻害が心不
全および左心室機能障害に加え、虚血、アテローム性動脈硬化に関連する病態を
防ぐ可能性があることであった。該試験の結果解釈における混同の可能性を回避
するため、我々は意図的に、試験はHFを罹患していない者および周知の低EF
の罹患除外者に限定した。しかし、試験にはアテローム性動脈硬化および血栓性
血管閉塞の進行に関連した結果の危険性のある多数の者が含まれた。すなわち、
冠状動脈疾患(例えば、不安定狭心症、安定狭心症または血管移植歴)の徴候、
脳血管疾患歴または末梢動脈疾患歴のある広範囲の患者が含まれた。結果として
、我々は、CV死、MIまたは脳卒中の危険性を増加させるアテローム性動脈硬
化の臨床的徴候の範囲にある広範囲の患者において、ACE−Iの有用性を証明
することができた。このアプローチは、一次または二次予防ではなく、むしろ高
い危険性の予防戦略であって、特定の心血管の病態の具体的危険因子または発症
の存在だけで患者として含むというよりむしろ、将来的な病態の高い可能性を有
する者を含むものである。本結果は、危険性の高い母集団を、アテローム性動脈
硬化またはその合併症の進展を防ぐ治療から恩恵を受ける可能性の高いCVエン
ドポイントの有意率と同一視することにおいて、このアプローチの成功を立証す
るものです。過去の試験から得られたものに加えたこれらの発見は、臨床的な重
要性が大きく、その他の臨床基準により、HFに関する低EFの証明が、CVの
病態の危険性が高い患者において、ACE−Iを長期使用することの基準となる
べきではないことを示すものである。
0人はCVDの臨床的徴候が無く、およびCVの危険性の結果は約半分にまで低
下していた。これにもかかわらず、我々が観察したRRRは試験において全体的
利益性と一致し、そのような糖尿病患者の間では、CV死、MI、脳卒中、心不
全、血管移植、および糖尿病の合併症の複合結果は有意に減少していた。
断薬(Yusuf S et al., Prog Cardiovasc Dis 1985; 27(5): 335-371)、アスピ
リン(BMJ 1994; 308(6921): 81-106)および脂質低下薬(Law M. Lipids and c
ardiovascular disease. Chpt 13 In: Yusuf S, Cairns JA, Camm AJ, Fallen E
L, Gersh BJ. (Eds), Evidence Based Cardiology. London: BMJ Books, 1998.
Pg. 191-205)のような他の実証された第2の予防手段で観察されたものと同じ
ぐらい大きい。HOPEおよびACE−Iの過去の試験における広範な母集団で
、他の効果的な治療および許容性の高さに加え、利益の非常に明確な証拠が得ら
れたことから、ACE−IはCVの予防および治療において主要な役割を有する
ものである。試験の初年度における相対危険度の減少は、約11%であり、第2
年目で22%(条件付きRRR)、第3年目で26%および第4年目で27%に
増大した。これらのデータは、第2年目における増加分岐(将来の年において少
なくとも維持され、恐らく増大する)を伴う利益の非常に急速な出現を示してい
る。これは、ACE−Iの利益がより長期間の治療で維持され、恐らく増強され
る可能性のあることを示唆している。
数の効果的な治療を受けている患者間において、ACE阻害がアテローム性血栓
合併症を予防するためのさらなるアプローチを提供することを示唆するものとし
て観察された。試験に参加した患者の大部分は高血圧ではなく(従来の定義によ
り)、BP低下の相違は極めて小幅(−3心臓収縮/−2mmHg心臓拡張)であっ
たので、CV死、MIおよび心不全における減少のごく僅かな部分のみ、BP低
下の結果であると考えられた。最少血圧低下における2mmの低下により、せいぜ
い心不全における低下の約半分および心筋梗塞における低下の約4分の1が説明
される(Collins R. et al., Lancet 1990; 335(8693): 827-838)。しかし、高
血圧症最適治療(Hansson L. et al., Lancet 1998; 351(9118): 1755-1762)の
ような最近の試験は、危険度の高い患者、例えば糖尿病患者にとって、「正常」
領域以内であってもBPを低下させることは有益であるかもしれないことを示唆
した。さらに、20年間のBPデータ(Clarke R. et al., Am J Epidemiology
1999; 150(4):(印刷中)に基づいたフレーミングハム心臓試験(the Framingha
m Heart Study)の最近の再分析により、BP低下から予想される利益の程度が
過小評価されてきたかもしれないことを示唆するものである。これらの考察にも
かかわらず、心臓または脈管構造に関するACE−Iのさらなる直接的な機構は
重要である可能性がある。これは、脈管狭搾、血管平滑筋増殖(Lonn EM et al.
Circulation 1994; 90(4): 2056-2069)、プラーク破裂(Schieffer B. et al.,
Circulation (印刷中));血管内皮機能の改善、LV肥大の減少および増強性の
繊維素溶解(Lonn EM et al. Circulation 1994; 90(4): 2056-2069)に関してア
ンギオテンシン−IIの直接的な効果に対する拮抗を含む。心不全に対して進展ま
たは入院している患者数の減少は、LV心臓収縮機能の悪化の証拠がない患者に
おいても同様に観察された。これらのデータは、低EFを認める患者におけるS
OLVD予防試験、およびACE−Iが心不全の進展を予防するのを証明したS
AVE試験(低EF早期ポストMI);並びに低EFおよびHFの証拠のある患
者で、心不全による入院の減少を示した試験を補足するものである。HOPEお
よびこれらの試験研究は、ACE−Iが、左心室心臓収縮機能障害の程度とは無
関係に、心不全の進展の危険性が高い患者において有用である可能性を示唆する
。考慮されるべき1つの問題は、結果が診断未確定の低EF者の包含により影響
を受けた可能性の程度である。a)468人の継続患者を含む3つのセンターに
おける大規模なサブ研究により、EFが0.40未満なのは僅か2.6%であった
ことが示された、b)広範なチャート調査により、5%未満の患者のみが、無作
為化前に低EFであると同定された;およびc)心室機能の維持されていること
の証拠があり、かつ同様にMI歴のない患者のサブグループ(n=4676)で
明確な有益性(RR 0.73,95%Cl 0.63−0.84;p=0.0000
2)が、認められたので(RR 0.79,95%Cl 0.69−0.90;p=
0.0004)、この可能性は非常に低い。
数の著しい減少が、観察された。これらの効果は、インシュリン感度の改善また
はインシュリンの肝クリアランスの減少により調節される可能性がある。また、
該結果は、利尿薬またはベータ遮断薬、および他の試験と比較して、カプトプリ
ルに無作為化された患者において新たに糖尿病と診断されることの減少を示した
最近のカプトプリル予防計画試験(Hansson L. et al., Lancet 1999;353(9153)
:611-616)、およびACE阻害剤で治療したII型糖尿病患者間で糖尿病腎症の進
行が減少した(Ruggenenti P. et al. Lancet 1999;354(9176): 359-364)こと
を示した他の試験の結果と一致する。
め(5%超過)ラミプリルの服用を中止した患者数の増加は別として、有意に頻
度の高いその他の副作用はなかった。眩暈/低血圧のため薬物治療を中止する患
者数において小規模な有意性のない増加があった(0.3%)。患者の大多数(
約80%)は、4.2年の試験期間に渡ってACE-Iの服用を継続した。
の高い患者の広範囲において死亡率、MI、脳卒中、血管移植率、心停止、新た
な心不全および糖尿病の合併症を減少させることを明確に実証している。4年間
、患者1,000人をACE阻害剤で治療することにより、患者160人が前記
の病態のうちの何れか一つに罹ることを予防する。
書および要約の内容は、ここで、本発明の属する分野の状況を十分に説明するた
め、その全体において、参照により援用される。 発明の範囲および精神から逸脱することなく、前記主題において種々の変更が
可能であり、または請求項で限定される前記に含まれる全主題は、記述的かつ説
明的なものであり、限定を意味するのもではないと解釈されることを意図するも
のである。本発明の多くの修正および変更が前記の教示に照らして可能である。
従って、請求項の範囲内で、本発明は、特に記述されたもの以外の別の方法で実
践される可能性があると理解されるものである。
Claims (27)
- 【請求項1】 心血管の病態の予防に対する医薬品製造におけるレニン−ア
ンギオテンシン系阻害剤またはその医薬的に許容される誘導体の使用。 - 【請求項2】 心血管の病態が心筋梗塞、狭心症の悪化または心停止である
請求項1の使用。 - 【請求項3】 増大した心血管リスクを有する患者における請求項1または
2の使用。 - 【請求項4】 顕性冠状動脈性心臓病、一過性虚血性発作若しくは卒中の病
歴、または末梢血管疾患の病歴が心血管リスクの原因である請求項3の使用。 - 【請求項5】 糖尿病患者における心筋梗塞、卒中、心血管死、または顕性
腎症の予防用医薬の製造におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤またはその
医薬的に許容される誘導体の使用。 - 【請求項6】 心血管の病態、糖尿病または糖尿病の合併症の予防用医薬の
製造において、他の抗高血圧薬、若しくはコレステロール低下薬、若しくは利尿
薬またはアスピリンと組み合せたレニン−アンギオテンシン系阻害剤またはその
医薬的に許容される誘導体の使用。 - 【請求項7】 心血管の病態が卒中、鬱血性心不全、心血管死、心筋梗塞、
狭心症の悪化、心停止または血管移植処置である請求項6の使用。 - 【請求項8】 鬱血性心不全歴のない患者において、心血管の病態が鬱血性
心不全である請求項6の使用。 - 【請求項9】 レニン−アンギオテンシン系阻害剤がアンギオテンシン変換
酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、またはこれらのうちの何れかの医薬的
に許容される誘導体である請求項1から8の何れかの使用。 - 【請求項10】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤がオマパトリラート、M
DL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル
、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、フォシノプリル、フォシノプ
リラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプ
リル、ラミプリラート、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、ト
ランドラプリラート、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラットおよびス
ピラプリルまたはその医薬的に許容される誘導体である請求項9の使用。 - 【請求項11】 アンギオテンシンII拮抗薬が酢酸サララシン、カンデサル
タンシレクセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプ
ロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、若しくはテルミサルタンまたはそ
の医薬的に許容される誘導体である請求項9の使用。 - 【請求項12】 抗高血圧薬がカルシウムチャンネル遮断薬またはベータ遮
断薬である請求項6、7または8の使用。 - 【請求項13】 レニン−アンギオテンシン系阻害剤またはその医薬的に許
容される誘導体およびコレステロール低下薬を含有する組み合せ剤。 - 【請求項14】 レニン−アンギオテンシン系阻害剤がアンギオテンシン変
換酵素阻害剤またはその医薬的に許容される誘導体であり、かつコレステロール
低下薬がスタチンである請求項13の組み合せ剤。 - 【請求項15】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤がオマパトリラート、M
DL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル
、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、ホシノプリラ
ット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル
、ラミプリラート、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トラン
ドラプリラート、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラ
プリルまたはその医薬的に許容される誘導体、並びにスタチンがロバスタチン、
プラバスタチン、シムバスタチンおよびフルバスタチンまたはその医薬的に許容
される誘導体である請求項14の組み合せ剤。 - 【請求項16】 心血管の病態の予防を必要とする患者に、レニン−アンギ
オテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容される誘導体の有効量を投与する
ことからなる該病態の予防方法。 - 【請求項17】 心血管の病態が心筋梗塞、狭心症の悪化または心停止であ
る請求項16の方法。 - 【請求項18】 患者が増大した心血管リスクを有する請求項16または1
7の方法。 - 【請求項19】 顕性冠状動脈性心臓病、一過性虚血性発作若しくは卒中の
病歴、または末梢血管疾患の病歴が心血管リスクの原因である請求項17の方法
。 - 【請求項20】 糖尿病患者にレニン−アンギオテンシン系阻害剤、または
その医薬的に許容される誘導体の有効量を投与することからなる、糖尿病患者の
心筋梗塞、卒中、心血管死または顕性腎症の予防方法。 - 【請求項21】 心血管の病態、糖尿病または糖尿病の合併症の予防を必要
とする患者にレニン−アンギオテンシン系阻害剤、またはその医薬的に許容され
る誘導体の有効量を他の抗高血圧薬、若しくはコレステロール低下薬、若しくは
利尿薬またはアスピリンの有効量と組み合せて投与することからなる、該疾病の
予防方法。 - 【請求項22】 心血管の病態が卒中、鬱血性心不全、心血管死、心筋梗塞
、狭心症の悪化、心停止または血管移植処置である請求項21の方法。 - 【請求項23】 鬱血性心不全歴のない患者において、心血管の病態が鬱血
性心不全である請求項21の方法。 - 【請求項24】 レニン−アンギオテンシン系阻害剤がアンギオテンシン変
換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、またはこれらのうちの何れかの医薬
的に許容される誘導体である請求項16〜23のいずれかの方法。 - 【請求項25】 アンギオテンシン変換酵素阻害剤がオマパトリラート、M
DL100240、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル
、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、ホシノプリラ
ット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル
、ラミプリラート、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、トラン
ドラプリラート、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラ
プリルまたはその医薬的に許容される誘導体である請求項24の方法。 - 【請求項26】 アンギオテンシンII拮抗薬が酢酸サララシン、カンデサル
タンキレセチル、バルサルタン、カンデサルタン、ロサルタンカリウム、エプロ
サルタン、イルベサルタン、タソサルタン、若しくはテルミサルタンまたはその
医薬的に許容される誘導体である請求項24の方法。 - 【請求項27】 抗高血圧薬がカルシウムチャンネル遮断薬またはベータ遮
断薬である請求項21、22または23の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15143699P | 1999-08-30 | 1999-08-30 | |
US60/151,436 | 1999-08-30 | ||
PCT/EP2000/008461 WO2001015674A2 (en) | 1999-08-30 | 2000-08-30 | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003527325A true JP2003527325A (ja) | 2003-09-16 |
JP2003527325A5 JP2003527325A5 (ja) | 2007-10-04 |
JP4870888B2 JP4870888B2 (ja) | 2012-02-08 |
Family
ID=22538761
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001519888A Expired - Fee Related JP4870888B2 (ja) | 1999-08-30 | 2000-08-30 | 心血管の病態の予防におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤の使用 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20040087645A1 (ja) |
EP (1) | EP1216038B1 (ja) |
JP (1) | JP4870888B2 (ja) |
KR (2) | KR20120055730A (ja) |
CN (1) | CN1268331C (ja) |
AT (1) | ATE303800T1 (ja) |
AU (3) | AU7649100A (ja) |
BG (2) | BG110003A (ja) |
BR (1) | BR0013704A (ja) |
CA (1) | CA2382549C (ja) |
CZ (1) | CZ300687B6 (ja) |
DE (1) | DE60022525T2 (ja) |
DK (1) | DK1216038T3 (ja) |
EE (1) | EE05670B1 (ja) |
ES (1) | ES2246894T3 (ja) |
HK (1) | HK1048267B (ja) |
HR (1) | HRP20020170A2 (ja) |
HU (1) | HUP0203326A3 (ja) |
IL (2) | IL148127A0 (ja) |
ME (1) | ME00429B (ja) |
MX (1) | MXPA02001694A (ja) |
NO (1) | NO331616B1 (ja) |
NZ (2) | NZ517468A (ja) |
PL (1) | PL353199A1 (ja) |
RS (1) | RS50377B (ja) |
RU (2) | RU2276997C2 (ja) |
SK (1) | SK2692002A3 (ja) |
TR (1) | TR200200515T2 (ja) |
UA (2) | UA77151C2 (ja) |
WO (1) | WO2001015674A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200201470B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008503546A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-07 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Nep阻害剤、内因性エンドセリン産生系阻害剤およびat1受容体アンタゴニスト阻害剤を含有する医薬組成物 |
JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1498124T3 (da) * | 1997-10-17 | 2007-11-05 | Ark Therapeutics Ltd | Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet |
CN101011390A (zh) * | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
GB2361185A (en) | 2000-04-10 | 2001-10-17 | Nicholas J Wald | Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease |
EA200300224A1 (ru) * | 2000-08-22 | 2003-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Фармацевтическая комбинация антагонистов ангиотензина ii и ингибиторов асе |
US20060089389A1 (en) * | 2000-08-22 | 2006-04-27 | Malcolm Allison | Combination |
GB0020691D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical combination |
PE20020617A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
US20030158090A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-08-21 | Ulrik Pedersen-Bjergaard | Renin-angiotensin system in diabetes mellitus |
GB0119460D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Ark Therapeutics Ltd | The use of inhibitors of the renin-angiotensin system |
US6576256B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-06-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
US6669955B2 (en) * | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
EP1438043A2 (en) * | 2001-10-17 | 2004-07-21 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
DE10229180A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-29 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verwendung von Vasopeptidase-Inhibitoren bei der Behandlung von metabolischen Erkrankungen, Nephropathie und mit AGE assoziierten Erkrankungen |
EP1382334A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-21 | Université de Picardie Jules Verne | Use of angiotensin II AT1-receptor blockers (ARB), alone or combined with thiazide or angiotensin II for the treatment of stroke |
US6936639B2 (en) * | 2002-08-21 | 2005-08-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure |
JP2006504800A (ja) * | 2002-10-16 | 2006-02-09 | レコーダチ アイルランド リミテッド | リシノプリル/レルカニジピンの組み合わせ治療 |
DE10301371A1 (de) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten |
BRPI0406812A (pt) * | 2003-01-16 | 2005-12-27 | Boehringer Ingelheim Int | Combinação farmacêutica para a profilaxia ou terapia de doenças cardiovasculares, cardiopulmonares, pulmonares ou renais |
EA009983B1 (ru) * | 2003-01-31 | 2008-04-28 | Дайити Санкио Компани, Лимитед | Лекарственное средство для профилактики и лечения артериосклероза и гипертензии |
US7169805B2 (en) * | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
EP1648515B1 (en) * | 2003-07-16 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Chlorthalidone combinations |
CN1822820A (zh) | 2003-07-28 | 2006-08-23 | 雷迪实验室有限公司 | 心血管疾病的治疗和预防 |
GB0322552D0 (en) | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Therapeutic treatment |
TW200523257A (en) * | 2003-09-26 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
TW200605867A (en) * | 2004-03-17 | 2006-02-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
JP4675586B2 (ja) * | 2004-06-23 | 2011-04-27 | 壽製薬株式会社 | 高血圧症及び血清高尿酸血症の重複発症の治療のための薬剤 |
CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
DK1843754T3 (da) * | 2005-01-26 | 2011-11-21 | Lek Pharmaceuticals | Ny farmaceutisk sammensætning indeholdende candesartan-cilexetil som lipofilt krystallinsk stof |
TWI405580B (zh) * | 2005-06-27 | 2013-08-21 | Sankyo Co | 含有血管收縮素ii接受器拮抗劑及鈣通道阻斷劑之醫藥調配物 |
US8158146B2 (en) | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
WO2007053406A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Combinations of antihypertensive and cholesterol lowering agents |
US20070116756A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions |
US20070185065A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Vikramjit Chhokar | Combination therapy for coronary artery disease |
TWI399223B (zh) * | 2006-09-15 | 2013-06-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型 |
EP2079452A4 (en) * | 2006-10-30 | 2010-01-06 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIAZIDS AND BLOCKERS OF ANGIOTENSIN II RECEPTORS |
US8394845B2 (en) | 2006-10-30 | 2013-03-12 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Method of using combination preparation comprising angiotensin-II-receptor blocker and HMG-CoA reductase inhibitor |
US8642083B2 (en) | 2006-10-30 | 2014-02-04 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Controlled release complex composition comprising angiotensin-II-receptor blockers and HMG-CoA reductase inhibitors |
GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
AU2010242938A1 (en) * | 2009-04-30 | 2011-11-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Fixed dose drug combination formulations |
US20110160200A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-06-30 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Nitroxyl Progenitors for the Treatment of Pulmonary Hypertension |
WO2011071951A2 (en) * | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Johns Hopkins University | N-acyloxysulfonamide and n-hydroxy-n-acylsulfonamide derivatives |
US9018411B2 (en) * | 2009-12-07 | 2015-04-28 | Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. | Bis-acylated hydroxylamine derivatives |
PE20130004A1 (es) | 2010-02-24 | 2013-02-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulaciones farmaceuticas solidas de ramipril y besilato de amlodipino y su preparacion |
WO2012087090A1 (es) * | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Laboratorios Silanes S.A. De C.V. | Composición estable de agentes reductores de colesterol, antihipertensivos y antiagregantes plaquetarios |
BR102012020648A2 (pt) * | 2012-08-17 | 2014-12-09 | Hypermarcas S A | Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido |
KR101579656B1 (ko) * | 2013-12-12 | 2015-12-22 | 가천대학교 산학협력단 | 프라바스타틴과 발사르탄을 포함하는 약학 조성물 |
CN110833620A (zh) * | 2018-08-15 | 2020-02-25 | 王镕 | 血管紧张素转化酶抑制剂在防治自身免疫性疾病及相应的并发症中的用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01261334A (ja) * | 1988-03-02 | 1989-10-18 | Thera G Fur Patentverwelt Mbh | アンギオテンシン転換酵素阻害剤を有効成分とした医療用調剤及びその製造方法 |
JPH07505884A (ja) * | 1992-04-10 | 1995-06-29 | ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 心筋梗塞後の罹患率および死亡率を減少させるためのレニン−アンギオテンシン拮抗薬の使用 |
JPH1081633A (ja) * | 1996-07-16 | 1998-03-31 | Sankyo Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2003508426A (ja) * | 1999-08-27 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬処方物および卒中、糖尿病および/またはうっ血性心不全の予防におけるその使用 |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5612114B2 (ja) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US4448784A (en) * | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4722810A (en) * | 1984-08-16 | 1988-02-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enkephalinase inhibitors |
US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
EP0241201A3 (en) | 1986-04-07 | 1990-05-23 | Merck & Co. Inc. | Angiotensin converting enzyme inhibitors useful in prolonging survival of mammalians with congestive heart failure |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
DE3704661A1 (de) * | 1987-02-14 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Annelierte azepinon- und azocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung |
US4743450A (en) * | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
JPH0657707B2 (ja) | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
US5217958A (en) * | 1988-03-03 | 1993-06-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof |
US4804770A (en) * | 1988-04-29 | 1989-02-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors |
DE3818245A1 (de) * | 1988-05-28 | 1989-12-07 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln |
IE63477B1 (en) | 1988-10-13 | 1995-04-19 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and-heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof |
WO1990005531A1 (en) * | 1988-11-21 | 1990-05-31 | Abbott Laboratories | Method for treating vascular diseases |
CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
US5061694A (en) * | 1989-10-23 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor |
US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
CA2026686A1 (en) | 1989-10-30 | 1991-05-01 | Werner Tschollar | Method for preventing onset of type ii diabetes employing an ace inhibitor |
US5223516A (en) * | 1990-03-22 | 1993-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same |
US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5140012A (en) | 1990-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing pravastatin |
US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
CA2042526A1 (en) | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
CA2048699A1 (en) | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Abraham Sudilovsky | Method for preventing or treating cerebro-vascular disease employing ceronapril |
US5470975A (en) * | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5430145A (en) * | 1990-10-18 | 1995-07-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
CA2053340C (en) | 1990-10-18 | 2002-04-02 | Timothy P. Burkholder | Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace |
US5190970A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5130333A (en) * | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
CA2052014A1 (en) | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
US5157025A (en) * | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
GB9110635D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
US5202322A (en) * | 1991-09-25 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists |
US5256667A (en) * | 1991-09-25 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Quinazolinones and pyridopyrimidinones |
ZA927211B (en) | 1991-09-27 | 1993-03-24 | Merrell Dow Pharma | Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE. |
AU657793B2 (en) | 1991-09-27 | 1995-03-23 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE |
JPH06107661A (ja) | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
ES2138622T3 (es) * | 1992-05-15 | 2000-01-16 | Merrell Pharma Inc | Derivados de mercaptoacetilamido piridazo(1,2-a)(1,2)diazepina utilizados como inhibidores de encefalinasa y eca. |
AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
US5266583A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-30 | Merck & Co., Inc. | Angitotensin II antagonist |
US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
GB9223860D0 (en) * | 1992-11-13 | 1993-01-06 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE4308504A1 (de) | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Knoll Ag | Neue Verwendung einer Kombination aus Verapamil und Trandolapril |
DE4309553A1 (de) * | 1993-03-24 | 1994-09-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat |
CA2140553A1 (en) * | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Hitoshi Oinuma | Amino acid derivative |
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
US5362772A (en) * | 1993-07-09 | 1994-11-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Crosslinked microgel for cathodic electrocoating compositions |
US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
ES2079315B1 (es) * | 1994-02-24 | 1996-10-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas imidazopiridinas. |
ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
US5612359A (en) * | 1994-08-26 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
EP0738510A3 (fr) * | 1995-04-20 | 2005-12-21 | L'oreal | Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes |
US5656603A (en) * | 1995-05-31 | 1997-08-12 | Loyola University Of Chicago | Aminopeptidase P inhibitors and uses thereof |
EP0795327A1 (en) * | 1996-03-13 | 1997-09-17 | Pfizer Inc. | Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin |
US6180660B1 (en) * | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
DK1498124T3 (da) * | 1997-10-17 | 2007-11-05 | Ark Therapeutics Ltd | Anvendelse af inhibitorer i renin-angiotensinsystemet |
US6403856B1 (en) * | 1998-10-19 | 2002-06-11 | Uop Llc | Process for separating alkylaromatic hydrocarbons |
DE19913528A1 (de) | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue Verwendung von Moexipril |
UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
GB0020691D0 (en) * | 2000-08-22 | 2000-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical combination |
US20030158090A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-08-21 | Ulrik Pedersen-Bjergaard | Renin-angiotensin system in diabetes mellitus |
US20050065203A1 (en) * | 2001-10-17 | 2005-03-24 | Salim Yusuf | Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
-
2000
- 2000-08-30 UA UA2002032518A patent/UA77151C2/uk unknown
- 2000-08-30 JP JP2001519888A patent/JP4870888B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 EE EEP200200086A patent/EE05670B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 BR BR0013704-9A patent/BR0013704A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 RS YUP-85/02A patent/RS50377B/sr unknown
- 2000-08-30 EP EP00965906A patent/EP1216038B1/en not_active Revoked
- 2000-08-30 KR KR1020127009682A patent/KR20120055730A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 DE DE60022525T patent/DE60022525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 HU HU0203326A patent/HUP0203326A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 AU AU76491/00A patent/AU7649100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-30 ES ES00965906T patent/ES2246894T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-30 CA CA002382549A patent/CA2382549C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 TR TR2002/00515T patent/TR200200515T2/xx unknown
- 2000-08-30 ME MEP-2008-643A patent/ME00429B/me unknown
- 2000-08-30 CN CNB008113947A patent/CN1268331C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-30 RU RU2002107985/15A patent/RU2276997C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 CZ CZ20020770A patent/CZ300687B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 MX MXPA02001694A patent/MXPA02001694A/es active IP Right Grant
- 2000-08-30 NZ NZ517468A patent/NZ517468A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-30 PL PL00353199A patent/PL353199A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 SK SK269-2002A patent/SK2692002A3/sk unknown
- 2000-08-30 DK DK00965906T patent/DK1216038T3/da active
- 2000-08-30 AT AT00965906T patent/ATE303800T1/de active
- 2000-08-30 KR KR1020027002626A patent/KR20020040795A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-30 IL IL14812700A patent/IL148127A0/xx unknown
- 2000-08-30 WO PCT/EP2000/008461 patent/WO2001015674A2/en active Application Filing
-
2002
- 2002-01-28 BG BG110003A patent/BG110003A/bg unknown
- 2002-01-28 BG BG106360A patent/BG65474B1/bg unknown
- 2002-02-12 IL IL148127A patent/IL148127A/en unknown
- 2002-02-21 ZA ZA200201470A patent/ZA200201470B/en unknown
- 2002-02-26 HR HR20020170A patent/HRP20020170A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-02-27 NO NO20020978A patent/NO331616B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100570.5A patent/HK1048267B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-28 US US10/694,001 patent/US20040087645A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-20 NZ NZ530702A patent/NZ530702A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-02 US US11/001,028 patent/US20050101658A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-13 AU AU2005209687A patent/AU2005209687A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-30 RU RU2005141759/15A patent/RU2005141759A/ru not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-11 UA UAA200600263A patent/UA88265C2/ru unknown
- 2006-07-21 US US11/490,061 patent/US7368469B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-05-22 US US12/125,313 patent/US20080287403A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-25 AU AU2009200746A patent/AU2009200746B8/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01261334A (ja) * | 1988-03-02 | 1989-10-18 | Thera G Fur Patentverwelt Mbh | アンギオテンシン転換酵素阻害剤を有効成分とした医療用調剤及びその製造方法 |
JPH07505884A (ja) * | 1992-04-10 | 1995-06-29 | ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | 心筋梗塞後の罹患率および死亡率を減少させるためのレニン−アンギオテンシン拮抗薬の使用 |
JPH1081633A (ja) * | 1996-07-16 | 1998-03-31 | Sankyo Co Ltd | 医薬組成物 |
JP2003508426A (ja) * | 1999-08-27 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬処方物および卒中、糖尿病および/またはうっ血性心不全の予防におけるその使用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6010053874, "Study findings "could prevent one million premature deaths each year" [online]", McMaster University, News Releases, 19990511 * |
JPN6010053875, "The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Study: the design of a large, simple randomized tria", Can J Cardiol, 1996, Vol.12, No.2, p.127−37 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008503546A (ja) * | 2004-06-23 | 2008-02-07 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Nep阻害剤、内因性エンドセリン産生系阻害剤およびat1受容体アンタゴニスト阻害剤を含有する医薬組成物 |
JP2010501604A (ja) * | 2006-08-28 | 2010-01-21 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | グルコースレベルを低下させる方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4870888B2 (ja) | 心血管の病態の予防におけるレニン−アンギオテンシン系阻害剤の使用 | |
RU2384346C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора | |
US20110229571A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising a Selective I1 Imidazoline Receptor Agonist and an Angiotensin II Receptor Blocker | |
WO2007053406A1 (en) | Combinations of antihypertensive and cholesterol lowering agents | |
WO2007051007A2 (en) | Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent | |
US20050065184A1 (en) | Method of reducing the risk of oxidative stress | |
US20070185065A1 (en) | Combination therapy for coronary artery disease | |
EP1611886A2 (en) | Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders | |
CA2488370A1 (en) | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070815 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070815 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100928 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101227 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20101227 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110107 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111025 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141125 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |