JP2000513356A - エナラプリルとロサルタンの組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エナラプリルとロサルタンと医薬的に許容可能なキャリヤーを含む医薬組成物に関する。本発明はエナラプリルとロサルタンの併用投与による高血圧及び心不全の治療方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 エナラプリルとロサルタンの組成物 発明の背景 アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）は強力な血管収縮薬である。ＡＩＩはレニン −アンギオテンシンカスケードで産生され、まずレニンが血漿α２−グロブリン であるアンギオテンシノーゲンに酵素作用し、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）を産 生する。その後、ＡＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりオクタペプ チドホルモンＡＩＩに変換される。ＡＩＩは高血圧の原因物質とされている。従 って、アンギオテンシン変換酵素によるＡＩＩの産生を阻害するＡＣＥ阻害薬と 、ＡＩＩの機能を阻害するＡＩＩ受容体拮抗薬は、生合成経路の如何を問わず高 血圧治療に有用である。心不全治療におけるこれらの化合物の効力も検討されて いる。 Ｐａｌｓら，Ｃｉｒｃｕ．ｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９，６７３（ １９７１）は内因性血管収縮ホルモンＡＩＩの１位にサルコシン残基を導入し、 ８位にアラニンを導入すると、脳脊髄穿刺ラットの血圧に及ぼすＡＩＩの効果を 遮断するオク タペプチドが得られると記載している。このアナログ［Ｓａｒ１，Ａｌａ８］Ａ ＩＩは当初は「Ｐ−１１３」と呼ばれ、その後、「サララシン」と呼ばれており 、ＡＩＩの作用の最も強力な競合的拮抗薬の１つであることがわかっているが、 所謂ペプチド−ＡＩＩ拮抗薬の大半と同様に、それ自体のアゴニスト作用ももつ 。サララシンは（高）血圧が循環ＡＩＩに依存する場合に哺乳動物及びヒトで動 脈圧を低下させることが立証されている（Ｐａｌｓら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，２９，６７３（１９７１）；ＳｔｒｅｅｔｅｎとＡｎｄｅ ｒｓｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｖｏｌ．５， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅ ｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，Ａ．Ｅ．Ｄｏｙｌｅ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅ ｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，ｐ．２４６（１９８４））。しかし 、そのアゴニスト性により、サララシンは血圧がＡＩＩに依存しないときには一 般に昇圧作用を生じる。サララシンはペプチドであるため、薬効が比較的短時間 しか持続せず、また、非経口投与後しか薬効が現れないので、経口投与は無効で ある。サララシンのようなペプチドＡＩＩ遮断薬の治療用途は経口投 与できないことと作用時間が短いことから著しく制限されているが、これらは医 薬的規準としての用途がある。 アンギオテンシンＩからＡＩＩへの変換に関与するアンギオテンシン変換酵素 （ＡＣＥ）と呼ばれる酵素を阻害することにより作用する非ペプチド降圧薬も公 知である。カプトプリルとエナラプリルは市販ＡＣＥ阻害薬（ＡＣＥＩ）である 。実験及び臨床報告によると、高血圧患者の約４０％はＡＣＥＩ治療に反応しな い。しかし、フロセミドやヒドロクロロチアジド等の利尿薬をＡＣＥＩと併用投 与すると、大半の高血圧患者の血圧は有効に正常化される。利尿薬治療は非レニ ン依存性血圧調節状態をレニン依存状態に変換する。ＡＩＩ拮抗薬化合物は機序 が異なり、アンギオテンシン変換酵素を阻害するのでなくＡＩＩ受容体を遮断す ることにより作用するが、どちらの機序もレニン−アンギオテンシンカスケード の妨害を含む。ＡＣＥＩであるマレイン酸エナラプリルと利尿薬であるヒドロク ロロチアジドの合剤はＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．から商品名Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ（ 登録商標）で市販されている。利尿薬を第１薬とする段階的アプローチであるか 又は物理的併用であるかを問わず、利尿薬とＡＣＥＩの併用による高血圧の治療 に関する出版物としては、 Ｋｅｅｔｏｎ，Ｔ．Ｋ．とＣａｍｐｂｅｌｌ，Ｗ．Ｂ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ．，３１：８１（１９８１）及びＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｍｅ ｄｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｎ．Ａｍｅｒｃａ，７１：９７９（１９８７）が 挙げられる。利尿薬は降圧効果を増進するためにサララシンとも併用投与されて いる。 ロサルタンカリウム（ロサルタン）はＡＩＩ受容体拮抗薬の類の最初の降圧薬 であり、Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ名義の１９９２年８月 １１日発行米国特許第５，１３８，０６９号に開示されている。ロサルタンは高 血圧治療に有用なＡＴ１受容体サブタイプに選択的な強力な経口活性ＡＩＩ拮抗 薬であることが立証されている。 アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬とアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ ）受容体拮抗薬で治療することによりレニン−アンギオテンシン−アルドステロ ン系（ＲＡＡＳ）を阻害すると、動物モデルで種々の病因の腎疾患を予防及び／ 又は改善できることも示されている。ＡＣＥ阻害薬（例えばカプトプリル、エナ ラプリル又はリシノプリル）はアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへ の変換を阻害し、カリクレイン−キ ニン系の効果を高め、ＡＴ１選択性ＡＩＩ受容体拮抗薬（例えばロサルタン）は 受容体部位でＡＩＩの機能を選択的に阻害するが、こうしたＡＣＥ阻害薬とＡＩ Ｉ受容体拮抗薬の薬効の相違を考慮すると、双方の治療薬分類の化合物を併用投 与することにより、一層有益な効果が達成されると考えられる。 実験高血圧及び鬱血性心不全の治療におけるＡＣＥ阻害薬とＡＩＩ拮抗薬の併 用投与は、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ（ＷＯ９２／１００９７）と Ｐｆｉｚｅｒ（ＷＯ９１／１７７７１）による特許出願に記載されている。更に 、ＭｅｒｃｋとＩＮＳＥＲＭによる特許出願（ＥＰ０６２９４０８）は併用治療 時に腎血流が増すと主張している。本発明は高血圧及び鬱血性心不全治療におけ るマレイン酸エナラプリルとロサルタンカリウムの併用を開示するものである。発明の要約 本発明は、高血圧及び心不全治療に使用するエナラプリルとロサルタンの医薬 組成物に関する。治療的に有効な用量のＡＣＥ阻害薬とアンギオテンジンＩＩ受 容体拮抗薬の医薬組成物による温血動物の高血圧及び心不全の治療方法も開示す る。医薬組成物なる用語の範囲には、固定用量合剤と、一定用量のエナ ラプリルと一定用量のロザルタンによる併用治療が含まれる。固定用量エナラプ リル−ロサルタン合剤の二層又は三層タブレット剤形も開示し、二層タブレット 剤形は第１のエナラプリル層と第２のロサルタン層を含み、三層タブレット剤形 はこれに加えて第３のエナラプリル又は賦形剤層を含む。発明の詳細な説明 本発明は、高血圧及び心不全治療に使用するエナラプリルとロサルタンの医薬 組成物に関する。本発明は、高血圧及び心不全治療を必要とする哺乳動物に、エ ナラプリルとロサルタンの併用治療又は固定合剤を用いて治療的に有効な量のエ ナラプリルとロサルタン又は医薬的に許容可能なそれらの塩を医薬的に許容可能 なキャリヤー中に含む医薬組成物を併用投与することにより、高血圧及び心不全 を治療する方法にも関する。 併用治療とは２種類の化合物からの成分を逐次投与することを意味する。固定 用量合剤とはタブレット又はカプセル形態であり、エナラプリル２．５ｍｇ〜約 ２０ｍｇとロサルタン２５ｍｇ〜約５０ｍｇと医薬キャリヤーを含む。好ましい 態様は、マレイン酸エナラプリル約１０ｍｇとロサルタンカリウム５０ｍｇと医 薬キャリヤーから構成される医薬組成物である。 本発明の別の態様は二層又は三層タブレット剤形であり、二層タブレット剤形 はマレイン酸エナラプリル層とロサルタンカリウム層の医薬組成物を含み、三層 タブレット剤形は第１のマレイン酸エナラプリル層と第２のロサルタンカリウム 層と第３のマレイン酸エナラプリル又は賦形剤層の医薬組成物を含む。 マレイン酸エナラプリルは化合物（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−エトキシカルボニ ル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリンマレエートの一般 名である。マレイン酸エナラプリルは現在米国では２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍ ｇ及び２０ｍｇ用量で商品名ＶＡＳＯＴＥＣで市販されており、ヒドロクロロチ アジドとの合剤として５ｍｇ／１２．５ｍｇ及び１０ｍｇ／２５ｍｇのマレイン 酸エナラプリル／ヒドロクロロチアジド用量で商品名ＶＡＳＥＲＥＴＩＣで市販 されている。 一般名エナラプリラート、化学名（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシル−３ −フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン・２水和物のマレイン酸 エナラプリルの遊離酸形態も本発明の範囲に含まれる。 ロサルタンカリウムは化合物２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（ ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’ −ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノールの一 般名である。ロサルタンカリウムは、現在米国では２５ｍｇ及び５０ｍｇ用量で 商晶名ＣＯＺＡＡＲで市販されており、ヒドロクロロチアジドとの合剤として５ ０ｍｇロサルタンカリウム／１２．５ｍｇヒドロクロロチアジド用量で商品名Ｈ ＹＺＡＡＲで市販されている。 化学名２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール −５−カルボン酸をもつロサルタンの活性代謝物ＥＸＰ３１７４も本発明の範囲 に含まれる。 医薬的に利用可能な塩は金属（無機）塩と有機塩の両者を含み、その一覧はＲ ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，第 １７版，１４１８頁（１９８５）に記載されている。物理的及び化学的安定性、 流動性、吸湿性及び溶解性に基づいて適当な塩形態を選択することは当業者に周 知である。本発明の好ましい塩としては、ＡＣＥ阻害薬及び／又はＡＩＩ受容体 拮抗薬のカリウム、ナトリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が挙げられるが 、これらに限定す るものではない。 ＡＣＥ阻害薬であるマレイン酸エナラプリルと、ＡＩＩ拮抗薬であるロサルタ ンカリウムと、適切な医薬キャリヤーを含む医薬組成物を使用する高血圧及び心 不全治療方法も本発明の範囲に含まれる。 剤形 本発明の医薬組成物は、活性成分化合物を温血動物の体内の作用部位に接触さ せる任意手段により、本発明による高血圧及び心不全治療のために投与すること ができる。例えば、皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜組織内等の非経口経路で投与 することができる。これに代用又は場合によっては併用して経口経路で投与して もよい。 本発明の医薬組成物は医薬に関連する使用に利用可能な任意慣用手段により投 与することができる。医薬組成物は単独投与してもよいが、一般には選択した投 与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択した医薬キャリヤーと共に投与す る。 本開示の目的では、温血動物は非限定的な例として哺乳動物や烏類を含む動物 界の１員である。本発明の好ましい哺乳動物はヒトである。 投与量はレシピエントの年齢、健康状態及び体重、疾病の程度、併用治療する 場合にはその種類、治療頻度並びに所望効果の種類に依存する。通常は、活性成 分化合物の１日用量はマレイン酸エナラプリル約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ／日と 、ロサルタンカリウム約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日である。 活性成分は、カプセル、タブレット及び散剤等の固体剤形、又はエリキシル剤 、シロップ及び懸濁液等の液体剤形で経口投与することができる。滅菌液体剤形 で非経口投与してもよい。 ゼラチンカプセルは活性成分と、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、ステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末キャリヤーを含む。同様の希釈剤 を使用して圧縮タブレットを製造することもできる。タブレットとカプセルはい ずれも一定時間にわたって連続薬剤放出できるように徐放剤として製造すること ができる。圧縮タブレットは不快な味を隠すと共にタブレットを大気から保護す るために糖衣又はフィルムコートしてもよいし、胃腸管で選択的に崩壊するよう に腸溶コートしてもよい。 経口投与用液体剤形は患者が飲み易いように着色剤や矯味矯臭剤を加えてもよ い。 一般に、非経口溶液用キャリヤーとしては水、利用可能な油、塩類、水性デキ ストロース（グルコース）並びに関連糖溶液及びグリコール類（例えばプロピレ ングリコール又はポリエチレングリコール）を利用できる。非経口投与用溶液は 活性成分の水溶性塩と、利用可能な安定剤と、必要に応じてバッファー物質を含 有していることが好ましい。亜硫酸水素ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、亜硫 酸ナトリウム、クエン酸とその塩又はアスコルビン酸等の酸化防止剤の単独使用 又は併用も安定剤として利用可能である。更に、非経口溶液は塩化ベンズアルコ ニウム、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノール等の防腐剤を加えて もよい。 利用可能な医薬キャリヤーは本分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載さ れている。 以下、本発明の固定合剤の投与に有用な医薬剤形を具体的に説明する。 カプセル 薬理的に適当な量（ｍｇ）の粉末活性成分、ラクトース１５０ｍｇ、セルロー ス５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ ｍｇを各々標準２部分硬質ゼラチンカプセルに充填することにより、多数の単位 カプセルを調製する。 マレイン酸エナラプリル１０ｍｇ／ロサルタンカリウム５０ｍｇ合剤のカプセ ルの１例を下表に示す。＊乾燥工程中に蒸発。 ＊＊マレイン酸エナラプリル中和による修正重量。 軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油又はオリーブ油等の消化し易い油に活性成分を加えて混合物を 調製し、容量形ポンプによりゼラチンに注入し、薬理的に適当な量（ｍｇ）の活 性成分を含む軟質ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄及び乾燥する。 タブレット 活性成分と賦形剤の混合物をタブレット形態に調剤する。ロ当たり又は遅延吸 収を改善するように適当なコーティングを付けてもよい。本発明の合剤タブレッ トの数例を以下に挙げる。 １）マレイン酸エナラプリル１０ｍｇ／ロサルタンカリウム５０ｍｇの慣用フィ ルムコートタブレット（ＦＣＴ）＊＊マレイン酸エナラプリル中和による修正重量。 ＊乾燥工程中に蒸発。 ２）５／２５、１０／２５、１０／５０及び２０／５０ｍｇマレイン酸エナラプ リル／ｍｇロサルタンカリウムの圧縮コートタブレット（ＣＣＴ又は乾燥コート タブレット）＊乾燥工程中に蒸発。 ＊＊マレイン酸エナラプリル中和による修正重量。 ＊＊＊１０／５０はＶａｓｏｔｅｃ ５ｍｇ粒剤の２倍量を使用し、２０／５０ はＶａｓｏｔｅｃ １０ｍｇ粒剤の２倍量を使用。 ３）マレイン酸エナラプリル１０ｍｇ／ロサルタンカリウム５０ｍｇ合剤の二層 タブレット（ＢＬＴ）＊乾燥工程中に蒸発。 ＊＊マレイン酸エナラプリル中和による修正重量。 ４）１０／２５、１０／５０及び２０／５０エナラプリルｍｇ／ｍｇロサルタン 合剤タブレットの三層タブレット（ＴＬＴ）＊乾燥工程中に蒸発。 ＊＊マレイン酸エナラプリル中和による修正重量。 ＊＊＊１０／５０はマレイン酸エナラプリル５ｍｇ粒剤２倍量を使用し、２０／ ５０はマレイン酸エナラプリル１０ｍｇ粒剤２倍量を使用する。 二層タブレット（ＢＬＴ） ＢＬＴは現在使用されているロサルタンカリウム粉末ブレンドとマレイン酸エ ナラプリル粒剤を使用し、ロサルタンの苦味を隠すためにフィルムコーティング 工程を適用する。二層タブレットはスケールアップ中の凝離の問題を軽減した慣 用フィルムコートタブレットの改変アプローチであるとみなすことができる。ａ ）二層タブレットのマレイン酸エナラプリル粒剤とロサルタンカリウムブレンド 間の接触表面積は圧縮コートタブレット（ＣＣＴ）と同等であり且つフィルムコ ートタブレット （ＦＣＴ）よりも著しく小さく、ｂ）ＢＬＴとＦＣＴにはフィルムコーティング 工程が必要であるが、ＣＣＴには不要であるという事実により、二層タブレット の化学的安定性は慣用フィルムコートタブレット以上であり且つ圧縮コートタブ レット以下であると予想される。ＢＬＴの物理的安定性はＣＣＴよりも良好であ ると予想される。バレル、三角形、円形標準凹形及び円形の深いカーブ形状のＢ ＬＴを５０ｋｇダミータブレット負荷下に３６”コーティングパンでタンブルし たが、粉砕性の問題を生じなかった。フィルムコート円形１０／５０ｍｇエナラ プリル／ロサルタン（Ｅ／Ｌ）二層タブレットは許容可能な溶解結果を示し、Ｖ ＡＳＯＴＥＣとＣＯＺＡＡＲの現行仕様に合致する。三層タブレット（ＴＬＴ） 三層タブレットはタブレットの物理的／機械的安定性の問題を軽減した改変Ｃ ＣＴとみなすことができる。ＴＬＴは現在使用されているＶａｓｏｔｅｃ粒剤と 場合により不活性賦形剤ブレンドを外側層として使用し、ロサルタンカリウム粉 末ブレンドの中間層をサンドイッチする。ＴＬＴは味試験を実施する必要がある が、ロサルタン中間層の苦味を隠すためにフィルムコ ーティングする必要はないと考えられる。ＴＬＴの化学的安定性はＣＣＴと同等 であり、ＦＣＴ及びＢＬＴよりも良好であると予想される。ＴＬＴの物理的安定 性はＣＣＴとフィルムコートＦＣＴ及びＢＬＴの中間であると予想される。 注射液 薬理的に適当な量（重量の）活性成分を１０容量％プロピレングリコール中で 撹拌することにより、注射による投与に適した非経口組成物を調製する。溶液を 注射用水で希釈し、滅菌する。 懸濁液 ５ｍｌ当たり薬理的に適当な量（ｍｇ）の微粉活性成分と、ナトリウムカルボ キシメチルセルロース１００ｍｇと、安息香酸ナトリウム５ｍｇと、ソルビトー ル溶液Ｕ．Ｓ．Ｐ．１．０ｇと、バニリン０．０２５ｍｌを含有する経口投与用 水性懸濁液を調製する。 エナラプリルとロサルタンを併用投与する場合には、一般に同一剤形を使用す ることができる。エナラプリルとロサルタンの固定合剤に用いる上記剤形及び投 与経路は、併用する薬剤の相溶性に応じて選択すべきである。利用可能な用量、 剤形及び 投与経路を表Ａ及びＢに示す。表Ａ ：ロサルタンカリウムと併用して高血圧及び心不全の治療及び／又は予防に 有用なマレイン酸エナラプリルの用量の例 表Ｂ：エナラプリルと併用して高血圧及び心不全の治療及び／又は予防に有用な ロサルタンの用量の例 以下、ＡＣＥ阻害薬であるマレイン酸エナラプリルとＡＩＩ受容体拮抗薬であ るロサルタンカリウムを活性成分として含む医薬組成物を使用して高血圧及び心 不全を治療する方法を実施例により更に説明するが、以下の実施例は請求の範囲 に記載する本発明を制限するものではない。 エナラプリル（ＡＣＥ阻害薬）１０ｍｇとロサルタン（ＡＴ１選択性ＡＩＩ受 容体拮抗薬）５０ｍｇの併用投与を個々の成分と比較検討する試験を実施した。 試験プロトコールを以下に 要約する。試験計画と治療定義 ＊この来院前２４時間日常活動下血圧監視を行う。 Ａ．概論 これは１０週間の無作為二重盲検平行多施設パイロット試験である。４週間の プラセボ期間後に６週間の二重盲検治療を実施する。坐位拡張期血圧が９５〜１ １５ｍｍＨｇの適格高血圧患者に４週間の単純盲検基線プラセボプレランダム化 期間を開始する（臨床チームはプラセボ期にあることを患者に知らせるべきでな い）。−２週の終わりと０週プラセボ基線のＳｉＤＢＰが９５〜１１５ｍｍＨｇ であり且つ０週の２４時間ＡＢＰＭ平均ＤＢＰ値が８５ｍｍＨｇ以上である高血 圧患者を、エナラプリル、ロサルタン又はロサルタンとエナラプリルの併用療法 の３種の治療群の１つにランダムに割り当てる［ランダム化操作に関する指示の 項参照］。その後、患者に６週間二重盲検治療を行う。用量は変えるべきでなく 、用量を変えた患者は試験から除外する。 ３群に各約４５人ずつ合計１３５人の患者をランダムに割り当てる。試験は６ カ月以内に完了すべきである。試験の二重盲検部分の治療群については試験計画 と治療定義を参照されたい。試験（予備試験〜６週）中に実施すべき操作と診察 のフローチャートについては、後記表を参照されたい。 ６時３０分から１１時００分の間に来院する（−２〜６週）。来院は予定日± ２日以内でよい。患者は予定実験室試験日は絶食状態とする（即ちこれらの来院 前８時間は水以外一切飲食しない）。検査来院のフローチャートについては後記 表を参照されたい。 Ｂ．プレプラセボ期間 １．臨床及び実験室操作 初回来院時（−４週）は以下の操作を行う。 ａ．患者の病歴を得、検討する。 ｂ．試験を説明し、インフォームドコンセントを得る。 ｃ．坐位及び立位血圧と心拍数を含む完全身体検査を実施する。 ｄ．体重を測定する。 ｅ．患者の病歴と実験室試験結果が得られないか又は不明の場合には、採血し 、慣例血液学及び血液化学実験室検査と尿検査を行う。 ｆ．パッケージサーキュラーに従い、全降圧薬投薬を中止する。 ｇ．１２リードＥＣＧを実施する。 重要事項：プラセボ開始前に持ち越し効果をなくすように十分な降圧薬無投与 期間を患者に与えることが必要である。開始基準を満たすに十分な無投薬期間を 経ていない患者は試験開始に不適格である。例えば、ＡＣＥ阻害薬及び／又は利 尿薬を投与していた患者は、カルシウムチャンネル拮抗薬を投与していた患者よ りも基線血圧を設定するために無投薬期間を長くする必要がある。 患者が全開始基準を満たし、来院前少なくとも丸７日間降圧薬投薬を受けてい ない場合には、直ぐにプラセボ基線期間を開始することができる。 それまでの降圧薬投薬を漸減することが必要な患者には、インフォームドコン セントに署名して投薬を最低丸７日間中止した後にプラセボ期間を開始する。十 分な薬剤排出を確認するには第２のプレプラセボ来院が必要である。第２の来院 時には、血圧を測定し、患者が適格であるかどうかを確認する。 ２．患者適格試験 血圧（ＳｉＤＢＰ９５〜１１５ｍｍＨｇ）、病歴、体重及び身体検査の結果に 基づきプレプラセボ開始基準を満たす患者に基線薬剤を配布する（びんＡ及びＢ ）。 Ｃ．プラセボ基線期間：−４〜０週 １．患者識別 試験開始順に適格患者に仮連続基線番号を割り当てる。 ２．プラセボ治療の開始 プラセボ期間を開始する患者は開始日の午前中に、−４〜０週のラベルを付け たびんＡ及びＢから１錠ずつ２錠のプラセボタブレットをまず服薬する。びんＡ のプラセボタブレットはロサルタン５０ｍｇと同じ外観とし、びんＢのプラセボ タブレットはエナラプリル１０ｍｇと同じ外観とする。４週間（−４〜０週）６ 時３０分から１１時００分の間に１日１回５分以内に びんＡ及びＢの各々から１錠ずつ経口服薬する。翌日６時３０分から１１時００ 分の間に服薬を始めるように患者に指示する。 ３．来院 実験室試験を予定した日は絶食状態で来院するように患者に指示する。また、 予定来院日の朝は試験薬を服薬せず、全試験薬びんを持参するように指示する。 患者は０週来院時には当日新しく配布されたびんから服薬するが、それ以外の来 院日は、「トラフ」測定の完了後に返却されたびんから当日分の試験薬を服薬す る。 ４．実験室スクリーニング試験及び１２リード心電図（ＥＣＧ） 過去の試験結果が得られない場合には、プレプラセボ来院時に慣例絶食血液化 学、血液学検査及び尿検査を実施する。実施する試験項目の一覧については後期 表を参照されたい。これらの試験は−２週には全患者で実施する。−２週実験室 スクリーニング試験の結果に基づき、患者が二重盲検期間を開始するのに適格で あるか否かを判断する。範囲値（ＶＩＩＩ．Ｂ．項は実験室パラメーターのいく つかを明記）から臨床的有意差が認められる場合や明白な異常が存在する場合に は、患者にプラセ ボを続けながらローカル実験室試験を繰り返す。それ以上実験室測定を実施しな い場合又は再検査値も患者がこの試験に適格な候補でないことを示す場合には、 その患者はすぐにプラセボ期間を中止する。必要時に実験室測定を繰り返すこと ができない場合には、患者をプロトコール違反に分類する。 過去３カ月以内のＥＣＧが得られない場合には、プレプラセボ来院時にＥＣＧ をとる。スクリーニング及び安全性実験室試験 Ｉ．血液学（−２及び６週＊） ヘモグロビン ヘマトクリット ＷＢＣ（合計数及び百分率数） 血小板数ＩＩ．絶食血液化学（−２及び６週＊） 血中尿素 クレアチニン 全ビリルビン ＳＧＯＴ（ＡＳＴ） ＳＧＰＴ（ＡＬＴ） アルカリホスファターゼ グルコース 尿酸 全及びＨＤＬコレステロール トリグリセリド ナトリウム カリウムＩＩＩ．ディップスティックによる尿検査（−２及び６週） タンパク グルコース 潜血ＩＶ．月例妊娠試験（適用可能な場合） 中央実験室試験（０及び６週）＊＊ 血液検査 ：活性レニン及び全レニン 血漿アルドステロン 血漿コルチゾール 血漿ＡＣＥ活性 血漿Ａｎｇ Ｉ及び血漿Ａｎｇ ＩＩ尿検査 ：１２時間尿電解質 ５．血圧（ＢＰ）、心拍数（ＨＲ）及び体重 ａ．「トラフ」ＢＰ及び心拍数（ＨＲ）測定 全来院時にＸＩ．Ｂ．〜Ｄ．項に記載するように「トラフ」ＢＰ及びＨＲ測定 （坐位及び立位）を実施し、記録する。 注：−４週及び−２週の来院時には、ＸＩ．Ｂ．２に記載するように「トラフ 」ＳｉＤＢＰに基づき、患者が二重盲検期間を開始するのに適格であるか否かを 判定する。平均ＳｉＤＢＰが−４週で９５〜１１５ｍｍＨｇ、−２週及び０週で ９５〜１１５の患者のみに試験を続行することができる。更に、平均２４時間Ａ ＢＰＭ ＤＢＰは０週で≧８５ｍｍＨｇでなければならない。 ｂ．体重 体重は全来院時に測定する。 ６．日常活動下血圧測定 試験中に２回（即ち０週又は早期に試験を開始する患者は０週以前と６週）日 常活動下ＢＰ測定を実施する。この試験で使用するＡＢＰモニターはスペースラ ブモデル＃９０２０７（又は等価装置）である。全ＡＢＰ測定に実施する操作は ＸＩ．Ｂ．３項に記載する。 ７．二重盲検治療期間の早期開始（プラセボ基線期間短縮） 安全策として、−２週来院の終わりに「トラフ」ＳｉＤＢＰが１０６〜１１５ ｍｍＨｇである患者は、早期に二重盲検治療期間を開始する候補とみなすことが できる。この患者は少なくとも３日後にもう一度臨床検査するために再来院しな ければならない。この再来院時に「トラフ」ＳｉＤＢＰが再び１０６〜１１５ｍ ｍＨｇであるならば、０週を待たずに患者に２４時間ＡＢＰＭを実施することが できる。平均２４時間ＡＢＰＭ ＤＢＰが≧８５ｍｍＨｇの場合には、基線の最 後の全測定を実施した後に患者に二重盲検治療をランダムに実施することができ る。 重要事項：患者が早期開始に適格の場合には、０週に予定される全操作を第２ 回目の−２週来院時に実施しなければならない。２度目の測定時のＳｉＤＢＰが １０６ｍｍＨｇよりも低い場合には、患者に通常操作を行い、０週で再検査する 。 Ｄ．二重盲検期間：１〜６週 １．患者識別及びランダム化 ０週（又は早期開始基準を満たす患者は−２週）来院時に、ＶＩＩＩ．Ａ．及 びＢ．項に記載するような全該当基準を満た し且つ全除外基準に当てはまらない患者に、コンピューターで作成したランダム 割り当てスケジュールからの割り当て番号（ＡＮ）を割り当てる。このＡＮはそ の後の全試験を通して使用し、全ての患者ワークブック及び患者報告書でこの番 号を用いる。 ２．二重盲検治療の開始 ０週測定の終了後に２つの新しい１〜６週用試験薬びんを配布する。びんＡに は５０ｍｇロサルタン又はロサルタンに似たプラセボを入れ、びんＢにはエナラ プリル１０ｍｇ又はエナラプリルに似たプラセボを入れる。０週午前の来院の終 了時と、その後、毎朝０６時３０分から１１時００分の間にびんＡ及びＢの各々 から１錠ずつ最大５分間隔で服薬するように患者に指示する。患者が最初に活性 薬剤を服薬した時刻を記録し、６時間後に再び血圧検査するために戻ってくるよ うに指示する。患者が戻ってきた時刻を記録し、他の来院時と同じ方法で血圧を 測定する（付表ＩＶ参照）。 ３．臨床検査：３及び６週の終わり ａ．「トラフ」ＢＰ及びＨＲ測定、ＥＣＧ及び身体検査 全来院時にＸＩ．Ｂ．１及び２項に記載するように「トラフ」 ＢＰ及びＨＲ（坐位及び立位）を測定し、記録する。 ６週来院の終わりにＸＩ．Ｇ．３項に記載するように「トラフ」ＥＣＧをとる 。６週に身体検査を行う。 ｂ．体重は全来院時に測定する。 ｃ．実験室検査 ６週来院時に採血し、慣例絶食血液学及び血液化学検査を行う。ディップステ ィック尿検査も行う。 ｄ．臨床検査 全来院時に悪化を含む患者の病状診察を行う。 Ｅ．試験の早期中止 １．悪化 試験中に予期しない病態変化が生じた場合にはいつでも電話及び／又は調査者 の直接診療を受けるように患者に注意しておくべきである。患者はいつでも中止 することができ、不都合な作用が生じた場合には調査者の判断で試験から外すこ とができる。患者が６週よりも前に中止する場合には、６週スケジュールを最終 来院時に実施すべきである。 ２．ＢＰ調節不全 二重盲検期間（１〜６週）中に血圧が十分に調節されなくな つた場合（ＳｉＳＢＰ＞２１０ｍｍＨｇ、又はＳｉＤＢＰ＞１１５ｍｍＨｇ、又 は少なくとも３日おいた２回の連続測定でＳｉＤＢＰが基線（０週測定値）から ＞１５ｍｍＨｇ上昇）には、調査者の判断で患者の試験を中止することができる 。試験を早期に中止する患者には、試験計画表に列挙したような６週検査を実施 すべきである。検査者は身体検査、実験室又は他のデータの異常を回復時まで追 跡しなければならない。効果がないために中止した患者を含め、開始基準を満た さない全患者はプロトコール違反とみなす。併用治療 Ａ．食事 患者の通常の食事を変えない。予定実験室試験日のみ絶食状態で患者を検査す る（即ち、これらの来院前８時間は水以外一切飲食しないようにする）。 Ｂ．薬剤治療 試験中は試験薬を除き、血圧に作用する可能性のある薬剤を定期的に服薬しな い。試験中又はプラセボ基線開始前７日間は他の降圧薬を服薬しない。この試験 中に他の試験薬を服薬しない。 例えば抗生物質治療等の他の投薬が短期間必要な場合には、薬剤の名称、適応 症、用量及び投与日をワークブックに記録しておかなければならない。血圧に影 響ないと思われる併用治療は行ってもよい。疑わしい場合には、Ｍｅｒｃｋ Ｃ ｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒの承認を得る。安全性及び薬効の臨床検査方法 ロサルタン対エナラプリル対ロサルタン＋エナラプリル併用治療の検査来院フロ ーチャート ａ ０６時３０分から１１時００分の間の予定時刻に来院する（−２〜６週）。 来院は予定日±２日の範囲でよい。患者は予定実験室試験日には絶食状態とする （即ち、これらの来院前８時間は水以外一切飲食しない）。 ｂ 患者は初回来院時まで≧丸７日間全降圧薬を服薬しない。 ｃ 前日の朝の試験薬服薬から２４時間後（２２〜２６時間の範囲）に測定する 。 ｄ 平均ＳｉＤＢＰは９５〜１１５ｍｍＨｇでなければならず、そうでない患者 は試験を開始しない。 ｅ 患者が少なくとも丸７日間降圧薬を服薬していない場合のみに測定し、十分 な薬剤排出期間に達していない場合には再検査のために患者を再来院させなけれ ばならない（ＩＸ．Ｂ項参照）。 ｆ 平均ＳｉＤＢＰは９５〜１１５ｍｍＨｇでなければならず、そうでない患者 は試験を続けることができない。患者は３回目（０週）の来院時には試験薬の服 薬から６時間後に再来院して再び血圧測定しなければならない。 ｇ −１日にモニターを装着する。２４時間ＡＢＰＭ平均ＤＢＰは≧８５ｍｍＨ ｇでなければならず、そうでない患者は活性治療にランダムに割り当でることが できない。 ｈ 上記表に記載したような絶食血液学、血液化学検査及び尿検査。 ｉ 過去の試験結果が得られない場合に試験する。 ｊ 必要に応じて実験室試験を繰り返す。 ｋ 過去３カ月以内のＥＣＧが得られない場合にはＥＣＧをとる。 ｌ 妊婦には、試験薬の初回二重盲検服薬から７２時間以内とその後毎月妊娠試 験を行う。 ｍ 初回活性治療タブレットは来院の終わりに服薬しなければならない。 ｎ 来院前日にモニターを装着し、来院日に取り外す。 注：患者が試験を完了しない場合には、患者の治療を中止する日に治療６週に予 定した全操作を行う。 Ａ．血圧計 （良好な状態に保った）標準水銀血圧計を使用してトラフ血圧を測定する。ア ネロイド又はランダムゼロ血圧計（Ｈａｗｋｓｌｅｙ装置を含む）又は自動装置 は使用しない。 Ｂ．血圧測定法 １．坐位及び立位 全来院（基線及び治療）時に坐位及び立位血圧を測定する。コロトコフフェー ズＶを拡張期血圧基準として使用する。全試験期間を通して同じ腕で適当なカフ 寸法を使用すべきであ る。ＢＰ測定に使用する腕は利き腕でないほうの腕とし、ワークブックに記録す る。血圧の読み値は最も近い目盛り（即ち偶数）を採用する。奇数は採用しない 。読み値が２つの目盛りのちょうど中間の場合には、低いほうの目盛りを採用す る。 坐位で少なくとも５分間静止後、安定が得られるまで１分おきに少なくとも３ 回ＢＰを測定する。血圧の安定を確保するために、連続３回のＳｉＤＢＰ測定値 が３回の読み値の計算平均から５ｍｍＨｇ以内となるようにする。例えば、Ｓｉ ＤＢＰ読み値が１０２、９８及び１０４ｍｍＨｇ（平均１０１ｍｍＨｇ）の患者 は許容できる（全読み値が平均の５ｍｍＨｇ以内）。しかし、ＳｉＤＢＰ読み値 が１００、１１６及び１０４ｍｍＨｇ（平均１０７ｍｍＨｇ）の患者は許容でき ず（最初の２回の読み値と平均の差が夫々７及び９ｍｍＨｇ）、再測定する必要 がある。この原則は坐位ＤＢＰのみに適用する。調査者は連続３回１組の許容可 能なＳｉＤＢＰ測定値が得られるまでＢＰ測定を続けなければならない。 血圧読み値ワークシート（ＶＳＢＰ）には全坐位ＢＰ読み値（収縮期と拡張期 ）を記録し、３個の読み値の各連続群の平均を計算する。ワークブックのＢＳの 頁には、拡張期血圧値の平 均と測定時刻に加え、連続３個１組の許容可能な坐位ＢＰ読み値（収縮期と拡張 期）のみを記入する。 次いで、立位で２分後、１分おきに３回ＢＰを測定する。平均、ＢＰ測定時刻 及び最後の試験薬服薬時刻に加え、全３回の立位血圧（収縮期と拡張期）をワー クブックに記録する。 ２．「トラフ」ＢＰ測定 慣例ＢＰ測定は「トラフ」測定であり、即ち、前日の朝の薬剤服薬から２４時 間後（２２〜２６時間の範囲）に測定する。坐位及び立位ＢＰ測定値をＸＩ．Ｂ ．１項に記載する通りに記録する。トラフ測定は全来院時に行う。 −４週ＳｉＤＢＰ測定値は９５〜１１５ｍｍＨｇでなければならない。−２週 及び０週来院時の「トラフ」ＳｉＤＢＰ測定値に基づき、患者が試験の二重盲検 期に適格であるかどうかを判断する。二重盲検治療を開始するためには、−２週 と０週のＳｉＤＢＰ測定値が９５〜１１５ｍｍＨｇでなければならない。更に、 ０週の２４時間平均ＤＢＰが＞８５ｍｍＨｇでなければならない。 ３．歩行血圧測定 試験中２回（即ち０週と６週）歩行ＢＰ測定を実施する。 この試験に使用するＡＢＰモニターはスペースラブモデル＃９０２０７（又は等 価装置）である。各試験時に６：００ａ．ｍ．から９：５９ｐ．ｍ．（「覚醒」 時間）の間に３回／時と１０：００ｐ．ｍ．から５．：５９ａ．ｍ．（「睡眠」 時間）の間に２回／時測定するようにＡＢＰモニターをプログラムする。全ＡＢ Ｐの手順は以下の通りである。 ・患者は０週と６週の定期来院の前日にクリニックに報告する。当日の朝は服薬 しない。 ・ます、水銀血圧計を使用してトラフ臨床血圧測定を実施する。 これらの値は、モニターからの最初の３回の値と比較して満足な動作を確認する ためのみに使用する。 ・ＡＢＰＭはトラフ臨床測定の直前に開始しなければならない。 ・「手動」ＢＰ測定に用いたと同じほうの患者の腕に歩行型装置を装着する。 ・カフは患者の腕囲に応じて普通寸法カフ２４〜３２ｃｍ、大型カフ３２．１〜 ４２ｃｍから選択する。 ・モニターを使用して３回オープン（即ち隠さずに）測定し、その平均を計算す る。この平均は水銀血圧計の読み値から計算した平均の５ｍｍＨｇ以内でなけれ ばならない。差が５ｍｍＨ ｇを上回る場合には、操作を繰り返す。装置に機械的な問題がなく、差がなおも ５ｍｍＨｇを上回る場合には、患者に試験を開始することはできない。 ・盲検モニター期間の開始後でＡＢＰモニターでオープン（即ち隠さずに）測定 後に患者に試験薬を投与する。 ・ＡＢＰＭは２４時間以上でなければならない（即ち少なくとも２４時間のデー タが得られない場合には測定は完全とみなすことができない）。 ワークブックには次の情報を記録する。 ・使用するモニターの製造業者と型。 ・水銀血圧計の３回の読み値（収縮期と拡張期）とその平均。 ・モニターの３回の読み値（収縮期と拡張期）とその平均。 ・モニターの各確認測定時刻。 ・初回ＡＢＰ測定時刻。 ・当日服薬時刻。 ・ＢＰに使用した腕。 患者に当日就寝時刻と翌日の起床時刻をメモしておくように指示する。患者は 翌朝服薬前にクリニックに報告する。患者はＡＢＰＭ開始から少なくとも２４時 間後に来院する。 少なくとも２４時間後に（その日の朝は試験薬を服薬せずに）患者が再来院し たら、以下の操作を行う。 ・ＡＢＰＭ装置を取り外す。 ・水銀血圧計によるトラフ臨床血圧測定を含む通常の全来院操作を実施する。こ れらの値は、ＡＢＰＭデータと共に薬効分析に使用する。 ・患者の前夜の就寝時刻と起床時刻を記録する。 ・２４時間ＡＢＰＭ平均収縮期及び拡張期血圧を記録する。 ０週の来院の完了後に、患者は新しく配布されたびんから試験薬を服薬する。 ６週に同じ操作を繰り返すが、ＡＢＰモニターを取り外した後に新しい試験薬は 配布しない。 ＡＢＰモニターからのＢＰ読み値のプリントアウトを元文書とする。連続測定 により、十分な血圧読み値が２４時間にわたって均一に得られる。 Ｃ．投薬及びＢＰ測定時機 投薬及びＢＰ測定時機 全投薬は基線及び治療期間中の毎日同時刻（０６３０〜１１００）に行わなけ ればならない。 予定実験室試験日のみ患者は絶食状態とする。患者はこれら の来院前８時間は水以外一切飲食してはならない。 全臨床検査は前日の朝の服薬から２４時間後（２２〜２６時間の範囲）に実施 しなければならない。 投薬又は臨床検査の上記範囲外の全値はプロトコール違反とみなし、３日以内 に患者に再来院させ、再び適当な測定を行う必要がある。 予定来院日の朝は毎日の服薬をせずにびんを持参するように患者に指示する。 前日の試験薬の服薬時刻を報告するように患者に指示する。 全来院時に全「トラフ」測定後にクリニックに返却したびんから投薬する。 Ｄ．心拍数 坐位５分後と立位２分後に少なくとも３０秒間脈拍数を測定する。脈拍数は各 患者来院時の最初に血圧測定前に測定する。異常や、前回の来院時から有意脈拍 変化がある場合には、ＥＣＧをとる必要がある。 Ｅ．病歴及び身体検査 初回プレプラセボ基線来院時と６週来院時又は中止時には完全身体検査を行う 。試験開始時に患者報告書から必要と判断さ れた場合には各患者の病歴を記録し、心血管疾患にマークしておく。 Ｆ．体重 基線来院時とその後の来院時毎に（靴を脱ぎ、軽量の屋内衣は着衣のまま）体 重を測定する。試験を開始するには、患者は腕囲＜４１ｃｍでなければならない 。 Ｇ．実験室スクリーニング及びＥＣＧ １．慣例実験室試験 −２及び６来院時又は中止時には完全な実験室検査を行う。−２週実験室スク リーニングの結果に基づき、患者が試験の二重盲検段階を開始するのに適格であ るか否かを判断する。これらの試験は絶食血液化学、血液学及び尿検査を含み、 各施設の指定実験室で行う（実施試験項目の一覧については上記表参照）。過去 ２週間以内に実施した試験から患者の実験室値が得られない場合には、プレプラ セボ来院時に実験室検査を行う。 実験室値が設定許容範囲外の場合には、不定期（定期予定外の）来院時に採取 した試料で実験室試験を繰り返すことにより再検査する。実験室測定をそれ以上 実施しない場合又は再検査値も患者がこの試験の適格候補でないことを示す場合 には、患 者を直ぐにプラセボ基線期間から外す。必要時に実験室測定を繰り返すことがで きない場合には、患者をプロトコール違反に分類する。 ２．ＥＣＧ （過去３カ月以内の心電図が得られない場合には）プレプラセボ来院時と６週 来院時（又は患者の治療を中止する時点）にＢＰ及びＨＲ測定後に１２リード心 電図をとる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 グロスマン，ウイリアム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 イスカンダラーニ，バツセル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クラマー，ケネス・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スウイート，チヤールズ・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エナラプリルとロサルタン又は医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能な キャリヤーを含む医薬組成物。 ２．組成物が、マレイン酸エナラプリルとロサルタンカリウムの固定合剤と医薬 的に許容可能なキャリヤーから構成される請求項１に記載の医薬組成物。 ３．組成物が、用量約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのマレイン酸エナラプリルと約２ ５ｍｇ〜約５０ｍｇのロサルタンカリウムの固定合剤と医薬的に許容可能なキャ リヤーから構成される請求項２に記載の医薬組成物。 ４．組成物が、マレイン酸エナラプリルとロサルタンカリウムの併用投与から構 成される請求項１に記載の医薬組成物。 ５．組成物が、用量約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのマレイン酸エナラプリルと約２ ５ｍｇ〜約５０ｍｇのロサルタンカリウムの併用投与と医薬的に許容可能なキャ リヤーから構成される請求項４に記載の医薬組成物。 ６．医薬組成物がマレイン酸エナラプリル約１０ｍｇとロサルタンカリウム約５ ０ｍｇから構成される請求項３に記載の医薬 組成物。 ７．医薬組成物が二層タブレットとしてマレイン酸エナラプリル層とロサルタン カリウム層から構成される請求項３に記載の医薬組成物。 ８．二層タブレットがフィルムコートされている請求項７に記載の医薬組成物。 ９．フィルムコート二層タブレットの医薬組成物がエナラプリル層のマレイン酸 エナラプリル約１０ｍｇとロサルタンカリウム層のロサルタンカリウム５０ｍｇ から構成される請求項８に記載の医薬組成物。 １０．医薬組成物が第１のマレイン酸エナラプリル層と、第２のロサルタンカリ ウム層と、第３エナラプリル又は賦形剤層の三層タブレットから構成される請求 項３に記載の医薬組成物。 １１．三層タブレットの医薬組成物が、 （ａ）第１及び第３のマレイン酸エナラプリル層で合計約１０ｍｇのマレインエ ナラプリルと、第２のロサルタンカリウム層のロサルタンカリウム５０ｍｇ、及 び （ｂ）第１のエナラプリル層のマレイン酸エナラプリル１０ｍｇと、第２のロサ ルタンカリウム層のロサルタンカリウム５０ ｍｇと、第３の賦形剤層の賦形剤 から構成される請求項１０に記載の医薬組成物。 １２．高血圧治療を必要とする哺乳動物に、エナラプリルとロサルタン又は医薬 的に許容可能な塩の治療的に有効な量の医薬組成物を投与することによる高血圧 治療方法。 １３．医薬組成物がマレイン酸エナラプリルとロサルタンカリウムである請求項 １２に記載の高血圧治療方法。 １４．哺乳動物がヒトである請求項１３に記載の高血圧治療方法。 １５．医薬組成物がマレイン酸エナラプリル約１０ｍｇとロサルタンカリウム５ ０ｍｇから構成される請求項１４に記載の高血圧治療方法。 １６．心不全治療を必要とする哺乳動物に、エナラプリルとロサルタン又は医薬 的に許容可能な塩の治療的に有効な量の医薬組成物を投与することによる心不全 治療方法。 １７．医薬組成物がマレイン酸エナラプリルとロサルタンカリウムである請求項 １６に記載の心不全治療方法。 １８．哺乳動物がヒトである請求項１７に記載の心不全治療方法。 １９．医薬組成物がマレイン酸エナラプリル約１０ｍｇとロザルタンカリウム５ ０ｍｇから構成される請求項１８に記載の心不全治療方法。 ２０．高血圧予防を必要とする哺乳動物に、エナラプリルとロサルタン又は医薬 的に許容可能な塩の治療的に有効な量の医薬組成物を投与することによる高血圧 予防方法。 ２１．心不全予防を必要とする哺乳動物に、エナラプリルとロサルタン又は医薬 的に許容可能な塩の治療的に有効な量の医薬組成物を投与することによる心不全 予防方法。