BR112014015276B1 - Combinação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e um segundo agente anti-hipertensivo - Google Patents

Combinação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e um segundo agente anti-hipertensivo Download PDF

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Fabrice Balavoine
Lionel Segard
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Abstract

combinação de (3s,3s') 4,4'-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e um segundo agente anti-hipertensivo. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende, em pelo menos um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, uma combinação de (3s,3s') 4,4'-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de inibidores de enzima conversora da angiotensina i e antagonistas do receptor da angiotensina ii tipo 1. dita composição é particularmente útil para o tratamento da hipertensão e doenças e condições relacionadas.

Description

Campo da invenção
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende, em pelo menos um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, uma combinação de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (EC 3.4.15.1) (ACEIs) e antagonistas do receptor da angiotensina II tipo 1 (AT1R). Dita composição é particularmente útil para o tratamento da hipertensão e doenças e condições relacionadas.
Fundamento técnico
[0002] A hipertensão é um distúrbio arterial cujas causas geralmente permanecem desconhecidas. Os fatores extrínsecos que podem participar incluem obesidade, estilo de vida sedentário, consumo excessivo de álcool ou sal e estresse. Os fatores intrínsecos sugeridos de desempenhar um papel incluem a retenção de líquidos, atividade do sistema nervoso simpático e constrição dos vasos sanguíneos. A hipertensão arterial pode contribuir direta ou indiretamente para as doenças do coração, do sistema vascular periférico e cerebral, o cérebro, os olhos e os rins. O controle glicêmico e/ou a redução da pressão arterial (BP) são as principais estratégias de tratamento para a prevenção de complicações diabéticas, por exemplo, nefropatia, retinopatia e neuropatia.
[0003] Os agentes anti-hipertensivos têm sido amplamente utilizados para o tratamento da hipertensão e doenças e condições relacionadas.
[0004] A despeito da disponibilidade de mais de 75 agentes anti-hipertensivos, o controle da BP e os seus fatores de risco concomitantes na população em geral permanecem difíceis de controlar. De fato, 65 % dos pacientes diagnosticados com hipertensão não possuem a sua BP elevada controlada (< 140/90 mmHg). Muitos pacientes necessitam mais do que um medicamento para atingir com sucesso o seu nível de BP alvo e em muitos casos combinações de dois ou até três medicamentos são prescritos. Os atuais medicamentos anti-hipertensivos também são menos eficazes em pacientes de ascendência Africana ou com diabetes mellitus ou insuficiência renal, em que a BP elevada está associada com baixos níveis de renina plasmática e altos níveis de arginina-vasopressina no plasma (AVP). Finalmente, a incidência global da hipertensão resistente a pelo menos três medicamentos anti- hipertensivos (incluindo um diurético) é estimada de ser 15 % da população de hipertensos. Consequentemente, existe uma necessidade médica não atendida de desenvolver novas terapias anti-hipertensivas com diferentes mecanismos de ação, como as terapias alternativas ou complementares para melhorar ainda mais o controle da BP e os riscos cardiovasculares associados nos pacientes.
[0005] Os medicamentos anti-hipertensivos diminuem a pressão arterial BP, embora os mecanismos de ação entre este grupo diverso variem grandemente. Dentro desta classe terapêutica, existem vários subgrupos, os quais compreendem um número muito grande de medicamentos, entre eles os medicamentos listados abaixo que são representativos, mas não os únicos membros de suas classes. O tratamento da hipertensão arterial inclui o uso de agentes diuréticos de tiazida, bloqueadores beta-adrenérgicos (“beta bloqueadores”), bloqueadores alfa/beta-adrenérgicos, agentes de bloqueio adrenérgicos não específicos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEIs), antagonistas de AT1R (ou bloqueadores do receptor da angiotensina II tipo 1 [ARBs]), antagonistas ou bloqueadores do canal de cálcio (CCBs) e vasodilatadores diretos.
[0006] Os diuréticos de tiazida incluem clorotiazida, hidroclorotiazida (ou HCTZ), clortalidona, indapamida, politiazida e hidroflumetiazida. Os medicamentos dessa classe reduzem a BP através de vários mecanismos. Mediante a promoção da perda de sódio, eles diminuem o volume de sangue. Ao mesmo tempo, a pressão das paredes dos vasos sanguíneos, a resistência vascular periférica, é reduzida. Os diuréticos de tiazida são comumente utilizados como a primeira escolha para a redução da hipertensão leve, e são normalmente utilizados em combinação com outros medicamentos anti-hipertensivos. Em particular, as combinações de hidroclorotiazida, e em um menor grau, clortalidona, com ACEIs específicos, ARBs, beta bloqueadores e outros diuréticos, estão atualmente disponíveis como medicamentos de combinação para a anti-hipertensão.
[0007] É desejável identificar outras combinações para tratar a hipertensão arterial.
[0008] Os ACEIs atuam através da inibição da produção da angiotensina II, uma substância peptídica que através da atuação sobre os receptores de AT1 tanto induz a constrição dos vasos sanguíneos quanto a retenção de sódio, o que leva à retenção de água e ao aumento do volume sanguíneo. Existem muitos ACEIs atualmente disponíveis no mercado, incluindo o captopril, ramipril, quinapril, enalapril, penndopril e benazepril. A principal diferença entre esses medicamentos é o seu início e duração da ação.
[0009] Os ARBs, tais como losartana, candesartana, irbesartana, telmisartana, valsartana, olmesartana e eprosartana, bloqueiam a ação da angiotensina II sobre receptores de AT1 em vez de bloquear a sua produção (como os ACEIs).
[0010] Os ACEIs e ARBs dessa maneira direcionam o sistema de renina- angiotensina sistêmico (RAS) e mais especificamente a angiotensina II, mediante a prevenção da sua formação por meio da inibição da ACE ou através da prevenção da angiotensina II a partir da ligação aos receptores de AT1. Em ambos os casos, a inibição leva à vasodilatação e redução da BP.
[0011] Recentes evidências sustentam que um RAS funcional, que controla as funções cardiovasculares e a homeostase dos fluidos do corpo, também está presente no cérebro (Llorens-Cortes C. and Mendelsohn FA. Organisation and functional role of the brain angiotensin system. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002 Sep;3 Suppl 1:S39-S48). A hiperatividade do RAS cerebral e particularmente da aminopeptidase A (APA), uma metaloprotease de zinco ligada à membrana envolvida in vivo na conversão de angiotensina II do cérebro (Angll) e da angiotensina III (Anglll) (Zini et al, PNAS 1996) respectivamente, desempenha um papel fundamental na mediação de hipertensão em vários modelos animais de hipertensão (Marc Y. and Llorens-Cortes C. The role of the brain renin-angiotensin system in hypertension: Implications for new treatment. Prog Neurobiol. 2011 Jul 7;95(2):89-103). Vários estudos mostraram que no cérebro, a Anglll e não a Angll conforme estabelecido na periferia, constitui um dos principais peptídeos efetores do RAS cerebral no controle da BP e liberação de AVP (Zini et al PNAS1996, Reaux et al PNAS 1999). Além disso, a Anglll cerebral exerce uma ação tônica estimulante sobre o controle da BP em animais hipertensos (Reaux at al PNAS 1999, Fournie-Zaluski et al PNAS 2004). Portanto, a APA cerebral, a enzima que gera a Anglll no RAS do cérebro, constitui um alvo terapêutico relevante para o tratamento da hipertensão arterial e os inibidores da APA centralmente ativas representam uma nova classe de agentes anti-hipertensivos. Entre esses novos agentes anti-hipertensivos, pode-se citar em particular (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) que é um pró-medicamento do inibidor da aminopeptidase seletiva A (APA) ácido 3-amino 4- mercaptobutanossulfônico (também chamado EC33).
[0012] Além de melhorar o controle da BP em pacientes hipertensos tratados com o arsenal disponível de medicamentos, os estudos epidemiológicos sustentam a necessidade de desenvolver novas classes de medicamentos anti-hipertensivos como (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e novas combinações de medicamentos que podem interferir com os mecanismos envolvidos na gênese e manutenção da BP elevada em pacientes não controlados e/ou resistentes, apresentam efeitos colaterais reduzidos em comparação com os tratamentos existentes e reduzem os riscos associados de doenças cardiovasculares tais como infarto do miocárdio, parada cardíaca, acidente vascular cerebral ou disfunção renal. Sumário da invenção
[0013] Os inventores identificaram uma combinação muito promissora de medicamentos que permite um efeito hipotensivo significativo. Mais particularmente, o efeito hipotensivo significativo ocorre logo após a administração oral concomitante de ambos os agentes anti-hipertensivos (em particular, menos de duas horas) e é mantido de uma maneira satisfatória.
[0014] Em uma forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende em pelo menos um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, uma combinação de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste de ACEIs e ARBs.
[0015] Dita composição é particularmente útil para o tratamento da hipertensão arterial ou doenças indireta ou diretamente relacionadas.
[0016] De acordo com outra forma de realização da presente invenção, um método é divulgado para o tratamento de hipertensão e doenças indireta ou diretamente relacionadas. O método e o uso da invenção compreendem a administração a um indivíduo com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo, em pelo menos um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, uma combinação de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de ACEIs e ARBs.
Descrição da invenção
[0017] Os ACEIs incluem mais particularmente lisinopril, enalapril, quinapril, ramipril, benazepril, captopril, cilazapril, fosinopril, imidapril, moexipril, trandolapril e perindopril. De acordo com uma forma de realização preferida, o ACEI é selecionado do grupo consistindo de enalapril, captopril, ramipril e quinapril. Mais especificamente, o ACEI é o enalapril.
[0018] Os ARBs incluem mais particularmente losartana, candesartana, irbesartana, telmisartana, valsartana, olmesartana e eprosartana. De acordo com uma forma de realização preferida, o ARB é selecionado do grupo que consiste de losartana, candesartana, valsartana e olmesartana. Mais especificamente, o ARB é valsartana.
[0019] O (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) é um dímero do inibidor seletivo da aminopeptidase A (APA) ácido 3-amino 4- mercaptobutanossulfônico (também chamado EC33), gerado através da criação de uma ligação de dissulfeto entre os grupos de tiol de duas moléculas de ácido 3-amino 4-mercaptobutanossulfônico. A dimerização proporciona uma molécula mais receptiva para atravessar as barreiras gastrointestinais e sangue-cérebro como um pró- medicamento. O (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) (também chamados RB150) foi demonstrado de ser um agente anti-hipertensivo eficaz, como descrito por Fournie-Zaluski et al PNAS 2004 and Bodineau et al. in Hypertension 2008 51, 1318-1325.
[0020] O (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e o seu uso como agente anti-hipertensivo foram divulgados no pedido de patente WO 2004/007441.
[0021] Um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste também pode ser utilizado.
[0022] De fato, os compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais são reagidos ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Os solvatos de (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos orgânicos podem existir em mais do que uma forma cristalina. Por exemplo, a forma cristalina pode variar de solvato para solvato. Assim, todas as formas cristalinas de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1- sulfônico) ou os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção.
[0023] Também será observado pela pessoa versada na técnica que o (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) também pode ser utilizado na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) incluem os sais convencionais formados a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, assim como sais de amónio quaternário. Exemplos mais específicos de sais de ácido adequados incluem clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiônico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maléico, tartárico, cítrico, palmóico, malônico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico, hidroxinaftóico, iodídrico, málico, esteróico, tânico, etc. Outros ácidos tais como o oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos mais específicos de sais básicos adequados incluem de sódio, lítio, potássio, magnésio, alumínio, cálcio, zinco, N,N- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N- metilglucamina e sais de procaína. As referências daqui em diante ao (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) incluem a forma ácida e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[0024] Nas formas de realização preferidas, as doenças indireta ou diretamente relacionadas à hipertensão são selecionadas do grupo consistindo de doenças do coração, do sistema vascular periférico e cerebral, do cérebro, dos olhos e dos rins. Em particular, as doenças incluem a hipertensão arterial primária e secundária, icto, isquem ia do miocárdio, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, proteinúria diabética, síndrome X e glaucoma. Também pode incluir mais particularmente nefropatia, retinopatia e neuropatia em pacientes diabéticos hipertensos.
[0025] Dentro do contexto da invenção, o termo tratamento significa tratamento curativo, sintomático e preventivo. As composições da invenção podem ser utilizadas em seres humanos com hipertensão existente. As composições de acordo com a invenção não necessariamente irão curar o paciente que sofre de hipertensão, mas controlará a BP de maneira satisfatória atrasando retardando desse modo a progressão ou impedindo assim outras complicações da hipertensão tais como as doenças indireta ou diretamente como mencionadas. Isto irá melhorar conseqüentemente a condição do paciente. As composições da invenção também podem ser administradas para aqueles que não possuem doenças indireta ou diretamente ainda, mas que devem normalmente desenvolver ditas doenças ou estar em risco aumentado de ditas doenças, eles não irão desenvolver as referidas doenças. O tratamento também inclui o atraso do desenvolvimento de doenças indireta ou diretamente em um indivíduo que no final das contas irá desenvolver ditas doenças ou estará em risco para as doenças devido à idade, história familiar, anormalidades genéticas ou cromossômicas. Ao atrasar o início das doenças indireta ou diretamente, as composições da invenção impediram o indivíduo de contrair as doenças durante o período em que o indivíduo normalmente teria contraído as doenças ou reduziu a taxa de desenvolvimento das doenças ou de alguns dos seus efeitos, mas pela administração das composições da invenção até o momento em que o indivíduo enfim adquire as doenças.
[0026] No tratamento da hipertensão, as composições da invenção são administradas em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0027] Em um aspecto da invenção, as quantidades de (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e do segundo agente anti- hipertensivo são suficientes para produzir um efeito anti-hipertensivo sinérgico.
[0028] Em uma forma de realização mais preferida, o segundo agente anti- hipertensivo é um ACEI como definido acima.
[0029] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento da hipertensão ou das doenças indireta ou diretamente relacionadas.
[0030] As composições farmacêuticas da invenção vantajosamente contêm um ou mais suportes ou veículos que são farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferivelmente, a composição é destinada para uma administração oral, o suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável é, por conseguinte, adequada para uma administração oral. Como exemplos, menção pode ser feita de soluções salinas, fisiológicas, isotônicas, tamponadas, etc., compatíveis com o uso farmacêutico e conhecidas das pessoas versadas na técnica.
[0031] A composição farmacêutica que compreende a combinação de ambos os ingredientes ativos, isto é, (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1- sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste, e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de ACEIs e ARBs, pode ser preparada mediante a mistura entre si de ambos os ingredientes ativos, todos juntos ou independentemente com um suporte fisiologicamente aceitável, um excipiente, um aglutinante, ou um diluente, etc. A composição farmacêutica da invenção é mais especificamente para uma administração simultânea, separada ou sequencial, de preferência para a administração simultânea, de ditos ingredientes ativos.
[0032] A composição farmacêutica é então administrada por via oral ou não oral, por exemplo, por meio da via parenteral, intravenosa, cutânea, nasal, retal ou por meio da liberação de aerossol nos pulmões. Se os ingredientes ativos forem formulados independentemente, as formulações correspondentes podem ser misturadas entre si extemporaneamente, utilizando, por exemplo, um diluente, e são depois administradas ou podem ser administradas independentemente umas das outras, quer sucessiva ou sequencialmente.
[0033] De preferência, a composição da invenção é administrada por via oral.
[0034] As composições farmacêuticas da invenção incluem formulações tais como grânulos, pós, comprimidos, cápsulas de gel, xaropes, emulsões e suspensões, e também as formas utilizadas para a administração não oral, por exemplo, injeções, pulverizações ou supositórios.
[0035] As formas farmacêuticas podem ser preparadas por meio de técnicas convencionais conhecidas.
[0036] A preparação de uma forma farmacêutica sólida oralmente administrada será executada pelo seguinte processo: um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, manitol, etc.), um desintegrante (por exemplo, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio, etc.), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose, etc.) e um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, etc.) são, por exemplo, adicionados ao ingrediente ativo e a mistura obtida é então transformada em comprimidos. Se necessário, o comprimido pode ser revestido por meio de técnicas conhecidas, a fim de mascarar o sabor (por exemplo, com pó de cacau, menta, etc.) ou para permitir a dissolução entérica ou liberação controlada dos ingredientes ativos. Os corantes farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados. As formas farmacêuticas, tais como comprimidos, pós, saches e cápsulas de gel podem ser utilizadas para uma administração por via oral.
[0037] As formas farmacêuticas líquidas para a administração oral incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções aquosas podem ser obtidas mediante a dissolução dos ingredientes ativos em água, seguido pela adição de flavorizantes, corantes, estabilizantes e espessantes, se necessário. A fim de melhorar a solubilidade, é possível adicionar etanol, propileno glicol ou outros solventes não aquosos farmaceuticamente aceitáveis. As suspensões aquosas para uso oral podem ser obtidas através da dispersão dos ingredientes ativos finamente divididos em água com um produto viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio.
[0038] As formas farmacêuticas para injeção podem ser obtidas, por exemplo, pelo seguinte processo. O ingrediente ativo é dissolvido, colocado em suspensão ou emulsificado em um meio aquoso (por exemplo, água destilada, soro fisiológico, solução de Ringer, etc.) ou em um meio oleoso (por exemplo, um óleo vegetal, tal como óleo de oliva, óleo de semente de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., ou propileno glicol), com um dispersante, um agente conservante, um agente de isotonicidade, e também outros aditivos, tais como, se desejado, um agente solubilizante ou um estabilizante.
[0039] Uma forma farmacêutica para uso externo pode ser obtida a partir de uma composição sólida, semi-sólida ou líquida contendo os ingredientes ativos. Por exemplo, para se obter uma forma sólida, os ingredientes ativos são tratados, isolados ou como misturas, com excipientes e um espessante de modo a convertê-los em pó. As composições farmacêuticas líquidas são preparadas substancialmente da mesma maneira que as formas para injeção, como indicado anteriormente. As formas farmacêuticas semi-sólidas estão preferivelmente na forma de géis aquosos ou oleosos ou na forma de pomada. Estas composições podem opcionalmente conter um regulador de pH e também outros aditivos.
[0040] Uma quantidade terapeuticamente eficaz (isto é, uma dosagem eficaz) de uma composição ou de ingredientes ativos da invenção é determinada por uma pessoa versada na técnica. Mais especificamente, uma quantidade eficaz é uma quantidade que permite diminuir e manter a BP como para controlar a BP, em particular a meta de BP de < 140/90 mmHg é recomendada. Mais preferivelmente, as quantidades de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e do segundo agente anti-hipertensivo são suficientes para produzir um efeito anti- hipertensivo sinérgico. As composições da invenção podem ser administradas pelo menos uma vez por semana, mas também, uma vez todos os dias ou a cada 2, 3, 4, 5 ou 6 dias.
[0041] Além do mais, será observado que a quantidade dos ingredientes ativos da presente invenção requerida para uso no tratamento, irá variar com a natureza da condição a ser tratada e a idade e a condição do indivíduo e será no final das contas na descrição do médico assistente ou médico veterinário. Em geral, no entanto, as doses empregadas para o tratamento de seres humanos adultos estará tipicamente na faixa de 0,02 a 5000 mg por dia, ou em dias alternados, de preferência de 1 a 1500 mg por dia, ou em dias alternados, de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3- aminobutano 1-sulfônico). No que diz respeito ao segundo agente anti-hipertensivo, as doses empregadas para o tratamento de seres humanos adultos levarão em conta as suas dosagens recomendadas. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais sub-doses por dia ou dia sim dia não. As composições de acordo com a presente invenção podem conter entre 0,1 a 99 % de cada ingrediente ativo, convenientemente de 30 a 95 % para comprimidos e cápsulas e de 3 a 50 % para preparações líquidas.
[0042] As proporções relativas de ambos os ingredientes ativos podem variar de acordo com a condição do indivíduo e também de acordo com o segundo ingrediente ativo selecionado. Por exemplo, a relação em peso de (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) em relação ao enalapril pode variar entre 10/1 e 300/1 e de preferência de 25/1 a 200/1. A relação em peso de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) em relação ao valsartan pode variar entre 5/1 a 500/1 e de preferência de 10/1 a 200/1. A freqüência de administração dos ingredientes ativos da invenção está de preferência entre uma e duas administrações por dia ou dia sim dia não.
[0043] De acordo com a invenção, um indivíduo pode ser um ser humano ou um animal.
[0044] O objetivo da presente invenção também é propor um método ou uma composição como definido acima onde ambos os ingredientes ativos são co- administrados. A presente invenção lida com um método ou uma composição como definida acima de tratamento através da co-administração de quantidades eficazes de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável deste e de um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de ACEIs e ARBs, e também kits para permitir esta co- administração.
[0045] A presente invenção também diz respeito aos kits que são adequados para o tratamento pelos métodos descritos acima. Esses kits compreendem uma composição contendo (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável e uma segunda composição contendo um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste de ACEIs e ARBs, para uma administração simultânea, separada ou seqüencial, de preferência para a administração simultânea.
[0046] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote ou dispensador juntamente com as instruções para administração.
[0047] O termo “co-administração” significa a administração simultânea, separada ou sequencial de ambos os ingredientes ativos ao mesmo indivíduo ou paciente, durante um período que pode ser de até 2 horas ou mesmo até 6 horas. Por exemplo, o termo co-administração inclui (1) uma administração simultânea dos dois ingredientes ativos, (2) uma administração do primeiro, seguida 2 horas mais tarde pela administração do segundo ingrediente ativo, (3) uma administração do primeiro, seguida 6 horas depois da administração do segundo ingrediente ativo.
[0048] De acordo com uma forma de realização preferida, ambos os ingredientes ativos são simultaneamente co-administrados.
[0049] Descrição das figuras
[0050] Figura 1: Os efeitos de RB150 e enalapril administrados isoladamente ou em combinação por via oral sobre a BP nos SHRs ativos (tratamento agudo) - H p <0,05 vs RB150; * P < 0,05 vs enalapril; π = 4 para enalapril e enalapril + RB150, n > 7 para RB150.
[0051] Figura 2: As alterações da pressão arterial média (MABP) nos SHR conscientes após a administração oral de RB150 ou enalapril. Alterações máximas na BP arterial média (ΔMABP em mmHg, média ± SEM) após a administração de RB150 oral aguda (15 a 150 mg/kg) ou enalapril (3mg/kg) nos SHR conscientes (n = 5 a 9 para cada dose) em diferentes momentos após a administração do medicamento (B). Teste t de Student não pareado, * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001 vs variação nos valores de MABP correspondentes obtidos nos SHR após a administração oral de salina.
[0052] Figura 3: As alterações da pressão arterial média (MABP) no SHR consciente após administrações orais agudas de RB150 (100 mg/kg) ou valsartana (1 mg/kg) administrado isoladamente ou em combinação. Alterações máximas na MABP (ΔMABP em mmHg, média ± SEM) em momentos diferentes após a administração do medicamento (n = 3 a 5 para cada dose).
[0053] Figura 4: As alterações da pressão arterial média (MABP) no SHR consciente após administrações orais agudas de RB150 (100 mg/kg) ou valsartana (0,3 mg/kg) administrado isoladamente ou em combinação. Alterações máximas na MABP (ΔMABP em mmHg, média ± SEM) em momentos diferentes após a administração do medicamento (n = 3 a 5 para cada dose).
[0054] Os exemplos abaixo de composições de acordo com a invenção são fornecidos como ilustrações não limitativas.
EXEMPLOS
[0055] As quantidades são expressas em uma base de peso, a não ser que de outra maneira mencionada.
Materiais e métodos Ingredientes ativos
[0056] RB150, o ACEI, enalapril (fornecidos da Merck Sharp and Dohme Research Lab), e o ARB, valsartan (Sigma-Aldrich), foram dissolvidos em salina estéril e ajustados para o pH 7,4 durante a administração in vivo.
Animais
[0057] Camundongos machos espontaneamente hipertensos (SHR), pesando 250 a 350 g, foram obtidos a partir da Charles River Laboratories (L'Arbresle, France) e os animais foram mantidos sob luz artificial (ciclo de 12 horas com luz/12 horas no escuro) com uma dieta padrão normal e água fornecidas à vontade. As experiências foram conduzidas de acordo com o National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.
Métodos cirúrgicos e Registros da Pressão Arterial.
[0058] Os SHR machos de doze semanas foram anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg, i.p., Centravet). Os cateteres foram implantados na artéria femoral. O cateter da artéria femoral foi colocado sob a pele e saiu na nuca. Após a cirurgia, cada rato foi administrado com uma injeção intraperitoneal de 0,1 ml de penicilina- estreptomicina (50000 unidades/ml, Sigma) e deixado se recuperar durante pelo menos 24 horas antes da experiência. Tipicamente, a salina, RB150 (100 mg/kg) ou o enalapril (1 mg/kg) ou a valsartana (0,3 mg/kg) foram administrados por via oral (300 pl) em ratos conscientes não restritos. Por exemplo, para preparar a solução administrada por via oral, RB150 acrescido de enalapril, RB150 e enalapril foram em primeiro lugar diluídos em respectivamente 15 mg/ml e 6 mg/ml em salina estéril. Depois, para um rato pesando 300 g, 0,05 ml de enalapril (6 mg/ml) foi misturado com 2 ml de RB150 (15 mg/ml) e 2 ml da solução final foram administrados oralmente por sonda gástrica nos SHR. Após o tratamento, a pressão arterial média (MABP) e a frequência cardíaca (HR) foram monitoradas continuamente durante 6 h no primeiro dia da experiência. Outro registro de uma hora foi executado 24 horas após a administração do medicamento. Cada experiência foi monitorada utilizando um transdutor de pressão COBE CDX III (Phymep, Paris, France) conectado ao sistema MacLab (Phymep) que consiste de uma unidade de hardware MacLab e software gráfico que opera em um computador Macintosh. A MABP e a HR foram calculadas pelo sinal BP.
Análise de Dados e Estatística
[0059] A MAPB e a HR após a administração oral de RB150 foram realizadas com o teste t de Student pareado ou não pareado. A análise fatorial bidirecional de variância (ANOVA) foi executada para testar a interação de tempo e tratamento sobre as diferentes variáveis de ΔMABP. Os grupos tratados e o grupo de salina dentro de cada tratamento foram comparados em cada momento por uma ANOVA fatorial unidirecional e teste de Fisher PLSD. As diferenças foram consideradas significativas se o valor P foi < 0,05.
Resultados
[0060] Efeitos da Administração Oral Aguda Concomitante de RB150 com enalapril sobre as PA e FC no movimento livre de SHR.
[0061] A administração oral concomitante de RB150 (100 mg/kg) com o enalapril (1 mg/kg) de forma significativa e marcadamente diminuiu a MABP (Figura 1), sem alterar significativamente a RH (não mostrada) nos SHR conscientes. A diminuição de BP (- 24 ± 2,9 mmHg) já é significativa uma hora após administração (Figura 1). A redução máxima na MABP (- 42 ± 3,6 mmHg) foi observada 6 horas após a administração. Para cada tempo, o efeito hipotensivo induzido pela combinação de RB150 (100 mg/kg, po) acrescido de enalapril (1 mg/kg, po) foi significativamente diferente dos efeitos hipotensivos de cada composto administrado isoladamente. Isto foi particularmente ilustrado uma hora após a administração. De fato, mesmo as doses mais elevadas de RB150 (isto é, 150 mg/kg po) ou de enalapril (isto é, 3 mg/kg, po) isoladamente não induziu uma diminuição significativa de BP nos SHR, 1 hora após a administração do medicamento (Figura 2).
[0062] Efeitos da Administração Oral Aguda Concomitante de RB150 com valsartana na BP e na HR no movimento livre de SHR.
[0063] A administração oral concomitante de RB150 (100 mg/kg) com o valsartana (1 mg/kg) marcadamente diminuiu a MABP em SHR conscientes (Figura 3). Contudo, nesta dose de valsartana, a diminuição da BP induzida pela combinação não é significativamente diferente da diminuição da BP induzida por cada composto administrado isoladamente. Curiosamente, a administração oral concomitante de RB150 (100 mg/kg) com uma dose mais baixa de valsartana (isto é, 0,3 mg/kg) também diminuiu marcadamente a MABP em SHR conscientes (Figura 4). A diminuição máxima da BP (entre -40 e -45 mmHg) é observada entre 4 e 6 horas após a administração. Entre 4 e 6 horas após a administração, o efeito hipotensivo induzido pela combinação de RB150 (100 mg/kg, po) e valsartana (0,3 mg/kg) foi diferente dos efeitos hipotensivos de cada composto administrado isoladamente. Isto foi particularmente ilustrado 4 horas após a administração. Isso sugere que a combinação de RB150 com valsartana pode melhorar o controle da BP enquanto diminui as doses de valsartana.
Exemplos de Formulação:
[0064] A seguinte composição farmacêutica que combina (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e enalapril em uma relação de peso de 50/1 pode ser preparada para a preparação de unidades terapêuticas. A composição farmacêutica pode ser condicionada em frascos de vidro. O pó é extemporaneamente reconstituído antes da utilização por via oral com 100 ml de água.
Figure img0001
[0065] A composição farmacêutica pode ser preparada como se segue: RB150 e sílica são peneirados utilizando uma peneira de 800 pm, depois são misturados utilizando um saco X (ou material equivalente) durante 5 minutos em 3 rpm. O maleato de enalapril e a lactose anidra é então carregados, e a mistura continua durante 10 minutos a 3 rpm com inversão de rotação após 5 minutos. O estearato de magnésio é carregado e a mistura é conduzida durante 2 minutos a 3 rpm. Os frascos são supridos com uma quantidade calculada de mistura final, de modo a obter frascos contendo 125 mg de RB150 e 2,5 mg de enalapril.
[0066] O mesmo tipo de composições farmacêuticas que compreendem RB150 e valsartan pode ser preparado.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, em pelo menos um suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável, uma combinação de (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de inibidores da enzima conversora da angiotensina selecionados de enalapril, captopril, ramipril e quinapril, e antagonistas do receptor da angiotensina II tipo 1 selecionados de losartana, candesartana, valsartana e olmesartana.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor da enzima conversora da angiotensina é enalapril.
3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor da angiotensina II tipo 1 é valsartana.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor da angiotensina II tipo 1 é losartana.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável é adequado para uma administração oral.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) em relação ao enalapril varia entre 25/1 e 300/1 e de preferência de 50/1 a 200/1.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a razão em peso de (3S,3S’) 4,4’- dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) em relação ao valsartan varia entre 5/1 e 500/1 e de preferência de 10/1 a 200/1.
8. Composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento da hipertensão arterial ou doenças indireta ou diretamente relacionadas, especialmente a insuficiência cardíaca.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizadapelo fato de que ambos os ingredientes ativos são co-administrados, de preferência simultaneamente co-adminstrados.
10. Kit caracterizadopelo fato de que compreende uma composição contendo (3S,3S’) 4,4’-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e uma segunda composição contendo um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo de inibidores de enzima conversora da angiotensina selecionados de enalapril, captopril, ramipril e quinapril e antagonistas do receptor da angiotensina II tipo 1 selecionados de losartana, candesartana, valsartana e olmesartana, para uma administração simultânea, separada ou sequencial, de preferência para a administração simultânea.
BR112014015276-4A 2011-12-21 2012-12-21 Combinação de (3s,3s) 4,4-dissulfanodiilbis(ácido 3-aminobutano 1-sulfônico) e um segundo agente anti-hipertensivo BR112014015276B1 (pt)

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