EA028718B1 - Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний - Google Patents

Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA028718B1
EA028718B1 EA201400724A EA201400724A EA028718B1 EA 028718 B1 EA028718 B1 EA 028718B1 EA 201400724 A EA201400724 A EA 201400724A EA 201400724 A EA201400724 A EA 201400724A EA 028718 B1 EA028718 B1 EA 028718B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disulfanediylbis
enapril
aminobutane
valsartan
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201400724A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400724A1 (ru
Inventor
Кэтрин Ллоренс-Кортес
Янник Марк
Джи Гао-Дельен
Фабрис Балавуан
Лионель Сегар
Original Assignee
Квантум Дженомикс
Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль)
Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Квантум Дженомикс, Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль), Инсерм (Энститю Насьональ Де Ля Сантэ Э Де Ля Решерш Медикаль filed Critical Квантум Дженомикс
Publication of EA201400724A1 publication Critical patent/EA201400724A1/ru
Publication of EA028718B1 publication Critical patent/EA028718B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, который включает введение фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, комбинацию (3S,3S') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата и второго активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана.

Description

Настоящее изобретение относится к способу лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, включающему введение фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, комбинацию (3δ,3δ') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата и второго активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана.
Область техники, к которой относится изобретение
Гипертензия представляет собой артериальное нарушение, причины которого, как правило, остаются неизвестными. Внешние факторы, которые могут принимать участие в развитии заболевания, включают ожирение, малоподвижный образ жизни, чрезмерное употребление алкоголя или соли и стресс. Внутренние факторы, которые предположительно имеют значение, включают задержку жидкости, деятельность симпатической нервной системы и сужение кровеносных сосудов. Артериальная гипертензия может непосредственно или косвенным образом вносить вклад в заболевания сердца, периферической и церебральной сосудистой системы, мозга, глаза и почки. Гликемический контроль и/или снижение кровяного давления (к.д.) представляют собой основные стратегии лечения для профилактики осложнений диабета, например нефропатии, ретинопатии и невропатии.
Для лечения гипертензии и связанных с ней заболеваний и состояний широко применяют антигипертензивные средства.
Несмотря на наличие более чем 75 антигипертензивных средств, в общей популяции сохраняются трудности в контроле к.д. и сопутствующих ему факторов риска. Действительно, 65% пациентов с диагнозом гипертензия не контролируют свое высокое к.д. (<140/90 мм рт.ст.). Многим пациентам могут потребоваться более одного лекарственного препарата для успешного достижения своего целевого уровня к.д., и во многих случаях назначают комбинации из двух или даже из трех лекарственных препаратов. Современные антигипертензивные лекарственные препараты также менее эффективны у пациентов африканского происхождения или с сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью, при которых высокое к.д. связано с низкими уровнями ренина в плазме и с высокими уровнями аргининавазопрессина (АУР) в плазме. Наконец, общий показатель резистентной гипертензии по меньшей мере к трем антигипертензивным лекарственным препаратам (включая мочегонное средство), оценивают в 15% от всего населения с гипертензией. Следовательно, существует неудовлетворенная медицинская потребность в разработке новых антигипертензивных терапий с различными механизмами действия в качестве альтернативных или дополнительных терапий, чтобы улучшить, кроме того, контроль к. д. и связанные с ним риски сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов.
Антигипертензивные лекарственные препараты понижают кровяное давление к.д., хотя механизмы действия среди этой разнообразной группы сильно различаются. В рамках этого терапевтического класса существует несколько подгрупп, которые включают очень большое число лекарственных препаратов, среди них перечисленные ниже лекарственные препараты, которые являются типичными представителями, но не единственными членами своих классах. Лечение артериальной гипертензии включает применение тиазидных диуретических средств, β-адренергических блокаторов (β-блокаторов), альфа/бетаадренергических блокаторов, неспецифических блокирующих адренергических средств, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АСЕН), антагонистов АТ1К (или блокаторов рецепторов 1-го типа ангиотензина II [АКВк]), антагонистов или блокаторов кальциевого канала (ССВк) и прямых вазодилататоров.
Тиазидные диуретические средства включают хлортиазид, гидрохлоротиазид (или НСТ2), хлорталидон, индапамид, политиазид и гидрофлуметиазид. Лекарственные препараты данного класса снижают к.д. посредством нескольких механизмов. Способствуя потери натрия, они снижают объем крови. В то же время давление на стенки кровеносных сосудов, сопротивление периферических сосудов снижается. Тиазидные диуретические средства обычно применяют в качестве первого варианта для уменьшения легкой гипертензии и их обычно применяют в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными препаратами. В особенности, комбинации гидрохлоротиазида и, в меньшей степени, хлорталидона, со специфическими АСЕН, АКВк, β-блокаторами и другими мочегонными средствами представляет собой доступную в настоящее время комбинацию лекарственных препаратов против гипертензии.
Желательно было бы идентифицировать дополнительные комбинации для лечения артериальной гипертензии.
АСЕН действует путем ингибирования продукции ангиотензина II, пептидного вещества, которое действуя на рецепторы АТ1, вызывает как сужение кровеносных сосудов, так и задержку натрия, что приводит к задержке воды и увеличивает объем крови. Существует много АСЕН, доступных в настоящее время на рынке, включая каптоприл, рамиприл, квинаприл, энаприл, периндоприл и беназеприл. Основное различие между этими лекарственными препаратами заключается в том, когда начинается и сколько продолжается их действие.
АКВ8, такие как лозартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, вальсартан, олмесартан и эпро- 1 028718 сартан, блокируют действие ангиотензина II на рецепторы АТ1, но не блокируя их продукцию (подобно АСЕ18).
Таким образом, АСЕП и АКВк нацелены на системную ренин-ангиотензин систему (КА8) и, более конкретно, на ангиотензин II, или путем предотвращения его формирование через ингибирование АСЕ, или предупреждая связывание ангиотензина II с рецепторами АТ1. В обоих случаях ингибирование приводит к расширению кровеносных сосудов и снижению к.д.
Последние наблюдения подтверждают, что функциональная КА8, контролирующая функции сердечно-сосудистой системы и гомеостаз жидкости в организме, присутствует также в мозгу (ЫогепкСобек С. апб МепбекоЬп Р.А. Огдапкабоп апб Гипсбопа1 го1е оГ 1бе Ъгаш апдюкпкт кукбт. 1. Кетп Апдю1еп8ш ЛИобегопе Зук! 2002 8ер; 3 8ирр1 1:839-848). Высокая активность мозговой КА8 и, в особенности, аминопептидазы А (АРА), мембрано-связанных цинковых металлопротеаз, вовлеченных ш νί\Ό в превращение мозгового ангиотензина II (АпдП) и ангиотензина III (АпдШ) (Ζίπί е! а1. РЫА8 1996), соответственно, играет важную роль в опосредовании гипертензии в различных моделях гипертензии на животных (Магс Υ. апб Погепк-Собек С. Тбе го1е оГ !бе Ъгаш гешп-апдю!еп5ш кук!ет ш Ьуребепкюп: ИпрЬсабопк Гог пе\у !геа!теп!. Ргод №игоЪю1. 2011 1и1 7; 95(2):89-103). В нескольких исследованиях указывали на то, что в головном мозге АпдШ, а не Апд II, как было установлено для периферии, представляет собой один из основных эффекторных пептидов головного мозга КА8 в контроле к.д. и высвобождения АУР (Ζίπί е! а1. РЫА8 1996, Кеаих е! а1. РЫА8 1999). Кроме того, мозговой АпдШ оказывает тонизирующее стимулирующее действие на контроль к.д. у животных с гипертензией (Кеаих а! а1. РЫА8 1999, РоигшеΖ;·ι1ιΐ5ΐ<ί е! а1. РЫА8 2004). Следовательно, мозговая АРА, фермент, производящий АпдШ в мозговой КА8, представляет собой соответствующую терапевтическую мишень для лечения артериальной гипертензии, и ингибиторы АРА центрального действия представляют собой новый класс антигипертензивных средств. Среди этих новых антигипертензивных средств, в частности, можно привести (38,38') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоту), которая представляют собой пролекарство для селективного ингибитора аминопептидазы А (АРА) 3-амино-4-меркаптобутансульфокислоты (также называемой ЕС33).
Помимо улучшения контроля к.д. в лечение больных с артериальной гипертонией с помощью доступного арсенала лекарственных препаратов эпидемиологические исследования подтверждают необходимость разработки новых классов антигипертензивных лекарственных препаратов, подобных (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислота), и новых комбинаций лекарственных препаратов, которые могут препятствовать механизмам, участвующим в генезисе и в поддержании повышенного к.д. у неконтролируемых и/или резистентных пациентов, демонстрируют снижение побочных эффектов по сравнению с существующими лечениями и снижают связанные с этим риски сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, остановка сердечной деятельности, инсульт или почечная дисфункция.
Раскрытие изобретения
В первом аспекте изобретение предусматривает способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, включающий введение фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, комбинацию (38,38') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата и второго активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана.
Согласно изобретению фармацевтически приемлемый носитель предназначен для перорального введения.
Согласно изобретению массовое отношение (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) по отношению к энаприлу варьирует от 25/1 до 300/1 и предпочтительно от 50/1 до 200/1.
Согласно изобретению массовое отношение (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) по отношению к вальсартану варьирует от 5/1 до 500/1 и предпочтительно от 10/1 до 200/1.
Согласно изобретению оба активных ингредиента вводят совместно, предпочтительно одновременно.
Согласно изобретению предложенный способ может быть использован для лечении сердечной недостаточности.
В следующем аспекте изобретение предусматривает набор для лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, включающий композицию, содержащую (38,38') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоту) или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и вторую композицию, содержащую второй активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
Осуществление изобретения
Более конкретно, АСЕк включают лизиноприл, энаприл, квинаприл, рамиприл, беназеприл, капто- 2 028718 прил, цилазаприл, фозиноприл, имидаприл, моэксиприл, трандолаприл и периндоприл. В соответствии с предпочтительным изобретением АСЕ1 выбирают из группы, состоящей из энаприла, каптоприла, рамиприла и квинаприла. Более конкретно, АСЕ1 представляет собой энаприл.
Более конкретно, АКВк включают лозартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, вальсартан, олмесартан и эпросартан. В соответствии с предпочтительным изобретением АКВ выбирают из группы, состоящей из лозартана, кандесартана, вальсартана и олмесартана. Более конкретно, АКВ представляет собой вальсартан.
(38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислота) представляет собой димер селективного ингибитора аминопептидазы А (АРА) 3-амино-4-меркаптобутансульфокислоты (также называемый ЕС33), образующийся путем создания дисульфидной связи между тиоловыми группами двух молекул 3-амино-4-меркаптобутансульфокислоты. Димеризация делает молекулу более пригодной для прохождения желудочно-кишечного и гематоэнцефалического барьеров в качестве пролекарства. Было доказано, что (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислота) (также называемая КВ150) представляет собой эффективное антигипертензивное средство, как описано в работах ΡοιίΓηίο-ΖαΙιΐί+ί е! а1. ΡNА8 2004 и ВоДшеаи е! а1. в Нурейепкюп 2008 51, 1318-1325.
(38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислота) и ее применение в качестве антигипертензивного средства были раскрыты в патентной заявке νΟ 2004/007441.
Также можно применять ее фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Действительно, органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они вступают в реакцию или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Данные комплексы известны как сольваты. Например, комплекс с водой известен как гидрат. Сольваты (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) находятся в пределах объема настоящего изобретения. Органические соединения может существовать в более чем одной кристаллической форме. Например, кристаллическая форма может отличаться от сольвата к сольвату. Таким образом, все кристаллические формы (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемых сольватов находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Как также будет понятно специалисту в данной области техники, (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3аминобутан-1-сульфокислота) также может быть применена в форме ее фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) включают традиционные соли, образованные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, а также соли четвертичного аммония. Более конкретные примеры подходящих солей кислот включают соли соляной, бромисто-водородной, серной, фосфорной, азотной, хлорной, фумаровой, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, муравьиной, молочной, малеиновой, винной, лимонной, пальмитиновый, малоновой, гидроксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, фумаровой, толуолсульфоновой,. метансульфоновой, нафтален2-сульфоновой, бензолсульфоновой, гидроксинафтойной, йодисто-водородной, яблочной, стеариновой, дубильной и т.п. кислоты. Другие соли, такие как соль щавелевой кислоты, в то время как сами по себе не представляет фармацевтически приемлемую соль, могут быть полезны в получении солей, применяемых в качестве интермедиатов при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых солей. Более конкретные примеры подходящих солей оснований включают соли натрия, лития, калия, магния, алюминия, кальция, цинка, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, Ν-метилглюкамина и прокаина. Отсылки далее в настоящем документе к (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоте) включают кислотную форму и ее фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
В предпочтительных воплощениях заболевания, прямо или косвенно относящиеся к гипертензии, представляют собой заболевания, которые выбирают из группы, состоящей из заболеваний сердца, периферической и церебральной сосудистой системы, мозга, глаза и почки. В особенности, заболевания включают первичную и вторичную артериальную гипертензию, иктус, ишемию миокарда, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, инфаркт миокарда, заболевания периферических сосудов, диабетическую протеинурию, синдром X и глаукому. Более конкретно, у диабетических пациентов с артериальной гипертензией они также могут включать нефропатию, ретинопатию и невропатию.
В контексте изобретения термин лечение обозначает лечебное симптоматическое и профилактическое лечение. Композиции изобретения могут быть применены у людей с существующей гипертензией. Композиции изобретения не обязательно будут излечивать пациента с гипертензией, но будут удовлетворительным образом контролировать к.д., задерживая или замедляя тем самым прогрессирование или предотвращая тем самым дополнительные осложнения гипертензии, такие как непосредственно или косвенно связанные с ней указанные выше заболевания. Следовательно, это будет улучшать состояние пациентов. Композиции изобретения также можно вводить тем, кто еще не имеет прямых или косвенных заболеваний, но у кого, как правило, могли бы развиваться эти заболевания, или тем, кто подвергается повышенному риску указанных заболеваний, и у них не будут развиваться указанные заболевания. Лечение также включает отсрочку развития прямых или косвенных заболеваний у индивидуума, у которого, в конечном счете, разовьются указанные заболевания, или который будет подвержен риску заболеваний в
- 3 028718 связи с возрастом, семейным анамнезом, генетическими или хромосомными нарушениями. Задерживая наступление прямых или косвенных заболеваний, композиции изобретения предотвращают наступление заболеваний у индивида в течение периода, в котором человек, как правило, получает эти заболевания, или снижают скорость развития заболеваний или некоторых из его воздействия, но при условии введения композиций изобретения до того момента, когда индивидуум в конечном итоге получает заболевание.
При лечении гипертензии композиции изобретения вводят в терапевтически эффективном количестве.
В аспекте изобретения количества (3δ,3δ') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) и второго антигипертензивного средства достаточны для того, чтобы произвести синергетический антигипертензивный эффект.
В более предпочтительном воплощении второе антигипертензивное средство представляет собой АСЕ1, как определено выше.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением полезны при лечении гипертензии или прямо или косвенно связанных с ней заболеваний.
Фармацевтические композиции изобретения преимущественно содержат один или несколько носителей, которые представляют собой фармацевтически приемлемые носители. Более предпочтительно, если композиция предназначена для перорального введения, то фармацевтически приемлемый носитель, таким образом, подходит для перорального введения. В качестве примеров можно упомянуть физиологический солевой раствор, физиологические, изотонические, буферные растворы и т. п., совместимые с фармацевтическим применением и известные специалистам в данной области техники.
Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию обоих активных ингредиентов, т. е. (3δ,3δ') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоту) или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и второй активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из АСЕБ и ΑΚΒδ, могут быть получены смешиванием вместе обоих активных ингредиентов, или всех вместе, или независимо, с физиологически приемлемым носителем, вспомогательным веществом, связующим или разбавителем и т.п. Более конкретно, фармацевтическая композиция изобретения предназначена для одновременного, раздельного или последовательного введения, предпочтительно для одновременного введения, указанных активных ингредиентов.
Затем фармацевтическую композицию вводят перорально или неперорально, например, через парентеральный, внутривенный, кожный, назальный, ректальный пути или с помощью аэрозольной доставки в легкие. Если активные ингредиенты составляют независимо, то соответствующие композиции могут быть смешаны вместе непосредственно перед применением, например, с применением разбавителя и затем введены или могут быть введены независимо друг от друга, или поочередно, или последовательно.
Предпочтительно композицию изобретения вводят перорально.
Фармацевтические композиции изобретения включают такие лекарственные формы, как гранулы, порошки, таблетки, желатиновые капсулы, сиропы, эмульсии и суспензии, и также формы, применяемые для неперорального введения, например инъекции, спреи или суппозитории.
Фармацевтические формы могут быть получены с помощью известных общепринятых методик.
Получение вводимой перорально твердой фармацевтической формы осуществляют следующим способом: вспомогательное вещество (например, лактозу, сахароза, крахмал, маннитол и т.п.), разрыхлитель (например, кальция карбонат, кальция карбоксиметилцеллюлозу и т.п.), связующее (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.) и смазывающее вещество (например, тальк, магния стеарат и т.п.) добавляют, например, к активному ингредиенту (активным ингредиентам) и затем полученную смесь таблетируют. При необходимости, таблетка может быть покрыта с помощью известных технологий для того, чтобы замаскировать вкус (например, какао-порошком, мятой и т. п.), или для того, чтобы придать способность к кишечному растворению или к замедленному высвобождению активных ингредиентов. Могут быть добавлены фармацевтически приемлемые красители. Такие фармацевтические формы, как таблетки, порошки, пакетики и желатиновые капсулы могут быть применены для перорального введения.
Жидкие фармацевтические формы для перорального введения включают растворы, суспензии и эмульсии. Водные растворы могут быть получены растворением активного ингредиента (активных ингредиентов) в воде, с последующим добавлением, при необходимости, ароматизаторов, красителей, стабилизаторов и загустителей. Для того чтобы улучшить растворимость, можно добавить этанол, пропиленгликоль или другие фармацевтически приемлемые неводные растворители. Водные суспензии для перорального применения могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного ингредиента (активных ингредиентов) в воде с вязким продуктом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза или натрия карбоксиметилцеллюлоза.
Фармацевтические формы для инъекций могут быть получены, например, следующим способом. Активный ингредиент (активные ингредиенты) растворяют, суспендируют или эмульгируют или в водной среде (например, в дистиллированной воде, физиологическом солевом растворе, растворе Рингера и т.п.), или в масляной среде (например, в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное
- 4 028718 масло, хлопковое масло, кукурузное масло и т.п. или пропиленгликоль), с диспергирующим средством, консервантом, изотоническим средством и также с другими добавками, такими как, если желательно, солюбилизирующее средство или стабилизатор.
Фармацевтическая форма для внешнего применения может быть получена из твердой, мягкой или жидкой композиции, содержащей активные ингредиенты. Например, для получения твердой формы, активные ингредиенты обрабатывают, по отдельности или в виде смесей, с вспомогательными веществами и загустителем, так, чтобы превратить их в порошок. Жидкие фармацевтические композиции получают в основном таким же способом в виде форм для инъекций, как указаны выше. Мягкие фармацевтические формы предпочтительно находятся в форме водных или масляных гелей или в форме помады. Данные композиции необязательно могут содержать регулятор рН и также другие добавки.
Терапевтически эффективное количество (т.е. эффективная доза) композиции или активных ингредиентов изобретения определяется специалистом в данной области техники. Более конкретно, эффективное количество представляет собой такое количество, которое позволяет снижать и поддерживать к. д. до уровня контрольного к.д., в особенности рекомендуют уровень к.д. <140/90 мм рт.ст. Более предпочтительно, количества (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) и второго антигипертензивного средства достаточны для того, чтобы произвести синергический антигипертензивный эффект. Композиции изобретения могут быть введены по меньшей мере один раз в неделю, но также один раз в день или раз в 2, 3,4, 5 или 6 дней.
Кроме того, следует иметь в виду, что количество активных ингредиентов настоящего изобретения, необходимое для применения при лечении, будет меняться в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, его определяют по усмотрению лечащего врача или ветеринара. В общем, однако, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно будут находиться в диапазоне 0,02-5000 мг в день или через день, предпочтительно 1-1500 мг в день или через день, (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан 1-сульфокислоты). Что касается второго антигипертензивного средства, в дозах, применяемых для лечения взрослого человека, будут учтены их рекомендуемые дозировки. Желаемая доза может быть для удобства представлена в однократной дозе или в виде раздельных доз, вводимых через определенные интервалы, например в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в день или через день. Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать между 0,1-99% каждого активного ингредиента, обычно от 30-95% для таблетки и капсул и 3-50% для жидких препаратов.
Относительные соотношения обоих активные ингредиенты могут изменяться в зависимости от состояния субъекта и также от второго выбранного активного ингредиента. Например, массовое отношение (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) к энаприлу может находиться в диапазоне от 10/1 до 300/1 и, предпочтительно, от 25/1 до 200/1. Массовое отношение (38,38') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан 1-сульфокислоты) к вальсартану может находиться в диапазоне от 5/1 до 500/1 и предпочтительно от 10/1 до 200/1. Частота введения активных ингредиентов изобретения предпочтительно находится между одним и двумя введениями в день или через день.
В соответствии с изобретением субъект может представлять собой человека или животное.
Цель настоящего изобретения также заключается в предложении способа или композиции, как определены выше, в которых оба активных ингредиента вводят совместно. Настоящее изобретение рассматривает способ или композицию, как определены выше, для лечения посредством совместного введения эффективных количеств (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата и второго активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из АСЕН и ΑΚΒδ, а также наборы, позволяющие осуществить данное совместное введение.
Настоящее изобретение также относится к. наборам, которые применяют для лечения описанными выше способами. Данные наборы включают композицию, содержащую (38,38') 4,4'дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислота) или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и вторую композицию, содержащую второй активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из АСЕН и ΑΚΒδ, для одновременного, раздельного или последовательного введения, предпочтительно для одновременного введения.
Фармацевтические композиции могут быть включены в контейнер, упаковку или дозатор вместе с инструкциями по введению.
Термин совместное введение означает одновременное, раздельное или последовательное введение обоих активных ингредиентов тому же субъекту или пациенту, в течение периода, который может быть равен вплоть до 2 ч или даже вплоть до 6 ч. Например, термин совместное введение включает (1) одновременное введение двух активных ингредиентов, (2) введение первого, с последующим введением через 2 ч второго активного ингредиента, (3) введение первого, с последующим введением через 6 ч второго активного ингредиента.
В соответствии с предпочтительным изобретением оба активных ингредиента совместно вводят одновременно.
- 5 028718
Описание фигур
Фиг. 1 - эффекты введенных по отдельности или в комбинации пероральным путем КВ150 и энаприла на к.д. у находящихся в сознании 3ΗΚδ (однократное лечение) -0 р<0,05 против КВ 150; * р<0,05 против энаприла; п=4 для энаприла и энаприла + КВ150, п>7 для КВ150.
Фиг. 2 - изменения среднего артериального кровяного давления (МАВР) у находящихся в сознании ЗНК после перорального введения КВ 150 или энаприла. Пиковые изменения в среднем артериальном к.д. (АМАВР в мм рт.ст., среднее±ЗЕМ) после однократного перорального введения КВ150 (15-150 мг/кг) или энаприла (3 мг/кг) у находящихся в сознании ЗНК (п = от 5 до 9 для каждой дозы) в разное время после введения лекарственного препарата (В). Двухвыборочный ΐ-критерий Стьюдента для независимых выборок, * Р<0,05; ** Р<0,01; *** Р<0,001 против изменения в соответствующих величинах МАВР, получены в ЗНК после перорального введения солевого раствора.
Фиг. 3 - изменения среднего артериального кровяного давления (МАВР) у находящихся в сознании ЗНК после однократных пероральных введений КВ150 (100 мг/кг) или вальсартана (1 мг/кг), введенных по отдельности или в комбинации. Пиковые изменения в МАВР (АМАВР в мм рт.ст., среднее±ЗЕМ) в разное время после введения лекарственного препарата (п= от 3 до 5 для каждой дозы).
Фиг. 4 - изменения среднего артериального кровяного давления (МАВР) у находящихся в сознании ЗНК после однократных пероральных введений КВ150 (100 мг/кг) или вальсартан (0,3 мг/кг), введенных по отдельности или в комбинации. Пиковые изменения в п МАВР (АМАВР в мм рт.ст. среднее±ЗЕМ) в разное время после введения лекарственного препарата (п=3 для каждой дозы).
Приведенные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением представлены в качестве неограничивающих иллюстраций.
Примеры
Количества выражены по массе, если не указано иное.
Материалы и способы.
Активные ингредиенты.
КВ150, АСЕ1, энаприл (получен от компаний Мегск Зйатр и Пойте текеатсй ЬаЪ) и АКВ, вальсартан (Зщта-А1бпсй) растворяли в стерильном солевом растворе и доводили до рН 7,4 для ίη νίνο введения.
Животные.
Крыс-самцов со спонтанной гипертензией (ЗНК), массой от 250 до 350 г получали от компании Сйат1е8 КАет ЬаЪотаФпек (Ь'АтЪгекк, Ртапсе), и животных содержали при искусственном освещении (цикл 12-часов света/12-часов темноты) на нормальной стандартной диете и воде, даваемой аб НЪйит. Эксперименты проводили в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных Национальных институтов здравоохранения.
Хирургические способы и регистрация кровяного давления.
Крыс-самцов ЗНК в возрасте двенадцати недель анестезировали пентобарбиталом натрия (60 мг/кг, ί.ρ., С.'еШга\'е1). Катетеры были имплантированы в бедренную артерию. Бедренный артериальный катетер был вставлен под кожу и выведен на загривке. После оперативного вмешательства, каждой крысе внутрибрюшинно вводили 0,1 мл пенициллина-стрептомицина (50000 единиц/мл; Зщта) и оставляли для восстановления по меньшей мере на 24 ч перед экспериментом. Как правило, солевой раствор, КВ150 (100 мг/кг), или энаприл (1 мг/кг), или вальсартан (0,3 мг/кг) перорально вводили (300 мкл) находившимся в сознании, свободно передвигавшимся крысам. Например, для получения перорально вводимого раствора ,КВ150 плюс, КВ150 и энаприла сначала разбавляли, соответственно, до 15 мг/мл и 6 мг/мл в стерильном солевом растворе. Затем для крысы массой 300 г, 0,05 мл энаприла (6 мг/мл) смешивали с 2 мл КВ150 (15 мг/мл), и 2 мл конечного раствора вводили ЗНК перорально через желудочный зонд. После лечения, среднее артериальное кровяное давление (МАВР) и частоту сердечных сокращений (НК) контролировали непрерывно в течение 6 ч в первый день эксперимента. Другая регистрация была выполнена в течение первого часа через 24 ч после введения лекарственного препарата. Каждый эксперимент контролировали с помощью датчика давления СОВЕ СЭХ III (Рйутер, Париж, Франция), присоединенного к системе МасЬаЪ (Рйутер), состоявшей из аппаратного блока МасЬаЪ и программного обеспечения для регистрации диаграмм работающего на компьютере Маст1о8й.. МАВР и НК рассчитывали по сигналу к.д.
Анализ данных и статистика.
МАВР и НК после перорального введения КВ150 выполняли с помощью парного или двухвыборочного 1-критерия Стьюдента для независимых выборок. Факторный двусторонний дисперсионный анализ (ΑΝΟνΑ) проводили для тестирования воздействия времени и лечения на различные переменные АМАВР. Обработанные группы и группу с солевым раствором в рамках каждого лечения сравнивались в каждый момент времени с помощью факторного однонаправленного теста ΑΝΟνΑ и теста РЕйег РЬЗЭ. Различия считались значимыми, если значение Р было < 0,05.
Результаты.
Эффекты совместного однократного перорального введения КВ150 с энаприлом на к.д. и НК у сво- 6 028718 бодно передвигающихся ЗНК.
Совместное пероральное введение КВ150 (100 мг/кг) с энаприлом (1 мг/кг) значительно и заметно снизило МАВР (фиг. 1) без значительного изменения НК (не показано) у находящихся в сознании ЗНК. Снижение к.д. (- 24±2,9 мм рт.ст.) было уже значительным один час после введения (фиг. 1). Максимальное снижение в МАВР (-42±3,6 мм рт.ст.) наблюдали через 6 часов после введения. Для каждого момента времени, гипотензивный эффект, индуцированный комбинацией КВ150 (100 мг/кг, ро) плюс энаприл (1 мг/кг, ро) значительно отличается от гипотензивных эффектов каждого соединения, введенного отдельно. В особенности, это хорошо видно в первый час после введения. Действительно, даже более высокие дозы КВ150 (т.е. 150 мг/кг ро) или энаприла (т.е. 3 мг/кг, ро) по отдельности не индуцировали какоголибо существенного снижения к.д. у ЗНК, через 1 ч после введения лекарственного препарата (фиг. 2).
Эффекты совместного однократного перорального введения КВ150 с вальсартаном на к.д. и НК у свободно передвигающихся ЗНК.
Совместное перорального введение КВ150 (100 мг/кг) с вальсартаном (1 мг/кг) заметно снижало МАВР у находящихся в сознании ЗНК (фиг. 3). Однако в этой дозе вальсартана, снижение к.д., индуцированное комбинацией существенно не отличалось от снижения в к.д., индуцированного каждым соединением, введенным по отдельности. Интересно отметить, что совместное пероральное введение КВ150 (100 мг/кг) с вальсартаном в более низкой дозе (т.е. 0,3 мг/кг) также заметно снизило МАВР у находящихся в сознании ЗНК (фиг. 4). Максимальное снижение к.д. (от -40 до -45 мм рт.ст.) наблюдают между 4 и 6 ч после введения. Между 4 и 6 ч после введения гипотензивный эффект, индуцированный комбинацией КВ150 (100 мг/кг, ро) и вальсартана (0,3 мг/кг), отличался от гипотензивных эффектов каждого соединения, введенного по отдельности. В особенности, это хорошо видно через 4 ч после введения. Это предполагает, что комбинация КВ150 с вальсартаном может улучшить контроль к.д. при снижении дозы вальсартана.
Примеры составов.
Следующая фармацевтическая композиция, комбинирующая (3З,3З') 4,4'-дисульфандиилбис(3аминобутан-1-сульфокислоту) и энаприл в массовом отношении 50/1, может быть получена для приготовления терапевтических единиц. Фармацевтическую композицию помещали в стеклянные флаконы. Порошок разводили непосредственно перед пероральным применением в 100 мл воды.
Компоненты Отношение 50:1
КВ150 125,00 мг
Энаприл 2,50 мг
Лактоза, безводная 202,70 мг
Магния стеарат 3,38 мг
Диоксид кремния, стоматологические типа 6,76 мг
Всего на флакон 340,34 мг
Фармацевтическая композиция может быть получена следующим образом: КВ150 и диоксид кремния просеивали с помощью 800 мкм сита, затем смешивали с помощью Х-Ьад (или эквивалентного материала) в течение 5 минут при 3 грт. Затем загружали малеат энаприла и безводную лактозу и перемешивали в течение 10 мин при 3 грт с инверсией вращения через 5 мин. Магния стеарат загружали и перемешивали в течение 2 мин при 3 грт. Флаконы заполняли рассчитанным количеством конечной смеси для получения флаконов, содержащих 125 мг КВ150 и 2.5 мг энаприла.
Могут быть получены фармацевтические композиции того же типа, включающие КВ150 и вальсартан.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, включающий введение фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, комбинацию (3З,3З') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) или ее фармацевтически приемлемой соли или сольвата и второго активного ингредиента, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана.
  2. 2. Способ по п.1, в котором второй активный ингредиент представляет собой энаприл.
  3. 3. Способ по п.1, в котором второй активный ингредиент представляет собой лозартан.
  4. 4. Способ по п.1, в котором второй активный ингредиент представляет собой вальсартан.
  5. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором фармацевтически приемлемый носитель предназначен для перорального введения.
  6. 6. Способ по п.2, в котором массовое отношение (3З,3З') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) по отношению к энаприлу варьирует от 25/1 до 300/1 и предпочтительно от 50/1 до 200/1.
  7. 7. Способ по п.4, в котором массовое отношение (3З,3З') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1сульфокислоты) по отношению к вальсартану варьирует от 5/1 до 500/1 и предпочтительно от 10/1 до 200/1.
  8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов для лечения сердечной недостаточности.
    - 7 028718
  9. 9. Способ по п.1, в котором оба активных ингредиента вводят совместно, предпочтительно одновременно.
  10. 10. Набор для лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний, включающий композицию, содержащую (38,38') 4,4'-дисульфандиилбис(3-аминобутан-1-сульфокислоту) или ее фармацевтически приемлемую соль или сольват и вторую композицию, содержащую второй активный ингредиент, который выбирают из группы, состоящей из энаприла, лозартана и вальсартана, для одновременного, раздельного или последовательного введения.
  11. 11. Набор по п.10 для одновременного введения.
EA201400724A 2011-12-21 2012-12-21 Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний EA028718B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306735 2011-12-21
EP11306735.9 2011-12-21
PCT/EP2012/076607 WO2013092984A1 (en) 2011-12-21 2012-12-21 Combination of (3s,3s') 4,4'-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400724A1 EA201400724A1 (ru) 2014-09-30
EA028718B1 true EA028718B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=47522577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400724A EA028718B1 (ru) 2011-12-21 2012-12-21 Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний

Country Status (25)

Country Link
US (1) US10959938B2 (ru)
EP (1) EP2793878B1 (ru)
JP (2) JP6212500B2 (ru)
KR (1) KR20140116879A (ru)
CN (2) CN109464432A (ru)
AU (1) AU2012356895B2 (ru)
BR (1) BR112014015276B1 (ru)
CA (1) CA2859704C (ru)
CY (1) CY1118711T1 (ru)
DK (1) DK2793878T3 (ru)
EA (1) EA028718B1 (ru)
ES (1) ES2619027T3 (ru)
HK (1) HK1203051A1 (ru)
HR (1) HRP20170267T1 (ru)
HU (1) HUE033403T2 (ru)
IL (1) IL233156B (ru)
IN (1) IN2014DN05787A (ru)
LT (1) LT2793878T (ru)
MX (1) MX345469B (ru)
PL (1) PL2793878T3 (ru)
PT (1) PT2793878T (ru)
RS (1) RS55774B1 (ru)
SI (1) SI2793878T1 (ru)
WO (1) WO2013092984A1 (ru)
ZA (1) ZA201405266B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10959938B2 (en) * 2011-12-21 2021-03-30 Quantum Genomics Combination of (3S,3S′) 4,4′-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent
TW202207917A (zh) * 2020-05-06 2022-03-01 法商量子基因科技有限公司 包含腦胺肽酶抑制劑、利尿劑及全身性腎素－血管收縮素系統阻斷劑之醫藥組合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340708B1 (en) * 1998-01-16 2002-01-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Pharmaceutical composition comprising at least one aminopeptidase A inhibitor
US20060135602A1 (en) * 2002-07-16 2006-06-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel derivatives of 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfphonates) and compositions containing same
US20060205695A1 (en) * 2003-08-06 2006-09-14 Institut Natinal De La Sante Et De La Rechereche (Inserm) Novel derivatives of 4,4' dithiobis-(3-aminobutane-1-1-sulfonates) and compositions comprising the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080014187A1 (en) * 2006-07-15 2008-01-17 Bryant Villeponteau Compositions and Methods for Treating Hypertension and Inflammation
US10959938B2 (en) * 2011-12-21 2021-03-30 Quantum Genomics Combination of (3S,3S′) 4,4′-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340708B1 (en) * 1998-01-16 2002-01-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Pharmaceutical composition comprising at least one aminopeptidase A inhibitor
US20060135602A1 (en) * 2002-07-16 2006-06-22 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel derivatives of 4,4'-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfphonates) and compositions containing same
US20060205695A1 (en) * 2003-08-06 2006-09-14 Institut Natinal De La Sante Et De La Rechereche (Inserm) Novel derivatives of 4,4' dithiobis-(3-aminobutane-1-1-sulfonates) and compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN05787A (ru) 2015-05-15
HRP20170267T1 (hr) 2017-05-19
JP6212500B2 (ja) 2017-10-11
AU2012356895A1 (en) 2014-07-31
HK1203051A1 (en) 2015-10-16
JP6726138B2 (ja) 2020-07-22
IL233156A0 (en) 2014-07-31
CY1118711T1 (el) 2017-07-12
EP2793878A1 (en) 2014-10-29
BR112014015276A8 (pt) 2017-06-13
MX345469B (es) 2017-02-01
BR112014015276A2 (pt) 2017-06-13
JP2015506338A (ja) 2015-03-02
HUE033403T2 (en) 2017-11-28
CN104220062A (zh) 2014-12-17
NZ627251A (en) 2015-08-28
EP2793878B1 (en) 2017-02-01
RS55774B1 (sr) 2017-07-31
US20150320703A1 (en) 2015-11-12
CA2859704C (en) 2020-04-28
DK2793878T3 (en) 2017-03-27
JP2017222696A (ja) 2017-12-21
LT2793878T (lt) 2017-05-25
KR20140116879A (ko) 2014-10-06
PL2793878T3 (pl) 2017-08-31
EA201400724A1 (ru) 2014-09-30
IL233156B (en) 2018-05-31
BR112014015276B1 (pt) 2020-09-29
WO2013092984A1 (en) 2013-06-27
CN109464432A (zh) 2019-03-15
ES2619027T3 (es) 2017-06-22
MX2014007547A (es) 2014-08-01
PT2793878T (pt) 2017-03-23
US10959938B2 (en) 2021-03-30
CA2859704A1 (en) 2013-06-27
ZA201405266B (en) 2016-06-29
AU2012356895B2 (en) 2017-05-25
CN104220062B (zh) 2018-06-15
SI2793878T1 (sl) 2017-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2324482C2 (ru) Комбинация органических соединений
US20230115611A1 (en) Treatment of pain and vasoconstriction
KR20120129904A (ko) 안내 혈관 신생 및/또는 안내 혈관 투과성 항진을 수반하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약
US20070142266A1 (en) Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug
EA028718B1 (ru) Способ лечения артериальной гипертензии или косвенно или прямо связанных заболеваний
US9545445B2 (en) Therapeutic drug for hypertension or prehypertension
US20230233492A1 (en) Pharmaceutical combination comprising a brain aminopeptidase a inhibitor, a diuretic and a blocker of the systemic renin-angiotensin system
NZ627251B2 (en) Combination of (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-disulfanediylbis(3-aminobutane 1-sulfonic acid) and a second antihypertensive agent
TWI281858B (en) Pharmaceutical combination of angiotensin II antagonists and angiotensin I converting enzyme inhibitors
WO2011027021A1 (en) A method for the treatment of hypertension
JPH10513472A (ja) 心臓血管疾患の治療を目的とするアンギオテンシン変換酵素抑制物質、副作用軽減量のアルドステロン拮抗物質および利尿剤のコンビネーション療法