TW202214238A - 在單層片劑中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的預防或治療心血管系統疾病的藥學上組合製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑，其以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。

Description

在單層片劑中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的預防或治療心血管系統疾病的藥學上組合製劑
發明領域
本發明涉及一種在單層片劑中包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮為有效成分的用於預防或治療心血管系統疾病的單層片劑組合製劑，更具體地，涉及一種在單層片劑中以低劑量包括氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的具有改善的溶出率、穩定性和生產率的藥學上組合製劑。
發明背景
心血管系統疾病在全世界的患病率很高，並且許多慢性疾病通過長時間發病並會持續復發，因此從早期進行適當的治療管理是很重要的。以前，為了進行包括高血壓在內的心血管系統的治療，從單一藥劑開始的階梯治療方法(stepped care approach)是優選，但在這種治療方法中，造成以下問題：隨單一藥劑的劑量增加而增加的劑量依賴性不良反應、為增加藥物劑量和添加藥物而增加患者就診次數、由此引起的患者服藥依從性降低和相應的血壓控制失敗以及由反復向上滴定(up-titration)和增加藥物劑量引起的治療慣性(treatment inertia；即使血壓沒有受控制也可以接受)。因此，臨床上需要一種有效的心血管系統疾病治療方法，其可以替代現有的複雜的階梯治療方法。
具有不同作用機制的藥學上組合製劑，例如氨氯地平和氯沙坦的組合製劑比現有的單一藥劑的優點在於更有效地預防或治療高血壓和心血管系統疾病，並減少了分別使用時的藥物副作用，且提高了患者的依從性。所述組合製劑在韓國註冊專利第1160151號和第1232296號等中公開，並且目前以商品名Amosartan出售。另外，正在研究有關氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的組合製劑，並且韓國註冊專利第1914930號和第1910902號公開一種用於防止由於氯沙坦凝膠化引起的藥物溶出率降低而通過將包括氨氯地平和氯噻酮的第一混合部與包括氯沙坦的第二混合部分開來製造組合製劑的方法。
然而，當將包括常規已知的單一藥劑的常用量的組合製劑施用於分類為早期心血管系統疾病，例如輕度高血壓或中度高血壓的患者時，存在可能導致血壓過度下降和由此的副作用的問題。此外，心血管系統疾病的治療劑的異常事例報告案件數量每年都在增加，例如，已知相比於其他系列，包括氨氯地平在內的鈣通道拮抗劑具有更多的與浮腫相關的不良反應，例如末梢浮腫、全身浮腫和面部浮腫。另外，就提供低劑量組合製劑的方法而言，現時研究的組合製劑及其製造方法在溶出率、穩定性或生產率方面並不優選。因此，需要開發一種可用於預防或治療早期心血管系統疾病的具有改善的溶出率、穩定性或生產率的低劑量組合製劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]
韓國註冊專利第1160151號 韓國註冊專利第1232296號 韓國註冊專利第1914930號 韓國註冊專利第1910902號
[發明之概要] [發明所欲解決之課題]
一方面提供一種可用於預防或治療早期心血管系統疾病的具有改善的溶出率、穩定性或生產率的低劑量藥學上組合製劑。
另一方面提供一種製造所述組合製劑的方法。
另一方面提供使用所述組合製劑的治療心血管系統疾病的方法。 [用以解決課題之手段]
一方面提供一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑，其以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。
另一方面提供一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑的製造方法，其中，所述組合製劑以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。
另一方面提供一種通過施用藥學上單層片劑組合製劑治療早期心血管系統疾病的方法，其中，所述組合製劑以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。 [發明之效果]
根據一方面的藥學上單層片劑組合製劑可以用於預防或治療早期心血管系統疾病，提高有效成分的溶出率，且提高組合製劑的穩定性和生產率。
根據一方面，以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分的藥學上組合製劑顯示出改善的血壓降低效果，並同時最小化由臨床藥物的施用引起的不良反應，因此，可以克服由於過度降低血壓或不良反應而導致的現有血壓治療方法的局限性，並且與風險相比具有極好的益處。此外，所述組合製劑通過組合施用具有彼此不同的機制的藥物有效地預防或治療心血管系統疾病，並通過同時抑制所有可能的高血壓發生機制來最大化血壓降低的效果，且通過互補的作用機理降低對每個患者的效果的變動性，並提高由於多因素(multifactorial)機制引起的高血壓的血壓治療率。同時，所述組合製劑可以通過盡可能降低每種單一成分的施用劑量來減少劑量依賴性的不良反應，因此作為高血壓治療劑，具有優異的安全性。
因此，所述低劑量藥學上組合製劑可以在早期快速有效地治療患有輕度至中度高血壓的個體的血壓，並提高血壓控制率，從而避免由於臨床或患者的治療慣性或惰性(treatment inertia)而導致的血壓控制失敗，並快速達到目標血壓來最終改善患者依從性。
另外，在一實施例中，所述低劑量藥學上組合製劑可降低作為氨氯地平藥劑的特異性不良反應的踝關節浮腫的表達。
此外，所述組合製劑可以減輕患者的服用藥物的負擔(Pill burden)，並提高服用便利性，減少對每個患者的變動性，通過簡單的施用方法提高患者的依從性，並且由於與現有的階梯(stepped-care)治療法相比降低藥劑成本，因此是經濟的。
另外，在一實施例中，所述組合製劑在同一層，即單層片劑中包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分，從以在製造過程中比諸如雙層片劑的多層片劑增加壓片速度，因此提高組合製劑的生產率。另外，所述組合製劑在壓片工藝中的收率優異，並且同時具有優異的製劑均勻性，從而提高藥物的質量。
另外，在所述組合製劑中包括為有效成分的氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮具有優異的溶出率、含量均勻性和熱穩定性，雜質的產生減少並且保存穩定性優異，因此可以在製藥領域中有用地使用。另外，所述組合製劑可以通過互補的作用機制降低對每個患者的效果的變動性。所述組合製劑可維持24小時的藥效，以減少夜間高血壓和活動後的血壓動性。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將詳細描述本發明。
一方面提供一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑，其以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。
在本說明書中所用的術語“心血管系統疾病”不僅包括由體內循環系統的異常、功能障礙、損害等各種原因引起的直接疾病，還包括源自這種直接疾病的繼發性疾病。例如，所述心血管系統疾病可包括高血壓、血脂異常症、心絞痛、動脈痙攣、深靜脈、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭、動脈硬化症、冠狀動脈心臟病或心肌梗塞。
在本說明書中所用的術語“血壓”是指由沿著血管流動的血液對血管壁施加的壓力。血壓可以概括為脈搏中的收縮期的血壓峰值和舒張期的最低血壓的兩種測量值。
在本說明書中所用的術語“高血壓(hypertension)”是指血壓高於正常範圍的慢性疾病。高血壓可分為本態性高血壓（原發性高血壓）和繼發性高血壓。另外，高血壓的標準可以通過各種流行病學調查定義為由於心血管系統併發症導致的死亡率增加的血壓。此外，可以考慮對比於風險的效果，即證明在血壓降低時的利益比風險大的數字來確定高血壓的標準。例如，根據2018年歐洲高血壓學會(European Society of Hypertension: ESH)指南的高血壓診斷標準，可以將正常或高血壓如以下分類。 [表1]
血壓分類 收縮期血壓(SBP)(mmHg) 舒張期血壓(DBP)(mmHg)
最佳(Optimal) 小於120 (和)小於80
正常(Normal) 120至129 (和/或)80至84
高於正常的血壓 (High normal BP) 130至139 (和/或)85至89
1期(Grade 1) 140至159 (和/或)90至99
2期(Grade 2) 160至179 (和/或)100至109
3期(Grade 3) 等於或大於180 (和/或)等於或大於110
單純性收縮期高血壓(Isolated systolic hypertension) 等於或大於140 (和)小於90
根據ESH(2018)指南，對於人體而言，最理想的最佳血壓是120/80 mmHg或更低，並且當收縮期血壓為120至129 mmHg和/或舒張期血壓為80至84 mmHg，則可以稱為正常。另外，ESH指南根據收縮期血壓和舒張期血壓進行細分類為如下：高於正常的血壓 (130至139/85至89 mmHg) 、高血壓1期 (140至159/90至99 mmHg) 、高血壓2期 (160至179/100至109 mmHg) 、高血壓3期 (180/110 mmHg或更大) 和單純性收縮期高血壓 (140 mmHg或更大/小於90 mmHg) 等。
另外，通常休息時的正常血壓在收縮時為100至140 mmHg，在舒張時為60至90 mmHg，當血壓持續為140/90 mmHg或更大時，可以稱為具有高血壓。
根據2018年韓國高血壓學會高血壓治療指南，通過將高血壓前期的舒張期血壓(DBP)標準降低至80 mmHg，從而促進積極預防高血壓。此外，通過引入“注意血壓（SBP 120至129 mmHg和DBP小於80 mmHg）”的概念，對指南進行了修改，使得即使血壓略高於正常血壓，也盡量保持血壓在正常範圍內，還建議，即使將血壓控制在140/90 mmHg或更低，也盡可能將血壓降低到130/80 mmHg。
在本說明書中所用的術語“脈壓”是指收縮期血壓與舒張期血壓之間的差(sitSBP-sitDBP)。脈壓是心臟收縮和放鬆時的血壓差，如果血管壁隨著老化而變厚並失去彈性，則收縮期壓力升高，此時，由於擴張的動脈難以恢復到其原始狀態，因此舒張壓降低，使得脈壓可能升高。在1999年Framingham的研究中，Franklin等人報告出，在對年齡、性別和其他危險因素進行修正後，脈壓是冠狀動脈疾病風險的有力預測指標。此外，對於50歲或更年老人士，收縮期血壓和脈壓比舒張期血壓對心血管併發症具有更大的預測力(根據主要醫療用途的高血壓的建議摘要、韓國醫學會和韓國疾病中心)。
在本說明書中所用的術語“併發症(complication)”是指具有其他症狀的疾病。高血壓可伴有頭暈、頭痛、心悸和呼吸急促等症狀，如果人體長時間處於高血壓狀態，則可能導致許多併發症，例如中風、冠狀動脈心臟病、腎功能失調等。
所述組合製劑可用於預防或治療包括高血壓的心血管系統疾病或根據其的併發症。
作為心血管系統治療的一個例子，用於治療高血壓的藥物根據其作用機制大致分為利尿劑、交感神經抑制劑和血管擴張劑，並且血管擴張劑可再次根據其作用機制分為血管緊張素轉換酶(Angiotension converting enzyme: ACE)抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和鈣通道阻斷劑。
“氨氯地平(amlodipine)”為3-乙基5-甲基2-[((2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯的通用名稱，作為鈣通道阻滯劑，其可以阻擋心肌和血管平滑肌表面的鈣離子通道來鬆弛血管平滑肌，並通過鬆弛腎臟的輸入小動脈來提高腎小球濾過率，從而引起利尿作用來降低血壓。氨氯地平可通過阻斷鈣通道來用作治療諸如心絞痛、高血壓和充血性心臟麻痺的心血管系統疾病。氨氯地平是第三代鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blockers: CCB)，口服時吸收緩慢，同時由於約35至40小時的長半衰期而具有長時間緩慢的降血壓效果，並減少了體位性低血壓等副作用，對預防收縮期高血壓和腦中風有效，且具有冠狀動脈擴張作用，因此可用於心絞痛。
“氯噻酮(chlorthalidone)”是苯磺醯胺-2-氯-5-(2,3-二氫-1-羥基-3-氧代-1H-異吲哚-1-基)的通用名稱，目前以商品名Hygroton®出售。氯噻酮是一種基於噻嗪類的利尿劑，其可同時阻斷遠端腎小管中的Na +/Cl -轉運蛋白來抑制Na +和Cl -的重吸收，並增加K +的分泌，從而起到保留尿液中水分的作用。具體地，氯噻酮是一種基於噻嗪類的利尿劑，其可同時阻斷遠端腎小管中的Na +/Cl -轉運蛋白，抑制Na +和Cl -的重吸收，並增加K +的分泌，從而起到保留尿液中水分的作用。氯噻酮的半衰期為50至60小時，作用時間為48至72小時，因此其持續時間和作用時間比半衰期為9至10小時且作用時間為16到24小時的氫氯噻嗪長，因此對夜間控制血壓更有用。
“氯沙坦(losartan)”是2-丁基-4-氯-1-[{2'-(1H-四唑-5-基)[1,1'-聯苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名稱，其是血管緊張素受體拮抗劑系列成分中第一個開發的。氯沙坦可通過阻斷作為血管收縮物質的血管緊張素Ⅱ與受體的結合來治療高血壓和心力衰竭。另外，還用於治療缺血性末梢循環障礙、心肌缺血(心絞痛)，預防心肌梗塞後心力衰竭的進展以及治療糖尿病性神經病、青光眼等。此外，通過選擇性和競爭性拮抗作為強大的血管收縮物質的血管緊張素Ⅱ的受體而顯示出降壓效果，並且可治療高血壓、心力衰竭、缺血性末梢循環障礙、心肌缺血(心絞痛)等，或預防心肌梗塞後心力衰竭的進展，並對糖尿病性神經病和青光眼等有用。
在一實施例中，所述組合製劑以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。
在本說明書中所用的術語“每日限定劑量(Daily Defined Dose; DD)”是指對於該藥物的每種主要成分的主要適應症而一個70公斤的成年人一天應服用的平均維持劑量。例如，在市售藥物的情況下，氨氯地平、氯沙坦鉀和氯噻酮的每日限定劑量分別可以為約5至10 mg、50至100 mg和12.5至25 mg。例如，氨氯地平、氯沙坦鉀和氯噻酮的每日限定劑量中的最低劑量分別可以是約5 mg、50 mg和12.5 mg。
在本說明書中所用的術語“低劑量”是指小於藥物的每日限定劑量的劑量。相比於每日限定劑量，所述低劑量可以是約1/6至約1/2劑量、約1/5至約1/2劑量、或約1/4至約1/2劑量。
在一實施例中，在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量可以為0.5至5 mg。在一實施例中，在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量可以為0.8至3 mg。
在一實施例中，在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的含量可以為1至7 mg。在一實施例中，在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的含量可以為2至7 mg。
在一實施例中，在轉化為氯沙坦游離酸形式時，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量可以為7至30 mg。
在一實施例中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，含量可以為0.5至5 mg，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，含量可以為1至7 mg，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯沙坦游離酸形式時，含量可以為7至30 mg。
在一實施例中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，含量可以為0.8至5 mg，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，含量可以為1至7 mg，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯沙坦游離酸形式時，含量可以為7至30 mg。
在一實施例中，在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量可以為1.25至3.5 mg或1.25至2.5 mg。
在一實施例中，在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的含量為3至6.25 mg。
在一實施例中，在轉化為氯沙坦游離酸形式時，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量可以為11至22 mg。 在一實施例中，在轉化為氯沙坦游離酸形式時，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量可以為11.5至25 mg或11.5至23 mg。
在一實施例中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，含量可以為1.25至2.5 mg，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，含量可以為3至6.25 mg，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯沙坦游離酸形式時，含量可以為11至22 mg。
在一實施例中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，含量可以為1.25至2.5 mg，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，含量可以為3至6.25 mg，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯沙坦游離酸形式時，含量可以為11.5至23 mg。
在所述低劑量藥學上組合製劑中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，含量可以為0.5至4 mg、0.5至3 mg、0.8至3 mg、0.8至2.5 mg、0.83至2.5 mg、1.25至2.5 mg、1至3 mg、1.5至3.5 mg、1.5至2.5 g或1.25至2.5 mg。例如，所述氨氯地平游離鹼基或氨氯地平的藥學上可接受的鹽的含量可以為0.83 mg、1 mg、1.25 mg、1.5 mg、1.67 mg、2.5 mg、3 mg或3.5 mg，或者可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
所述氨氯地平可以包括為藥學上可接受的鹽的形式，例如氨氯地平氯磺酸鹽或苯磺酸氨氯地平，其含量可以為1至4 mg、1.3至3.9 mg、1.5至4 mg、1.8至4 mg或1.96至3.9 mg。例如，所述氨氯地平可以包括為藥學上可接受的鹽的形式，例如氨氯地平氯磺酸鹽或苯磺酸氨氯地平，其含量可以為1.3 mg、1.57 mg、11.74 mg、11.96 mg、12.32 mg、12.62 mg、13.47 mg或3.92 mg，或者可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
在所述低劑量藥學上組合製劑中，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽在轉化為氯噻酮游離鹼基的形式時，其含量可以為1至7 mg、2至7 mg、2至6.5 mg、2.1至6.25 mg、3至6.25 mg、3.13至6.25 mg、3至6.5 mg或3至7 mg。 例如，所述氯噻酮的含量可以為2.08 mg、2.5 mg、3.13 mg、4.17 mg或6.25 mg，或可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
在所述低劑量藥學上組合製劑中，當氯沙坦或其藥學上可接受的鹽轉化為氯沙坦的游離酸形式時，其含量可以為5至30 mg、7至30 mg、7至25 mg、7.5至23 mg、7.6至22.9 mg、10至30 mg、11至23 mg、11至22 mg、11.4至22.95 mg、11.47至22.93 mg、11.5至23 mg或12至25 mg。例如，所述氯沙坦游離酸的含量可以為約7.64 mg、9.17 mg、11.47 mg、12.5 mg、15.29 mg、16.67 mg、22.93 mg或25 mg，或可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
所述氯沙坦可以包括為藥學上可接受的鹽的形式，例如氯沙坦鉀，其含量可以為8至30 mg，例如8.3至25 mg、10至25 mg或12.5至25 mg。例如，所述氯沙坦的藥學上可接受的鹽，例如氯沙坦鉀的含量可以為8.33 mg、10 mg、12.5 mg、16.67 mg或25 mg，或可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
在所述低劑量藥學上組合製劑中，當氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽以及氯噻酮或其藥學上可接受的鹽分別轉化為氨氯地平游離鹼基、氯沙坦游離酸和氯噻酮游離鹼基的形式時，其含量可以分別為0.5至3 mg、5至30 mg和1至7 mg；0.8至3 mg、8至30 mg和2至7 mg；0.62至2.5 mg、6.25至25 mg和1.56至6.25 mg；0.8至2.5 mg、8.3至25 mg和2至6.5 mg；0.8至2.5 mg、8至25 mg和2至6.25 mg；1至3 mg、10至30 mg和3至7 mg；1.25至 2.5 mg、11至23 mg和3.13至6.25 mg；1.25至2.5 mg、12至27 mg和3至6.5 mg；1.25至2.5 mg、12.5至25和3.13至6.25 mg；或1.5至2.5 mg、12.5至25 mg和3.13至6.25 mg。
例如，在所述低劑量藥學上組合製劑中，當氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽以及氯噻酮或其藥學上可接受的鹽分別轉化為氨氯地平游離鹼基、氯沙坦游離酸和氯噻酮游離鹼基的形式時，其含量可以分別為2.5 mg、25 mg和6.25 mg；2.5 mg、23 mg和6.5 mg；2.5 mg、22.9 mg和6.25 mg；1.7 mg、15.3 mg和4.2 mg；1.67 mg、15.29 mg和4.17 mg；1.25 mg、11.47 mg和3.13 mg；1.25 mg、12.5 mg和3.13 mg；1.67 mg、16.67 mg和4.17 mg；1 mg、10 mg和2.5 mg；1 mg、9.2 mg和2.5 mg；1 mg、9 mg和3 mg；1 mg、9 mg和2.5 mg；0.8 mg、8 mg和2 mg；或0.8 mg、7.6 mg和2 mg，或可以在使用上述數值作為上限或下限的範圍內。
所述劑量可根據患者的年齡、性別、體重、病症的程度、種族和施用途徑而變化。
當參考高血壓治療劑臨床試驗指南時，通常在評估降壓效果時，高血壓治療劑的有效性以治療前後的坐位收縮期血壓的變化量作為第一評估項目來進行評估，並且以治療前後的坐位舒張期血壓的變化量作為第二評估項目來進行評估。
在本說明書中，高血壓治療反應程度可以以血壓的正常化比率，即血壓控制率(Control rate)(治療後收縮期血壓小於140 mmHg和舒張期血壓小於90 mmHg的試驗對象的比例)(sitSBP ＜ 140mmHg和sitDBP ＜ 90mmHg的試驗對象比例)進行評估。
另外，在本說明書中，高血壓治療反應程度可以以血壓反應率(與基線相比，治療後的收縮期血壓減少20 mmHg或更多或舒張期血壓減少10 mmHg或更多的試驗對象比例)(與基線相比，sitSBP減少量 ≥ 20mmHg或sitDBP減少量 ≥ 10mmHg的試驗對象的比例)進行評估。
另外，在本說明書中，可以基於脈壓(pulse pressure)的變化量，例如平均脈壓變化量(平均sitSBP - sitDBP)來評估高血壓治療劑的有效性。
根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以減少坐位收縮期血壓的變化量和/或坐位舒張期血壓的變化量，並且同時或選擇性地減少脈壓的變化量。
根據一實施例的所述低劑量藥學上組合製劑可以在具有輕度高血壓或中度高血壓的個體中安全、快速且充分地抑制血壓升高，並表現出降血壓效果。
根據一實施例的所述低劑量藥學上組合製劑可以用作治療高血壓的初始療法。
與安慰劑相比，根據一實施例的所述低劑量藥學上組合製劑可以表現出優異的血壓改善效果，並且可以表現出與施用5mg或10mg的氨氯地平或100mg的氯沙坦時相似的血壓改善效果。
根據一實施例的所述低劑量藥學上組合製劑可以有效地用於治療輕度高血壓或中度高血壓。
在本說明書中，輕度高血壓是指收縮期血壓(mmHg)為140或更大且小於160和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且小於100的情況。在本說明書中，中度高血壓是指收縮期血壓(mmHg)為160或更大且小於180和/或舒張期血壓(mmHg)為100或更大且小於110的情況。
根據一實施例的所述低劑量藥學上組合製劑可以有效改善收縮期血壓(mmHg)為140或更大且小於180和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且小於110的個體的血壓，並且相對比風險具有優異的益處。例如，所述組合製劑可以有效地改善收縮期血壓(mmHg)為140或更大且179或更小和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且109或更小的個體的血壓。
在一實施例中，根據2018年的ESH指南，輕度高血壓或中度高血壓可以包括高血壓1級至2級。
根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以有效地用於治療根據ESH(2018)指南的高血壓1期(Grade 1)或2期(Grade 2)。
在本說明書中，高血壓1期是指收縮期血壓(mmHg)為140或更大且159或更小和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且99或更小的情況。在本說明書中，高血壓2期是指收縮期血壓(mmHg)為160或更大且179或更小和/或舒張期血壓(mmHg)為100或更大且109或更小的情況。
根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以有效地改善其中收縮期血壓(mmHg)為140或更大且179或更小和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且109或更小的個體的血壓。例如，所述組合製劑可以有效地改善其中收縮期血壓(mmHg)為140或更大且159或更小和/或舒張期血壓(mmHg)為90或更大且99或更小的個體的血壓。根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以有效地改善其中坐位收縮期血壓(sitSBP)小於160mm Hg的個體的血壓。
根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以為輕度高血壓或中度高血壓的患者提供有效的初始治療法治療劑。
根據一實施例的低劑量藥學上組合製劑可以對其中坐位收縮期血壓(sitSBP)小於160 mmHg的高血壓有效。所述組合製劑可以在其中sitSBP小於160 mmHg的個體中表現出根據劑量成比例增加的血壓減少量。
所述低劑量藥學上組合製劑可以製劑成包括上述含量的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽和氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的固定劑量組合製劑(fixed-dose combination formulation)。取決於施用量，所述組合製劑可以一天一次至幾次施用，例如一次或三次。
在一實施例中，所述低劑量藥學上組合製劑可以每天施用一次。通過每天施用一次所述組合製劑，可以改善患者的便利性和服用藥物依從性，並且就降血壓效果而言提供最佳的藥理和臨床效果。考慮到要施用的對象的病理狀態及其嚴重性，可以將所述組合製劑施用至少4週或8週，或更長或更短的時間。
在所述低劑量藥學上組合製劑中，氨氯地平、氯沙坦或氯噻酮的藥學上可接受的鹽是指根據本領域常規方法製備的鹽，並且這種製備方法是本領域技術人員已知的。具體地，所述藥學上可接受的鹽包括但不限於衍生自以下藥理上或生理上可接受的無機酸和有機酸以及鹼基。例如，合適的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲醛磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙醇二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、羧酸、苯磺酸(besylate)、樟腦磺酸等。衍生自合適的鹼基的鹽可包括但不限於鹼金屬如鈉或鉀，鹼土金屬如鈣、鎂。
所述氨氯地平的藥學上可接受的鹽由包括藥學上可接受的陰離子的形成無毒酸加成鹽的酸形成，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽，但不限於此。例如，可以使用苯磺酸氨氯地平鹽或樟腦磺酸鹽。 所述氨氯地平包括氨氯地平外消旋體和(S)-氨氯地平。 所述氯沙坦的藥學上可接受的鹽可以優選為例如氯沙坦鉀鹽，但不限於此。
在一實施例中，所述組合製劑可包括氨氯地平樟腦酸鹽(amlodipine camsylate)、氯沙坦鉀(losartan potassium)和氯噻酮(chlorthalidone)。
在一實施例中，所述組合製劑可包括苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、氯沙坦鉀和氯噻酮。
所述低劑量藥學上組合製劑在用於口服製劑時，可存在為例如粉劑、片劑、膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳液或可分散的粉末或顆粒，在用於腸胃外製劑時例如靜脈內、皮下、肌肉內或血管內可存在為無菌水性或油性溶液或懸浮液，或可以存在為適合局部使用的形式，例如乳膏、凝膠或軟膏，或用於直腸施用的栓劑。
在一實施例中，所述低劑量藥學上組合製劑可以製劑成片劑、膠囊劑或囊片(caplet)的形式。在一實施例中，所述組合製劑是單層片劑。
在本說明書中所用的術語“片劑”是指包括所有形狀和尺寸的壓縮的藥物施用形式。
在本說明書中所用的術語“雙層片劑”是指其中兩種或更多種不同的成分通過分隔區劃而獨立存在於兩層中的片劑。
在本說明書中所用的術語“單層片劑”是指兩種或更多種不同的成分混合存在於一個層中的片劑。在根據一實施例的單層片劑組合製劑中，氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦不通過分隔區劃而存在，且可以存在於同一層中。所述術語“單層片劑”與其中兩種或多種不同的成分獨立存在於不同層中的多層片劑如雙層片劑和三層片劑分開使用。
根據一實施例的藥學上組合製劑為單層片劑，並且不會引起諸如所述氯沙坦凝膠化或由此引起的溶出度降低或雜質產生等的問題。
當製備包括氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的組合製劑時，氯沙坦的凝膠化(gelation)可能是一個問題。氯沙坦在相對較高的pH值如純淨水、pH4.0和pH6.8下溶出時顯示出非常好的溶出模式。然而，在低pH值(例如，pH值1.2、pH值2.0等)下，氯沙坦凝膠化並緩慢溶出。在服用口服製劑時最先發生崩解和溶出的地方是分泌低pH消化液的胃的方面，這種現像對製劑的溶出率影響很大，而且會影響藥物在人體內的吸收。此外，如上所述，隨著氯沙坦凝膠化，與氯沙坦混合的氨氯地平和氯噻酮也被截留在凝膠中，導致溶出度降低的問題。
然而，在包括低劑量的氯沙坦的組合製劑中，例如，當轉化為氯沙坦游離酸形式時，包括30 mg或更少，如7至30 mg，可能不會發生由於所述氯沙坦凝膠化引起的溶出度降低。
因此，以低劑量包括氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的單層片劑組合製劑表現出改善的溶出率、穩定性和生產率，而不會引起此類凝膠化問題。
因此，根據一實施例的低劑量單層片劑藥學上組合製劑可以提高其中所含藥物成分的溶出率、含量均勻度、保管安全性、壓片速度和生產率。
根據一實施例的低劑量單層片劑藥學上組合製劑在混合顆粒部包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽。
所述單層片劑藥學上組合製劑在混合顆粒部包括有效成分，與包括有效成分在分離顆粒部中的雙層片劑或單層片劑的情況相比，未顯示有效成分的溶出率降低或雜質增加，並且顯示出氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的溶出率和組合製劑的穩定性優異。
在一實施例中，用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑的總重量可為350 mg或更少。在一實施例中，所述組合製劑的總重量可以是330 mg或更少、300 mg或更少、200 mg或更少、170 mg或更少、或165 mg或更少。由於所述組合製劑的總重量為330 mg或更少、300 mg或更少、200 mg或更少、170 mg或更少、或165 mg或更少，可以顯示氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的改善的溶出率。
所述組合製劑的總重量可以是42 mg或更多、40 mg或更多、50 mg或更多、60 mg或更多、70 mg或更多、或80 mg。
在一實施例中，用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑的總重量可以為70mg或更多且350mg或更少。
當組合製劑的總重量在上述範圍內時，可以提高有效成分的溶出率，同時可以確保製劑的均勻性，並製備出具有優異質量的組合製劑。
在一實施例中，在組合製劑中，作為有效成分的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的總重量可以等於或大於15 mg。
當組合製劑中的有效成分的總重量在上述範圍內時，可以提高有效成分的溶出率，同時可以確保製劑的均勻性，並製備出具有優異質量的組合製劑。
在一實施例中，基於組合製劑的總重量，所述有效成分的含量可以為10%或更多。
在一實施例中，基於組合製劑的總重量，所述有效成分的含量可以為20%或更多。
通過在組合製劑中包括上述重量範圍內的有效成分，可以提高溶出率，並且可以製備質量優異的組合製劑。
在一實施例中，可進一步包括崩解劑，在這種情況下，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量可以為1至15%。
基於組合製劑總重量，當崩解劑的含量小於1%時，不能達到快速溶出的效果，當超過15%時，製劑的穩定性降低，而當基於組合製劑總重量，崩解劑的含量為1至15%時，可以實現所需的溶出率和製劑的穩定性。
在一實施例中，可進一步包括崩解劑，在這種情況下，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量可以為2%或更多、3%或更多、4%或更多、或5%或更多。
在一實施例中，可進一步包括崩解劑，在這種情況下，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量可以為4至15%。
在一實施例中，可進一步包括崩解劑，在這種情況下，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量可以為4.5至10%。
在一實施例中，可進一步包括崩解劑，在這種情況下，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量可以為9至15%。
通過在組合製劑中包括上述重量範圍內的崩解劑，可以提高溶出率，並且可以製備質量優異的組合製劑。
在一實施例中，所述組合製劑還可包括選自稀釋劑、崩解劑、潤滑劑及其組合的藥物添加劑。
在一實施例中，所述稀釋劑選自微晶纖維素、澱粉、預糊化澱粉、磷酸二鈣、乳糖、低取代的羥丙基纖維素及其組合中的任何一種。
在一實施例中，所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉葡糖酸鈉、澱粉、預糊化澱粉及其組合中的任何一種。
在一實施例中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、及其組合中的任何一種。
在一實施例中，所述組合製劑還可包括粘合劑。
在一實施例中，粘合劑可以是選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠及其組合中的任何一種。
在一實施例中，在組合製劑中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量可為0.1至7重量%。例如，可以為0.5至3重量%。
在一實施例中，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的含量可為0.3至9重量%。例如，可以為1至5重量%。
在一實施例中，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量可為1至40重量%。例如，可為5至20重量%。
在一實施例中，稀釋劑的含量可為40至95重量%。例如，可為50至90重量%。
在一實施例中，崩解劑的含量可為1至20重量%。例如，可為1.5至15重量%。
在一實施例中，潤滑劑的含量可為0.1至2重量%。例如，可為0.5至1.5重量%。
在一實施例中，粘合劑的含量可為0至10重量%。例如，可為0.1至10重量%。 例如，可為0.5至5重量%。
根據需要，所述組合製劑還可包括pH調節劑、懸浮劑、防腐劑、調味劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、增溶劑等。本發明對所述添加劑的含量沒有特別限制，可以根據需要來適當調整。
在一實施例中，可以包括稀釋劑，使得除低取代的羥丙基纖維素之外的稀釋劑與低取代的羥丙基纖維素的重量比為6:1至1:1。
在一實施例中，可進一步包括微晶纖維素和低取代的羥丙基纖維素為稀釋劑，並且微晶纖維素與低取代的羥丙基纖維素的重量比可為2∶1至1∶1。
例如，所述重量比可為6:1至1:1、5:1至1:1、4:1至1:1或2:1至1.5:1。
當在上述含量範圍內使用低取代的羥丙基纖維素時，可以表現出改善的壓片性和溶出率。具體而言，可以提高片劑的流動性和壓片性，並提高氯噻酮的溶出率。
當含量小於上述含量範圍時，在壓片操作中會出現壓片障礙，當含量大於上述含量範圍時，會出現製成大於所需的劑型的問題。
因此，通過在上述含量範圍內使用除低取代的羥丙基纖維素的稀釋劑與低取代的羥丙基纖維素的重量比，例如，微晶纖維素與低取代的羥丙基纖維素的重量比，可以製造質量提高的片劑。
在一實施例中，作為有效成分的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽與稀釋劑的總重量與稀釋劑可以進一步包括在1：2至1：9的重量比中。
通過在組合製劑中包括上述重量比的有效成分和稀釋劑，可以提高有效成分的溶出率，並且可以製造出質量優異的組合製劑。
在一實施例中，根據所述口服藥物溶出度標準設定指南，在溶出度試驗中，所述單層片劑組合製劑在30分鐘內可具有分別80%或更多的有效成分的溶出率。
在一實施例中，根據所述口服藥物溶出度標準設定指南，在溶出度試驗中，所述組合製劑在30分鐘內可具有80%或更多的氨氯地平的溶出率。
在一實施例中，根據所述口服藥物溶出度標準設定指南，在溶出度試驗中，所述組合製劑在30分鐘內可具有80%或更多的氯噻酮的溶出率。
在一實施例中，根據所述口服藥物溶出度標準設定指南，在溶出度試驗中，所述組合製劑在30分鐘內可具有80%或更多的氯沙坦的溶出率。
在一實施例中，根據美國藥典溶出度試驗項目槳法，所述單層片劑組合製劑在80±5 rpm、37±0.5℃、0.01 M鹽酸溶液和900 mL的溶出度試驗中，在30分鐘內具有80%或更多的氨氯地平的溶出率。
在一實施例中，根據美國藥典氯噻酮片劑項目的溶出度試驗項目，以槳法在75±2 rpm、37±0.5℃、純淨水900 mL中進行溶出度試驗，所述單層片劑組合製劑在30分鐘內具有80%或更多的氯噻酮的溶出率。
在一實施例中，根據美國藥典氯沙坦鉀片劑項目的溶出度試驗項目，以槳法在75±2 rpm、37±0.5℃、純淨水900 mL中進行溶出度試驗，所述單層片劑組合製劑在30分鐘內具有80%或更多的氯沙坦的溶出率。
在根據美國藥典溶出度試驗項目的槳法進行溶出度試驗時，所述組合製劑在30分鐘內可具有每種有效成分的85%或更多的溶出率，並且在一實施例中，在15分鐘內可具有85%或更多的溶出率。
在一實施例中，在所述單層片劑中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽可存在於一個混合部或顆粒部中。
在所述組合製劑中，當氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽包括在一個混合部或顆粒部中時，相比於包括所述藥物在分離的混合部或顆粒部的情況，具有最大壓片速度、高壓片工藝收率和優異的含量均勻度。
在所述組合製劑中，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽，以及如稀釋劑、崩解劑等的藥物添加劑可混合來形成混合部中。所述混合部可以在通過常規顆粒化方法例如壓縮顆粒方法顆粒化後壓片。在另一實施例中，所述混合部可以是經過碾壓工藝的顆粒形式。所述經碾壓顆粒化的混合部可以與潤滑劑混合以獲得最終顆粒部。
當將所述混合部或最終顆粒部壓片成單層片劑時，氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率優異，並且表現出所需的溶出模式，而氯沙坦不會膠凝化，且組合製劑的穩定性為優秀的。
另外，當將所述組合製劑壓片成單層片劑時，相比於壓片成雙層片劑的情況，具有最大壓片速度、更大壓片工藝收率，並且優異的含量均勻性。
在所述組合製劑中的氯噻酮或其藥學上可接受的粒徑D90可為約0.5至50 μm，例如0.5至25 μm，或0.5至10 μm。如上所述，當將氯噻酮的顆粒微粉化時，可以提高有效成分的溶出率、含量均勻性和熱穩定性。可以使用市售裝置基於米氏(Mie)理論的激光衍射ㆍ散射方法測量所述粒徑。例如，可以使用諸如用於光譜測量的氦氖激光器（Helium-neon Laser for Optical Spectrometry:HELOS，Sympatec公司）的激光衍射儀等的市售裝置進行測量。在該裝置中，當將氦氖激光束照射到顆粒上時，發生散射並且在檢測器上出現光散射圖案，並且可以通過根據米氏理論分析該光散射圖案來獲得粒徑分佈。
在所述組合製劑的製備中控制粒徑的方法沒有特別限制，可以適當選擇本領域公知的方法。具體地，所述氯噻酮是使用能夠微粉化顆粒的常規粉磨機而粉碎的，例如，氣流磨(Jet mill)、球磨機(ball mill)和流能磨(fluid energy mill)。另外，也可以採用篩子(sieve)的篩分法或氣流分級(air current classification)等粒度分級法(size classification method)對藥物的粒徑進行細分。
另一方面提供一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上組合製劑的製造方法，其中，所述組合製劑在單層片劑中以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽。
所述製造方法包括混合藥學上可接受的添加劑。 所述製造方法可包括混合當轉化為氨氯地平游離鹼基形式時相應於0.5至5 mg的量的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯噻酮游離鹼基形式時相應於1至7 mg的量的氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯沙坦游離酸形式時相應於7至30 mg的量的氯沙坦或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的添加劑的步驟。
所述製造方法可包括混合當轉化為氨氯地平游離鹼基形式時相應於0.8至3 mg的量的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯噻酮游離鹼基形式時相應於2至7 mg的量的氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯沙坦游離酸形式時相應於7至30 mg的量的氯沙坦或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的添加劑的步驟。
所述製造方法可包括混合當轉化為氨氯地平游離鹼基形式時相應於1至3 mg的量的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯噻酮游離鹼基形式時相應於3至7 mg的量的氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、當轉化為氯沙坦游離酸形式時相應於10至30 mg的量的氯沙坦或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的添加劑的步驟。
所述製造方法可包括：將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽、氯沙坦或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的添加劑混合形成混合物的步驟 (1)； 將所述混合物顆粒化來製成顆粒部的步驟 (2)； 將所述顆粒部與藥學上可接受的添加劑混合以獲得最終顆粒部的步驟 (3)；以及
將所述最終顆粒部壓片來製造單層片劑的步驟 (4)。
在所述步驟 (1) 中混合的藥學上可接受的添加劑可以包括稀釋劑、崩解劑及其組合。
在所述步驟 (2) 中混合的藥學上可接受的添加劑可以包括潤滑劑。
另一方面提供通過施用組合製劑治療早期心血管系統疾病的方法，其中，所述組合製劑在單層片劑中以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽。
根據一實施例的治療方法可有效作為治療輕度高血壓或中度高血壓的初始療法。
包括在所述組合製劑或組合物中的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽可以以有效治療或預防個體或患者的量根據預期目的通過口服或腸胃外等多各種施用方法進行施用。應當理解，在所述施用方法中，應根據患者的體重、年齡、種族、性別、健康狀況、飲食、施用時間、施用方法、疾病的嚴重程度等幾個相關因素確定特定個體或患者的施用劑量，並可以由專家適當增加或減少，且上述施用量並不以任何方式限制本發明的範圍。具有相關技術領域的常規技術的醫生可以根據需要容易地確定和處方所用化合物的施用量。例如，對於用於藥物組合物的本發明化合物的劑量，醫生可以以低於達到所需治療效果所需的劑量開始，並逐漸增加施用量直至實現所需效果。
在本說明書中所用的術語“治療”用作包括疾病的治療(treatment)、改善(improvement)、緩和(amelioration)或管理(management)的概念。在本說明書中所用的術語“治療的”或“治療”是指抑制疾病，例如在經歷或表現出疾病、病態或障礙的病理或症狀的個體中抑制疾病、病態或障礙、防止病理和/或症狀的進一步發展、改善疾病或逆轉病理和/或症狀，例如，降低疾病的嚴重程度。
在本說明書中所用的術語“預防的”或“預防”是指預防疾病，例如，在雖然有疾病、病態或障礙的傾向但尚未經歷或表現出疾病病理或症狀的個體中預防疾病、病態或障礙。
在本說明書中所用的術語“個體”或“患者”是指哺乳動物，例如包括小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物和人類的任意動物。
在根據一實施例的的治療方法中，可以以包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的單一劑型施用，或可以以單獨包括上述氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽和氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的多種劑型施用。所述成分可以存在於一種單一施用型中，或者可以分別存在於單獨的施用型中並且組合施用。所述單一施用型或單獨的施用型可以是片劑或膠囊的形式。例如，當存在於單獨的施用型來施用時，可以通過不同的途徑施用。當順序或分開所述成分的施用時，第二成分的施用延遲應優選不損害例如組合療法的有益效果。在這種情況下，順序施用還可以包括(但不限於)，例如，有效成分的交替施用。
在根據一實施例的治療方法中，藥物的施用量可以根據要施用的對象的年齡、性別、體重、病理狀態和其嚴重程度、施用途徑或處方者的判斷而變化。基於這些因素確定要施用的量在本領域普通技術人員的水平之內。此外，根據需要，可以與一種或多種其他用於預防或治療心血管系統疾病的藥物組合施用。
除非另有定義，在本說明書中使用的所有技術術語與本領域普通技術人員通常理解的含義相同。此外，雖然本說明書描述了優選的方法和樣品，但相似或等效的方法和樣品也包括在本說明書的範圍內。
在本說明書中作為參考文獻記載的所有出版物的內容通過引用整體併入本說明書中。即使沒有特別說明，在本說明書中記載的數值也被認為包括“約”的含義，並且本說明書中所用的術語“約”是指所述的值可能會有一定程度的變化。例如，所述值可能有10%、5%、2%或1%的變化。例如，“約5”意味著包括在4.5與5.5之間、在4.75與5.25之間、在4.9與5.1之間，或者在4.95與5.05之間的任何值。在本說明書中，使用術語“至”表示的數值範圍是指包括術語“至”前後描述的數值分別作為下限和上限的範圍。在本說明書中使用的術語“具有”、“可以具有”、“包括”或“可以包括”等表達指示相應特徵 (例如，數值或諸如成分的組分) 的存在，並且不排除附加特徵的存在。
在下文中，將基於以下實施例詳細描述本發明。然而，以下實施例僅用於說明本發明，本發明的範圍不限於此。 [實施例] 製造例 1 ：試驗對象的選擇和臨床試驗藥物的施用 1. 試驗對象的選擇基於以下選擇標準和排除標準選擇試驗對象。 ( 1 ) 選擇標準1) 滿19歲或以上的原發性高血壓患者 2) 了解臨床試驗流程並簽署同意書的試驗對象 3) 在第一次訪問(Visit 1)和第二次訪問(Visit 2)中測量的平均血壓為140 mmHg ≤ sitSBP ＜180 mmHg且sitDBP ＜110 mmHg的患者
然而，基於以下舉例的排除標準，如果根據臨床試驗方案中設定的標準不適合臨床試驗，將從對象中被排除。 ( 2 ) 排除標準1) 在第一次訪問時在兩臂測量的平均血壓值的差異在sitSBP大於或等於20 mmHg或在sitDBP大於或等於10 mmHg的患者 2) 第一次訪問和第二次訪問之間平均sitSBP差異大於 15 mmHg 的患者 3) 在第一次訪問和第二次訪問中的平均sitSBP大於或等於180 mmHg或平均sitDBP大於或等於110 mmHg的患者 4) 繼發性高血壓或疑似繼發性高血壓患者 (大動脈瓣狹窄症、原發性醛固酮增多症、腎動脈狹窄、腎性高血壓、嗜鉻細胞瘤和庫欣綜合症等) 5) 基於第一次訪問2週內服用過降血壓藥或在試驗期間需要服用禁止組合施用的藥物的患者 (本文82組合施用藥物和禁止施用的藥物) 6) 1型糖尿病患者或未控制的2型糖尿病患者 (第一訪問時HbA1c ≥ 9%) 等 2. 臨床試驗藥物的製備和施用方法 ( 1 ) 試驗藥物的製備
作為對選擇的對象組施用的試驗藥物，製備含有以下含量的試驗藥物。為了開發以輕度高血壓或中度高血壓的患者為對象的治療劑，需要證明適當水平的降血壓效果。因此，為了考慮安全性和有效性來開發適當劑量的低劑量組合製劑，本發明人基於各自作為Amosartan Plus™片劑的最低劑量的氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的5/50/12.5 mg，通過以恆定成分之間的比例的狀態減少一定劑量同時來尋找氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的劑量。結果，本發明人提出以下比例的試驗藥物。 1) HCP1803-2.5/25/6.25：氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg、氯噻酮6.25 mg 2) HCP1803-1.67/16.67/4.17：氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg、氯噻酮4.17 mg 3) HCP1803-1.25/12.5/3.13：氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg、氯噻酮3.13 mg ( 2 ) 對照藥物 ( 活性對照組 ) 的製備
作為對照藥物，製備了HGP0904 (Novasc™片劑 5 mg) (氨氯地平5 mg) (韓國輝瑞製藥(株)) 和Cozzar TM片劑100 mg (氯沙坦鉀100 mg) (Mscorea (有限))。 (3 ) 安慰劑(Placebo) 的製備1) HGP0904(氨氯地平5 mg)的安慰劑 (白色八角形片劑) 2) HCP1803-1.25/12.5/3.13的安慰劑 (白色圓形薄膜衣片劑) ( 4 ) 用於雙盲的 DB 膠囊製造
為了確保雙盲性，將 (1) 至 (3) 中製備的片劑包裝在DB膠囊 (DB caps ®size A；Capsugel，美國) 中並進行臨床試驗。
為了使各施用組服用的DB膠囊的重量相似，將試驗藥或對照藥與HGP0904的安慰劑或HCP1803-1.25/12.5/3.13的安慰劑一起填充在DB膠囊中。然而，對於氨氯地平10 mg的組，考慮到DB膠囊的大小，將2片HGP0904填充在DB膠囊中。 ( 5) 施用方法
在兩週的磨合期(run-in period)內，所有試驗對象均服用1片Novasque 5 mg的安慰劑以單盲，在8週的治療期間(treatment period)，根據隨機分配的施用組，每天一次經口服施用臨床試驗藥物1粒膠囊，不論進餐。 3. 臨床試驗計劃和方法
本臨床試驗設計為多機構共同、隨機、雙盲、平行設計方式的試驗。
在第一次訪問(Visit 1)中適合選擇/排除標準的對象進行為期兩週的磨合期，並要求控制飲食 (鹽攝入量) 、吸煙、飲酒、體重和運動量等。在第二次訪問(Visit 2)適合選擇/排除標準的患者基於sitSBP 160mmHg分層，分為7組，按1：1：1：1：1：1：1的比例隨機分組，並在8週期間施用相應的臨床試驗藥物。在治療期間，對象在第0週(Visit 2)、第4週(Visit 3)和第8週(Visit 4)訪問試驗機構評估有效性和安全性，並在試驗期間，維持相同的治療方法而不調整臨床試驗藥物的劑量。此外，在整個臨床試驗期間，要求所有對象恆定保持可能影響血壓測量結果的生活習慣，如飲食 (鹽攝入量) 、吸煙、飲酒、體重和運動等。
圖1示出根據上述臨床試驗的計劃在經過磨合期(Run-in period)到治療期間(Treatment period)向臨床試驗對象施用上述試驗藥物 (氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13mg)、對照藥物 (氨氯地平5 mg；氨氯地平10 mg；氯沙坦鉀100 mg) 或安慰劑(placebo)的方法。 4. 臨床試驗結果評估標準
臨床試驗結果根據以下有效性和安全性評估項目進行評估。 ( 1 ) 有效性評估1) 第一次有效性評估項目 ①相比於基線的在8週後的平均sitSBP變化量 2) 第二次有效性評估項目 ①相比於基線的在4週後的平均sitSBP變化量 ②相比於基線的在4、8週後的平均sitDBP變化量 ③在4、8週中的血壓控制率 (sitSBP/sitDBP ＜ 140/90mmHg 試驗對象的比率) ④在4、8週中的血壓反應率(Responder rate) (對比基線sitSBP/sitDBP減少量 ≥ 20/10mmHg 試驗對象比率) ⑤相比於基線的在4、8週後的平均脈壓變化量 (平均sitSBP – sitDBP) ( 2 ) 安全性評估1) 不良反應 2) 生命體徵、臨床試驗室檢查、身體檢查、心電圖(electrocardiogram:ECG) ( 3 ) 劑量選擇通過綜合評估各施用組的有效性和安全性，選擇適合第3期確認試驗的劑量。 5. 統計分析方法
對基於所述臨床試驗評估項目得到的結果值以如下方法進行統計分析。在有效性評估分析中，以所有分析對象組(Full analysis set: FA set或FAS) (在隨機化後服用一次或更多次的臨床試驗藥物的試驗對象中，在服用臨床試驗藥物後直到臨床試驗結束至少測量一次sitSBP的試驗對象) 為主要分析對象，並以符合計劃書的臨床試驗對象組 (Per protocol set:PP set或PPS) 為次要分析對象。 ( 1 ) 有效性分析1) 第一次有效性評估 ①相比於基線的在8週後的平均sitSBP變化量
為了檢定試驗組的相比於基線的在8週後的sitSBP變化是否優於安慰劑對照組，進行以基線為協變量(Covariate)的協方差分析 (ANCOVA)。 2) 第二次有效性評估 ①相比於基線的在8週後的平均sitSBP變化量
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在8週後的sitSBP變化，進行以基線為協變量的協方差分析。 (不包括作為第一次評估變量的試驗藥物和安慰劑之間的比較) ②相比於基線的在4週後的平均sitSBP變化量
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在4週後的sitSBP變化，進行以基線為協變量的協方差分析。 ③相比於基線的在4、8週後的平均sitDBP變化量
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在4、8週後的sitDBP變化，進行以基線和分層變量為協變量的協方差分析。 ④4、8週中的血壓控制率 (sitSBP ＜ 140 mmHg及sitDBP ＜ 90 mmHg 試驗對象比例)
為了比較試驗組和對照組的第4周和第8週的血壓控制率，進行了皮爾森卡方檢驗(Pearson's chi-square test)或費希爾精確檢驗(Fisher's exact test)以在施用組之間進行比較。 ⑤4、8週中的血壓反應率(Responder rate) (相比於基線的sitSBP減少量 ≥20 mmHg或sitDBP減少量 ≥10 mmHg的試驗對象比例)
為了比較試驗組和對照組的第4周和第8週的血壓反應率，進行了皮爾森卡方檢驗或費希爾精確檢驗以在施用組之間進行比較。 ⑥相比於基線的在4、8週後的平均脈壓變化量  (平均sitSBP – sitDBP)
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在4、8週後的脈壓變化，進行以基線和分層變量為協變量的協方差分析。 ( 2 ) 安全性評估分析
在安全性分析中，在隨機化後服用一次或更多次臨床試驗藥物的對象中，以在服用臨床試驗藥物後直至臨床試驗結束期間至少確認一次安全性相關數據的試驗對象作為對象。 1) 不良反應
不良反應是指在施用臨床試驗藥物的試驗對象發生所有有害的和非預期的體徵 (sign：試驗室檢測值異常) 、症狀(symptom)或疾病，且不一定與臨床試驗藥物有因果關係。試驗對象記錄並評估試驗期間發生的任何不良反應。
隨機化前發生的不良反應(pre-existing AEs)以列表形式提出，而對於隨機化後發生的不良反應(TEAEs; Treatment Emergent Adverse Events)，根據每個施用組、是否存在嚴重不良反應、嚴重程度和與臨床試驗藥物的相關性來提出試驗對象數量和發生率(%)，並進行了比較評估。 2) 生命體徵、臨床試驗檢查、身體檢查、心電圖(ECG)
對於每個施用組，按時間點提出正常、臨床非顯著異常 (NCS) 和臨床顯著異常 (CS) 的移位表(shift table)，並進行McNemar's檢驗以檢驗施用前/後組內變化的統計學顯著性檢驗。對於連續變量，針對每個測量時間點提出描述性統計量 (試驗對象數量、算術平均值、標準偏差、中位數、最小值、最大值)。 臨床試驗例 1 ：觀察根據在試驗對象組中施用低劑量的高血壓治療劑的嚴重不良反應和藥物不良反應
藥物不良反應是指在臨床試驗藥物的任何劑量下發生的任何有害和非預期的反應，並且不能排除與臨床試驗藥物的因果關係。在本臨床試驗中，將評估‘具有’因果關係的不良反應歸類為藥物不良反應。
嚴重的不良反應和藥物不良反應(Serious AE,ADR)是指在任何劑量的臨床試驗藥物下發生的不良反應或藥物不良反應中相應以下任一情況。 1) 在死亡或對生命造成威脅的情況 2) 需要住院或延長住院時間的情況 3) 導致永久性或嚴重障礙和功能衰退的情況 4) 發生胎兒畸形或異常的情況 5) 除 1) 至 4) 情況外，發生藥物依賴或濫用的情況或其他醫學上重要的情況，如血液病
在根據本臨床試驗的臨床試驗藥物中，低劑量高血壓治療劑 (氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13 mg)的施用未顯示臨床顯著嚴重的不良反應或藥物不良反應。 臨床試驗例 2 ：根據在輕度高血壓或中度高血壓患者中施用低劑量高血壓治療劑的血壓改善效果 ( 1 ) 測量對象組的在藥物施用前的血壓
在施用試驗藥物之前測量試驗對象的收縮期血壓和舒張期血壓。 ( 2 ) 根據施用低劑量的高血壓治療劑的血壓改善效果
在所述對象組測量根據施用試驗藥物的收縮期血壓和舒張期血壓，並與施用對照藥物或安慰劑的結果進行比較。結果，相比於安慰劑，製備為試驗藥物的低劑量高血壓治療劑(HCP1803-2.5/25/6.25,HCP1803-1.67/16.67/4.17,HCP1803-1.25/12.5/3.13)顯示出更好的血壓改善效果，並顯示出與施用5 mg或10 mg的氨氯地平或100 mg的氯沙坦時相似的血壓改善效果。所述試驗藥物在輕度高血壓或中度高血壓患者中沒有表現出過度的血壓下降，同時表現出足以控制血壓的平均降血壓效果，證實其安全性和耐受性優異。此外，確認出在所述對象組中，相比於對照藥或安慰劑，試驗藥物在輕度至中度高血壓，例如，根據ESH(2018)指南的1期至2期高血壓中具有相比於風險優異的益處。 臨床試驗例 3 ：測量血壓正常化率
相比於施用安慰劑，施用低劑量高血壓治療劑 (氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13 mg) 在包括根據ESH(2018)指南的高血壓1期或2期的輕度或中度高血壓患者組中顯示出優越的血壓改善效果，儘管施用低劑量，但顯示出與施用常用量的氨氯地平或常用量的氯沙坦時類似的效果。具體而言，與作為對照組的施用5 mg或10 mg的氨氯地平或100 mg的氯沙坦的情況相比，製備為試驗藥物的低劑量高血壓治療劑(HCP1803-2.5/25/6.25,HCP1803-1.67/16.67/4.17,HCP1803-1.25/12.5/3.13)在包括根據ESH(2018)指南的高血壓1期或2期的輕度高血壓至中度高血壓中顯示出改善的血壓正常化率。 ＜ 第一次有效性評估結果 ＞ 臨床試驗例 4 ： 相 比 於 基線 的 在 8 週後的平均 sitSBP 變化量
為了比較試驗組和安慰劑對照組的相比於基線的在8週後的sitSBP的變化，進行了其中將從基線的平均sitSBP校正為協變量的協方差分析。
對於通過協方差分析結果估計的相比於基線的在8週後sitSBP變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，基於FAS比較各試驗組與安慰劑對照組的結果如下。
對於作為本臨床試驗的第一次有效性評估的變量的相比於基線的在8週後sitSBP變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，氨氯地平/氯沙坦鉀/氯噻酮1.25/12.5/3.13 mg (以下簡稱A/L/C-1.25/12.5/3.13)、氨氯地平/氯沙坦鉀/氯噻酮1.67/16.67/4.17 mg (以下簡稱A/L/C-1.67/16.67/4.17) 和氨氯地平/氯沙坦鉀/氯噻酮2.5/25/6.25 mg (以下簡稱A/L/C-2.5/25/6.25) 施用組分別大於安慰劑施用組-14.91±3.89 mmHg、-19.49±4.36 mmHg、-17.21±3.60 mmHg，這顯示了統計學上的顯著差異(p=0.0003,p＜0.0001,p＜0.0001)。通過這一點，從統計學上證明，對於所有劑量的試驗藥物HCP1803，相比於基線的在8週後的sitSBP變化比安慰劑優異。 ＜ 第二次有效性評估結果 ＞ 臨床試驗例 5 ： 相 比 於 基線 的 在 8 週後的平均 sitSBP 變化量 - 在所有分析對象組 (FAS) 中測量從基線 的 sitSBP 的變化
為了比較試驗組和活性對照組的相比於基線的在8週後的sitSBP的變化，進行了其中將從基線的平均sitSBP校正為協變量的協方差分析。
對於通過協方差分析結果估計的相比於基線的在8週後sitSBP變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，基於FAS比較各試驗組與活性對照組的結果如表2和圖2所示。 [表2]
sitSBP(mmHg) A/L/C 1.25/12.5/3.13 (N=35) A/L/C 1.67/16.67/4.17 (N=33) A/L/C 2.5/25/6.25 (N=36) A5 (N=34) A10 (N=33) L100 (N=34) P (N=33)
基線              
N 35 33 36 34 33 34 33
平均數(SD) 154.36(10.30) 153.71(10.05) 155.32(8.67) 154.65(10.31) 154.32(7.43) 154.57(9.75) 153.62(8.86)
中位數 152.50 151.50 153.50 152.75 152.00 153.50 154.00
最小值，最大值 140.50，178.50 140.00，177.00 140.00，177.00 141.00，178.00 141.50，171.00 140.50，178.00 140.50，171.00
               
第8週              
N 35 33 36 34 33 34 33
平均數(SD) 138.23(13.61) 133.15(15.38) 137.21(13.95) 142.25(15.77) 134.77(12.11) 143.47(16.02) 152.59(20.73)
中位數 136.00 132.00 134.75 140.50 135.00 140.75 148.50
最小值，最大值 115.50，175.00 112.00，168.50 121.50，184.00 103.00，175.50 107.50，162.00 114.00，191.50 117.00，212.00
               
第8週 – 基線              
N 35 33 36 34 33 34 33
平均數(SD) -16.13(13.62) -20.56(17.87) -18.11(10.44) -12.40(13.13) -19.55(10.67) -11.10(15.89) -1.03(18.38)
中位數 -16.50 -22.50 -20.50 -12.50 -19.50 -14.75 -2.50
最小值，最大值 -46.50，22.00 -57.00，20.50 -33.00，7.00 -43.50，22.00 -44.50，-3.00 -39.00，21.00 -31.50，41.00
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE) -16.04(2.71)           -1.13(2.79)
LS平均值差(SE) -14.91(3.89)            
LS平均值差的95%C.I (-22.68，-7.13)            
p-值 0.0003            
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)   -20.54(3.08)         -1.05(3.08)
LS平均值差(SE)   -19.49(4.36)          
LS 平均值差的95%C.I   (-28.19，-10.8)          
p-值   ＜0.0001          
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)     -18.17(2.48)       -0.96(2.60)
LS平均值差(SE)     -17.21(3.60)        
LS平均值差的95%C.I     (-24.40，-10.0)        
p-值     ＜0.0001        
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)       -12.37(2.75)     -1.05(2.80)
LS平均值差(SE)       -11.32(3.93)      
LS平均值差的95%C.I       (-19.17，-3.47)      
p-值       0.0054      
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)         -19.53(2.64)   -1.04(2.64)
LS平均值差(SE)         -18.49(3.73)    
LS平均值差的95%C.I         (-25.95,-11.0)    
p-值         ＜0.0001    
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)           -11.00(2.95) -1.14(2.99)
LS平均值差(SE)           -9.86(4.20)  
LS平均值差的95%C.I           (-18.25，-1.47)  
p-值           0.0220  
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE) -16.18(2.37)         -11.05(2.41)  
LS平均值差(SE) -5.13(3.38)            
LS平均值差的95%C.I (-11.88，1.62)            
p-值 0.1339            
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)   -20.87(2.71)       -10.81(2.67)  
LS平均值差(SE)   -10.06(3.80)          
LS平均值差的95%C.I   (-17.65，-2.47)          
p-值   0.0102          
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)     -18.03(2.22)     -11.19(2.28)  
LS平均值差(SE)     -6.84(3.18)        
LS平均值差的95%C.I     (-13.19,-0.49)        
p-值     0.0353        
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)       -12.39(2.46)   -11.11(2.46)  
LS平均值差(SE)       -1.27(3.49)      
LS平均值差的95%C.I       (-8.23，5.69)      
p-值       0.7163      
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)         -19.59(2.31) -11.06(2.28)  
LS平均值差(SE)         -8.54(3.24)    
LS平均值差的95%C.I         (-15.02，-2.06)    
p-值         0.0106    
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE) -16.12(2.00)       -19.55(2.06)    
LS平均值差(SE) 3.43(2.87)            
LS 平均值差的95%C.I (-2.29，9.16)            
p-值 0.2355            
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)   -20.76(2.37)     -19.35(2.37)    
LS平均值差(SE)   -1.42(3.35)          
LS平均值差的95%C.I   (-8.12，5.29)          
p-值   0.6745          
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)     -18.09(1.77)   -19.57(1.85)    
LS平均值差(SE)     1.48(2.57)        
LS平均值差的95%C.I     (-3.65，6.60)        
p-值     0.5673        
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)       -12.37(2.06) -19.57(2.09)    
LS平均值差(SE)       7.20(2.93)      
LS平均值差的95%C.I       (1.35，13.05)      
p-值       0.0167      
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE) -16.17(2.21)     -12.35(2.24)      
LS平均值差(SE) -3.83(3.14)            
LS平均值差的95%C.I (-10.10，2.45)            
p-值 0.2280            
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE)   -20.80(2.59)   -12.16(2.55)      
LS平均值差(SE)   -8.64(3.64)          
LS平均值差的95%C.I   (-15.91，-1.37)          
p-值   0.0205          
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE)     -18.09(1.98) -12.41(2.04)      
LS平均值差(SE)     -5.68(2.85)        
LS平均值差的95%C.I     (-11.36，0.01)        
p-值     0.0502        
               
協方差分析結果 e)              
LS平均值(SE) -16.26(2.02)   -17.99(1.99)        
LS平均值差(SE) 1.73(2.84)            
LS平均值差的95%C.I (-3.93，7.40)            
p-值 0.5441            
               
協方差分析結果 e)              
LS平均值(SE)   -20.96(2.42) -17.75(2.32)        
LS平均值差(SE)   -3.21(3.36)          
LS平均值差的95%C.I   (-9.91，3.50)          
p-值   0.3434          
               
協方差分析結果 f)              
LS平均值(SE) -15.91(2.41) -20.79(2.48)          
LS平均值差(SE) 4.88(3.46)            
LS平均值差的95%C.I (-2.03，11.80)            
p-值 0.1635            
治療：     A/L/C 1.25/12.5/3.13：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮1.25/12.5/3.13 mg     A/L/C 1.67/16.67/4.17：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮1.67/16.67/4.17 mg     A/L/C 2.5/25/6.25：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮2.5/25/6.25 mg     A5：氨氯地平5 mg；A10：氨氯地平10 mg；L100：氯沙坦100mg；P：安慰劑 相比於：     a）安慰劑；b）L100；C）A10；d）A5；e）A/L/C 2.5/25/6.25；f）A/L/C 1.67/16.67/4.17 程序生成的報告：表10.2.3 從基線在第8-FAS週的sitSBP變化SAS
圖2示出在第8週時所有分析對象組(FAS)中從基線的sitSBP變化。
當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的相比於基線的8週後sitSBP變化量與氨氯地平5 mg (以下稱為A5) 施用組、氨氯地平10 mg (以下稱為A10) 施用組和氯沙坦鉀100 mg施用組 (以下簡稱L100) 分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為-3.83±3.14 mmHg、3.43±2.87 mmHg和-5.13±3.38 mmHg，並且A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與所有活性對照組沒有示出統計學上顯著的差異 (p=0.2280，p=0.2355，p=0.1339)。
當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的相比於基線的8週後sitSBP變化量與A5施用組、A10施用組和L100施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為8.64±3.64 mmHg、-1.42±3.35 mmHg和-10.06±3.80 mmHg，並且A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與A5施用組和L100施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0205,p=0.6745,p=0.0102)。
當將A/L/C-2.5/25/6.25施用組的相比於基線的8週後sitSBP變化量與A5施用組、A10施用組和L100施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為-5.68±2.85 mmHg,1.48±2.57 mmHg,-6.84±3.18 mmHg，並且A/L/C-2.5/25/6.25施用組與L100施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0502,p=0.5673,p=0.0353)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 臨床試驗例 6 ： 相 比 於 基線的在 8 週後的平均 sitDBP 變化量
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在8週後的sitSBP的變化，進行了其中將從基線的平均sitDBP和分層變量校正為協變量的協方差分析。 - 在所有分析對象組 (FAS) 中測量從基線 sitDBP 的變化
對於通過協方差分析結果估計的相比於基線的在8週後sitDBP變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，基於FAS比較各試驗組與對照組的結果如圖3所示。
圖3示出在第8週時在FAS中從基線的sitDBP變化。
當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的相比於基線的8週後的sitDBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為0.44±1.77 mmHg、4.07±1.87 mmHg、-4.12±1.93 mmHg和-8.17±2.27 mmHg，並且A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.8033,0.0333,p=0.0362,p=0.0006)。
當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的相比於基線的8週後的sitDBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS 平均值±SE) 分別為-1.59±1.66 mmHg、1.63±1.74 mmHg、-6.02±1.73 mmHg和-10.03±2.16 mmHg，並且A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.3415,p=0.3533,p=0.0009, p＜0.0001)。
當將A/L/C-2.5/25/6.25施用組的相比於基線的8週後的sitDBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為-0.69±1.58 mmHg、2.62±1.68 mmHg、-5.52±1.69 mmHg和-9.36±2.06 mmHg，並且A/L/C-2.5/25/6.25施用組與L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.6620,p=0.1253,p=0.0018,p＜0.0001)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 臨床試驗例 7 ： 8 週時的血壓控制率
在施用臨床試驗藥物8週後，進行皮爾森卡方檢驗或費希爾精確檢驗以比較施用組之間的控制至sitSBP小於140 mmHg和sitDBP小於90 mmHg的試驗對象比例，基於FAS的各試驗組與對照組的比較結果如下。
圖4示出在第8週時在FAS中達到血壓控制的對象的比例。 此時，將達到的血壓控制定義為sitSBP ＜ 140mmHg和sitDBP ＜ 90mmHg。
在施用臨床試驗藥物8週後，控制至sitSBP小於140 mmHg和sitDBP小於90 mmHg的試驗對象比例為如下：A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組為57.14% (20/35名)，A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組為69.70% (23/33名)，A/L/C-2.5/25/6.25施用組為63.89% (23/36名)，A5施用組為44.12% (15/34名)，A10施用組為66.67% (22/33名)，L100施用組為41.18% (14/34名)，以及安慰劑施用組為18.18% (6/33名)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的血壓控制率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0010)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的血壓控制率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與A5施用組、L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0346,p=0.0189,p=0.0000)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-2.5/25/6.25施用組的血壓控制率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-2.5/25/6.25施用組與安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0001)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 臨床試驗例 8 ： 8 週時的血壓反應率
在施用臨床試驗藥物8週後，進行皮爾森卡方檢驗或費希爾精確檢驗以比較施用組之間的相比於基線的sitSBP減少量等於或大於20 mmHg或sitDBP減少量等於或大於10 mmHg的試驗對象的比例，基於FAS的各試驗組與對照組的比較結果如下。
圖5示出在第8週時在FAS中血壓反應者的比例。此時，血壓反應者是指與基線相比，sitSBP減少量 ≥20 mmHg或sit DBP減少量 ≥10 mmHg的試驗對象。
在施用臨床試驗藥物8週後，相比於基線的sitSBP減少量 ≥20 mmHg或 sitDBP減少量 ≥10 mmHg的試驗對象的比例為如下：A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組為51.43% (18/35名)，A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組為60.61% (20/33名)，A/L/C-2.5/25/6.25施用組為58.33% (21/36名)，A5施用組為47.06% (16/34名)，A10施用組為63.64% (21/33名)，L100施用組為32.35% (11/34名)，以及安慰劑施用組為21.21% (7/33名)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的血壓反應率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0098)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的血壓反應率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0204,p=0.0011)。
在施用臨床試驗藥物8週後，當將A/L/C-2.5/25/6.25施用組的血壓反應率與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，A/L/C-2.5/25/6.25施用組與L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0292,p=0.0017)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 臨床試驗例 9 ： 相 比 於 基線的在 8 週後的平均脈壓變化量 ( 平均 sitSBP - sitDBP )
為了比較試驗組和對照組的相比於基線的在8週後脈壓(sitSBP-sitDBP)的變化，進行了其中從基線的平均脈壓 (平均satSBP - satDBP) 和分層變量校正為協變量的協方差分析。 - 測量所有分析對象組 (FAS) 在 8 週後的平均脈壓變化量
對於通過協方差分析結果估計的相比於基線的在8週後脈壓變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，基於FAS比較各試驗組與對照組的結果如圖6所示。
圖6示出在第8週時在FAS中從基線的脈搏壓力的變化。
當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的相比於基線的在8週後脈壓變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為4.23±2.10 mmHg、0.05±1.93 mmHg、-0.92±2.31 mmHg和-6.85±2.82 mmHg，並且A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與A5施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0483,p=0.9801,p=0.6910,p=0.0180)。
當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的相比於基線的在8週後脈壓變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS 平均值±SE) 分別為-6.71±2.54 mmHg、-2.67±2.40 mmHg、-3.86±2.65 mmHg和-9.43±3.18 mmHg，並且A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與A5施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0104,p=0.02710,p=0.1503,p=0.0043)。
當將A/L/C-2.5/25/6.25施用組的相比於基線的在8週後脈壓變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為-4.88±1.91 mmHg、-0.73±1.80 mmHg、-1.88±2.27 mmHg和-7.54±2.71 mmHg，並且A/L/C-2.5/25/6.25施用組與A5施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0157,p=0.6855,p=0.4109,p=0.0071)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 臨床試驗例 10 ：亞組分析： 相 比 於 基線的在 8 週後的平均 sitSBP 變化量的測量 ( 基線血壓 sitSBP＜160 mmHg )
對於相比於基線的在8週後sitSBP的平均變化量，根據分層變量，關於根據基線血壓為sitSBP＜160 mmHg的對象 (178名)，進一步分析了FAS對象。
為了比較試驗組和對照組的基線血壓為sitSBP＜160 mmHg的對象的相比於基線的在8週後sitSBP的變化，進行了其中從基線的平均sitSBP校正為協變量的協方差分析。
對於通過協方差分析結果估計的相比於基線的在8週後sitSBP變化量的最小二乘均值±標準誤差 (LS平均值±SE)，基於FAS比較各試驗組與對照組的結果如表3和圖7所示。
圖7示出在第8週時在FAS(sitSBP ＜ 160 mmHg)中從基線的sitSBP變化。
當將A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組的相比於基線的的8週後sitSBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS 平均值±SE) 分別為-1.40±3.74 mmHg、5.4±3.25 mmHg、-7.02±3.62 mmHg和-13.13±4.06 mmHg，並且A/L/C-1.25/12.5/3.13施用組與安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.7100,p=0.1013,p=0.0586,p=0.0022)。
當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的相比於基線的8週後sitSBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS平均值±SE) 分別為-4.42±4.27 mmHg、1.17±3.78 mmHg、-9.94±4.19 mmHg和-16.11±4.59 mmHg，並且A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.3503,p=0.6524,p=0.0220,p=0.0010)。
當將A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組的相比於基線的8週後sitSBP變化量與A5施用組、A10施用組、L100施用組和安慰劑施用組分別進行比較時，施用組之間的變化量差異 (LS 平均值±SE) 分別為-6.07±3.40 mmHg、1.29±2.77 mmHg、-11.94±3.26 mmHg和-17.77±3.71 mmHg，並且A/L/C-1.67/16.67/4.17施用組與L100施用組和安慰劑施用組顯示出統計學上顯著的差異(p=0.0806,p=0.6427,p=-0.0006,p＜0.0001)。
試驗組之間沒有顯示出統計學上顯著的差異。 [表3]
sitSBP(mmHg) A/L/C 1.25/12.5/3.13 (N=26) A/L/C 1.67/16.67/4.17 (N=24) A/L/C 2.5/25/6.25 (N=27) A5 (N=26) A10 (N=25) L100 (N=25) P (N=25)
基線              
N 26 24 27 26 25 25 25
平均數(SD) 149.23(5.42) 148.71(5.73) 151.31(5.06) 149.81(5.20) 151.02(4.90) 149.70(5.24) 149.92(6.42)
中位數 148.50 148.25 152.00 149.25 151.50 149.50 148.50
最小值，最大值 140.50，159.50 140.00，158.50 140.00，158.50 141.00，159.00 141.50，159.00 140.50，159.50 140.50，159.50
               
第8週              
N 26 24 27 26 25 25 25
平均數(SD) 135.88(12.91) 132.92(15.02) 132.85(10.31) 137.73(14.92) 131.40(10.17) 143.32(14.36) 149.54(16.91)
中位數 134.50 130.75 129.50 137.00 132.50 144.00 147.00
最小值，最大值 115.50，175.00 112.00，168.50 121.50，158.00 103.00，175.50 107.50，149.50 114.00，173.00 117.00，192.50
               
第8週 – 基線              
N 26 24 27 26 25 25 25
平均值(SD) -13.35(12.51) -15.79(16.31) -18.46( 9.82) -12.08(14.21) -19.62(10.52) -6.38(13.09) -0.38(16.09)
中位數 -14.75 -18.75 -20.00 -11.25 -18.50 -10.00 -1.50
最小值，最大值 -38.50，22.00 -45.00，20.50 -32.00，6.00 -43.50，22.00 -44.50，-4.00 -27.50，21.00 -31.50，33.00
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE) -13.43(2.84)           -0.30(2.89)
LS平均值差(SE) -13.13(4.06)            
LS平均值差的95%C.I (-21.28，-4.97)            
p-值 0.0022            
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)   -16.15(3.27)         -0.04(3.20)
LS平均值差(SE)   -16.11(4.59)          
LS平均值差的95%C.I              
p-值   0.0010          
               
ANCOVA結果 a)              
LS平均值(SE)     -18.31(2.56)       -0.54(2.67)
LS平均值差(SE)     -17.77(3.71)        
LS平均值差的95%C.I     (-25.23，-10.3)        
p-值     ＜0.0001        
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)       -12.09(3.00)     -0.37(3.06)
LS平均值差(SE)       -11.71(4.28)      
LS平均值差的95%C.I       (-20.33，-3.10)      
p-值       0.0087      
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)         -19.43(2.72)   -0.57(2.72)
LS平均值差(SE)         -18.86(3.86)    
LS平均值差的95%C.I         (-25.23，-10.3)    
p-值         ＜0.0001    
               
協方差分析結果 a)              
LS平均值(SE)           -6.39(2.96) -0.37(2.96)
LS平均值差(SE)           -6.01(4.19)  
LS平均值差的95%C.I           (-14.44，2.42)  
p-值           0.1582  
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE) -13.37(2.53)         -6.35(2.58)  
LS平均值差(SE) -7.02(3.62)            
LS平均值差的95%C.I (-14.30，0.26)            
p-值 0.0586            
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)   -16.06(2.99)       -6.12(2.93)  
LS平均值差(SE)   -9.94(4.19)          
LS平均值差的95%C.I   (-18.38，-1.50)          
p-值   0.0220          
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)     -18.40(2.25)     -6.45(2.34)  
LS平均值差(SE)     -11.94(3.26)        
LS平均值差的95%C.I     (-18.50，-5.38)        
p-值     0.0006        
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)       -12.08(2.71)   -6.38(2.76)  
LS平均值差(SE)       -5.70(3.87)      
LS平均值差的95%C.I       (-13.48，2.08)      
p-值       0.1474      
               
協方差分析結果 b)              
LS平均值(SE)         -19.47(2.40) -6.53(2.40)  
LS平均值差(SE)         -12.93(3.41)    
LS平均值差的95%C.I         (-19.79，-6.08)    
p-值         0.0004    
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE) -13.76(2.26)       -19.19(2.31)    
LS平均值差(SE) 5.44(3.25)            
LS平均值差的95%C.I (-1.11，11.98)            
p-值 0.1013            
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)   -16.87(2.67)     -18.58(2.61)    
LS平均值差(SE)   1.71(3.78)          
LS平均值差的95%C.I   (-5.89，9.32)          
p-值   0.6524          
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)     -18.40(1.92)   -19.69(2.00)    
LS平均值差(SE)     1.29(2.77)        
LS平均值差的95%C.I     (-4.28，6.87)        
p-值     0.6427        
               
協方差分析結果 c)              
LS平均值(SE)       -12.29(2.47) -19.40(2.52)    
LS平均值差(SE)       7.10(3.54)      
LS平均值差的95%C.I       (-0.01，14.21)      
p-值       0.0503      
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE) -13.41(2.64)     -12.01(2.64)      
LS平均值差(SE) -1.40(3.74)            
LS平均值差的95%C.I (-8.92，6.12)            
p-值 0.7100            
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE)   -16.16(3.07)   -11.74(2.95)      
LS平均值差(SE)   -4.42(4.27)          
LS平均值差的95%C.I   (-13.01，4.16)          
p-值   0.3053          
               
協方差分析結果 d)              
LS平均值(SE)     -18.31(2.37) -12.24(2.42)      
LS平均值差(SE)     -6.07(3.40)        
LS平均值差的95%C.I     (-12.90，0.77)        
p-值     0.0806        
               
協方差分析結果 e)              
LS平均值(SE) -13.68(2.22)   -18.14(2.18)        
LS平均值差(SE) 4.46(3.14)            
LS平均值差的95%C.I (-1.86，10.77)            
p-值 0.1624            
               
協方差分析結果 e)              
LS平均值(SE)   -16.81(2.65) -17.56(2.50)        
LS平均值差(SE)   0.75(3.70)          
LS平均值差的95%C.I   (-6.68，8.18)          
p-值   0.8407          
               
協方差分析結果 f)              
LS平均值(SE) -13.16(2.75) -15.99(2.86)          
LS平均值差(SE) 2.83(3.97)            
LS平均值差的95%C.I (-5.17，10.82)            
p-值 0.4807            
治療：     A/L/C 1.25/12.5/3.13：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮1.25/12.5/3.13 mg     A/L/C 1.67/16.67/4.17：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮1.67/16.67/4.17 mg     A/L/C 2.5/25/6.25：氨氯地平/氯沙坦/氯噻酮2.5/25/6.25 mg     A5：氨氯地平5 mg；A10：氨氯地平10 mg；L100：氯沙坦100 mg；P：安慰劑 相比於：     a）安慰劑；b）L100；C）A10：d）A5；e）A/L/C2.5/25/6.25；f）A/L/C1.67/16.67/4.17 程序生成的報告：表4-2 從基線在第8-FAS週的sitSBP變化（小於SBP160）SAS
臨床試驗例 11 ：通過浮腫測試的 相比於 基線的 8 週後平均腳踝周長變化量
浮腫試驗通過測量各臨床試驗藥物施用組的腳踝周長來進行。進行Wilcoxon秩和檢驗(rank sum test)以比較試驗藥物施用組和氨氯地平單一藥劑施用組的相比於基線的8週後的腳踝周長變化量，並進行Wilcoxon符號秩檢驗(signed-rank test)以確認每組內變化的統計學上的顯著性。在分析中，在每個對象的兩個腳踝中選擇了8週後腳踝周長變化的絕對值大的腳踝，當兩個腳踝周長變化的絕對值相同時，選擇腳踝周長增加的腳踝，結果如圖8所示。
圖8示出在施用分別包括氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13 mg的試驗藥物施用組或分別包括氨氯地平5 mg和10 mg的對照藥物施用組的第8週時在FAS中從基線的腳踝周長的變化 (在兩個腳踝中，基於第8週大腳踝周長變化的絕對值大的腳踝)。
如圖8所示，相比於基線的在8週後腳踝周長變化量的平均值±標準差 (平均值±SD) 為如下：試驗藥物施用組為-0.76±6.33 mm，氨氯地平單一藥劑施用組為2.48±8.79 mm。氨氯地平單一藥劑施用組的腳踝周長比試驗藥物施用組增加了3.23 mm，也顯示出統計學上的顯著差異 (p=0.0033)。此外，在試驗藥物施用組中，相比於基線的在8週後腳踝周長變化沒有顯示出統計學上的顯著差異(p=0.2668)，而在氨氯地平單一藥劑施用組中，相比於基線的的在8週後腳踝周長變化顯示出統計學上的顯著差異(p=0.0150)。 [縮寫說明] A2.5、A1.67、A1.25：每個氨氯地平 (氨氯地平：A) 2.5 (mg)、1.67 (mg)、1.25 (mg) L25、L16.67、L12.5：每個氯沙坦鉀 (氯沙坦鉀：L) 25 (mg)、16.67 (mg)、12.5 (mg) C6.25、C4.17、C3.13：每個氯噻酮 (氯噻酮：C) 6.25 (mg)、4.17 (mg)、3.13 (mg) DBP：舒張期血壓(diastolic blood pressure) SBP：收縮期血壓(systolic blood pressure) sitDBP：坐位舒張期血壓(sitting diastolic blood pressure) sitSBP：坐位收縮期血壓(sitting systolic blood pressure) HbA1c：糖化血紅蛋白(Hemoglobin A 1c) ANCOVA：協方差分析(analysis of covariance) ＜ 組合製劑的製造 ＞ 實施例 1 至 6 ： 包括氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的單層片劑的製造
根據下表4所示的組成，取氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦微晶纖維素(Microcystalline Cellulose)和低取代的羥丙基纖維素(Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose)以及交聯聚維酮(Crospovidone)來混合10分鐘。將混合物壓製成塊狀，然後通過1.0 mm篩子過篩以製備顆粒部。將硬脂酸鎂(Magnesium Steartate)加入該顆粒部並混合5分鐘製成最終顆粒部。使用最終顆粒部生產單層片劑組合製劑。
根據實施例1至6的藥學上組合製劑的組成示於下表4中。 [表4]
成分 (mg) 實施例 1 實施例 2 實施例 3 實施例 4 實施例 5 實施例 6
壓製 苯磺酸氨氯地平 3.47 3.47 3.47 3.47 1.74 2.32
氯噻酮 6.25 6.25 6.25 6.25 3.13 4.17
氯沙坦鉀 25.00 25.00 25.00 25.00 12.50 16.67
MCC PH101 190.08 83.86 78.39 70.19 35.09 46.79
L-HPC(LH-11) 96.00 42.36 42.36 42.36 21.18 28.24
交聯聚維酮(XL-10) 6.20 2.74 8.21 16.41 8.21 10.94
最終混合 硬脂酸鎂 3.00 1.32 1.32 1.31 0.66 0.87
總片劑重量 330.0 165.0 165.0 165.0 82.5 110.0
比較例 1 至 4 ：包括含有氨氯地平和氯噻酮的顆粒部Ⅰ和含有氯沙坦的顆粒部Ⅱ的雙層片劑或單層片劑的製造
根據下表5所示的組成，取氨氯地平、氯噻酮、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素和交聯聚維酮混合10分鐘。將混合物壓製成塊狀，然後通過1.0 mm篩子過篩以製備顆粒部。將硬脂酸鎂加入該顆粒部並混合5分鐘以製備顆粒部Ⅰ。
另外，取氯沙坦、微晶纖維素和交聚維酮混合10分鐘。將混合物壓製成塊狀，然後通過1.0 mm篩子過篩以製備顆粒部。將硬脂酸鎂與該顆粒部並混合5分鐘以製備顆粒部Ⅱ。
比較例1和3：通過使用顆粒部Ⅰ為上層顆粒部和顆粒部Ⅱ作下層顆粒部來生產雙層片劑。
比較例2和4：最後將顆粒部Ⅰ和顆粒部Ⅱ混合以製備單層片劑。 [表5]
成分 (mg) 比較例 1 比較例 2 比較例 3 比較例 4
壓製 苯磺酸氨氯地平 6.94 6.94 3.47 3.47
氯噻酮 12.5 12.5 6.25 6.25
MCC(PH101) 114.56 114.56 57.28 57.28
L-HPC(LH-11) 186 186 93 93
交聯聚維酮(XL-10) 6 6 3 3
後混合 硬脂酸鎂 4 - 2 -
顆粒部 Ⅰ 330 326 165 163
壓製 氯沙坦鉀 50 50 25 25
MCC(PH101) 271.6 271.6 135.8 135.8
交聯聚維酮(XL-10) 6.4 6.4 3.2 3.2
後混合 硬脂酸鎂 2 - 1 -
顆粒部 Ⅱ 330 328 165 164
後混合 硬脂酸鎂 - 6 - 3
總片劑重量 660.0 660.0 330.0 330.0
比較例 5 至 8 ：包括含有氨氯地平和氯噻酮的顆粒部Ⅰ和含有氯沙坦的顆粒部Ⅱ的單層片劑的製造
根據下表6所示的組成，取氨氯地平、氯噻酮、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素和交聯聚維酮混合10分鐘。將混合物壓製成塊狀，然後通過1.0 mm篩子過篩以製備顆粒部。將硬脂酸鎂加入該顆粒部並混合5分鐘以製備顆粒部Ⅰ。
另外，取氯沙坦、微晶纖維素和交聚維酮混合10分鐘。將混合物壓製成塊狀，然後通過1.0 mm篩子過篩以製備顆粒部。將硬脂酸鎂與該顆粒部並混合5分鐘以製備顆粒部Ⅱ。
根據實施例5至8的藥學上組合製劑的組成示於下表6中。 [表6]
成分 (mg) 比較例 5 比較例 6 比較例 7 比較例 8
壓製 苯磺酸氨氯地平 6.94 4.63 1.39 1.16
氯噻酮 12.5 8.33 2.50 2.08
氯沙坦鉀 50.0 33.33 10.0 8.33
MCC PH101 156.78 104.52 31.36 26.13
L-HPC(LH-11) 84.72 56.48 16.94 14.12
交聯聚維酮(XL-10) 16.42 10.95 3.28 2.74
最終混合 硬脂酸鎂 2.64 1.76 0.53 0.44
總片劑重量 330.0 220.0 66.0 55.0
試驗例 試驗例 1 ：根據由氯沙坦的含量引起的凝膠化 (Gelling) 的氨氯地平和氯噻酮的溶出度試驗
使用比較例1至6的片劑，根據以下條件確定氨氯地平和氯噻酮的溶出率。溶出條件和高效液相色譜(High Performance Liquid Chromatography:HPLC)分析條件如下。 [溶出條件] 裝置：USP ＜711＞ 溶出項目中的設備2方法 (槳法) 試驗液：0.01 M鹽酸溶液，900 mL 溶出溫度：37±0.5℃ 旋轉數：100± 5 rpm [分析條件] 檢測器：紫外吸收光譜儀  (測量波長：240 mm) 色譜柱：Inertsil ODS-4,4.6 × 250 mm，5 µm 或等效色譜柱 流動相：10 mM己磺酸鈉水合物 (pH2.5)：乙腈(ACN) = 64：36(v/v) 柱溫：35℃ 分析時間：25分鐘 流速：1.3 mL/分鐘 注入量:40 µL
氨氯地平和氯噻酮的溶出度測試驗如圖9至圖11所示。
圖9示出比較例1和比較例2中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。
圖10示出實施例1以及比較例3和比較例4中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。
圖11示出實施例4以及比較例5和比較例6中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。
如圖9所示，在與氨氯地平或氯噻酮分離的顆粒部含有高劑量(50 mg)的氯沙坦且是雙層片劑的比較例1在相同條件下相比於作為單層片劑的比較例2顯示出氨氯地平和氯噻酮的溶出率高。
然而，如圖10所示，在相同條件下，在與氨氯地平和氯噻酮分離的顆粒部含有低劑量(25 mg)的氯沙坦且是雙層片劑的比較例3和作為單層片劑的比較例4的氨氯地平和氯噻酮的溶出率差異不大。
另外，如圖10所示，在與氨氯地平和氯噻酮分離的顆粒部含有低劑量(25 mg)的氯沙坦且是單層片劑的比較例4和在氨氯地平和氯噻酮混合的顆粒部含有低劑量(25 mg)的氯沙坦且是單層片劑的實施例1顯示出相似的溶出率。
此外，如圖11所示，相比於在氨氯地平和氯噻酮混合的顆粒部含有低劑量(25 mg)的氯沙坦且是單層片劑的實施例4，在氨氯地平和氯噻酮混合的顆粒部含有高劑量 (分別為50 mg或33.33 mg) 的氯沙坦且是單層片劑的比較例5和比較例6顯示出低溶出率。
由此可見，可以確認在組合製劑中氨氯地平和氯噻酮的溶出率可能會因根據氯沙坦劑量的凝膠化程度而受到影響，特別是當氯沙坦的劑量為高劑量時，由於凝膠化，氨氯地平和氯噻酮的溶出率降低。
此外，當包括高劑量的氯沙坦時，片劑的形式 (單層片劑、雙層片劑) 影響氨氯地平和氯噻酮的溶出率 (圖9)，而當包括低劑量的氯沙坦時，組合製劑的片劑的形式 (單層片劑、雙層片劑) 或顆粒形式 (混合顆粒部分部、分離顆粒部) 對氨氯地平和氯噻酮的溶出率沒有大影響 (圖10和圖11)。 試驗例 2 ：根據片劑和顆粒劑的形式的穩定性試驗 - 分離顆粒雙層片劑、分離顆粒單層片劑和混合顆粒單層片劑中的雜質的試驗
對比較例3的分離顆粒雙層片劑、比較例4的分離顆粒單層片劑和實施例1的混合顆粒單層片劑在以下苛刻的保管條件下測量氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的雜質含量變化，從而評估片劑的穩定性。 [苛刻的保管條件] 保管條件：60℃下包裝在高密度聚乙烯(High Density Polyethylene:HDPE)瓶中 試驗條件：初期、1週、2週 分析對象：氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦 [分析條件] [表7]
時間 （ 分 ） 流動相 A(%) 流動相 B (%)
0.0 77 23
11.0 77 23
65 50 50
90 30 70
90.1 77 23
110.0 77 23
檢測器：紫外吸收光譜儀 (測量波長：239 mm) 色譜柱：Zorbax SB-C18，4.6×250 mm，5 µm 或等效色譜柱 流動相：A – 17 mM己磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸 B - 17 mM己烷磺酸鈉/0.05%(v/v)磷酸：乙腈 = 10：90(v/v) 柱溫：35℃ 分析時間：110分鐘 流速：1.0 mL/分鐘 注入量：:40 µL
圖12示出通過測量比較例3、比較例4和實施例1中的氯噻酮的(a)雜質B(Imp B)和(b)未知雜質(Unknown max)雜質的含量(%)來確定是否產生雜質的結果。
如圖12所示，可以確認在比較例3、比較例4和實施例1中，在苛刻的保管條件下持續2週，雜質含量(%)恆定為(a) Imp B (1.00%) (b) Unknown max (0.3%)，雜質含量沒有增加，因此顯示出組合製劑非常穩定的方面。
此外，在比較例3的分離顆粒雙層片劑、比較例4的分離顆粒單層片劑和實施例1的混合顆粒單層片劑中均未檢出氨氯地平和氯沙坦的雜質。如圖12所示，確認幾乎沒有氯噻酮的(a)Imp B和(b)未知最大雜質，因此組合製劑是穩定的。
由此，當在組合製劑中以低劑量(25mg)包含氯沙坦時，組合製劑的片劑形式 (單層片劑、雙層片劑) 或顆粒形式 (混合顆粒部分離顆粒部) 幾乎對從組合製劑中產生雜質沒有影響。 試驗例 3 ：氨氯地平、氯沙坦和氯噻酮的溶出度試驗 - 根據組合製劑中有效成分或崩解劑的含量，或組合製劑的總重量的溶出度試驗
使用所述實施例1至6中獲得的片劑進行溶出度試驗。 溶出條件和高效液相色譜分析條件如下。 [溶出條件-氨氯地平] 裝置：USP ＜711＞溶出項目中的設備2方法 (槳法) 試驗液：0.01 M鹽酸溶液，900 mL 溶出溫度：37±0.5℃ 旋轉數:100±5 rpm 鑒定條件：30分鐘後溶出率80%或更大 [溶出條件–氯沙坦、氯噻酮] 裝置：USP ＜711＞溶出項目中的設備2方法 (槳法) 試驗液：純淨水，900 mL 溶出溫度：37±0.5℃ 旋轉數：75±2 rpm 鑒定條件：30分鐘後溶出率80%或更大 [分析條件] 檢測器：紫外吸收光譜儀 (測量波長：240 mm) 色譜柱：Inertsil ODS-4,4.6×250 mm，5 µm或等效色譜柱 流動相：10 mM 己磺酸鈉水合物(pH2.5)：ACN = 64：36 (v/v) 柱溫：35℃ 分析時間：25分鐘 流速：1.3 mL/分鐘 注入量：40 µL
圖13至14顯示氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率。
圖13示出實施例1和實施例2中的(a)苯磺酸氨氯地平、(b)氯沙坦鉀和(c)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。
圖14示出實施例2至實施例6中的(a)苯磺酸氨氯地平、(b)氯沙坦鉀和(c)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。
如圖13所示，根據測量實施例1和2的溶出率的結果，相比於實施例1的片劑總重量降低50%的實施例2表現出更大的氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的溶出率。
如圖14所示，相比於實施例2的崩解劑的含量增加的實施例3和實施例4示出崩解劑的含量越高，溶出率越高 (實施例2至實施例4中的片劑硬度為18 kp)。
此外，如圖14所示，相比於實施例4的片劑總重量和各成分含量減少了1/2的實施例5和片劑總重量和各成分含量減少了2/3的實施例6各自顯示出與實施例4相似的溶出率 (實施例5至實施例6的片劑硬度為16 kp)。另外，實施例4至實施例6的片劑均滿足製劑均勻性的鑒定條件 (試驗例4)。 試驗例 4 ：氨氯地平、氯噻酮、氯沙坦的製劑均勻性試驗
使用實施例4至實施例5和比較例7至比較例8的片劑確認根據一片劑的氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的製劑均勻性。 [分析條件] 檢測器：紫外吸收光譜儀 (測量波長：240 mm) 色譜柱：Inertsil ODS-4,4.6×250 mm、5 µm或等效色譜柱 流動相：10 mM己磺酸鈉水合物(pH2.5)：ACN = 64：36 (v/v) 柱溫：35℃ 分析時間：25分鐘 流速：1.3 mL/分鐘 注入量：10 µL
表8顯示了氨氯地平、氯噻酮和氯沙坦的製劑均勻性結果。 [表8]
製劑均勻性 實施例 4 實施例 5 實施例 6 比較例 7 比較例 8
苯磺酸氨氯地平 99.8±0.3% 99.3±0.7% 100.3±1.2% 97.1±2.8% 94.5±3.7%
氯噻酮 99.1±0.1% 100.0±0.9% 100.3±1.6% 97.9±5.1% 96.0±8.1%
氯沙坦鉀 101.1±0.5% 99.9±0.8% 100.8±1.4% 98.3±3.9% 98.0± 4.1%
如表8所示，在主成分含量高的實施例4至實施例6中，在製劑均勻性的鑒定中，出現98.0至102.0%內的結果，偏差為2.0%或更少，因此滿足鑒定條件。
但是，在主成分含量低的比較例7和實施例8中，各樣品的數值偏差非常大，為2.0%或更多。這意味著主要成分的含量越小，其在一片劑中不均勻為一定量。 試驗例 5 ：生產率 ( 壓片速度 ) 和質量 ( 含量均勻性 ) 試驗
當生產具有相同重量的比較例3的雙層片劑和實施例1的單層片劑時，確認生產率 (壓片速度) 和根據壓片速度的質量 (含量均勻性)。 [表9]
最高可生產的壓片速度 壓片工藝收率
比較例3 雙層片劑 5萬 T/h 約92%
實施例1 單層片劑 18萬 T/h 約98%
如表9所示，在生產相同數量的片劑時，在比較例3的雙層片劑的情況下，可以以高達5萬 T/h的壓片速度生產片劑，但在實施例1的單層片劑的情況下，其可以以高於比較例3.6倍的壓片速度，即18萬 T/h，來生產片劑。
即，相比於使用分離的顆粒作為上下層而壓片成的雙層片劑 (比較例3)，將混合顆粒部壓片並生產單層片劑 (實施例1) 的情況具有更高的生產率。此外，相比於包括分離顆粒部的單層片劑，將混合顆粒部壓片成單層片劑時表現出更高的生產率。
另外，在表9中的壓片工藝收率的情況下，雙層片劑在調整每層重量的消耗量和料斗中的殘留量高於單層片劑，因此確認實施例1的單層片劑的生產收率高於比較例3的雙層片劑。
圖15分別示出在(a)比較例3和(b)實施例1中根據壓片速度的含量確定值(%)。
如圖15所示，在比較例3的雙層片劑的情況下，隨著壓片速度的增加，含量均勻性不均勻，而在實施例1的單層片劑的況下，即使壓片速度增加，也表現出含量均勻性均勻。這是因為，當分成雙層片劑時，每層的重量都很低，所以很難均勻地表現出每種有效成分的含量均勻性。
到目前為止，關於本發明，已經說明了優選實施例。本發明所屬領域的普通技術人員將理解，在不脫離本發明的本質特徵的情況下，可以以修改的形式實施本發明。因此，所公開的實施例被認為是說明性的而不是限制性的。本發明的範圍以發明申請專利範圍而非前述說明為準，凡在與其等同的範圍內的不同之處，均應理解為包含在本發明之內。
(無)
圖1示出在一實施例中在經過磨合期(Run-in period)到治療期間(Treatment period)向臨床試驗對象施用試驗藥物、對照藥物或安慰劑(placebo)的方法，其中，所述試驗藥物分別包括氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13 mg，並且所述對照藥物分別包括氨氯地平5 mg或10 mg或氯沙坦鉀100 mg。 圖2示出在第8週時在分析對象組(Full analysis set: FAS)中從基線(baseline)的sitSBP變化。 圖3示出在第8週時在FAS中從基線的sitDBP變化。 圖4示出在第8週時在FAS中達到血壓控制的對象的比例。此時，將達到的血壓控制定義為sitSBP ＜ 140 mmHg和sitDBP ＜ 90 mmHg。 圖5示出在第8週時在FAS中血壓反應者的比例。此時，血壓反應者是指與基線相比，sitSBP減少量 ≥20 mmHg或sit DBP減少量 ≥10 mmHg的試驗對象。 圖6示出在第8週時在FAS中從基線的脈壓變化。 圖7示出在第8週時在FAS(sitSBP ＜ 160 mmHg)中從基線的sitSBP變化。 圖8示出在施用分別包括氨氯地平2.5 mg、氯沙坦鉀25 mg和氯噻酮6.25 mg；氨氯地平1.67 mg、氯沙坦鉀16.67 mg和氯噻酮4.17 mg；或氨氯地平1.25 mg、氯沙坦鉀12.5 mg和氯噻酮3.13 mg的試驗藥物或分別包括氨氯地平5 mg和10 mg的對照藥物的第8週時在FAS中從基線的腳踝周長的變化(在兩個腳踝中，基於第8週時具有大腳踝周長變化的絕對值的腳踝)。 圖9示出比較例1和比較例2中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。 圖10示出實施例1以及比較例3和比較例4中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。 圖11示出實施例4以及比較例5和比較例6中的(a)苯磺酸氨氯地平和(b)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。 圖12示出比較例3、比較例4和實施例1中的氯噻酮的(a)雜質B(Impurity B: Imp B)和(b)未知最大(Unknown max)雜質的含量(%)。 圖13示出實施例1和實施例2中的(a)苯磺酸氨氯地平、(b)氯沙坦鉀和(c)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。 圖14示出實施例2至實施例6中的(a)苯磺酸氨氯地平、(b)氯沙坦鉀和(c)氯噻酮隨時間的溶出率(%)。 圖15分別示出在(a)比較例3和(b)實施例1中根據壓片速度的含量鑒定值(%)。

Claims (21)

  1. 一種用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑，其以低劑量包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽為有效成分。
  2. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，在轉化為氨氯地平游離鹼基形式時，氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的含量為0.5至5 mg。
  3. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，在轉化為氯噻酮游離鹼基形式時，氯噻酮或其藥學上可接受的鹽的含量為1至7 mg。
  4. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，在轉化為氯沙坦游離酸形式時，氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的含量為7至30 mg。
  5. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，包括氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽在混合顆粒部。
  6. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑的總重量為等於或小於350 mg。
  7. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，用於預防或治療心血管系統疾病的藥學上單層片劑組合製劑的總重量等於或大於70 mg和等於或小於350 mg。
  8. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，在組合製劑中，作為有效成分的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽、氯噻酮或其藥學上可接受的鹽以及氯沙坦或其藥學上可接受的鹽的總重量等於或大於15 mg。
  9. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，基於組合製劑的總重量，包括10%或更多的所述有效成分。
  10. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，基於組合製劑的總重量，包括20%或更多的所述有效成分。
  11. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其進一步包括崩解劑，其中，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量為1至15%。
  12. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其進一步包括崩解劑，其中，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量為4至15%。
  13. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其進一步包括崩解劑，其中，基於組合製劑的總重量，崩解劑的含量為9至15%。
  14. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其進一步包括選自稀釋劑、崩解劑、潤滑劑及其組合的藥物添加劑。
  15. 如請求項14所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，所述稀釋劑選自微晶纖維素、澱粉、預糊化澱粉、磷酸二鈣(Dicalcium phosphate:DCP)、乳糖、低取代的羥丙基纖維素及其組合中的任何一種。
  16. 如請求項14所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，所述崩解劑選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉葡糖酸鈉、澱粉、預糊化澱粉及其組合中的任何一種。
  17. 如請求項14所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、及其組合中的任何一種。
  18. 如請求項14所述的藥學上單層片劑組合製劑，其進一步包括微晶纖維素和低取代的羥丙基纖維素為稀釋劑，並且微晶纖維素與低取代的羥丙基纖維素的重量比為2∶1至1∶1。
  19. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，當所述組合製劑根據口服藥物溶出度設定標準的指南進行溶出度試驗時，氨氯地平在30分鐘內的溶出率為等於或大於80%。
  20. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，當所述組合製劑根據口服藥物溶出度設定標準的指南進行溶出度試驗時，氯噻酮在30分鐘內的溶出率等於或大於80%。
  21. 如請求項1所述的藥學上單層片劑組合製劑，其中，當所述組合製劑根據口服藥物溶出度設定標準的指南進行溶出度試驗時，氯沙坦在30分鐘內的溶出率等於或大於80%。
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