RS50377B

RS50377B - Inhibitori sistema renin-angiotenzin i njihova primena

Info

Publication number: RS50377B
Application number: YUP-85/02A
Authority: RS
Inventors: Bernward Schoelkens; Norbert Bender; Badrudin Rangoonwala
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2009-11-10
Also published as: RU2276997C2; EE05670B1; HK1048267B; CZ2002770A3; PL353199A1; HUP0203326A2; ME00429B; CA2382549C; HRP20020170A2; WO2001015674A2; DE60022525T2; ZA200201470B; US20070021491A1; NO20020978L; EP1216038B1; BR0013704A; AU2009200746A1; DE60022525D1; EP1216038A2; JP4870888B2

Abstract

Upotreba ramiprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za prevenciju ili smanjenje kardiovaskularnih slučajeva kod visokorizičnih pacijanata bez evindencije o levoj vertikularnoj disfunkciji ili srčane insuficijencije, pri čemu je kardiovaskularni slučaj: šlog, kardiovaskularna smrt ili infarkt miokarda. Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, po potrebi zajedno sa drugim antihipetrenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom, u proizvodnji medikamenta za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva; ili na kombinovani proizvod koji sadrži inhibitor sistema renin-angiotenzin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i agens za snižavanje holesterola.

Sistem renin-angiotenzin (RAS) može da se dovede u vezu sa inhibicijom enzima koji sintetizuju angiotenzine ili sa blokiranjem odgovarajućih receptora na mestima efektora. Postoje mnoga sredstva koja se već reklamiraju ili su u fazi ispitivanja, koja inhibiraju aktivnost RAS i većina pada u dve široke klase: inhibitore enzima koji konvertuju angiotenzin (ACE), čija prihvaćena imena se obično završavaju na °-pnT ili u slučaju aktivnih metabolita na "-prilat", i antagoniste na receptorima angiotenzina (određenije, danas je to ATi receptor)

(Antagonisti Angiotenzina II), čija se prihvaćena imena obično završavaju na

"-sartan". Takođe, raste potencijalni značaj klase lekova koji su poznati kao inhibitori neutralne endopeptidaze (NEP), koji takođe imaju inhibitorski efekat ACE ili moć da smanjuju aktivnost RAS, pa su stoga poznati kao inhibitori

NEP/ACE.

U stanju tehnike dobro su poznati inhibitori ACE zbog njihove aktivnosti inhibiranja enzima koji konvertuje angiotenzin, čime se blokira konverzija dekapeptidnog angiotenzina I u angiotenzin II. Osnovni farmakološki i klinički efekti inhibitora ACE potiču usled suzbijanja sinteze angiotenzina II. Angiotenzin II je potencijalna hipertenzivna supstanca, pa stoga sniženje krvnog pritiska može da bude posledica inhibicije njegove biosinteze, naročito kod životinja i humanih bića kod kojih je hipertenzija povezana sa angiotenzinom II. Inhibitori ACE su efikasni antihipertenzivni agensi, dokazani na nizu raznih životinjskih modela i klinički su korisni za tretman hipertenzije kod humanih bića.

Inhibitori ACE se takođe koriste za tretiranje srčanih stanja, kao što su hipertenzija i srčana insuficijencija. Poznato je da neki inhibitori ACE mogu da poboljšaju (tj. smanje) obolevanje i smrtnost kod populacije pacijenata sa srčanim stanjima, tj. pacijenata sa niskom frakcijom istiskivanja (EF) ili sa srčanom insuficijencijom (HF), ali je nepoznata njihova uloga kod šire populacije pacijenata visokog rizika bez ventrikulame disfunkcije ili sa HF.

Ovaj pronalazak se obično odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata za proizvodnju medikamenta za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva.

Ovaj pronalazak se još odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata za proizvodnju medikamenta za prevenciju infarkta miokarda (Ml), pogoršanja angine pektoris i srčanog zastoja.

Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata za proizvodnju medikamenta za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva, kao što su na primer infarkt miokarda (Ml), pogoršanje angine pektoris ili srčani zastoj kod pacijenata sa povećanim kardiovaskularnim rizikom, na primer, usled ispoljavanja koronarne bolesti srca, ranijih prolaznih ishemičnih udara ili šloga, ili ranije periferne vaskularne bolesti.

Uopšteno, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata za proizvodnju medikamenta za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva kod pacijenata kod kojih nema podataka o disfukciji leve komore ili o srčanoj insuficijenciji.

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata za proizvodnju medikamenta za prevenciju infarkta miokarda (Ml), šloga, kardiovaskularne smrti ili jasne nefropatije kod pacijenata dijabetičara.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je upotreba inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zajedno sa drugim antihipertenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom, za proizvodnju medikamenta za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva, na primer šloga, kongestivne srčane smetnje, kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, pogoršanja angine pektoris, srčanog zastoja ili u procedurama revaskularizacije.

Još jedna realizacija ovog pronalaska je upotreba inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zajedno sa drugim antihipertenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom, za proizvodnju medikamenta za prevenciju dijabetesa ili komplikacija dijabetesa.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je upotreba inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zajedno sa drugim antihipetrenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom, za proizvodnju medikamenta za prevenciju kongestivne srčane smetnje (CHF) kod pacijenata koji prethodno nisu imali kongestivnu srčanu smetnju.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je kombinovani proizvod koji sadrži inhibitor sistema renin-angiotenzin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i drugi antihipertenziv, agens za snižavanje holesterola, diuretik ili aspirin, za upotrebuu prevenciji kardiovaskularnih slučajeva.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je kombinovani proizvod koji sadrži inhibitor sistema renin-angiotenzin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, i agens za snižavanje holesterola.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je postupak za prevenciju kardiovaskularnih smetnji, na primer infarkta miokarda, pogoršanja angine pektoris i srčanog zastoja, koji se sastoji u ordiniranju pacijentu kome je takva prevencija neophodna, efikasne količine inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, a naročito pacijentima sa povećanim kardiovaskularnim rizikom.

Druga realizacija ovog pronalaska je postupak za prevenciju infarkta miokarda, šloga, kardiovaskularne smrti ili jasne nefropatije kod pacijenata dijabetičara, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom pacijentu efikasne količine inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata.

Sledeća realizacija ovog pronalaska je postupak za prevenciju kardiovaskularnih slučajeva, na primer šloga, kongestivne srčane smetnje, kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, pogoršanja angine pektoris, srčanog zastoja ili procedura revaskularizacije, ili dijabetesa ili komplikacija dijabetesa, koji se sastoji u ordiniranju pacijentu kome je takva prevencija neophodna, efikasne količine inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zajedno sa efikasnom količinom drugog antihipertenziva, agensa za snižavanje holesterola, diuretika ili aspirina (kombinovana terapija).

Još jedna realizacija ovog pronalaska je postupak za prevenciju kongestivne srčane smetnje kod pacijenta koji ranije nije imao kongestivnu srčanu smetnju, koji se sastoji u ordiniranju pomenutom pacijentu efikasne količine inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, zajedno sa efikasnom količinom drugog antihipetrenziva, agensa za snižavanje holesterola, diuretika ili aspirina (kombinovana terapija).

Sa iznenađenjem je pronađeno da kardiovaskularne smetnje, kao što su šlog, kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, pogoršanje angine pektoris, srčani zastoj, ili procedure revaskularizacije, kao što su hirurški bajpas grafta koronarne arterije (CABG), PTCA (hirurška amputacija perifernog angioplasta, endarteroktomija karotide) i metabolički poremećaji, kao što je dijabetes ili komplikacije usled dijabetesa, kao što je jasna nefropatija, renalna dijaliza ili laserska terapija, ili nova mikroalbuminurija, mogu da se kod široke populacije pacijenata visokog rizika spreče upotrebom inhibitora sistema RAS, kod kojih ne postoje podaci o disfunkciji leve komore ili srčanoj smetnji.

Pored toga, veoma iznenađuje da se prevencija tih kardiovaskularnih ispada opaža takođe kod veoma širokog kruga pacijenata sa visokim rizikom, dodatno uz druge efikasne terapije, na primer, sa antihipertenzivima (različitim od inhibitora sistema RAS), diureticima, agensima za snižavanje holesterola ili aspirinom.

Tako, ovaj pronalazak opisuje novi postupak za prevenciju kardiovaskularnih ispada, koji se sastoji u ordiniranju pacijentu kome je takva prevencija neophodna, efikasne količine inhibitora sistema renin-angiotenzin ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata, opciono sa drugim antihiperetnezivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom.

Pacijenti visokog rizika su na primer, pacijenti koji su pod rizikom da budu kardiovaskularni slučaj usled manifestovanja koronarne srčane bolesti, ili imaju ranije prolazne ishemične napade ili šlog, ili ranije periferne vaskulame bolesti. Sledeća grupa pacijenata visokog rizika su pacijenti sa dijabetesom.

Naziv "dijabetes" se ovde koristi da obuhvati i tip I dijabetesa, poznat takođe kao dijabetes melitus zavisan od insulina (IDMM) i tip II dijabetesa, poznat takođe kao dijabetes melitus nezavisan od insulina (NIDDM).

Izraz "komplikacije dijabetesa" ovde se koristi da obuhvati jasnu nefropatiju, potrebu za laserskom terapijom ili dijalizom).

Izraz "inhibitor sistema renin-angiotenzin (RAS) ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat" ovde se koristi da obuhvati bilo koje jedinjenje koje samo, nakon ordiniranja, blokira negativne efekte angiotenzina II na vaskulaturu, bilo smanjivanjem sinteze angiotenzina II ili blokiranjem njegovog efekta na receptor.

Inhibitori RAS su inhibitori ACE, antagonist Angiotenzina II i inhibitori renina, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati, uključujući prolekove i metabolite. Izrazom "inhibitor enzima za konverziju angiotenzina" ("inhibitor ACE ") namera je da se obuhvati agens ili jedinjenje, ili kombinacija dva ili više agenasa ili jedinjenja, koji imaju sposobnost da parcijalno ili potpuno blokiraju brzu enzimsku konverziju fiziološki neaktivnog dekapeptidnog oblika angiotenzina ("Angiotenzin I") u vazokonstriktivni oktapeptidni oblik angiotenzina ("Angiotenzin II"). Izraz "inhibitor ACE" obuvata takođe takozvane inhibitore NEP/ACE (koji se takođe navode kao selektivni ili dvojnog dejstva inhibitori neutralne endopeptidaze) koji poseduju inhibitorsku aktivnost za neutralnu endopeptidazu (NEP) i inhibitorsku aktivnost za enzim za konverziju angiotenzina (ACE).

Primer inhibitora ACE, koji su ovde pogodni, su na primer sledeća jedinjenja: AB-103, ancovenin, benazeprilat, BRL-36378, BVV-A575C, CGS-13928C, CL242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroxymithine, FPL 66564, Hoe-=65, I5B2, indolapril, ketometiluree, KRI-1177, KRI-1230, L681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nicotianamine, pentopril, phenacein, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197, 'RS-2039, RS 5139, RS 86127, RLM4403, S-8308, SA-291, spiraprilat, SO.26900, SQ-28084, SO.-28370, SO.-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, VVF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum, P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat, 1 (-(l-karboksi-6-(4-piperidinil)heksil)amino)-1-oksopropil oktahidro-IH-indol-2-karboksilna kiselina, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, perindoprilat i Servier S-5590, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, saralasin acetat, temocapril, trandolapril, trandolaprilat, ceranapril, moexipril, quinaprilat i spirapril.

Grupa inhibitora ACE od najvećeg interesa su alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, saralasirv acetat, temocapril, trandolapril, trandolaprilat, ceranapril, moexipril, quinaprilat i spirapril.

Mnogi od ovih inhibitora ACE su komercijalno dostupni, naročito oni koji su navedeni u gornjoj grupi. Na primer, ramipril, veoma poželjni inhibitor ACE (poznat kao EP 79022), prodaje Aventi, npr. pod trgovačkim imenom Delix<®>ili Altace<®>. Enalapril ili Enalapril maleat i Lisinopril su još dva veoma poželjna inhibitora ACE, koja prodaje Merck & Co. Enalapril se prodaje pod trgovačkim imenom Vasotec<®>. Lisinopril se prodaje pod trgovačkim imenom Prinivil<®.>

Primeri inhibitora NEP/ACE koji su ovde pogodni, su oni koji su opisani u patentima U.S. Patent No. 5,508,272, 5,362,727, 6,366,973, 5,225,401, 4,722,810, 5,223,516, 5,552,397, 4,749,688, 5,504,080, 5,612,359, 5,525,723, 5,430,145 i 5,679,761, i u European Patent Applications 0481522, 0534263, 0534396, 0534492 i 0671172.

Poželjni su oni inhibitori NEP/ACE koji su označeni kao poželjni u gornjim U.S. patentima i u European Patent Applications, a ovde su uključeni kroz citat. Omapatrilat je naročito poželjan inhibitor NEP/ACE (opisan u U.S. Patent No. 5,508,272, ili MDL 100240 (opisan u U.S. Patent No. 5,430,145).

Izrazom "antagonist angiotenzina II" namera je da se obuhvati agens ili jedinjenje, ili kombinacija dva ili više agenasa ili jedinjenja, koji imaju sposobnost da blokiraju, delimično ili potpuno, vezivanje angiotenzina II za receptore angiotenzina, naročito za receptor ATi.

Primeri antagonista angiotenzina II koji se ovde koriste, su na primer sledeća jedinjenja: Saralasin acetat, candesartan cilexetil, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KVV-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, VVK-1492.2K, YM-31472, losartan kalijum, E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, Tasosartan, Telmisartan, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, isoteoline, KR-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RVVJ-46458, S-8307, S-8308, saprisartan, saralasin, Sarmesin, VVK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, zolasartan i PD-123319.

Grupa antagonista angiotenzina II od najvećeg interesa je saralasin acetat, candesartan cilexetil, valsartan, candesartan, losartan kalijum, eprosartan, irbesartan, tasosartan ili telmisartan.

Primeri inhibitora renina koji su pogodni za upotrebu ovde, su na primer sledeća jedinjenja: enalkrein, RO-42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U-71038, A 62198, A 64662, A-69729, FK906i FK744.

Podrazumeva se da farmaceutski prihvatljivi derivati inhibitora RAS obuhvataju fiziološki tolerantne soli inhibitora RAS, a podrazumeva se da fiziološki tolerantne soli označavaju njihove organske i neorganske soli, kao što su opisane u Remington's Pharmaceutical Sciences (17. izdanje, strana 1418 (1985)). U pogledu fizičke i hemijske stabilnosti i rastvorljivosti, za kisele grupe poželjne su, između ostalih, soli natrijuma, kalijuma, kalcijuma i amonijuma; za bazne grupe, poželjne su između ostalih, soli hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline ili karboksilnih ili sulfonskih kiselina, kao što su na primer, sirćetna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina i p-toluensulfonska kiselina.

Inhibitori RAS, ili njihovi farmaceutski derivati, koji su pogodni za upotrebu ovde, mogu se koristiti u životinjama, poželjno u sisarima, a naročito u humanim bićima, kao čisti farmaceutski proizvodi, u smešijedan sa drugim ili u obliku farmaceutskih preparata.

Ovaj proalazak se takođe odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže kao aktivni sastojak najmanje jedan inhibitor RAS i/ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, pored uobičajenih farmaceutski neškodljivih dodataka i pomoćnih sredstava, i na njihovu upotrebu za prevenciju srčanih slučajeva i proizvodnju medikamenata za iste. Farmaceutski preparati normalno sadrže 0,1 do 99 masenih procenata, poželjno 0,5 do 95 masenih procenata inhibitora RAS i/ili njegovog farmaceutskog derivata. Farmaceutski preparati se mogu dobiti na neki od poznatih načina. U tom pogledu, inhibitor RAS i/ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat se, zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih farmaceutskih aditiva i/ili pomoćnih sredstava, ili ukoliko se želi, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, prevodi u oblik podesan za ordiniranje ili za doziranje, koji se zatim može koristiti kao farmaceutski proizvod u humanoj medicini ili veterinarskoj medicini.

Farmaceutski proizvodi koji sadrže inhibitor RAS i/ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat, mogu se ordinirati oralno, parenteralno, intravenozno, rektalno ili inhalacijom, a poželjno ordiniranje zavisi od posebnih simptoma poremećaja. Inhibitori RAS i/ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat se mogu ovde koristiti samostalno ili zajedno sa farmaceutskim pomoćnim sredstvima, i u veterinarskoj i u humanoj medicini.

Osoba koja je verzirana u stanje tehnike je upoznata sa osnovom ovog ekspertskog znanja oko pomoćnih sredstava koja su pogodna za željene farmaceutske formulacije. Pored toga, sa rastvaračima, agensima za formiranje gela, osnovama za supozitorije, pomoćnim sredstvima za tablete i drugim aktivnim dodatnim jedinjenjima koja se mogu koristiti, kao što su na primer, antioksidanti, disperzanti, emulgatori, sredstva protiv stvaranja pene, korekcije ukusa, prezervativi, sredstva za rastvaranje ili sredstva za bojenje.

U obliku za oralno ordiniranje aktivna jedinjenja se mešaju sa za to podesnim aditivima, kao što su dodaci, stabilizatori ili inertni punioci, koji se pomoću uobičajenih postupaka dovedu do oblika podesnih za ordiniranje, kao što su

tablete, obložene tablete, tvrde kapsule, vodeni, alkoholni ili uljani rastvori. Inertni dodaci, koji se mogu koristiti, su na primer, gumiarabika, magnezijum-oksid, magnezijum-karbonat, kalijum-fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, a naročito škrob iz kukuruza. Dobijanje se može izvesti i u obliku suvih i u obliku vlažnih granula. Mogući uljani dodaci ili rastvarači su, na primer, biljna ili životinjska ulja, kao što su suncokretovo ulje ili riblje ulje.

Za potkožno ili intravenozno ordiniranje, aktivno jedinjenje se prevodi u rastvor, suspenziju ili emulziju, ukoliko se želi sa uobičajenim supstancama za tu svrhu, kao što su sredstva za rastvaranje, emulgatori ili druga pomoćna sredstva. Podesni rastvarači su, na primer, voda, fiziološki slani rastvor ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, i još rastvori šećera, kao što su rastvori glukoze ili manitola, ili alternativno, smeše raznih rastvarača koji su pomenuti.

Farmaceutske formulacije koje su podesne za ordiniranje u obliku aerosola ili sprejova su, na primer, rastvori, suspenzije ili emulzije aktivnog jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivom rastvaraču, kao što su, naročito, etanol ili voda, ili smeše tih rastvarača.

Ukoliko se zahteva, formulacija može takođe da sadrži i druga farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su površinski aktivna jedinjenja, emulgatori i stabilizatori, a takođe i propelant. Ovakav preparat obično sadrži aktivno jedinjenje u koncentraciji od približno 0,1 do 10, a naročito od približno 0,3 do 3 mas%.

Doza aktivnog jedinjenja koja se ordinira i frekvencija ordiniranja će zavisiti od snage i trajanja dejstva jedinjenja koje se koristi; pored toga, takođe i od prirode indikacije i od pola, starosti, telesne mase i individualnog odgovora sisara koji se tretira.

U prošeku, dnevna doza za pacijenta koji teži približno 75 kg je od najmanje 0,001 mg/kg, poželjno 0,01 mg/kg, pa do oko 20 mg/kg, poželjno 1 mg/kg telesne mase.

Inhibitori RAS i/ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat mogu se takođe koristiti za postizanje pogodnog terapeutskog dejstva zajedno sa drugim farmakološki aktivnim jedinjenjima za prevenciju gore-pomenutih sindroma.

Ovaj pronalazak se još odnosi na kombinovani proizvod koji sadrži inhibitor sistema renin-angiotenzin ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i drugi antihipertenziv, agens za snižavanje holesterola, diuretik ili aspirin, za upotrebu u prevenciji kardiovaskularnih slučajeva.

Sasvim uopšteno, ovaj pronalazak se još odnosi na kombinaciju inhibitora RAS i/ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata sa agensom za snižavanje holesterola.

Pored ordiniranja u fiksnoj kombinaciji, ovaj pronalazak se odnosi na simultano, odvojeno ili sekvencijalno ordiniranje inhibitora RAS i/ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata sa drugim antihipertenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom.

Ovaj pronalazak se još odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži inhibitor RAS i/ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i agens za sniženje holesterola (kombiniovani proizvod).

Farmaceutski preparati kombinovanog proizvoda u skladu sa ovim pronalaskom se mogu dobiti, na primer, ili intenzivnim mešanjem pojedinačnih komponenata u obliku praha, ili rastvaranjem pojedinačnih komponenata u podesnom rastvaraču, kao stoje na primer, niži alkohol, a zatim uklanjanjem rastvarača.

Maseni odnos inhibitora RAS i/ili njegovog farmaceutski prihvatljivog derivata i sredstva za snižavanje holesterola u novim kombinacijama i preparatima leži u opsegu od 1,0:0,1 do 1:100, poželjno 1:0,1 do 1:10.

Nove kombinacije i preparati u celini mogu da sadrže 0,5-99,5 mas%, a naročito 4-99 mas% ovih aktivnih jedinjenja.

Kada se u skladu sa ovim pronalaskom upotrebljavaju kod sisara, poželjno humanih bića, doze raznih komponenata aktivnih jedinjenja variraju, na primer u opsegu od 0,001 do 100 mg/kg/dan.

Tipično, pojedinačne dnevne doze ovih kombinacija se mogu kretati od oko jedne petine minimalno preporučenih kliničkih doza, pa maksimalno do preporučenih nivoa ovih vrsta, kada se daju pojedinačno.

Pomoću kombinovanog ordiniranja, efekt jedne kombinacije komponente se može pojačati pomoću druge posmatrane komponente, tj. dejstvo i/ili trajanje dejstva nove kombinacije ili preparata je jače ili duže traje nego dejstvo i/ili trajanje dejstva posmatranih pojedinačnih komponenata (sinergistički efekat). Ovo dovodi do toga da se kombinovanim ordiniranjem smanjuje doza posmatrane kombinacije komponenata, u poređenju sa njhiovim pojedinačnim ordiniranjem. Prema tome, nove kombinacije i preparati imaju prednost u tome što se mogu značajno smanjiti količine aktivnog jedinjenja koje se ordinira, a nepoželjni sporedni efekti se mogu eliminisati ili znatno smanjiiti.

Poželjni kombinovani proizvod sadrži, na primer inhhbitore RAS alacepril, benazepril, captopril, silazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, saralasin acetat, temocapril, trandolapril, trandolaprilat, ceranapril, moexipril, quinaprilat ili spirapril, najpoželjnije ramipril i kao agens za snižavanje holesterola lovastatain, pravastatin, simvastatin ili fluvastatin.

Izraz "kombinovana terapija" definiše upotrebu inhibitora sistema RAS, zajedno sa drugim antihipertenzivom, agensom za snižavanje holesterola, diuretikom ili aspirinom, kojima se namerava obuhvatiti ordiniranje svakog agensa na sekvencijalni način, režimom koji će obezbediti blagotvorni efekat kombinacije lekova, i kojim se isto tako namerava obuhvatiti zajedničko ordinirianje ovih agenasa na suštinski simultani način, kao što je oralno gutanje pojedinačne kapsule koja ima fiksiran odnos ovih aktivnih agenasa, ili gutanjem više, odvojenih kapsula, za svaki agens.

"Kombinovana terapija" obuhvata takođe siultano ili sekvencijalno ordiniranje intravenoznim, intramuskulamim ili drugim parenteralnim putem u telo, uključujući direktnu absorpciju kroz mukoznu membranu tkiva, kao u sinusnim prolazima. Sekvencijalno ordiniranje obuhvata takođe kombinaciju leka u kojoj pojedinačni elementi mogu da se ordiniraju u različita vremena i/ili različitim putevima, ali koji deluju u kombinaciji, dajud blagotvorni efekat.

Izrazom "efikasna količina" namera je da se kvalifikuje količina svakog agensa za upotrebu u kombinovanoj terapiji, kojom se postiže cilj prevencije kardijalnih slučajeva, uz izbegavanje štetnih sporednih efekata, koji su tipično povezani sa svakim agensom.

Primeri klasa drugih antihipertenziva za upotrebu u kombinovanom proizvodu, ili korisnih u kombinovanoj terapiji, su na primer, blokatori kalcijumovog kanala (ili antagonisti kalcijuma) i beta-blokatori.

Korisni beta-blokatori su timolol, atenolol, metoprolol, 'propanolol, nadolol i pindololpropanolol.

Korisni blokatori kalcijumovog kanala si diltiazem, felodipine, nifedipine, amlodipine, nimodipine, isradipine, nitrendipine i verapamil.

Korisni diuretici su metilciklotiazid, hidrohlorotiazid, torsemide, metolazone, furosemide, chlorthalidone, N-(5-sulfamoil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)acetamid, triamterene, chlorothiazide, indapamide, bumetanide, amiloride, spironolactone, bendroflumethazide, benthiazide, cyclothiazide, quinethazone, hvdroflumethazide, polvthiazide, trichlorinethazide i etakrinska kiselina.

Primer korisnog sredstva za snižavanje holesterola su statini.

Konverzija 3-hidroksi-O-metilglutaril-koenzima A (HMGCoA) u mevalonat je početni korak koji određuje brzinu duž puta biosinteze holesterola. Ovaj korak katalizuje enzim HMOCoA reduktaza. Statini inhibiraju HMGCoA reduktazu prilikom katalizovanja ove konverzije. Kao takvi, statini su kolektivno snažni agensi za snižavanje holesterola.

Statini obuhvataju jedinjenja kao što je simvastatin, opisan u U.S. 4,444,784, pravastatin, opisan u U.S. 4,346,227, cerivastatin, opisan u U.S. 5,502,199, mevastatin, opisan u U.S. 3,983,140, velostatin, opisan u U.S. 4,448,784 i U.S. 4,804,770, lovastatin, opisan u U.S. 4,231,938, dalvastatin, opisan u EP-A 738510, fluindostatin, opisanu EP-A 363934, atorvastatin, opisan u U.S. 4,681,893, atorvastatin kalcijum, opisan u U.S. 5,273,995, i dihvdrocompactin, opisan u U.S. 4,450,171, a svi ovi dokumenti su ovde uključeni kroz citate.

Poželjni statini su lovastatin, pravastatin, simvastatin i fluvastatin.

Aspirin ireversibilno inaktivira ciklooksigenazu trombocita, acetilovanjem ovog enzima na aktivnom mestu. Pored toga, smanjujući smrtnost, aspirin takođe smanjuje mogućnost šloga i infarkta miokarda. Tačan'mehanziam blagotvornog delovanja aspirina nije poznat.

Primeri

Primerima koji se ovde navode, namera je da se ilustruju različiti aspekti koji predstavljaju ovaj pronalazak, a nije namera da se na bilo koji naan ograniči ovaj pronalazak.

Masovno kliničko ispitivanje (studija HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation, ili rezultati vrednovanja prevencije srca)) je tako postavljeno da se ispita efekat inhibitora ACE ramipril-a u odnosu na placebo, na efekat smanjenja kardiovaskularnih slučajeva. Ukupno 9297 pacijenata visokog rizika (>55 godina, sa podacima o kardiovaskularnoj bolesti ili dijabetesu, i sa još jednim faktorom rizika), bez poznavanja niskog LF ili HF, prosečno je primalo Ramipril (2,5 mg do 10 mg/dan) ili odgovarajući placebo, u trajanju od 5 godina. Primarni rezultat je bio broj kardiovaskularne (CV) smrtnosti, infarkta miokarda ili šloga. Studija je prekinuta posle 4,5 godine od strane nezavisnog Odbora za praćenje podataka i sigurnosti, usled ubedljivih podataka o blagotvomosti. Kod 646 pacijenata (13,9%) koji su bili na Ramipril-u i kod 816 (17,5%) placebo pacijenata pokazao se primami rezultat (relativni rizik (RR) 0,78, u intervalu pouzdanosti od 95% za 0,70-0,86; nosivost=0,000002). Postojala su jasna i značajna smanjenja, posebno kod CV smrti (6,0% u odnosu na 8,0%, RR 0,75, nosivost=0,0002), kod infarkta miokarda (9,8% u odnosu na 12,0%, RR 0,68, nosivost=0,0002). Takođe, značajno su smanjeni i sekundardni rezultati, kao što su ukupna smrtnost (10,3% u odnosu na 12,2%, RR 0,00035), procedure revaskularizacije (16,0% u odnosu na 18,4%, RR 0,85, nosivost=0,0013), srčani zastoj (0,8% u odnosu na 1,2%, RR 0,63, nosivost 0,03), srčana insuficijencija (7,4% u odnosu na 9,4%, RR 0,78, nosivost=0,0005) i komplikacije dijabetesa (6,4% u odnosu na 7,7%, RR 0,85, nosivost=0,017). Ostali rezultati su obuhvatili pogoršanje ili novu anginu pektoris, ili novu srčanu insuficijenciju (nezavisno od hospitalizacije).

Ramipril značajno smanjuje smrtnost, infarkt miokarda, šlog, procedure revaskularizacije i srčanu insuficijenciju, a sprečava komplikacije dijabetesa, u širokom krugu pacijenata visokog rizika, bez niske EF ili srčane insuficijencije.

Protokoli i rezultati su izneti u Primerima koji se daju u nastavku.

Primer 1

Projekat studije

U nasumice odabranom, dvostrukom na slepo, sa faktorijelom 2x2, testu HOPE vrednovani su Ramipril ili vitamin E, kod 9541 pacijenta. Unutar studije, testirano je 244 pacijenta sa niskom dozom (2,5 mg/dan), u odnosu na punu dozu (10 mg/dan) Ramipril-a. Primarni rezultat kod ovih 244 pacijenata je dat u fusnoti Tabele 3. Prema tome, glavni rezultati se odnose na 9297 pacijenata nasumice obaranih da primaju 10 mg Ramipril-a ili placebo ekvivalent. Efekti vitamina E su posebno izneti. Projekat HOPE je publikovan( Can. J. Cardiol.1996, 12(2), 127-137), a kratak pregled sledi u nastavku.

Uključivanje/ isključivanje pacijenata

Pogodni su bili ljudi i žene starosti 55 godina ili stariji, sa prethodnom koronarnom arterijskom bolešću, sa slogom, perifernom vaskulamom bolešću ili dijabetesom i najmanje još jednim drugačijim faktorom rizika (trenutna ili prethodna hipertenzija, povišeni ukupni holesterol, nizak HDL holesterol, koji su tada pušili cigarete, ustanovljena mikroalbuminurija ili ranija vaskulama bolest). Isključeni su pacijenti koji su imali HF, oni za koje se zna da imaju nizak EF, oni koji su već uzimali ACE-I ili vitamin E, oni sa nekontrolisanom hipertenzijom ili jasnom nefropatijom, ili sa skorašnjim Ml (<4 nedelje). U ovom velikom, jednostavnom ispitivanju nije bilo praktično meriti zaostalu funkciju komore kod svih pacijenata (niko od njih nije imao srčanu insuficijenciju, niti je smatrano da mu treba ACE-I). Umesto toga, kod svih pacijenata su urađeni ehokardiogrami (n=496) u 3 centra koji su uključeni u deo ove studije. Nađeno je da 2,6% ima EF<0,40. Pored toga, naknadnom kontrolom dijagrama je identifikovano da je kod 5285 nasumice odabranih pacijenata obavljeno prethodno vrednovanje funkcije komore. Samo kod 409 (7,7%) je dokazano da su imali nizak EF i da nisu imali srčanu insuficijenciju pre nasumičnog izbora. Data je odvojena analiza onih kod kojih je dokazano da su imali očuvan EF (n=4876). Nakon dobijanja pismenog obaveštenja o saglasnosti, svi pogodni pacijenti su uključeni u ispitivanje u fazu primanja 2,5 mg Ramipril-a OD, tokom 7-10 dana, nakon čega je sledio odgovarajud placebo tokom 10-14 dana. Isključeni su pacijenti koji nisu sarađivali (koji su uzeli <80% pilula), kod kojih su se pokazali sporedni efekti, kod kojih su se pojavili abnormalni sadržaji kreatinina ili kalijuma, ili oni koji su povukli saglasnost. Uključeno je 9541, a 9297 je nasumice odabrano da prima 10 mg/dan Ramipril-a ili odgovarajući placebo, a 244 je nasumice odabrano za nisku dozu (2,5 mg/dan) Ramipril-a.

Prilikom nasumičnog odabira, pacijenti su razvrstani da primaju 2,5 mg OD Ramipril-a tokom jedne nedelje, a zatim 5 mg OD tokom sledeće 3 nedelje, i nakon toga 10 mg jedanput na dan, ili odgovarajući placebo. Pored toga, svi pacijenti su nasumice odabrani da uzimaju 400 lU/dan vitamina E, ili odgovarajući placebo. Nastavljeno je sa kontrolnim posetama nakon 1 mesec, 6 meseci, pa zatim u intervalima od 6 meseci. Pri svakoj poseti sakupljeni su podaci o slučajevima, saglasnosti i sporednim efektima koji su dovodili do izmena u studiji lečenja. Svi primarni i sekundarni ispadi su dokumentovani na dodatnim formularima i i centralno su ocenjivani, korišcenjem standardizovanih definicija.

Or<g>anizacija studije: Pacijenti su angažovani tokom perioda od 18 meseci (od decembra 1993 do juna 1995) iz centara u Kanadi (129), u SAD (27), 14 zapadno-evropskih zemalja (76), Argentini i Brazilu (30) i Meksiku (5). Protokol je potvrdio odbor za pregled iz svake institucije. Ovu studiju je organizovao i koordinirao Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, u okviru Preventive Cardiologv and Therapeutics Research Program, pri Hamilton Health Sciences Corporation Research Centre, na McMaster Universitv, u Hamiltonu, Kanada. Pomoćne kancelarije ovog projekta su bile u Londonu, Engleska, Sao Paolu, Brazil i u Rozariju, Argentina. Odgovornost za ukupnu studiju je preuzeo Akcioni odbor.

Statističke analize: Ova studija je prvobitno zamišljena da prati učesnike prosečno 3,5 godine. Međutim, pre isteka ovog perioda Akcioni odbor (nezavisno od bilo kojih rezultata) je predpostavio da bi moguća pauza pre tretmana mogla da ima puni efekat, pa je predložio produžetak praćenja na 5 godina. Predpostavljajuđ frekvenciju događanja od 4 % godišnje tokom 5 godina, sa 9000 pacijenata, dobila bi se 90% moć za detekciju 13,5 % relativnog smanjenja rizika, koristeći dvostrani alfa od 0,05, analiziran sa namerom da se tretira baza. Krive preživljavanja su određene korišćenjem procedure Kaplan-Meier, a uporedni tretmani korišćenjem logaritamskog testa. Zbog faktorijelske prirode, sve analize su raslojene nasumično prema vitaminu E ili kontroli. Podređene analize su obavljene korišćenjem testova za interakciju, u Cox-ovom regresionom modelu. Ovaj model je korišćen takođe pri tretmanu efekata procena, podešen za bilo koje neuravnoteženosti pri prognozi ključnih faktora. Podešene i nepodešene analize su dale virtuelno identične rezultate, pa se stoga daju samo nepodešene procene.

Privremena analiza, prikupljanje podataka i skraćeni završetak: Odbor za nezavisnost podataka i sigurnost praćenja je pratio napredovanje u svima aspektima ove studije. Planirane su četiri privremene analize. Granica statističkog praćenja blagotvornog efekta zahtevala je ukrštanje četiri standardne devijacije u prvoj polovini eksperimenta, a tri standardne devijacije u drugoj polovini. Za štetni efekat odgovarajuće granice su tri i dve standardne devijacije, respektivno. Odluka o završetku ili nastavku eksperimenta zavisi od brojnih dodatnih faktora, uključujući konzistentnost rezultata unutar ključnih grupa. Gore pomenuti Odbor za nezavisnost podataka i sigurnost praćenja preporučio je 22. marta 1999. završetak eksperimenta zbog jasnih i trajnih podataka o blagotvomosti Ramipril-a, koji je dosledno i jasno prešao granice praćenja u dva uzastopna pregleda. (20% relativno smanjenje rizika primarnog ishoda, sa 95% Cl od 12% do 28%, Z od -4,5; p=0,00001). Rezultati ovog eksperimenta su izloženi ispitivačima na dva sastanka, koji su održani 17. aprila i 24. aprila. Prestanak svih događanja unutar glavne analize je bio 15. april 1999. Naše završne posete su počele 19. aprila, a planirano je da se završe 30. juna 1999.

Primer 2

Karakteristike pacijenata:

Tabela 1 daje osnovne karakteristike pacijenata koji su obuhvaćeni eksperimentom. Među njima, bilo je 2480 žena (26,7%), 5128 pojedinaca >65 godina (55,2%), 8160 sa vaskularnom bolešću (87,8%), 4355 sa registrovanom hipertenzijom (46,8%) i 3578 sa dijabetesom (38,5%). Ovo je učinilo da je HOPE najveće ispitivanje ACE-I kod žena, starijih i među dijabetičarima, i kod srazmemog broja pacijenata sa visokim rizikom od hipertenzije.

Primer 3

Saglasnost:

Među onima koji spadaju u Ramipril grupu, udeo uzetih za studiju ili priključenih na ACE-I bio je 87,4% 1. godine, 85,2% 2. godine, 82,2% 3. godine, 75,5% 4. godine i 78,3% na samom kraju. Pri tome, 82,9% je primalo 10 mg Ramipril-a 1. godine, 74,8% 2. godine, 71,0% 3.godine, 62,8% 4. godine i 64,6% na samom kraju. Među onima koji su smešteni u placebo, proporcija priključenih na ACE-I je bio 3,4%, 6,0%, 8,1%, 10,7% i 12,7%, respektivno. Na kraju studije 1,6% pacijenata sa Ramipril-om i 1,9% pacijenata sa placebo-om je primalo antagonist receptrora angiotenzina-2. Najčešći razlozi za prekidanje predviđene medikacije su navedeni u Tabeli 2. Više pacijenata iz Ramipril grupe je pekinulo medikaciju zbog kašlja (7,2% u odnosu na 1,7%) ili hipertenzije (1,8% u odnosu na 1,4%). Nasuprot, više placebo pacijenata je prekinulo predviđenu medikaciju zbog nekontrolisane hipertenzije (0,3% u odnosu na 0,6%) ili zbog kliničkih slučajeva (1,9% u odnosu na 2,4%). Proporcije pacijenata koji su primali ACE-I koji nije iz ove studije zbog srčane insuficijencije je bio 3,3% u aktivnoj grupi i 4,5% u placebo grupi, zbog proteinurije je bio 1,4% u odnosu na 1,6%, a zbog kontrole hipertenzije 4,4% u odnosu na 6,2%. Upotreba definisanih antagonista receptora A-2 u obe grupe je bila niska (1,6% u odnosu na 1,9%), ali razlozi na sličan način reflektuju shemu upotrebe inhibitora ACE (srčana insuficijencija 0,6% u odnosu na 0,8%, hipertenzija 1,1% u odnosu na 1,3%).

Primer 4

Krvni pritisak:

Krvni pritisak (BP) na početku je bio 139/79 u obe grupe. Ovaj se snizio na 133/76 u aktivnoj grupi, a na 133/78 u kontrolnoj grupi posle 1 mesec, na 135/76 i 138/78 posle 2 godine i na 136/76 i 139/77 na kraju studije.

Primer 5 <■

Primami rezultati i ukupna smrtnost (Tabela 3):

U Ramipril grupi je bilo 646 pacijenata (13,9%) koji su podlegli CV smrti, Ml ili šlogu, u poređenju sa 816 (17,5%) u placebo grupi (RR je 0,78, 95% Cl za 0,70-0,86; p=0,000002). Pored toga, postoje visoko signifikantna smanjenja, posebno za smrtnost od CV (178 u odnosu na 371, RR je 0,75, 95% Cl za 0,64-0,87; p=0,0002), od Ml (453 u odnosu na 559, RR je 0,80, 95% Cl za 0,71-0,91; p=0,0005) i od šloga (155 u odnosu na 225, RR je 0,68, 95% Cl za 0,56-0,84; p=0,0001). Svi uzroci smrti su značajno smanjeni (476 u odnosu na 567, RR je 0,83, 95% Cl za 0,74-0,94; p=0,0035).

Primer 6

Sekundarni i drugi rezultati (Tabela 4):

Postoji značajno smanjenje broja pacijenata koji su podlegli procedurama vaskularizacije (742 u odnosu na 854, RR je 0,85, 95% Cl, za 0,77-0,94; p=0,0013), kao i trend rede hospitalizacije usled HF (150 u odnosu na 176; RR je 0,84, 95% Cl za 0,68 do 1,05; p=0,13). Međutim, nema uticaja na hospitalizaciju nestabilne angine pektoris. Postoje takođe značajna smanjenja broja pacijenata sa srčanim zastojima (37 u odnosu na 58, RR je 0,63, p=0,03), kod pogoršanja angine pektoris (1104 u odnosu na 1220, RR=0,88, p=0,003), novih srčanih insuficijencija (343 u odnosu na 435, RR=0,78, p=O,0OO5), nove dijagnoze dijabetesa (108 u odnosu na 157, RR=0,69, p=0,003) ili onih kod kojih su se ispoljile komplikacije dijabetesa (319 u odnosu na 378, 'RR=0,85, p=0,018).

Primer 7

Analiza podgrupe (Tabela 5):

Blagotvorno dejstvo na primarni rezultat je opaženo dosledno među pacijentima dijabetičarima i nedijabetičarima, muškim i ženskim, kod onih sa i bez podataka o vaskulamoj bolesti, kod onih ispod i iznad 65 godina, kod onih sa i bez hipertenzije na početku i kod onih sa ili bez mikroalbuminourije na početku. Pored toga, postoji jasan blagotvorni efekat kod pacijenata obe grupe koje su uključene u ovu studiju, sa i bez podataka o bolesti koronarnih arterija, sa i bez Mi i kod onih (n=4676) sa dokumentovanim EF >0,40(317/2339 u odnosu na 427/2337, RR je 0,73, 95% Cl za 0,63-0,84, p=0,00002).

Primer 8

Vreme i blagotvorni efekat:

Smanjenje primarnog rezultata je evidentno unutar 1 godine, uzeto nasumice (167 u odnosu na 197, RR je 0,85; 95% Cl za 0,69 do 1,04), a postaje statistički značajno posle 2 godine (323 u odnosu na 396; RR je 0,81; 95% Cl za 0,70 do 0,94). U odnosu na preživele u prethodnoj godini, relativni rizik u drugoj godini je bio 0,78, u trećoj 0,74 i 0,73 u četvrtoj godini.

Diskusija

Eksperiment HOPE ubedljivo dokazuje da je Ramipril, ACE-I, blagotvoran za široki opseg pacijenata bez podataka o sistoličnoj disfunkciji LV ili HF, koji su visoko rizični za buduće kardiovaskularne slučajeve. Postoji jasno smanjenje u smrtnosti i od Ml i od šloga. Koronarne revaskularizacije, srčani zastoji i nastanak srčane insuficijencije, takođe su jasno smanjeni. Ramipril takođe smanjuje rizik od komplikacija dijabetesa, i razvoj dijabetesa kod ne-dijabetičara.

Blagotvornost ACE-I je sada raširenija:

Ovi podaci bitno šire populaciju koja će uživati blagodet od ACE-I i komplementarni su prethodnim studijama na pacijentima sa niskim EF ili HF i akutnim Ml. Osnovni smisao studije HOPE je da inhibictja ACE sprečava slučajeve koji su povezani sa ishemijom i aterosklerozom, pored toga sa srčanim smetnjama i disfunkcijom leve komore. Da bi se izbegao mogući nesporazum u tumačenju rezultata ove studije, mi smo namemo ograničili naše ispitivanje na one bez HF i isključili smo one sa poznatim niskim EF. Međutim, ova studija je obuhvatila veliki broj pojedinaca rizičnih prema rezultatima koji su povezani sa napredovanjem ateroskleroze i trombotičkih vaskulamih okluzija. Tako je obuhvaćen širok opseg pacijenata sa ispoljenom bolešću koronarnih arterija (npr. nestabilna angina pektoris, stabilna angina pektoris ili prethodna revaskularizacija), sa prethodnom istorijom cerebrovaskulame bolesti ili bolešću perifernih aretrija. Kao rezultat, bili smo u stanju da pokažemo vrednost ACE-I kod širokog spektra pacijenata sa opsegom kliničkih manifestacija ateroskleroze koja povećava rizik od CV smrti, Ml ili šloga. Ovaj pristup nije ni primarna ni sekundarna prevencija, već je radije strategija prevencije od visokog rizika, koja obuhvata pojedince sa visokim izgledom budućeg slučaja, umesto obuhvatanja pacijenata samo sa posedovanjem specifičnog faktora rizika za pojavu specifičnog kardiovaskularnog slučaja. Ovi rezultati daju atest uspehu ovakvog pristupa pri identifikovanju populacije visokog rizika sa značajnim brojem krajnjih CV, za koje je verovatno da će profitirati od terapije koja sprečava napredovanje ateroskleroze ili njenih komplikacija. Ovi nalazi, zajedno sa onima iz prethodnih ispitivanja, su od velikog kliničkog značaja i pokazuju da dokumentovani niski EF ili HF ne treba da bude kriterijum za dugotrajnu upotrebu ACE-I kod pacijenata koji su visoko rizični za CV slučajeve, usled drugih kliničkih kriterijuma.

Bilo je 3578 pacijenata dijabetičara koji su uključeni u ovu studiju, od kojih 1100 nije imalo kliničke manifestacije CVD, a njihov rizik od CV ishoda bio je niži za oko polovinu. Uprkos tome, opažena RRR je bila saglasna sa ukupnim blagotvornim efektom u ovom ispitivanju, a među tim dijabetičarima ukupni rezultat CV smrti, Ml, šloga, srčane insuficijencije, revaskularizacije i komplikacija dijabetesa je bio značajno smanjen.

Blagotvornost ACE-I koja je slična drugim strategijama prevencije:

Veličina blagotvomosti ACE-I je bar toliko velika koliko je opažena kod drugih dokazanih sekundarnih mera prevencije, tokom perioda od 4 godine tretmana, kao što su betablokatori (Yusuf S et al.,Prog. CaixJbvasc. Dis.1985, 27(5), 335-371), aspirin( BMJ,1994, 308(6921), 81-106) i agensi za snižavanje lipida (Law M. 'Lipids and Cardiovascular Disease', 13. glava u: Yusuf, S., Caims, J.A., Camm A.J., Fallen E.L., Gersh, B.J. (urednici), "Evidence Based Cardiologv", London, BMJ Books, 1998, str. 191-205). Zahvaljujući široko odabranoj populaciji u HOPE i ranijim ispitivanjima ACE-I, vrlo jasni dokazi o blagotvomosti i pored drugih efikasnih terapija, i visoka tolerancija, odigrali su glavnu ulogu koju ACE-I ima u CV prevenciji i tretmanu. Relativno smanjenje rizika u prvoj godini ovog ispitivanja bilo je oko 11 %, a poraslo je na 22% (uslovni RRR) u drugoj godini, na 26% utrećoj godini i na 27% u četvrtoj godini. Ovi podaci pokazuju vrlo brzo iskazivanje blagotvomosti, sa rastućim skokom u drugoj godini, koji se najmanje održava ili možda i raste u narednim godinama. Ovo ukazuje da se blagotvomosti ACE-I verovatno održavaju, a možda i povećavaju, pri dugotrajnom tretmanu.

Dodatne blagotvomosti koje prate dokazane medikacije:

Blagotvomosti Ramipril-a su opažene kod pacijenata koji primaju brojne efikasne tretmane, kao što su aspirin, betablokatori i agensi za snižavanje lipida, što ukazuje da inhibicija ACE pruža dodatni pristup sprečavanju aterotrombotičkih komplikacija. Samo mali deo smanjenja u smrtnosti od CV, Ml i šlogova se može pripisati smanjenju BP, pošto većina pacijenata koji su uključeni u ovu studiju nisu bili hipertenzičari (prema konvencionalnim definicijama), a i razlika u smanjenju BP bila je vrlo skromna (-3 za sistolni / -2 mmHg za dijastolni). Smanjenje od 2 mm za dijastolno smanjenje BP, najbolje može objasniti približno polovično smanjenje kod šloga i približno smanjenje za četvrtinu kod infarkta miokarda (Collins R. Et al.,Lancet,1990, 335(8693). 827-838). Međutim, nedavna ispitivanja, kao stoje Optimalni tretman hipertenzije (Hansson L Etal.,Lancet,1998, 351(9118). 1755-1762), sugerira da za pacijente visokog rizika, npr. dijabetičare, blagotvorno može biti sniženje BP čak i unutar "normalnog" opsega. Pored toga, nedavna ponovljena analiza Framingham Heart Study, koja se zasniva na dvadesetogodišnjim podacima o BP (Clarke R. Et al.,Am. J. Epidemiology,199, 150(4). u štampi), ukazuje da je potcenjen stepen blagotvomosti koji se očekuje od smanjenja BP. Uprkos ovim razmatranjima, moguće je da imaju značaja drugi direktni mehanizmi ACE-I na srce ili vaskularizaciju. Ovo obuhvata antagonizaciju direktnih efekata angiotenzina-ll na vazokonstrikciju, proliferaciju vaskulature glatkih mišića (Lonn, E.M. et al.,Circulatfon,1994, 90(4), 2056-2069) i raskidanje plaka (Schiffer B. Et al.,Circulation,u štampi), poboljšanje vaskulame funkcije endotelijuma, smanjenje hipertrofije LV i povećanu fibrinolizu (Lonn E.M. et al.,Circulation,1994, 90(4), 2056-2069).

Takođe, opaženo je smanjenje broja pacijenata kod kojih se razvila ili je hospitalizovana srčana insuficijencija, kod onih pacijenata bez dokaza o neskladu sistolne funkcije LV. Ovi podaci su komplementarni SOLVD Preventio Trial kod pacijenata sa niskim EF, i Save Trials (nizak EF, odmah nakon Ml), koji su pokazali da ACE-I sprečava razvoj srčane insuficijencije, kao i ispitivanjima na pacijentima sa dokumentovano niskim EF i HF, što se pokazalo kroz smanjenje hospitalizacije srčane insuficijencije. HOPE i ove studije pokazuju da je verovatno ACE-I vredna kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj srčane insuficijencije, nezavisno od stepena sistolne disfunkcije leve pretkomore. Jedna činjenica koja treba da se uzme u obzir je iznos do koga na ove rezultate može da utiče uključivanje pojedinaca sa nedijagnostifikovanim niskim EF. Ovo je verovatno vrlo malo, zbog: a) velike sub-studije u 3 centra, koja je obuhvatila 468 uzastopnih pacijenata, koja je pokazala da je samo 2,6% imalo EF niži od .40; b) obuhvatna revizija podataka je identifikovala samo <5% pacijenata sa niskom EF pre nasumičnog odabira; i c) jasna blagotvornost (RR od 0,73, 95% Cl za 0,63 do 0,84; p=0,00002) je opažena u podgrupi pacijenata (n=4676) sa dokumentovanom očuvanom funkcijom komore, a takođe i kod onih bez prethodnog Ml. (RR od 0,79, 95% Cl za 0,69 do 0,90; p=0,0004).

Mogući mehanizmi blagotvomosti kod dijabetesa:

Opaženo je zapaženo smanjenje broja pacijenata kod kojih su se razvile komplikacije dijabetesa i broja onih kod kojih je utvrđena nova dijagnoza. Ovi efekti mogu biti posredovani poboljšanjem osetljivosti prema insulinu ili smanjenjem utroška insulina u jetri. Ovi rezultati su takođe saglasni sa rezultatima nedavnog ispitivanja Captopril Peventjon Project (Hansson L. Et al.,Lancet,1999, 353(9153). 611-616), koje je ukazalo na smanjenje novo-dijagnostifikovanog dijabetesa kod nasumice odabranih pacijenata sa captopril-om, u poređenju sa diuretikom ili betablokatorom, kao i drugih ispitivanja koja ukazuju da se smanjuje napredovanje dijabetičke nefropatije kod dijabetičara tipa II tretiranih sa ACE-inhibitorom (Ruggenti P. et al.,Lancet,1999, 354(9176), 359- 364).

Sigurnost i podnošljivost:

Pokazalo se u ovom ispitivanju da se ACE-inhibitor Ramipril obično dobro podnosi. Nezavisno od povećanog broja pacijenata koji su prekinuli sa Ramipril-om zbog kašlja (više od 5%), ni jedan drugi sporedni efekat nije značajno raširen. Postojao je mali, beznačajan porast broja pacijenata koji su prekinuli medikaciju zbog vrtoglavice/hipotenzije (0,3%). Većina pacijenata (približno 80%) je ostala na ACE-I tokom period od 4,2 godine trajanja ovog ispitivanja.

Zaključak

Studija HOPE jasno pokazuje da Ramipril, kao ACE-inhibitor dugog delovanja, smanjuje smrtnost, Ml, šlogove, broj revaskulairzacija, srčane zastoje, nove srčane insuficijencije i komplikacije dijabetesa, kod širokog spektra pacijenata visokog rizika. Tretiranje 1000 pacijenata sa ACE-inhib'rtorima tokom 4 godine sprečilo je da se kod 160 pacijenata ispolji bilo koji od gornjih slučajeva.

Sadržaji svih patenata, patentnih prijava, objavljenih članaka, knjiga, priručnika podataka i abstrakata koji su ovde citirani, ovde su u cei ini uključeni kroz navođenje, da bi se potpunije opisalo stanje tehnike na koje se ovaj pronalazak odnosi.

U gore opisanoj sadržini mogu se napraviti različite izmene bez odstupanja od obima i duha ovog pronalska, pa je namera da se celokupna sadržina koja se nalazi u gornjem opisu, koja je prikazana pratećim crtežima ili je definisana u priključenim zahtevima, interpetira kao opisna i ilustrativna, a ne u smislu ograničavanja. Moguće su mnoge modifikacije i varijacije ovog pronalska u svetlu gornjih znanja. Stoga, podrazumeva se da se unutar obima priključenih zahteva ovaj pronalazak može realizovati i na drugi način nego što je specifično opisan.

Claims

1. Upotreba ramiprila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za prevenciju ili smanjenje kardiovaskularnih slučajeva kod visokorizičnih pacijanata bez evindencije o levoj vertikularnoj disfunkciji ili srčane insuficijencije, pri čemu je kardiovaskularni slučaj: šlog, kardiovaskularna smrt ili infarkt miokarda.

2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je pacijent pod rizikom od kardiovaskularnog slučaja usled ispoljavanja koronarnog srčanog oboljenja, istorije kratkotrajnog ishemijskog napada ili šloga ili istorije perifernog vaskularnog oboljenja.

3. Upotreba prema zahtevu 1 . naznačena time, što je pacijent, dijabetičar.

4. Upotreba prema zahtevima 1 - 3, naznačena time, što je ramipril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, upotrebljena u kombinaciji sa drugim antihpertenzivima, agensima za sniženje holesterola, diureticima ili aspirinom.

5. Upotreba prema zahtevu 4, naznačena time, što antihipertenziv je blokator kalcijumovog kanala ili beta blokator

6. Upotreba prema zahtevu 4, naznačena time, što je ramipril ili njegova farmaceutski prihvatljiva so upotrebljena u kombinaciji sa agensom za snižavanje holesterola.

7. Upotreba prema zahtevu 6, naznačena time, što agens za snižavanje holesterola je statin.

8. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time, što agens za snižavanje holesterola je lovastatin, pravastatin, simvastatin ili fluvastatin.