KR20100046736A - 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 상승적 고혈압 치료제 조성물 - Google Patents
안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 상승적 고혈압 치료제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트 및 칼슘 안타고니스트를 활성성분으로 함유하는 고혈압치료제 조성물에 관한 것이며, 본 발명의 조성물에 의하여, 각각의 작용부위가 다르고, 작용 메카니즘이 다른 2종의 약물을 사용함으로서, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트 및 칼슘 안티고니스트의 각각의 사용량을 대폭으로 줄일 수 있고, 각각의 약물의 부작용을 줄일 수 있으며, 원하는 혈압강하의 효과가 얻어진다.
안지오텐신 Ⅱ안타고니스트, 칼슘 안타고니스트, 2성분 혼합물
Description
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트 및 칼슘 안타고니스트를 유효성분으로 함유하는 상승적 고혈압치료제 조성물에 관한 것이다.
본태성 고혈압증의 원인은 오랫동안 전 세계적으로 광범위하게 연구되어 왔으나 아직 명확하게는 밝혀져 있지 않으며 단편적으로만 밝혀졌다. 고혈압증의 발생은 정신적인 스트레스와 식염의 과잉섭취가 원인이 될 수도 있다. 정신적인 스트레스에 대하여 교감신경의 과민반응이 발현되고 부교감신경의 기능은 억제된다. 식염의 과잉섭취도 혈당량을 증가시키고 혈관내강을 좁혀 스트레스에 의한 혈압상승반응을 돕는다.
정신적인 스트레스가 강하고 길게 작용할 경우 수조의 내분비 호르몬 과다 방출에 의하여 본태성 고혈압증이 시발된다. 일단 시발된 고혈압은 그 후 계속되는 정신적 스트레스, 식염의 과잉섭취, 혈압상승 자체에 따른 세동맥벽의 기질적 비후 또는 고혈압에 의한 동맥경화에 의한 혈압 수용체 반사기능 장애등에 의하여 혈압은 상승을 거듭하게 된다.
따라서 고혈압 치료에는 뇌중추부에 교감신경발동의 시초를 차단하는 방법이 있으며, 이러한 약물로는 클로니딘(clonidine), 메틸도파(methyldopa), 구안파신(quanfacine)등이 있으며, 그 부작용으로는 중추에서 교감신경을 강하게 차단하기 때문에 생활의 쾌적도를 크게 떨어뜨려서, 이러한 약물들은 실제 치료제로 널리 사용될 수 없다. 그 부작용으로 심한 불면, 반동성 고혈압의 악화, 두통, 심부정맥, 졸음, 서맥, 구갈, 발열, 기럽성 저혈압, 소화장애, 대장염, 간경화, 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 등이 있다. 이들 제제는 고혈압 응급시에 혈압의 급강하가 요구될 때 주사제로 사용될 수 있다.
말단부에서 혈압상승의 인자를 억제 및 차단하는 방법이 있다.
(1) 심박출량의 감소방법으로 심장 β1 수용체 차단하는 방법이 있으며, 이러한 작용을 하는 약물들로서는 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 프로프라놀롤(propanolol), 티몰롤(timolol), 핀돌롤(pindolol)등이 있다. 부작용으로서는 기관지 천식, 폐쇄성 폐 질환, 심부전, 시크 사이너스 증후군(sick sinus syndromes)등이 악화를 나타낼 수 있고, 피로, 불면, 성기능 장애, 혈중 지질치의 상승을 초래한다.
(2) 말초혈관벽 α1 수용체를 차단하는 방법이 있으며 이러한 작용을 하는 약물들로서는 프라조신(praxosin), 테라조신(terazosin) 및 독사조신(doxazosin) 등이 있다. 이들 약물들은 부작용으로 초회실신, 현훈, 심계항진, 두통, 졸음, 항부교감신경 작용, 방뇨실금 등이 있다.
(3) 신승압물질인 안지오텐신 ((angiotensin II)의 생성을 차단하는 ACE 억제제(angiotensin Ⅱconverting enzyme inhibitors(이하 “안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트”라 한다.).로 최근에 개발된 약물로 발사르탄(Valsartan), 텔미사르탄(Telmisartan), 칸데사르탄(Candesartan, Candesartan cilexetil), 이르베사르탄(Irbesartan), 올메사르탄(Olmesartan, Olmesartan medoxomil), 로사르탄(Losartan, Losartan K), 에프로사르탄(Eprosartan)등이 있다. 이들 약물의 부작용은 저혈압, 식욕소실, 발진, 기침, 기관지경련, 신손상, 황달, 혈관성 부종, 혈중 칼륨 증가. 조혈장애 등을 들 수 있다.
(4) 말단혈관확장제로 캘슘 채널 차단제(calcium channel antagonists)로 암로디핀류(amlodipine maleate, amlodipine besylate, amlodipine camsylate, amlodipine adipate, amlodipine mesylate, amlodipine orotate), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니페디핀(nipedipine), 이스라핀(isradipine), 니카르디핀(nicardipine, nicardipine HCl), 펠로디핀(felodipine), 마니디핀(manidipine), 라시디핀(lacidipine), 베니디핀(benidipine, benidipine HCl), 실린디핀(cilnidipine), 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl), 바르니디핀(barnidipine, barnidipine HCl), 닐바디핀(nilvadipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem)등이 있다. 이들 약물들의 부작용으로서 심부전, 서맥, 유방여성화, 저혈압, 변비, 현훈, 부종, 두통 등을 들 수 있다.
직접 혈관확장제로서 하이드랄라진(hydralazine) 및 미녹시딜(minoxidil)등이 있으며, 이들 약물의 부작용으로서는 소화장애, 빈맥, 협심증의 악화, 두통, 현훈, 체액저류, 코막힘, 발진, 간염, 신염, 혈소판감소증, 백혈구감소증 등이 있으며, 특히 하이드랄라진은 빈맥을 초래함으로 사용하지 않는 것이 바람직하다.
혈중 Na 저류 또는 혈장량의 증가를 감소시키는 약물로서는 대표적인 것이 이뇨제이다. 이들 중 티아자이드계 이뇨제로는 벤드로풀루메티아자이드(bendroflumethiazide), 벤즈티아자이드(benzthiazide), 클로로티아자이드(chlorothiazide), 하이드로클로로티아자이드(hydrochlorothiazide), 클로로탈리돈(chlorthalidone), 인다파마이드(indapamide), 메톨라존(matolazone), 퀴네타 존(quinethazone), 사이클로티아자이드(cyclothiazide)등이 있다. 이들 약물의 부작용으로서 혈중 칼륨 증가, 소화장애, 발진, 두통, 과립백혈구 감소증, 월경불순, 발진 등이 있다.
이들 약물들은 그 작용부위별로 같은 메카니즘을 가지는 약물들을 상호간에 복합제로 사용하는 것이 바람직하지 않다. 왜냐하면, 결국은 같은 약물을 과량 사용하는 효과가 있기 때문이다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 칼슘 차단제를 병용하여 사용하는 제제가 개발되었다. 예를 들면, 노바티스 제약에서 칼슘 차단제인 암로디핀 베실레이트(amlodipine besylate)와 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트인 발사르탄(valsartan)을 활성성분으로 함유하는 복합제제가 개발되어 임상에 사용되고 있다. 그러나 이 약물은 안지오텐신 Ⅱ안타고니스트의 상용량과 칼슘차단제의 상용량을 단순히 혼합한 병용약물이다.
또한 이러한 문제점을 해결하기 위하여 칼슘 차단제와 이뇨제를 병용하여 사용하는 제제가 개발되었다. 예를 들면, 에나라프릴 말리에이트와 하이드로클로로티아자이드이 복합제(enalapril maleate + hydrochlorothiazide)가 개발되어 임상에 사용되고 있다.
또한 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 이뇨제를 병용하여 사용하는 제제가 개발되어 임상에 사용되고 있다, 예를 들면, 칸데사르탄 시렉세틸과 하이드로클로로티아자이드( candesartan cilexetil +hydrochlorothiazide), 올메사르탄과 하이드로클로로티아자이드(olmesartan medoxomil+hydrochlorothiazide), 발사르탄과 하이드로클로로티아자이드(valsartan + hydrochlorothiazide), 이르베사탄과 하이드로클로로티아자이즈(irbesartan + hydrochlorothiazide), 로사르탄과 하이드로클로로티아자이드(Losartan K + hydrochlorothiazide), 에프로사르탄과 하이드로클로로티아자이드(eprosartan + hydrochlorothiazide), 텔미사르탄과 하이드로클로로티아자이드(telmisartan + hydrochlorothiazide)의 복합제들이 임상에 사용되고 있다.
이들 복합제들은 단순히 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 이뇨제의 상용량을 단순히 혼합하여 사용하는 복합제이다.
상기 각각의 작용부위가 다르고, 작용 메카니즘이 다른 각각의 약물이나, 작용 메카니즘이 다른 두 종의 단순한 복합만으로는 오히려 각각의 약물의 상용량을 각각 사용하기 때문에 그 두 약물의 사용량은 오히려 두배가 되어서 각각의 약물의 부작용을 줄일 수 없을 뿐만 아니라 고혈압치료제로서의 사용량만을 증대시켜서, 본태성고혈압의 경우 평생을 계속적으로 사용하여야 만하는 고혈압 치료제의 내약량만을 증가시키는 역효과를 초래한다.
본 발명자는 인체내에서 각각 작용 메카니즘이 상이한 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트 및 칼슘 안티고니스트의 각각의 용량을 상용량의 1/2 내지 1/3으로 대폭적으로 줄여서 함께 투여하면 오히려 혈압을 더욱 강하시킬 수 있으며, 따라서, 그 각각의 약물의 사용량을 대폭으로 줄일 수 있기 때문에 각각의 성분의 부작용을 크게 줄일수 있는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트, 칼슘 안티고니스트 및 이뇨제의 복합사용으로 인하여 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트, 칼슘 안티고니스트 및 이뇨제의 각각의 사용량을 대폭 줄일 수 있고, 따라서, 각각의 약물의 부작용을 줄일 수 있 으며, 원하는 혈압강하의 효과가 얻어진다.
본 발명은 혈압강하의 메카니즘이 각각 상이한 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 상용량의 1/2 내지 1/3 및 칼슘 안타고니스트의 상용량의 1/2 내지 1/3의 양을 사용하여도 오히려 혈압강하효과가 더욱 높아진다.
본 발명에서 사용될 수 있는 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트는 텔미사르탄(telmisartan), 칸데사르탄(candesartan, candesartan cilexetil), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄(olmesartan, olmesartan medoxomil), 로사르탄(losartan, losartan K), 에프로사르탄(eprosartan), 텔미사르탄(telmisartan)등이 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 캘슘 안타고니스트는 암로디핀류(amlodipine maleate, amlodipine besylate, amlodipine camsylate, amlodipine adipate, amlodipine mesylate, amlodipine orotate), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니페디핀(nipedipine), 이스라디핀(isradipine), 니카르디핀(nicardipine, nicardipine HCl), 펠로디핀(felodipine), 마니디핀(manidipine), 라시디핀(lacidipine), 베니디핀(benidipine, benidipine HCl), 실니디핀(cilnidipine), 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl), 바르니디 핀(barnidipine, barnidipine HCl), 닐바디핀(nilvadipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem)등이다.
본 발명은 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트로 텔미사르탄(telmisartan), 칸데사르탄(candesartan, candesartan cilexetil), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan, losartan K) 및 텔미사르탄(telmisartan)에서 선택된 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 암로디핀류(amlodipine maleate, amlodipine besylate, amlodipine camsylate, amlodipine adipate, amlodipine mesylate, amlodipine orotate), 니솔디핀(nisoldipine), 니페디핀(nipedipine), 니카르디핀(nicardipine, nicardipine HCl), 펠로디핀(felodipine), 마니디핀(manidipine), 라시디핀(lacidipine), 베니디핀(benidipine, benidipine HCl), 실린디핀(cilnidipine), 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl), 바르니디핀(barnidipine, barnidipine HCl), 닐바디핀(nilvadipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem)에서 선택된 캘슘 채널 차단제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서는 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 통상의 상용량의 1/2 내지 1/3의 양과 칼슘안타고니스트의 각각의 성분의 통상의 상용량의 1/2 내지 1/3의 양을 사용하여 제조된 고혈압의 예방과 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명의 조성물은 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트로 텔미사르탄(telmisartan) 10mg 내지 40mg, 칸데사르탄(candesartan) 1㎎ 내지 4㎎, 이르베사르탄(irbesartan) 50㎎ 내지 150㎎, 올메사르탄(olmesartan medoxomil) 10㎎ 내지 20㎎, 로사르탄(losartan, losartan K) 30㎎ 내지 50㎎에서 선택된 일일용량을 상용량으로 함유하고, 칼슘 안타고니스트로 암로디핀 유도체로 암로디핀 유도체(amlodipine derivatives) 3㎎ 내지 5㎎(암로디핀으로), 니페디핀(nifedipine) 10㎎, 내지 30㎎, 펠로디핀(felodipine) 3㎎ 내지 10㎎, 니솔디핀(nisoldipine) 1㎎ 내지 5㎎, 니페디핀(nipedipine) 1mg 내지 5mg, 펠로디핀(felodipine) 5mg 내지 10mg, 마니디핀(manidipine) 3mg 내지 10mg, 라시디핀(lacidipine) 1mg 내지 3mg, 베니디핀(benidipine, benidipine HCl) 1mg 내지 5mg, 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl) 2mg 내지 5mg, 니트렌디핀(nitrendipine) 3mg 내지 10mg 및 딜티아젬(diltiazem) 3mg 내지 10mg에서 선택된 일일용량을 상용량으로 함유한 고혈압의 예방과 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 통상의 상용량은 다음과 같다.
1. 발사르탄(valsartan) : 일일 1회 80㎎, 최대 160㎎,
2. 텔미사르탄(telmisartan) : 일일 1회 40㎎, 최대 80㎎,
3. 칸데사르탄(candesartan cilexetil) : 일일 1회 4㎎, 최대 32㎎,
4. 이르베사르탄(irbesartan) : 일일 1회 150㎎, 최데 300㎎,
5. 올메사르탄(olmesartan medoxomil) : 일일 1회 20㎎, 최대 40㎎,
6. 로사르탄(losartan, losartan K) : 일일 1회 50㎎, 최대 100㎎,
7. 에프로사르탄(eprosartan) : 일일 1회 600㎎, 800㎎까지 증량가능.
칼슘안타고니스트의 상용량은 다음과 같다.
1. 암로디핀 말리에이트(amlodipine maleate) : 6.42㎎ 정제, 일일 1회 5㎎, 최대 10㎎(암로디핀으로),
2. amlodipine besylate : 일일 1회 6.94㎎ 정(암로디핀으로 5㎎), 최고 10㎎(암로디핀으로),
3. 니페디핀(nifedipine) : 30㎎, 최대 120㎎,
4. 펠로디핀(felodipine) : 일일 1회 5㎎, 최대 20㎎,
5. 딜티아젬(diltiazem HCI) : 일일 1회 180㎎, 최대 360㎎.
실험예
I. 실험방법 :
1) 약품
텔미사르탄(Telmisartan), 칸데사르탄 시렉세틸(Cardersartan Cilexetil), 발사르탄(Varsartan), 이베르사탄(Irbesartan), 로사르탄 포타슘(Losartan Potassium), 암로디핀 베실레이트(Amlodipine Besilate), 니솔디핀(Nisoldipine), 라시디핀(Lacidipine)은 (주)팜스웰로부터 공급받았다.
2) 기기
PowerLab system (PowerLab; Version 5; ADI Instruments, Pty Ltd, Castle Hill, New South Wales, Australia)에 연결된 pressure transducer 및 bridge amplifier를 사용하여 혈압을 측정하였다.
3) 동물
일본 SLC사로부터 공급받은 본태성 (1 차) 고혈압 질병 모델인 spontaneously hypertensive rats (SHRs) (10주령 270-290 g)를 중앙실험동물 회사 (서울)에서 구입하여 서울대학교 약학대학 실험 동물실 (온도 20-23C, 습도 50±5%, 조광 12 시간 (07:00-19:00), 차광 12 시간 (19:00-07:00)에서 1주간 사육하였다.
4) 전처리
SHRs는 10 주령부터 고혈압상태가 안정적으로 유지되므로 본 실험에서는 11 주령을 사용하였다. SHRs를 에틸에테르(ethyl ether)로 가볍게 마취시키고 경동맥을 실라스틱 튜브(silastic tube) (Dow Corning, Midland, MI)로 카눌레이션(cannulation) 하였다. 수술 후 에테르(ether) 마취 효과를 없애기 위해 4 시간 후 실험을 시작하였다. SHRs의 혈압을 2 시간 정도 측정해서 고혈압 상태 (150 mmHg 이상)를 유지하는지를 확인하였다.
5) 실험 방법
아래와 같이 5 개 군의 안지오텐신 Ⅱ안타고니스트와 칼슘 안타고니스트를 동시에 경구 투여한 후 8시간까지 혈압을 측정하였다. 각 약물은 polyethylene glycol 400 : 증류수 (1:1, v/v) 또는 증류수에 녹여서 투여하였다. 동맥 혈관의 cannulation 부분에서 혈액이 응고되는 것을 방지하기 위해서 heparin을 넣은 0.9% NaCl-injectable solution (20 units/ml)을 공급해주었다.
랫트(rats)에서의 사용량
a : 안지오텐신 Ⅱ안타고니스트
b : 칼슘 안타고니스트
1. a : Telmisartan (8 mg/kg)
b : Amlodipine (5 mg/kg)
n = 3
2. a : Candersartan Cilexetil(칸데사르탄으로)(8mg/kg)
b : Nifedipine (8 mg/kg)
n = 3
3. a :Irbesartan (50 mg/kg)
b : Nisoldipine (3 mg/kg)
n = 3
4. a : Losartan (30 mg/kg)
b : Lacidipine (3 mg/kg)
n = 3
II. 실험 :
1. 랫트에 Telmisartan (8 mg/kg), Candersartan (10 mg/kg), Irbesartan (50 mg/kg) 및 Losartan (30 mg/kg)을 각각 투여하고, 별도로 (1) Telmisartan (8 mg/kg) 및 Amlodipine (5 mg/kg)의 1/3량, (2) Candersartan Cilexetil (10 mg/kg) 및 Nifedipine (8 mg/kg)의 1/3량, (3) Irbesartan (50 mg/kg) 및 Nisoldipine (3 mg/kg)의 1/3량 및 Losartan (30 mg/kg) 및 Lacidipine (3 mg/kg)의 1/3량을 각각 투여하고, 투여직후,. 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 150분, 180분, 240분, 300분, 360분, 420분 및 480분후에 각각 혈압을 측정하였다.
그 결과는 각각 다음의 표 1-2, 3-4, 5-6, 7-8 및 도 1 내지 4에 각각 나타내었다.
표 1 : Telmisartan(8mg/kg)투여군의 혈압:
표 2 : Telmisartan+Amlodipine(8mg/kg+5mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압:
표 3: Candersartan (10 mg/kg) 투여군의 혈압 :
표 4 : Candersartan+Nifedipine(10 mg/kg+8mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압:투여군의 혈압 :
표 5 : Losartan (30 mg/kg)의 투여군의 혈압 :
표 6 :Losartan+ Lacidipine(30 mg/kg+3 mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압:투여군의 혈압 :
표 7. Irbesartan (50 mg/kg) 투여군의 혈압:
표 8. Irbesartan+Nisoldipine(50 mg/kg+3mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압:투여군의 혈압 :
도 1에서 확인되는 바와 같이 Telmisartan(8mg/kg)의 투여군보다 Telmisartan+Amlodipine(8mg/kg+5mg/kg)의 각각 1/3량의 투여군의 혈압이 훨씬 낮았다.
도 2에서 확인되는 바와 같이 Candersartan(10 mg/kg)의 투여군보다 Candersartan+Nifedipine(10 mg/kg+8mg/kg)의 각각 1/3량의 투여군의 혈압이 훨씬 낮았다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, Losartan 30mg/kg의 투여군보다 losartan+lacidipine(30mg/kg+3mg/kg)의 1/3량의 투여군이 훨씬더 혈압강하효과가 높았으며,
도 4에서 확인되는 바와 같이, Irbesartan(50 mg)의 투여군보다 Irbesartan+Nisoldipine(50 mg/kg+ 3mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압강하효과가 훨씬 낮았다.
이상의 실험결과로부터 확인되는 바와 같이, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 각각의 상용량을 투여하였을 때보다, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 각각의 상용량의 1/3의 양을 투여하고, 동시에 칼슘안타고니스트의 상용량의 1/3의 양을 투여하였을 때가 그 혈압강하효과가 높았다. 따라서, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트 및 칼슘 안타고니스트의 사용량을 크게 낮추어 사용하여도 혈압강하교과를 동등이상으로 낮추는 효과가 있고, 따라서 각각의 약물들의 부작용을 크게 낮출 수 있다.
본 발명의 조성물은 복합하여 정제 또는 캡슐제로 제제화할 수도 있고, 각각을 정제나 캡슐제로 하고 각각의 성분을 함께 복용할 수도 있다.
다음에 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
다음의 성분을 함유하고, 통상의 보조제와 함께 정제를 제조하거나, 이를 필름코팅하여 필름코팅제를 제조하거나 또는 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.(본 실시예에서 중량단위는 mg이다.)
1. 텔미사르탄 20
암로디핀 오로테이트 2
2. 칸데사르탄 실렉세틸 2
니페디핀 10
3. 이르베사르탄 50
니솔디핀 1
4. 올메사르탄 메독소밀 10
니트렌디핀 2.5
5. 로사르탄 K 30
라시디핀 2
6. 칸데사르탄 실렉세틸 10
니페디핀 10
7. 이르베사르탄 50
니솔디핀 5
8. 로사르탄 15
암로디핀 오로테이트 3
상기 각각의 성분들을 통상의 부형제, 붕해제, 활탁제, 점결제와 혼합하고 통상의 정제의 제조방법으로 타정하여 정제를 제조하거나, 또는 통상의 캡슐제의 제조방법으로 젤라틴 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조한다.
상기의 활성성분들은 각각 정제나 캡슐제로 제형화하고, 경구투여시에 함께 투여할 수도 있다.
도 1은 Telmisartan(8mg/kg)의 투여군과 Telmisartan+Amlodipine(8mg/kg+5mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압강하효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 Candersartan(10 mg/kg)의 투여군과 Candersartan+Nifedipine(10 mg/kg+8mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압강하효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 Losartan 30mg/kg의 투여군과 Losartan+lacidipine(30mg/kg+3mg/kg)의 1/3의 투여군이 훨씬더 혈압강하효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 Irbesartan(50mg/kg)의 투여군과 Irbesartan+Nisoldipine(50mg/kg+3mg/kg)의 각각 1/3량투여군의 혈압강하효과를 나타낸 그래프이다.
Claims (4)
- 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트로 텔미사르탄(telmisartan), 칸데사르탄(candesartan, candesartan cilexetil), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan, losartan K) 및 텔미사르탄(telmisartan)에서 선택된 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 암로디핀류(amlodipine maleate, amlodipine besylate, amlodipine camsylate, amlodipine adipate, amlodipine mesylate, amlodipine orotate), 니솔디핀(nisoldipine), 니페디핀(nipedipine), 니카르디핀(nicardipine, nicardipine HCl), 펠로디핀(felodipine), 마니디핀(manidipine), 라시디핀(lacidipine), 베니디핀(benidipine, benidipine HCl), 실린디핀(cilnidipine), 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl), 바르니디핀(barnidipine, barnidipine HCl), 닐바디핀(nilvadipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 딜티아젬(diltiazem)에서 선택된 캘슘 채널 차단제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트의 상용량의 1/2 내지 1/3의 양과 칼슘안타고니스트의 각각의 성분의 상용량의 1/2 내지 1/3의 양을 사용하여 제조된 고혈압의 예방과 치료용 조성물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트로 텔미사르탄(telmisartan) 10mg 내지 40mg, 칸데사르탄(candesartan) 1㎎ 내지 4㎎, 이르베사르탄(irbesartan) 50㎎ 내지 150㎎, 올메사르탄(olmesartan medoxomil) 10㎎ 내지 20㎎, 로사르탄(losartan, losartan K) 30㎎ 내지 50㎎에서 선택된 일일용량을 상용량으로 함유하고, 칼슘 안타고니스트로 암로디핀 유도체로 암로디핀 유도체(amlodipine derivatives) 3㎎ 내지 5㎎(암로디핀으로), 니페디핀(nifedipine) 10㎎, 내지 30㎎, 펠로디핀(felodipine) 3㎎ 내지 10㎎, 니솔디핀(nisoldipine) 1㎎ 내지 5㎎ , 니페디핀(nipedipine) 1mg 내지 5mg, 펠로디핀(felodipine) 5mg 내지 10mg, 마니디핀(manidipine) 3mg 내지 10mg, 라시디핀(lacidipine) 1mg 내지 3mg, 베니디핀(benidipine, benidipine HCl) 1mg 내지 5mg, 레르카니디핀(lercanidipine, lercanidipine HCl) 2mg 내지 5mg, 니트렌디핀(nitrendipine) 3mg 내지 10mg 및 딜티아젬(diltiazem) 3mg 내지 10mg에서 선택된 일일용량을 상용량으로 함유한 고혈압의 예방과 치료용 조성물.
- 제 1항 또는 2항에 있어서, 안지오텐신 Ⅱ수용체 안타고니스트와 칼슘안타고니스트를 각각 별개의 정제 또는 캡슐제로 제조한 고혈압의 예방과 치료용 조성물.
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| KR1020080105722A KR20100046736A (ko) | 2008-10-28 | 2008-10-28 | 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 상승적 고혈압 치료제 조성물 |
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| KR1020080105722A KR20100046736A (ko) | 2008-10-28 | 2008-10-28 | 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 길항제를 함유하는 상승적 고혈압 치료제 조성물 |
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| KR (1) | KR20100046736A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016122256A1 (ko) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 칸데사르탄 및 암로디핀을 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2021251644A1 (ko) * | 2020-06-09 | 2021-12-16 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제 |
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2008
- 2008-10-28 KR KR1020080105722A patent/KR20100046736A/ko active Search and Examination
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