UA77151C2 - Use of ramipril for prevention of cardiovascular events - Google Patents

Description

21. Застосування за будь-яким з пп.14-20, де рамі- сполученні з засобом, що знижує вміст холе- прил або його фармацевтично прийнятня сіль за- стерину. стосовується в сполученні з іншим антигіпертензи- 24. Застосування за п.21, де засобом, що знижує вним засобом, засобом, що знижує вміст вміст холестерину, є статин. холестерину, сечогінним засобом або аспірином. 25. Застосування за п.24, де статином є ловаста- 22. Застосування за п.21, де антигіпертензивним тин, правастатин, симвастатин або флювастатин. засобом є блокатор кальцієвого каналу або бета- 26. Застосування за п.25, де статином є права- блокатор. статин. 23 Застосування за п.21, де раміприл або його 27. Застосування за п.25, де статином є симва- фармацевтично прийнятна сіль застосовується в статин.

Даний винахід відноситься до застосування ін- біосинтезу може приводити до пониження кров'я- гібітору ренін-ангіотензиновіл системи або його ного тиску, особливо у тварин і у людей, в яких фармацевтично прийнятного похідного, необов'яз- гіпертензія пов'язана з ангіотензином І. Інгібітори ково разом з іншим антигіпертензивним засобом, АСЕ зарекомендували себе ефективними антигі- засобом, що понижує вміст холестерину, сечогін- пертензивними засобами на різних тваринних мо- ним засобом або аспірином, у виробництві лікар- делях і використовуються в клініці для лікування ського засобу для профілактики серцево-судинних гіпертензії у людей. кризів; до способу профілактики серцево-судинних Інгібітори АСЕ також використовуються для лі- кризів, що включає введення пацієнту, потребую- кування станів серця, таких як гіпертензія і серце- чому такої профілактики ефективної кількості інгі- ва недостатність. Відомо, що, принаймні, деякі бітору ренін-ангіотензинової системи або його фа- інгібітори АСЕ можуть поліпшити (те є знижувати) рмацевтично прийнятного похідного, показники захворюваності і смертності в групах необов'язково разом з іншим антигіпертензивним пацієнтів з такими станами серця, як низька фрак- засобом, засобом, що понижує вміст холестерину, ція викиду (ЕР) або серцева недостатність (НЕ), сечогінним засобом або аспірином; або до комбі- але їх роль для більш широкої групи пацієнтів з нованого продукту, що містить інгібітор ренін- високою мірою ризику без шлуночкової дисфункції ангіотензинової системи або його фармацевтично або СН невідома. прийнятний похідний і засіб, що понижує вміст хо- Даний винахід, в основному, стосується засто- лестерину. Передумови винаходу сування |інгібітору ренін-ангіотензинової системи

Ренін-ангіотензиновая система (КАБ) може або його фармацевтично прийнятного похідного бути охарактеризована інгібуванням ферментів, для приготування лікарського засобу для профіла- що синтезують ангіотензини, або блокуванням ктики серцево-судинних кризів. відповідних рецепторів в ефективних сайтах. Існує Даний винахід відноситься також до застосу- множина засобів, що знаходяться в продажу або вання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або на стадії дослідження, які інгібують активність його фармацевтично прийнятного похідного для

КАБ, і їх можна поділити на два великих класи: приготування лікарського засобу для профілактики інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту інфаркту міокарда (ІМ) погіршення стенокардії і (АСЕ), прийняті назви яких звичайно закінчується зупинки серця. на "-прил" або. у випадку активних метаболітів, "- Крім того, даний винахід відноситься до засто- прилат", і антагоністів по відношенню до рецепто- сування |інгібітору ренін-ангіотензинової системи рів ангіотензину (більш конкретно, в цей час, АТі або його фармацевтично прийнятного похідного рецептор) (антагоністів ангіотензину ІІ), прийняті для приготування лікарського засобу для профіла- назви яких звичайно закінчуються на "сартан", ктики серцево-судинних кризів, таких як, напри-

Також потенційно зростає значення класу лікарсь- клад, інфаркту міокарда (ІМ), погіршення стенока- ких засобів, відомих як інгібітори нейтральної ен- рдії або зупинки серця у пацієнта з підвищеним допептидази (МЕР), які також володіють АСЕ- ризиком серцево-судинних захворювань, напри- інгібуючою дією або здатністю послаблення актив- клад, через виявлену ішемічну хворобу серця, ності КАБ, і тому також відомих як МЕР/АСЕ- скороминущих ішемічних приступів або інсульту в інгібітори. анамнезі або захворювання периферичних судин в

Інгібітори АСЕ добре відомі в даній області в анамнезі. зв'язку з їх інгібуючою активністю, відносно ангі- У більш загальному значенні, даний винахід отензин-перетворюючого ферменту, чим блоку- відноситься до застосування інгібітору ренін- ється перетворення декапептидного ангіотензину | ангіотензинової системи або його фармацевтично в ангіотензин Ії. Основні фармакологічні і клінічні прийнятного похідного для приготування лікар- ефекти інгібіторів АСЕ є результатом придушення ського засобу для профілактики серцево-судинних синтезу ангіотензину Ії. Ангіотензин ІІ є сильним кризів у хворих без симптомів дисфункції лівого вазоиресорним агентом і, гаму, інгібування його шлуночка або серцевої недостатності.

еДаний винахід далі відноситься до застосу- серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, погі- вання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або ршення стенокардії, зупинки серця, або процесів його фармацевтично прийнятного похідного для реваскуляризації, або цукрового діабету або діа- приготування лікарського засобу для профілактики бетичних ускладнень, що включає введення паціє- інфаркту міокарда (ІМ), інсульту, серцево-судинної нту, потребуючому такої профілактики, ефективної смерті або маніфестувавшої нефропатії у хворого кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи на цукровий діабет. або його фармацевтично прийнятного похідного

Іншим втіленням даного винаходу є викорис- разом з ефективною кількістю іншого антигіперте- тання інгібітору ренін-ангіотензинової системи або нзивного засобу, засобу, що понижує вміст холес- його фармацевтично прийнятного похідного разом терину, сечогінного засобу або аспірину (комбіно- з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що вана терапія). понижує вміст холестерину, сечогінним засобом Ще одним втіленням даного винаходу є спосіб або аспірином для приготування лікарського засо- профілактики застійної серцевої недостатності у бу для профілактики серцево-судинних кризів, пацієнта, що не страждав раніше застійною сер- наприклад інсульту, застійної серцевої недостат- цевою недостатністю, що включає введення вка- ності, серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, заному пацієнту ефективної кількості інгібітору погіршення стенокардії, зупинки серця, або проце- ренін-ангіотензинової системи або його фармаце- сів реваскуляризації. втично прийнятного похідного разом з ефективною

Ще одним втіленням даного винаходу є засто- кількістю іншого антигіпертензивното засобу, за- сування інгібітору ренін-ангіотензинової системи собу, що понижує вміст холестерину, сечогінного або його фармацевтично прийнятного похідного засобу або аспірину (комбінована терапія). разом з іншим антигіпертензивним засобом, засо- Несподівано було виявлено, що серцево- бом, що понижує вміст холестерину, сечогінним судинні кризи, такі як інсульт, застійна серцева засобом або аспірином для приготування лікар- недостатність, серцево-судинна смерть, інфаркт ського засобу для профілактики цукрового діабету міокарда, погіршення стенокардії, зупинка серця або діабетичних ускладнень. або процеси реваскуляризації, такі як операція

Наступним втіленням даного винаходу є вико- аортокоронарного шунтування (САВО), РТСА, пе- ристання інгібітору ренін-ангіотензинової системи риферійна ангіопластика, ампутація, каротидна або його фармацевтично прийнятного похідного ендартеріектомія і захворювання, пов'язані з по- разом з іншим антигіпертензивним засобом, засо- рушенням обміну речовин, такі як цукровий діабет, бом, що понижує вміст холестерину, сечогінним або діабетичні ускладнення, такі як маніфестува- засобом або аспірином, для приготування лікар- вша нефропатія, гемодіализ або лазерна терапія ського засобу для профілактики застійної серцевої або знову виявлена мікроальбумінурія, за допомо- недостатності (ЗСН) у пацієнта, що не страждав гою інгібітору системи ЕА5 можуть бути відвернені раніше застійною серцевою недостатністю. у широкої групи пацієнтів з високою мірою ризику

Іншим втіленням даного винаходу є комбіно- без симптомів дисфункції лівого шлуночка або ваний продукт, що містить інгібітор ренін- серцевої недостатності. ангіотензинової системи або його фармацевтично Крім того, і дуже несподівано, також спостері- прийнятний похідний і інший антигіпертензивний галося запобігання таких серцево-судинних кризів засіб, засіб, що понижує вміст холестерину, сечо- у дуже широкого кола пацієнтів з високою мірою гінний засіб або аспірин, для застосування в про- ризику при доповненні до іншого ефективного лі- філактиці серцево-судинних кризів. кування, наприклад, антигіпертензивними засоба-

Ще одним втіленням даного винаходу є комбі- ми (іншими, ніж інгібітори системи КА5), сечогін- нований продукт, що містить інгібітор ренін- ними засобами, засобами, що понижують вміст ангіотензинової системи або його фармацевтично холестерину, або аспірином. прийнятний похідний і засіб, що понижує вміст хо- Таким чином, даний винахід описує новий спо- лестерину. сіб профілактики серцево-судинних кризів, що

Наступним втіленням даного винаходу є спо- включає введення пацієнту, потребуючому такої сіб профілактики серцево-судинних кризів, напри- профілактики, ефективної кількості інгібітору, ре- клад, інфаркту міокарда, погіршення стенокардії і нін-ангіотензинової системи або його, фармацев- зупинки серця, що включає введення пацієнту, тично прийнятного похідного, необов'язково разом потребуючому такої профілактики, ефективної з іншим антигіпертензивним засобом, засобом, що кількості інгібітору ренін-ангіотензинової системи понижує вміст холестерину, сечогінним засобом або його фармацевтично прийнятного похідного, і, або аспірином. особливо, пацієнтам з підвищеним ризиком серце- Пацієнтами з високим ризиком захворювання во-судинного захворювання. є, наприклад, пацієнти, які мають ризик серцево-

Іншим втіленням даного винаходу є спосіб судинного криза, викликаного маніфестацією іше- профілактики інфаркту міокарда, інсульту, серце- мічної хвороби серця, скороминущих ішемічних во-судинної смерті або маніфестувавшої нефро- приступів або інсульту в анамнезі або захворю- патії у хворого цукровим діабетом, що включає вання периферичних судин в анамнезі. Інша група введення вказаному пацієнту ефективної кількості пацієнтів з високою мірою ризику включає таких інгібітору ренін-ангіотензинової системи або його хворих на цукровий діабет. фармацевтично прийнятного похідного. Термін "цукровий діабет", що використовуєть-

Наступним втіленням даного винаходу є спо- ся тут, означає як цукровий діабет-типу І, також сіб профілактики серцево-судинних кризів, напри- відомий як інсулін-залежний цукровий діабет клад, інсульту, застійної серцевої недостатності, (ІОММ), так і цукровий діабет типу ІІ, також відо-

мий як інсулін-незалежний цукровий діабет прилат, саралазинацетат, темокаприл, трандола- (МІООЮМ). прил, трандолаприлат, церанаприл, моексиприл,

Термін "діабетичні ускладнення", що викорис- хінаприлат і спіраприл. товується тут, означає маніфестувавшу нефропа- Багато які з цих інгібіторів АСЕ комерційно до- тію, показання до лазерної терапії або діалізу. ступні, особливо перераховані у вищезгаданій гру-

Термін «інгібітор ренін-ангіотензинової систе- пі. Наприклад, вельми переважний інгібітор АСЕ ми (КАБ) або його фармацевтично прийнятне по- раміприл (відомий з ЕР 790221) продається фірмою хідне», що використовується тут, означає будь-яку Амепіїх, наприклад, під товарним знаком Оеїїхе сполуку, яка сама по собі або при введенні блокує або АМКасеФ. Еналаприл або Еналаприлмалеат і негативні ефекти ангіотензину ІЇ на судинну мере- Лізінопріл є двома найбільш переважними інгібіто- жу, або шляхом зниження синтезу ангіотензину ІЇ рами АСЕ, що продаються Мегск 85 Со. Еналаприл або блокування його дії на рецептор. продається під товарним знаком Мазоїесфб). Лізіно-

Інгібітори РАЗ включають інгібітори АСЕ, анта- прил продається під товарним знаком РгіпімікФ). гоніст ангіотензину ІІ і інгібітори реніну і їх фарма- Включені тут приклади інгібіторів МЕР/АСЕ, цевтично прийнятні похідні, включаючи проліки і придатні для використання, (описані в патентах метаболіти. США. Мо5508272, 5362727, 5366973, 5225401,

Термін "інгібітор ангіотензин-перетворюючого 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 5504080, ферменту ("інгібітор АСЕ") означає засіб або спо- 5612359, 5525723, 5430145, і 5679671 і в заявках луку, або поєднання двох або більше за засоби на видачу Європейського патенту 0481522, або сполуки, що володіють здатністю блокувати, 0534263, 0534396, 0534492 і 0671172. частково або повністю, швидке ферментативне Переважними є також інгібітори МЕР/АСЕ, які перетворення фізіологічно неактивної декапепти- позначені як переважні у вищезгаданих патентах дної форми ангіотензину ("Ангіотензін І") в звужу- США і європейських патентних заявках, і вони ючу судини октапептидну форму ангіотензину включені тут як посилання. Особливо переважним ("Ангиотензін 11"). Термін "інгібітор АСЕ" також охо- є інгібітор МЕР/АСЕ омапатрилат (описаний в па- плює так звані інгібітори МЕР/АСЕ (що також ука- тенті США Ме55082721| або МО! 100240 (описаний в зуються як інгібітори нейтральної ендопептидази патенті США Ме54301451І. селективної або подвійної дії), які володіють інгі- Вираз "антагонісі ангіотензину І" охоплює буючою нейтральну ендопептидазу (МЕР) активні- агент або сполуку або поєднання двох або більше стю і інгібуючою ангіотензин-перетворюючий фер- агентів або сполук, що володіють здатністю блоку- мент (АСЕ) активністю. вати, частково або повністю, скріплення ангіотен-

Прикладом інгібіторів АСЕ, придатних для ви- зину Ії рецепторами ангіотензину, особливо, АТі користання тут, є, наприклад, наступні сполуки: рецептором.

АВ-103, анковенін, беназеприлат, ВКІ -36378, ВМУ- Прикладами антагоністів ангіотензину Ії, при-

АБ7БС, Сое5-13928С, СІ 242817, СМУ-5975, Еква- датними для використання тут, є, наприклад, на- тен (Едчасгеп), ЕО-4865, БО-4867, БО-5476, форок- ступні сполуки: Саралазинацетат, кардесартан симітин, ЕРІ. 66564, ЕК-900456, Ное-065, 1І582, цилексетил, СОР-63170, ЕМО-66397, КТ3-671, І В- індолаприл, кетометилуреаза, ККІ-1177, КАІ-1230, В/081, валсартан, А-81282, ВІВА-363, ВІВ5-222,

Ї681176, лібензаприл, МСО, МО -27088, МО - ВвМ5-184698, кардесартан, СМ-11194, ЕХР-3174, 27467А, мовелтиприл, М5-41, нікотіанамін, пенто- КМУ-3433, 1-161177, 1-162154, 18-В/057, 1чх- прил, фенацеїн, півоприл, рентіаприл, КО-5975, 235656, РО-150304, 00-96849, Ш0-97018, ОР-275-22, ва-6134/ На-6207, НаНОЗО9, ВОО-911, !5-10085- МАХ-126227, УМУК-1492.2К, УМ-31472, лосартан 197, 85-2039, А5 5139, 5 86127, ВИ-44403, 5- калію, Е-4177, ЕМО-73495, епросартан, НМ-65021, 8308, 5А-291/ спираприлат, 50-26900, 50-28084, ірбесартан, І-159282, МЕ-3221, 51-91.0102, тазо- 5О-28370, 502-28940, 50-31440, Синекор(Зупесог), сартан, телмісартан, ОР-269-6, ММ-358, СарР- утибаприл, МУБ-10129, УМу-44221, Ууу-44655, "У- 49870, С1А-0056, І -159689, І-162234, І -1462441, 1- 23785, уіссам(Хіз5ит), Р-0154, забіциприл, Азапйі 163007, РО-123177, А-81988, ВМ5-180560, СОарР-

Вгежегу АВ-47, алатриоприл, ВМ5 182657, Азапі З8560А, СОоР-48369, ЮА-2079, ОЕ-3489,. ВиР-167,

Спетіса! С-111, Авзапі Спетіса! С-112, Оаїіпірроп ЕХР-0О63, ЕХР-6155, ЕХР-6803, ЕХР-7711, ЕХР- 00-1777, міксанприл, Прентіл(Ргепіує), зофено- 9270, ЕК-739,. НВА-720, ІСІ-06888, ІСІ-07155, ІСІ- прилат, 1-(1-карбокси-6-(4- 08731, ізотеолін, ККІ-1177, І -158809, І-158978, 1 - піперидиніл)гексил)аміно)-1-оксопропілоктагідро- 159874, ВН вО87, Ім-285434, Іх-302289, Ічм- 1Н-індол-2-карбонова кислота, ВіоргоЇесї ВР1.137, 315995, ВНа-13647, ВУУу-38970, ВУМО-46458, 5-

Спієзі СНЕ 1514, Різоп5 ЕРІ -66564, індаприл, пе- 8307, 5-8308, саприсартан, саралазин, Сармезин, рикдоприлат і бегміег 5-5590, алацеприл, беназе- МУК-1360, х-6803, 20-6888, 20-7155, 20-8731, прил, каптоприл, цилазаприл, делаприл, еналап- ВІВ539, СІ-996, ЮОМР-811, ЮиР-532, ЕХР-929, 1- рил, еналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, 163017, І х-301875, ХН-148, ХА-510, золасартан і імідаприл, лізіноприл, перікдоприл, хінаприл, рамі- РО-123319. прил, раміприлат, саралазинацетат, темокаприл, Групою антагоністів ангіотензину ІІ, що пред- трандолаприл, трандолаприлат, церанаприи, мо- ставляють великий інтерес, є саралазинацетат, ексиприл, хінаприлат і спіраприл. кандесартан цилексетил, валсартан, кандесартан,

Групою інгібіторов АСЕ, що представляють лосартан калій, епросартан, ірбесартан, тазосар- великий інтерес, є алацеприл, беназеприл, капто- тан або телмісартан. прил, цилазаприл, делаприл, еналаприл, екалап- Прикладами інгібіторів реніну, придатних тут рилат, фозиноприл, фозиноприлат, імідаприл, для використання, є, наприклад, наступні сполуки: лізіноприл, періндоприл, хінаприл, раміприл, рамі- еналкреїн; КО 42-5892; А 65317; СР 80794; Е5

1005; Е5 8891; 50 34017; СОР 29287; СОР 38560; засоби для зменшення піни, коригенти, консерван-

ЗА 43845; Ш-71038; А 62198; А 64662, А-69729, ЕК ти, солюбілізатори або барвники. 906 і ЕК 744. Для форми для перорального введення, акти-

Зрозуміло, що фармацевтично прийнятні похі- вні сполуки змішують з відповідними для цього дні інгібіторів КА5, повинні включати фізіологічно добавками, такими як наповнювачі, стабілізатори прийнятні солі інгібіторів КА5, зрозуміло, що такі або інертні розріджувачі і звичайними способами фізіологічно прийнятні солі означають як органічні, приводять в придатні для введення форми, такі як. так і неорганічні солі, такі як описані в Кетіпдіоп'5 таблетки, таблетки, покриті оболонкою, жорсткі

Рпагтасешіса! Зсіепсе5 (177 Еайоп, раде 1418 капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Іне- (1985)). З урахуванням фізичної і хімічної стабіль- ртними наповнювачами, які можуть бути викорис- ності і розчинності, для кислотних груп, переваж- тані, є, наприклад, аравійська камедь, оксид маг- ними є серед інших, солі натрію, калію, кальцію і нію, карбонат магнію, фосфат калію, лактоза, амонію; для основних груп переважними є серед глюкоза або крохмаль, зокрема, кукурудзяний кро- інших, солі хлористоводневої кислоти., сірчаної хмаль. У цьому випадку може мати місце отри- кислоти, фосфорної кислоти або карбонових кис- мання як сухих, так і зволожених гранул. Можли- лот або сульфонових кислот, таких як, наприклад, вими масляними наповнювачами або оцтової кислоти, лимонної кислоти, бензойної кис- розчинниками є, наприклад, рослинні або тваринні лоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, жири, такі як соняшникова олія або риб'ячий жир. винної кислоти і п-толуолсульфонової кислоти. Для підшкірного або внутрішньовенного вве-

Інгібітори КАБ, придатні тут для використання, дення, активні сполуки переводять в розчин, су- або їх фармацевтично прийнятні похідні можуть спензію або емульсію, якщо бажано, із звичайними бути використані для тварин, переважно, для сса- для цього речовинами, такими як солюбілізатори, вців, і, зокрема, для людини, як самостійні фарма- емульгатори або інші допоміжні компоненти. Від- цевтичні продукти, в сумішах один з одним або у повідними розчинниками є, наприклад: вода, фізі- вигляді фармацевтичних препаратів. ологічний сольовий розчин або спирти, наприклад,

Даний винахід відноситься також до фармаце- етанол, пропанол, гліцерин і, додатково, також втичних препаратів, що містять як активний інгре- розчини цукрів, такі як розчини глюкози або маніту, дієнт, принаймні один інгібітор КАБ і/або його фа- або, альтернативно, суміш різних вказаних роз- рмацевтично прийнятне похідне в доповнення до чинників. звичайних фармацевтично нешкідливих наповню- Фармацевтичними препаратами, придатними вачів і допоміжних компонентів, і до їх застосуван- для введення у вигляді аерозолів або спреїв є, ня для профілактики серцевих кризів і для приго- наприклад, розчини, суспензії або емульсії актив- тування лікарських засобів на їх основі. ної сполуки формули І в фармацевтично прийнят-

Фармацевтичні препарати звичайно містять від 0,1 ному розчиннику, такому як, зокрема, етанол або до 99 процентів по масі, переважно від 0,5 до 95 вода, або в суміші таких розчинників. процентів по масі, інгібітору АБ і/або його фар- Якщо необхідно, препарат може також містити мацевтично прийнятного похідного. Фармацевтич- інші фармацевтичні допоміжні компоненти, такі як ні препарати можуть бути отримані по суті відомим поверхово-активні речовини, емульгатори і стабі- способом. З цією метою, інгібітор КАБ і/або його лізатори, а також пропелент. Такий препарат зви- фармацевтично придатне похідне разом з одним чайно містить активну сполуку в концентрації від або декількома твердими або рідкими фармацев- приблизно 0,1 до 10, зокрема, від приблизно 0,3 тичними наповнювачами і/або допоміжними ком- до 395 по масі. понентами і, якщо бажано, в поєднанні з іншими Доза активної сполуки, яку необхідно ввести, і фармацевтично активними сполуками приводять в частота введення будуть залежати від ефективно- форму, придатну для введення, або в стандартну сті і тривалості дії сполук, що використовуються; лікарську форму, яка може бути потім використана крім того, також від природи і від статі, віку, маси і як фармацевтичний препарат, для лікування лю- індивідуальної реакції ссавця, якого піддають ліку- дини або у ветеринарії. ванню на введення.

Фармацевтичні препарати, які містять інгібітор У середньому, добова доза для пацієнта, що

ЕАБ5 і/або його фармацевтично придатне похідне, важить приблизно 75кКг, рівна, принаймні, можуть бути введені перорально, парентерально, 0,001мг/кг, переважно 0,01мг/кг, до приблизно внутрішньовенно, ректально або шляхом інгаляції, 20мг/кг, переважно, мг/кг, маси тіла. переважне введення залежить від конкретних Інгібітори КАЗ і/або їх фармацевтично придат- симптомів захворювання. Інгібітори КАБ і/або їх ні похідні можуть також застосовуватися для дося- фармацевтично придатні похідні можуть викорис- гнення успішного терапевтичного впливу разом з товуватися тут самі по собі або разом з фармаце- іншими фармакологічно активними сполуками для втичними допоміжними компонентами, як у вете- профілактики вищезгаданих симптомів. ринарії, так і для лікування людини. Даний винахід, крім того, відноситься до ком-

Фахівцеві в даній області добре відомі на ос- бінованого продукту, що містить інгібітор ренін- нові спеціальних знань допоміжні компоненти, які ангіотензинової системи або його фармацевтично придатні для бажаного фармацевтичного препа- прийнятний похідний і інший антигіпертензивний рату. У доповнення до розчинників, гельутворюю- засіб, засіб, що понижує вміст холестерину, сечо- чим агентам, основам для супозиторіїв, допоміж- гінний засіб або аспірин, для застосування при ним компонентам для таблеток і іншим активним профілактиці серцево-судинних кризів. наповнювачам, можливо використовувати, напри- Винахід також відноситься до поєднання інгібі- клад, антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, тору КАБ і/або його фармацевтично прийнятного похідного із засобом, що понижує вміст холесте- понижує вміст холестерину, сечогінним засобом рину. або аспірином, має на увазі введення кожного за-

У доповнення до введення у вигляді поєднан- собу послідовно в режимі, який забезпечить успі- ня певного складу, винахід також відноситься до шну дію поєднання лікарських препаратів, і має на одночасного, роздільного або послідовного вве- увазі, також спільне введення цих засобів, по суті, дення інгібітору КАБ і/або його фармацевтично одночасно, наприклад, проковтування агентів од- прийнятного похідного з іншим антигіпертензивним нієї капсули, що має певне співвідношення цих засобом, засобом, що понижує вміст холестерину, активних агентів або багаторазове проковтування сечогінним засобом або аспірином. декількох окремих капсул з кожним агентом.

Винахід, крім того, відноситься до фармацев- "Комбінована терапія" буде також включати тичного препарату, що містить інгібітор АБ і/або одночасне або послідовне введення внутрішньо- його фармацевтично прийнятний похідний і засіб, венним, внутрішньом'язовим або іншими паренте- що понижує вміст холестерину (комбінований про- ральними шляхами в організм, включаючи пряме дукт). всмоктування через слизову оболонку тканин, як

Фармацевтичні препарати комбінованого про- виявлено в коронарних синусових пасажах. Послі- дукту, згідно з винаходом, можуть бути отримані, довне введення також включає поєднання лікарсь- наприклад, або шляхом інтенсивного змішування ких препаратів, де окремі елементи можуть бути окремих компонентів, в порошок, або шляхом роз- введені в різний час і/або різними шляхами, але чинення окремих компонентів у відповідному роз- які діють в поєднанні для забезпечення сприятли- чиннику, такому як, наприклад, нижчий спирт, і вого ефекту. подальшого видалення розчинника. Термін "ефективна кількість" означає певну кі-

Масове співвідношення інгібітору КА5 і/або лькість кожного агента для застосування в комбі- його фармацевтично прийнятного похідного і за- нованій терапії, яка забезпечує досягнення мети собу, що понижує вміст холестерину, в нових по- по профілактиці серцевих кризів і при цьому до- єднаннях і препаратах знаходиться в межах від зволяє уникати несприятливих побічних ефектів, 1:0,01 до 1:100, переважно, від 1:01 до 1:10. звичайно пов'язаних з кожним агентом.

Нові поєднання і препарати загалом можуть Прикладами класів інших антигіпертензивних містити 0,5-99,595 по масі, зокрема, 4-9995 по масі, засобів для застосування в продукті поєднання цих активних сполук. або що використовуються в комбінованій терапії є,

При використанні, згідно з винаходом, для наприклад, блокатор кальцієвих каналів (або анта- ссавців, переважно для людини, дози різних акти- гоністи кальцію) і бета-блокатори. вних компонентів сполук, наприклад, змінюються в Бета-блокатори, що використовуються вклю- межах від 0,001 до 10Омг/кг/день. чають тимолол, атенолол, метопролол, пропано-

Як правило, індивідуальні щоденні дози цих лол, надолол і піндололпропанолол. поєднань можуть знаходитися від близько однієї- Блокатори кальцієвих каналів, що використо- п'яти мінімально рекомендованих клінічних доз до вуються включають дилтіазем, фелодипін, ні- максимально рекомендованих рівнів для об'єктів, федипін, амлодипін, німодипін, ізрадипін, нітрен- при одноразовому їх введенні. дипін і верапаміл.

За допомогою комбінованого введення, дія Сечогінні засоби, що використовуються вклю- одного компонента поєднання може бути посилена чають метиклотіазид, гідрохлоротіазид, торсемід, за рахунок іншого відповідного компонента, тобто метолазон, фуросемід, хлорталідон, М-(5- дія і/або тривалість дії нового поєднання або пре- сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-ід)дацетамід, триам- парату є більш сильною або більш тривалою, ніж терен, хлоротіазид, індапамід, буметанід, аміло- дія і/або тривалість дії відповідних окремих компо- рид, спіролактон, бендрофлуглетіазид, бензтіазид, нентів (синергічний ефект). При об'єднаному вве- циклотіазид, хінетіазон, гідрофлуметіазид, політіа- денні це веде до зменшення дози відповідного зид, трихлорометіазид і етакринову кислоту. компонента поєднання в порівнянні з введенням Прикладом понижувальних вміст холестерину окремо. Нові поєднання і препарати, відповідно, засобів, що використовуються є статини. мають перевагу в тому, що кількість активної спо- Перетворення З-гідрокси-О-метилглутарил- луки, яку необхідно ввести, може бути значно зме- коферменту А (НМОСОА) в мевалонат є початко- ншена, і небажані побічні ефекти можуть бути ви- вою і визначальною швидкість стадією в біосинте- ключені або значно знижені. тичному шляху холестерину. Ця стадія каталізу-

Переважний комбінований продукт поєднання ється ферментом НМОСОоА редуктазою. Статини міг би містити, наприклад, в якості інгібіторів ВА5 інгібують НМОСОА редуктазу від цього каталітич- алацеприл, беназиприл, каптоприл, цилазаприл, ного перетворення. По суті, статини є колективни- делаприл, еналаприл, еналаприлат, фозиноприл, ми могутніми засобами, що понижують вміст холе- фозиноприлат, імідаприл, лізіноприл, періндоприл, стерину. хінаприл, раміприл, раміприлат, саралазинацетат, Статини включають такі сполуки, як симваста- темокаприл, трандолаприл, трандоприлат, цера- тин, (описаний в патенті США 4444784), праваста- наприл, моексиприл, хінаприлат або спіраприл, тин, (описаному в патенті США 4346227), церивас- найбільш переважно, раміприл, як засіб, що пони- татин, (описаному в патенті США 5502199), жує вміст холестерину, ловастатин, правастатин, мевастатин, (описаному в патенті США 39831401, симвастатин або флювастатин. велостатин, (описаному в патенті США 4448784 і в

Термін "комбінована терапія", при визначенні патенті США 4450171); флувастатин, (описаний в застосування інгібітору системи КАБ разом з ін- патенті США 4739073), компактин, (описаному в шим антигіпертензивним засобом, засобом, що патенті США 4804770); лов астатин, (описаний в патенті США 4231938); далвастатин, (описаний в Приклад 1

ЕР-А-738510|Ї, флуіндостатин, (описаний в ЕР-А План дослідження 363934); аторвастатин, (описаний в патенті США У подвійному сліпому, 2х2 факторному, ран- 4681893), аторвастатин кальцій, (описаний в па- домізованому дослідженні, НОРЕ оцінювали рамі- тенті США 52739951; і дигідрокомпактин, (описаний прил або вітамін Е на 9541 пацієнтах. В піддослі- в патенті США 4450171), всі вищезазначені доку- дженні на 244 пацієнтах вивчали дію низької дози менти включені тут як посилання. (2,5мг/день) в порівнянні з дією повної дози

Переважні статини включають ловастатин, (ТОмг/день) Раміприлу. Первинний результат у цих правастатин, симвастатин і флувастатин. 244 пацієнтів відображений як примітка до таблиці

Аспірин безповоротно інактивує тромбоцит ци- 3. Таким чином, звіт про основні результати пред- клооксигенази, шляхом ацетилювання цього фер- ставлений для 9297 пацієнтів, рандомізованих для менту на активному сайті. У доповнення до скоро- отримання 1О0мг Раміприлу або еквівалентного чення смертності, аспірин також знижує ризик плацебо. Про результати дії вітаміну Е повідомля- інсульту і інфаркту міокарда. Точні механізми ус- ється окремо. План НОРЕ був опублікований (Сап пішної дії аспірину не відомі. У Сагаіоіоду 1996; 12 (2); 127-137), коротке резюме

Приклади слідує нижче:

Приклади, описані тут, призначені для ілюст- Включення/виключення пацієнта рації різних аспектів здійснення даного винаходу і Відбирали чоловіків і жінок, вік яких дорівню- не призначені для обмеження винаходу яким- вав 55 рокам і старше, що мають попереднє за- небудь чином. хворювання коронарної артерії, інсульт, захворю-

Широкомасштабні клінічні випробування вання периферичних судин або цукровий діабет, і, (НОРЕ (Неапй Опісотев5 Ртгемепіп Емаїчайоп) принаймні, один інший фактор ризику (поточна або 5шау) призначалися для дослідження дії інгібітору попередня гіпертензія, підвищений загальний

АСЕ раміприлу в порівнянні з плацебо по змен- вміст холестерину, низький НОЇ. холестерину, пос- шенню числа випадків серцево-судинних кризів. тійне куріння сигарет, відома мікроальбумінурія 9297 пацієнтів з високою мірою ризику (255 років з або попереднє судинне захворювання). Пацієнти, ознаками судинного захворювання або цукрового у яких був НЕ, як відомо, повинні мати низьку ЕЕ, діабету плюс один додатковий чинник ризику) без ті, які приймали АСЕ-Ї або вітамін Е, з некерова- відомих низьких ЕЕ або НЕ були рандомізовані ною гіпертензією або маніфестувавшою нефропа- для отримання Раміприл (Катіргії) (від 2,5мг до тією, або з недавнім ІМ («4 тижнів) були виключе- 10мг/день) або відповідного плацебо протягом ні. На цьому масштабному, простому експерименті часу, рівного в середньому 5 рокам. Первинним було непрактично оцінювати функцію лівого шлу- результатом був перший випадок серцево- ночка у всіх пацієнтів (крім тих, хто мав серцеву судинної (СМ) смерті, інфаркту міокарда або інсу- недостатність або мав потребу в АСЕ-Ї). Замість льту. Дослідження було зупинене через 4,5 роки цього, ехокардіограми були виконані у всіх пацієн- відповідно до незалежних даних і Заїеїу Мопішгіпд тів (п-496) з З груп, які увійшли в піддослідження.

Воага в зв'язку з переконливою очевидністю успіху У 2,695 було виявлено, що ЕР«0,40. Додатково, лікування. У 646 (13,995) пацієнтів, що отримували перевірка карт показала, що у 5285 пацієнтів про- раміприл, і 816 (17,5905) пацієнтів, що отримували водилася попередня рандомізація і оцінка шлуноч- плацебо, відрізнявся первинний результат (відно- кової функції. Тільки у 409 (7,795) була зареєстро- сний ризик, КК-0,78, довірчий інтервал-:-9590 0,70- вана низька ЕЕ, і жоден не мав серцеву 0,86; Ропаріе-0,000002). Було очевидне і значне недостатність до рандомізації. Передбачався ок- зниження показників окремо по СМ смертності ремий аналіз тих зареєстрованих, які мали постій- (6,095 проти 8,095, КК 0,75, Ропаріеє-0002), по ін- ний ЕЕ (п-4876). Після отримання письмової пові- фаркту міокарда (9,895 проти 12095, КК 0,68, домної згоди, всі відібрані пацієнти вступили в

Ропабріе-0,0002). Повторні результати, такі як за- фазу, коли вони приймали 2,5мг Раміприлу 00 гальна смертність (10,395 проти 12,295, КК протягом 7-10 днів, і далі відповідне плацебо про- 0,00035), процеси реваскуляризації (16,095 проти тягом 10-14 днів. Пацієнти, які не дотримували 18,495, АА 0,85, Ропабіе-0,0013), зупинка серця режим (приймали «8095 пілюль), у кого спостеріга- (0,895 проти 1,295, КК 0,63; Ропаріе-0,03), серцева лися побічні ефекти, з розвиненим патологічними недостатність (7,495 проти 9,495, КК 0,78; рівнями креатиніну або калію, або ті, хто відклика-

Ропаріе-0,0005), і діабетичні ускладнення (6,490 ли згоду, були виключені. 9541 були включені; проти 7,795, КЕ 0,85; Ропаріе-0,017), були також 9297 були рандомізовані для отримання Раміпри- значно скорочені. Інші результати включали погі- лу по 1О0мг/день або відповідного плацебо, а 244 ршення або нове виявлення стенокардії, або нове рандомізовані для низької дози (2,5мг/день) Рамі- виявлення серцевої недостатності (незалежно від прилу. госпіталізації). При рандомізації пацієнтів розподіляли для

Раміприл значно знижує смертність, інфаркт отримання Раміприлу по 2,5мг ОО протягом одно- міокарда, інсульт, процеси реваскуляризації і сер- го тижня, потім 5мг ОО протягом подальших 3 ти- цеву недостатність, і запобігає діабетичним ускла- жнів, і далі 10мг один раз щодня, або відповідного дненням у великої групи пацієнтів з високою мірою плацебо. Крім того, всі пацієнти були рандомізо- ризику без низького ЕЕ або серцевої недостат- вані для вітаміну Е 400 МЕ/день або відповідного ності. плацебо. Подальші відвідування відбувалися че-

Протоколи і результати викладені в прикла- рез 1 місяць, 6 місяців, і потім з б-місячними інтер- дах, представлених тут нижче. валами. При кожному відвідуванні збирали дані по подіях, режимі і побічних ефектах, що приводять до зміни лікування, що досліджується. Всі первинні р-0,00001). Результати експерименту були оголо- і повторні події реєструвалися на додаткових фо- шені дослідникам на двох зустрічах, проведених рмах і централізовано встановлювалися з викори- 17 квітня і 24 квітня. Припинення для всіх випадків станням стандартних формулювань. для основного аналізу було призначене на 15 квіт-

Організація дослідження: пацієнтів набирали ня 1999 року. Останні прийоми проводили з 19 протягом 18-місячного періоду (з грудня 1993 року квітня і планували завершити до 30 червня 1999 до червня 1995 року) з центрів в Канаді (129), США року. (27), 14 західноєвропейських країн (76), Аргентини Приклад 2 і Бразилії (30) і Мексики (5). Експертна рада кожної Характеристики пацієнтів: установи приймала протокол. Дослідження було У таблиці 1 представлені початкові характери- організоване і координувалося Сапаадіап стики пацієнтів, що беруть участь в дослідженні.

Сагаіїомазсшіаг СоПарогайоп Рго)есі ОпПісе, розта- Зазначено, що було 2480 жінок (26/790), 5128 чо- шованим в Ргемепіїме Сагаіоіоду апа ТПегарешіс5 ловік 265 років (55,295), 8160 з ішемічною хворо-

Везеагси Ргодгат, Натійоп Неєайй Зсієпсе бою (87,895), 4355 з діагнозом гіпертензії (46,8905) і

Согрогайоп Незеагсп Сепігє, МеМавієг Опімегейу, 3578 з цукровим діабетом (38,595). Це робить са-

Гамільтон, Канада. Додаткові офіси проекту роз- мим досяжним дослідженням АСЕ-Ї на жінках, не- ташовувалися в Лондоні, Англія; Сан-Паулу, Бра- молодих і серед діабетиків і великої кількості гіпе- зилія і Розаріо, Аргентина. Відповідальність за ртоніків з високою мірою ризику. загальне дослідження було взято на себе Підгото- вчим Комітетом. Таблиця 1

Статистичний аналіз: Дослідження спочатку Основні характеристики пацієнтів, підданих експерименту НОРЕ розробляли для проведення учасниками в серед- ньому протягом 3,5 років. Однак перед закінчен- 0000 Деемовнии | подо ням цього періоду Підготовчий Комітет (всі резуль- (96) (96) тати отримані сліпим методом) затвердив можливе продовження, доти, поки лікування не дасть свій повний ефект, і рекомендувало продов- жити період до 5 років. Приймаючи швидкість кри- за, рівну 495 щорічно протягом 5 років, у 9000 паці- єнтів була б 9095 здатність виявити 13,595 відносного скорочення ризику, використовуючи 2-х сторонню альфа від 0,05, що аналізується з метою лікування причини. Криві виживаності оцінювали, використовуючи метод Каріап-Меїег, і порівнювали лікування, використовуючи протокол послідовних приступи ' ' вимірювань. Через план факторного експеримен- ту, всі дослідження були стратифікованими для рандомізації до вітаміну Е або контролю. Субосно- Відоме підвищення вмісту загального вні аналізи проводили, використовуючи дослі- дження на взаємодію на Сох регресійної моделі.

Ця модель також використовувалася для оцінок : |Препаратинаосновїї//-/:// ОЇ 77771171 ефекту лікування, встановленого для будь-якого дисбалансу в ключових прогностичних факторах. Аспірин/інші антитромбоцитарні зач

Встановлений і невстановлений аналізи забезпе- чували фактично ідентичні результати, тому пе- редбачалися тільки невстановлені оцінки. ви пня ВЗЯВ ЕС ОДЕЯ

Проміжний аналіз, контроль даних і раннє за- вершення: Незалежні дані і безпечне інформацій- не табло (О5МВ) контролювали протікання всіх аспектів дослідження. Були заплановані чотири |Частотасерцевихскорочень.//-/ | 69 | 69 : : формальних проміжних дослідження. Статистич- ний кордон контролю для успіху вимагає перетину Щ . чотирьох допустимих відхилень для першої поло- САвО- операція аортокоронарного шунтуван- вини експерименту і трьох допустимих відхилень у ня, РТСА- крізьшкірна транслюмінальна коронар- другій половині. Для шкоди відповідні кордони бу- на анпопластика, Мо. число, 0-2 ліпопротеїд ли трьома і двома допустимими відхиленнями від- низької ЩІЛЬНОСТІ. Захворювання периферичних повідно. Рішення зупиняти або продовжувати екс- судин включає Кульгавість, що перемежається, перимент залежало б від числа додаткових хворобу периферичних артерій в анамнезі або факторів, включаючи стан результатів серед клю- відношення ВР на гомілковостопній суглобі «0,90. чових підгруп.22 березня 1999 року, незалежний Приклад З

О5МВ рекомендував завершення експерименту Режим й я через очевидне і постійне підтвердження переваги й Серед розподілених в групу, приймаючих Ра-

Раміприлу, який мав послідовний і ясний перетин міприл, частка таких, що були піддані доспідженню кордонів, що контролюються в двох послідовних вро відкрити ння Кв во бе У в ще видах. (2095 відносне зниження ризику в основно- ур блеюво рію, лзюювАРКІ лою му результаті з 9595 СІ від 1296 до 2896, 7 - 4,5; при останньому відвідуванні. 82,995 приймали

10мг Раміприлу в 1 рік, 74,895 у 2 рік, 71,095 в З рік, 1207 (29,1) | 1087 (26,7 62,895 в 4 рік і 646905 при останньому відвідуванні.

Серед розподілених для плацебо, частка відкритої З3в(лею! 81 (ль еред р дево, рго: 82189) | 650495 мітки АСЕ-Ї становила 3,495, 6,095, 8,190, 10,790 і 1610,395 120,39 12,795 відповідно. На завершальній стадії вивчен- 16 (0,395 30 (0,695 ня 1,695 пацієнтів, що приймали Раміприл і 1,996 90 (1,996) | 113 (2,495 пацієнтів, що приймали плацебо, приймали рецеп- Недоспіджений АСЕ-І -і 1ря (ель) | 187 (аоь - . . пд Причини для використання відкритої мітки АСЕ-ІЇ торний антагоніст ангіотензину-2. Найбільш зага- 231 (5,095 32016955 льні причини для переривання сліпого лікування 63 (14 73 (1,655 препарату виділені в Таблиці 2. Більшість пацієн- 205 (4,495) | 289 (6,295 тів в групі, що приймали Раміприл припинили «в приймати препарати від кашлю (7,295 проти 1,795) 77 живих або гіпертензії (1,895 проти 1,495). Для порівняння, більшість пацієнтів, тих, що приймають плацебо Приклад 4 припиняли сліпе лікування нелікованої гіпертензії Кров'яний тиск (0,996 проти 0,695) або клінічного криза (1,995 про- Спочатку ВР дорівнював 139/79 в обох групах. ти 2,475). Частка пацієнтів, що приймали недослі- Він поменшав до 133/76 в активній групі і до джений АСЕ-І проти серцевої недостатності, дорі- 137/18 в контрольній групі за 1 місяць, 135/76 і г) 114 ГИ г) 1 . . внювала 3,395 в активній групі і 4,595 в групі, що 138/78 через 2 роки і 136/76 і 139/77 на заверша- приймає плацебо, проти протеїнурії дорівнювала льній стадії дослідження. 1,495 проти 1,695, і для лікування гіпертензії 4,490 Приклад 5 проти 6,295. Використання відкритої мітки А-2 ре- Основні результати і сукупна смертність (Таб- цепторних антагоністів в обох групах було низьким лиця 3) (1,695 проти 1,995), але причини відображають ха- 3 646 пацієнтів в групі приймаючих Раміприл рактеристику, подібну використанню АСЕ- (13,995) перенесли СМ смерть, МІ або інсульт, від- інгібіторів (серцева недостатність 0,695 проти носно 816 (17,595) в групі плацебо (БВ 0,78, 9595

Ге) І 1 г) г) : І 0,896, гіпертензія 1,195 проти 1,396). СІ 0,70-0,86; р-0,000002). Крім того, спостерігало- таб ? ся значне зниження окремо СМ смертності (278 аслиця проти 371, ВВ 0,75, 9595 СІ 0,64-0,87; р--0,0002), МІ

Причини переривання сліпого лікування (453 проти 559, КК 0,80, 9595 СІ 0,71-0,91; р-0,0005) і інсульту (155 проти 225, ЕК 0,68, 9595 17111111 | Раміприл | Плацебо | -0,84: ре ількі - 1645 Іво пір 0,84; р-0,0001). клькоть причин окертнов 13701330) 1 1247307 ті була також значно знижена ( проти , 0,83, 9595 СІ 0,74-0,94; р-0,0035).

Таблиця З

Основний результат в експерименті НОРЕ

Го, Раміприл | Плацебо,/ | веК(955сСІ 4645 4652 нини шини

СМ смерть, ІМ, інсульт 646 (13,9 816 (17,595 0,78 (0,70-0,86 0,000002 278 (6,096 371 (8,095 0,75 (0,64-0,87 0,0002 мо 77777771 4530896 559 (12,0965 0,80 (0,71-0,91 0,0005 155 (3,595 225 (4,895 0,68 (0,56-0,84 0,0002 476 (10,395 567 (12295 0,83 (0,74-0,94 0,0035 х - додаткові 34/244 кризи з низькою дозою Раміприлу. Включення цих кризів доведе до 13,995 основні кризи з Раміприлом відносно 17,595 з плацебо (КР 0,78,-9595 СІ 0,70-0,86). Зверніть увагу, що пацієнти могли мати більше ніж один криз.

Приклад 6 Було також значне скорочення числа пацієнтів із

Додаткові і інші результати (Таблиця 4) зупинками серця (37 проти 58, КК-0,63, р-0,03)

Було значне скорочення числа пацієнтів, що стенокардією, що погіршується (1104 проти 1220, зазнають процесів реваскуляризації (742 проти кк-0,78, р-0,0005), новою серцевою недостатніс- 854, КК 0,85, 9595 СІ 0,77-0,94; р-0,0013), і тенде- тю (343 проти 435, КК-0,78, рЮ,0005), новим діаг- нція до зниження кількості госпіталізацій НЕ (150 нозом цукрового діабету (108 проти 157, ЕК-0,69, проти 176; КК 0,84, 9595 СІ 0,68-1,05; р-0,13). Од- р-0,003), або що відчувають діабетичні усклад- нак не було надано ніякої дії відносно кількості нення (319 проти 378, КК-0,85,р-0,018). госпіталізацій пацієнтів з нестійкою стенокардією.

Таблиця 4

Додаткові і інші результати експерименту НОРЕ 11111111 | Раміприло | Плацебо, | ВЕК(955 СІ 46475 4652 пнишпшнш шини 722116.096) | 85401896) | 0,850.77-094 00013 5бва4(12и96) | 573(12,396) | 098(0,87-1Л00 | г | пв. К

Продовження таблиці 4 11111111 ншірезультати/////7777777777111711111111111111111111111С 11111111

Всівипадки серцевоїнедостатності" | | 435(9495) | 078(067-090) | -351 | 00005 ЖКрЗу0 бАзЕСбСзмінами.д//////777777777771111110 | 179(3,496) | 854095) | боби | /- | 777777177лпв.//

Зареєстровані кризи, 7" включають випадки незалежно від госпіталізації. т діабетичні ускладнення, що включають діабетичну нефропа- тію, гемодіаліз і лазерну терапію для діабетичної ретинопатії.

Приклад 7 дорівнював 0,78, в третьому 0,74, і 0,73 в четвер-

Аналіз підгрупи (Таблиця 5) тому році.

Позитивну дію на основний результат послідо- Дослідження вно спостерігали у пацієнтів, хворих і не хворих Експеримент НОРЕ остаточно підтверджує, цукровим діабетом; жінок і чоловіків, з ознаками що Раміприл, АСЕ-Ї є корисним для великого кола судинного захворювання, і без таких до і старше пацієнтів без ознак ІМ систолічної дисфункції або за 65 років, з і без гіпертензії на початковій стадії, і НЕ, які мають високу міру ризику майбутніх серце- з і без мікроальбумінурії на початковій стадії. До- во-судинних кризів. Є очевидні скорочення кожно- датково, була очевидна користь для обох груп го з випадків смерті, ІМ і інсультів. Коронарні рева- пацієнтів, що входять в дослідження з або без о3- скуляризації, зупинки серця і розвиток серцевої нак захворювання коронарної артерії, з і без ЇМ і недостатності також очевидно скорочені. Раміприл серед тих (п-4676), у кого відмічався ЕЕ » 0,40 також знижує ризик діабетичних ускладнень; і роз- (317/2339 проти 427/2337, КК 0,73, 9595 СІ 0,63- виток цукрового діабету серед недіабетиків. 0,84, р-0,00002). Більш широке розповсюдження корисної дії

АСЕ-І в теперішній час

Таблиця 5 Ці дані істотно збільшують чисельність тих, хто

Дія Раміприлу відносно плацебо, в різних міг би отримати користь З АСЕА, і доповнюють підгрупах: зверніть увагу на послідовність результатів і те, попередні знання про пацієнтів з низьким ЕР або що СІ вище за 9595 складає менше ніж 1 в більшості прикладів НЕ ї гострим ІМ. Основним обгрунтуванням дослі- - дження НОРЕ було те, що інгібування АСЕ запобі-

Число | Частка | Основний комплек: гатиме кризам, які стосувалися ішемії і атероскле- пИщя сний результат ККК ' пацієнтів | плацебо 9595 СІ розу, в доповнення до серцевої недостатності і дисфункції лівого шлуночка. Уникаючи можливої плутанини в тлумаченні результатів цього дослі- дження, автори навмисно обмежили свій експери- мент пацієнтами без НЕ і виключили з відомим низьким ЕР. Вивчення включало, однак, велику кількість індивідуумів з ризиком отримання резуль- татів, пов'язаних з прогресією атеросклерозу і тромботичної судинної оклюзії. Таким чином, було включене широке коло пацієнтів з будь-яким ви- явом захворювання коронарної артерії (напри- клад, нестійка стенокардія, стійка стенокардія або а еднійтмтт вве попередня реваскуляризація), цереброваскуляр- ного захворювання в анамнезі або захворювання периферичних артерій. У результаті, автори змог- ли продемонструвати значення АСЕ-Ї на широко- му колі пацієнтів з рядом клінічних виявів атеро- о Ех т склерозу, який збільшує ризик СМ смерті, ІМ або

ІнСульту. Цей метод не є ні основним, ні додатко- вим запобіганням, але є певною мірою стратегією

СУр- серцево-судинне захворювання, СОА- ішемічна хво- профілактики високої міри ризику, яка швидше пори фе уря, РУО- захворювання включає індивідуумів з високою імовірністю майбу- тнього криза, чим включає пацієнтів виключно по присутності певного фактора ризику або випадку

Приклад 8 певного серцево-судинного криза. Дані результати

Період часу корисної дії свідчать про успіх цього методу в ідентифікації

Зниження в основному результаті було очеви- групи пацієнтів з високою мірою ризику зі значною дне протягом 1 року після рандомізації (167 проти часткою СМ кінцевих точок, які, ймовірно, отрима- 197, ЕЕ 0,85; 9595 СІ 0,69-1,04), і стало статистич- ють користь з терапії, що запобігає прогресії ате- но значущим через 2 роки (323 проти 396; РЕ. 0,81; росклерозу або його ускладнень. Ці дані поряд з 9595 СІ 0,70-0,94). Зумовлений виживанням до даними попередніх експериментів мають головне попереднього року, відносний ризик у другому році клінічне значення і вказують, що документальне підтвердження низького ЕЕ на НЕ не повинно бути 150 (4)): (Друкується) показав, що рівень корисної критерієм для використання АСБЕ-Ї протягом три- дії, очікуваної від більш низького ВР, можливо, був валого терміну у пацієнтів з високою мірою ризику недооцінений. Незважаючи на ці міркування, мож-

СМ кризів, за рахунок інших клінічних критеріїв. ливо, що додаткові прямі механізми АСЕ-Ї на сер-

Було 3578 пацієнтів з цукровим діабетом, що це або судинні мережі мали значення. Вони вклю- входили в дослідження, з них 1100 не мали ніяких чають протидію прямим діям ангіотензину-і!! на клінічних виявів СМО, і їх ризик СМ виходів був звуження судин, проліферацію гладком'язових більш низький, приблизно на половину. Незважа- клітин судин (Сопп ЕМ еї аї.. Сігсшайоп 1994; 90(4): ючи на це, ЕРЕ, який ми спостерігали, був суміс- 2056-2069 і руйнування бляшок І(Зспіейнег В. еї аї., ний із загальною корисною дією в експерименті і у Сігсцшіайоп (друкується))|; поліпшення функції су- таких діабетиків комплексний результат СМ смерті, динного ендотелію, зниження ІМ гіпертрофії і по-

ІМ, інсульту, зупинки серця, реваскуляризації і силення фібринолізу (опп Ет еї аї., Сігсшайкоп діабетичних ускладнень був значно скорочений. 1994; 90 (4): 2056-2069).

Корисні дії АСЕ-ІЇ, подібні іншим профілактич- Також спостерігалося скорочення числа паціє- ним методикам Величина корисної дії АСЕ-ІЇ була, нтів з розвитком або госпіталізованими внаслідок принаймні, такою ж, як спостерігалася з іншими серцевої недостатності у пацієнтів без ознак погі- додатковими засобами профілактики, такими як ршення ІМ систолічної функції. Ці дані доповню- бета-блокатори (Мизиї 5 еї аї!., Ргод Сагаіомазс ів ють ЗОЇ МО профілактичний експеримент у пацієн- 1985; 27 (5): 335-371), аспірин (ВМО 1994; 308 тів з низьким ЕЕ, і ЗАМЕ експерименти (низька ЕЕ (6921): 81-106| і зпалювачі жиру (Сам М. Сіріа5 апа раннього пост-ІМ) які показали, що АСЕ-!І запобігає сагаїомазсціаг дізеазе. Спрі 13 В: Мизиї 5, Саїгпе розвитку серцевої недостатності; і експерименти

УА, Сатт А), Райеп ЕЇ., Сегеп В.). (Едв»), Емідепсе на пацієнтах із зареєстрованим низьким ЕБЕ і НЕ,

Вазей Сагаіоіоду. Гопдоп: ВМО Воок5, 1998. РО. які показали скорочення числа госпіталізації через 191-205) протягом 4-літнього періоду лікування. серцеву недостатність. НОРЕ і ці дослідження

Дане широке коло пацієнтів НОРЕ і попередні екс- показують, що АСЕ-Ї, ймовірно, буде оцінена паці- перименти АСЕ-І - вельми переконливий доказ єнтами з високою мірою ризику розвитку серцевої корисної дії в доповнення до інших ефективних недостатності незалежно від міри систолічної ди- терапій і високої переносності, АСЕ-ІЇ грає головну сфункції лівого шлуночка. Однією проблемою, яка роль в СМ профілактиці і лікуванні. Відносне зни- повинна бути розглянута, є міра, при якій резуль- ження ризику на першому році експерименту дорі- тати можуть бути порушені включенням пацієнтів з внювало приблизно 1195, збільшуючись до 2290 невиявленим низьким ЕЕ. Вона, ймовірно, буде (умовне вираження КЕК) у 2-ом році, 2695 в 3-їм дуже низькою, тому що а) обширне додаткове до- році і 2795 в 4-ому році. Ці дані вказують на дуже слідження в З центрах, що включає 468 впорядко- швидку появу корисної дії з дивергенцією, що збі- ваних пацієнтів показало, що тільки 2,695 мали ЕЕ льшується у другому році, яка, принаймні, зберіга- нижче за 0,40, 5) обширне вивчення карти встано- ється Іі можливо збільшиться в майбутніх роках. Це вило тільки «595 пацієнтів з низьким ЕЕ до рандо- означає, що корисні дії АСБЕ-Ї, ймовірно, будуть мізації; і с) очевидна корисна дія (КК 0,73, 95905 СІ постійними і можливо посиляться на більш трива- 0,63-0,84; р-0,00002) була помічена в підгрупі паці- лий проміжок часу лікування. єнтів (п-4676) з відміченою шлуночковою функці-

Корисні дії є додатковими до супутніх переві- єю, що зберігається, а також у пацієнтів без попе- рених медикаментів реднього ІМ. (КК 0,79, 9595 СІ 0,69-0,90; р-0,0004)

Корисні дії Раміприлу спостерігалися у пацієн- Можливі механізми корисної дії при цукровому тів, що приймають ряд ефективних ліків, таких як діабеті аспірин, бета-блокатори і зпалювачі жиру, показу- Спостерігалося відмічене скорочення числа ючи, що інгібування АСЕ пропонує додатковий пацієнтів з діаабетичними ускладненнями, що роз- спосіб для профілактики атеротромбозних усклад- виваються і числа тих, що недавно діагностуються нень. Тільки мала частина скорочень СМ смерті, як хворі цукровим діабетом. Ці результати можуть

ЇМ ії інсультів могла бути віднесена на зниження бути опосередковані поліпшенням інсулінової чут-

ВР, оскільки велика частина пацієнтів, що беруть ливості або зменшенням печінкового кліренсу ін- участь в дослідженні, не страждала гіпертензією суліну. Результати також узгоджуються з резуль- (по стандартних визначеннях) і різниця в зниженні татами недавно проведеного Саріоргі! Ргемепісіоп

ВР була надзвичайно помірною (-3 систолічний/-2 Ргоїесі експерименту (Напз5оп ЇЇ. еї аї., І апсеї діастолічний міліметрів ртутного стовпа). Знижен- 1999; 35.3 (9153): 611-616), який показав скоро- ня на 2мм при зниженні діастолічного ВР могло б чення числа пацієнтів з недавно діагностованим щонайбільше пояснювати близько половини ско- цукровим діабетом у рандомізованих для капто- рочень інсультів і близько однієї чверті скорочень прилу в порівнянні з сечогінним засобом або бета- інфаркту міокарда (СоїІп5 К. еї аї., Гапсеї 1990; блокатором, і іншими експериментами, що пока- 335(8693): 827-838). Однак недавні експерименти, зують, що прогресія діабетичної нефропатії у діа- такі як Нурепепвіоп Оріїтит Тгеаїтепі (Напззоп Ї. бетиків типу ІІ, що приймали інгібітор АСБ-Ї, зни- еї аї., апсеї 1998; 351 (9118): 1755-1762 показу- жена І(Киддепепії Р. еї аї., Гапсеї 1.999; 354 (9176): ють, що для пацієнтів з високою мірою ризику, 359-364). наприклад, діабетиків, воно може бути корисне Безпека і переносність для пониження ВР навіть в межах "нормального" АСЕ-інгібітор Раміприл звичайно добре пере- відхилення. Крім того, недавній повторний аналіз носиться в експерименті. Крім збільшення числа

Егатіпдпат Неаїгї 5щшау, заснованого на 20-літніх пацієнтів, що припинили прийом Раміприлу через даних ВР (Сіагке К. еї аі!., Ат У ЕрідетіоІоду 1999; кашель (перевищення 595), ніякий інший побічний ефект не зустрічався значно більш часто. Було них статей, книг, довідників і рефератів, згаданих незначне збільшення числа пацієнтів, що припи- тут, включені тут повністю як посилання, щоб най- нили прийом препарату через запаморочен- більш повно описати рівень техніки, до якого вина- ня/гіпотонію (0,395). Велика частина пацієнтів хід відноситься. (приблизно 8095) продовжувала приймати АСЕ-Ї Оскільки різні зміни можуть бути зроблені у протягом 4,2-літньої тривалості експерименту. вищеописаному об'єкті без відходу від області і

Висновок суті винаходу, це означає, що вся структура об'єк-

Дослідження НОРЕ ясно показує, що Рамі- та, що міститься у вищезгаданому описі, відобра- прил, довго діючий інгібітор АСЕ-Ї, знижує смерт- жена в супутніх малюнках або визначена в додат- ність, ІМ, інсульти, швидкість реваскуляризації, кових пунктах, інтерпретованих як описовий і зупинку серця, знову діагностовану серцеву недо- ілюстративний, а не в значенні обмеження. Мож- статність і діабетичні ускладнення у широкого кола ливі різні модифікації і варіанти даного винаходу в пацієнтів з високою мірою ризику. Введення 1000 світлі вищезгаданих вчень. Тому повинно бути пацієнтам інгібітору АСЕ-ІЇ протягом 4 років убере- зрозуміло, що в межах додаткових пунктів винахід гло 160 пацієнтів від настання будь-якого з вище- може бути виконаний інакше, чим в конкретному згаданих кризів. опибі.

Змісти всіх патентів, патентних заявок, вида-

Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601