ES2309336T3 - Derivados de 4,4-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfanatos) nuevos y composiciones que los contienen. - Google Patents
Derivados de 4,4-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfanatos) nuevos y composiciones que los contienen. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto caracterizado porque se elige entre: 4,4''-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfónico sulfonato de sodio); 4,4''-ditiobis-((2, 2-dimetilopropilo) 3-aminobutano-1-sulfonato), así como sus sales y productos de solvatación farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonatos)
nuevos y composiciones que los contienen.
La presente invención tiene por objeto nuevos
compuestos, procedimientos para la preparación de estos compuestos,
formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y la
utilización de estos compuestos en terapéutica. La presente
invención se refiere en particular a compuestos que son útiles en el
tratamiento y la prevención de la hipertensión arterial primaria y
secundaria, de un ictus, de la isquemia miocárdica, de la
insuficiencia cardiaca y de la insuficiencia renal, del infarto de
miocardio, de una enfermedad vascular periférica, de la proteinuria
diabética, del síndrome X y del glaucoma.
La hipertensión arterial es una afección cuyas
causas siguen siendo generalmente desconocidas. Factores extrínsecos
que pueden participar comprenden la obesidad, un modo de vida
sedentario, la absorción excesiva de alcohol o de sal y el estrés.
Factores intrínsecos sugeridos como factores que desempeñan un papel
comprenden la retención de líquidos, la actividad del sistema
nervioso simpático y la constricción de los vasos sanguíneos. La
hipertensión arterial puede contribuir directa o indirectamente a
enfermedades del corazón, del sistema vascular periférico y
cerebral, del cerebro, del ojo y del riñón.
El tratamiento de la hipertensión arterial
comprende la utilización de agentes diuréticos, de agentes de
bloqueo adrenérgico, de inhibidores de la enzima de conversión de
angiotensina, de antagonistas de los receptores de angiotensina, de
antagonistas del calcio y de vasodilatadores directos. Es deseable
identificar compuestos suplementarios para el tratamiento de la
hipertensión arterial. El documento de la solicitud de patente
internacional nº WO 99/36066 describe la sal de sodio del ácido
(S)-3-amino-4-mercaptobutanosulfónico
como inhibidor selectivo de la aminopeptidasa A y útil para
disminuir la presión arterial.
Los presentes inventores identificaron nuevos
compuestos que son eficaces en la reducción de la hipertensión
arterial y que, así, son útiles en el tratamiento de la hipertensión
arterial y de las enfermedades a las cuales contribuye indirecta y
directamente.
En consecuencia, la presente invención comprende
los siguientes compuestos:
- 4,4'-ditiobis-(sal de sodio de ácido 3-aminobutano-1-sulfónico);
- 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfonato de 2,2-dimetilo-propilo).
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En otro aspecto, la presente invención describe
un método para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
arterial y de enfermedades indirecta y directamente emparentadas,
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto, la
presente invención propone composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o varios compuestos de la presente invención,
preferentemente en asociación con un diluyente o soporte
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención propone
uno o varios compuestos de la presente invención con fines de
utilización en terapéutica, y en particular en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención propone
la utilización de uno o varios compuestos de la presente invención
para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión arterial y de enfermedades indirecta y directamente
emparentadas.
En otro aspecto, la presente invención propone
un método de tratamiento de un paciente que padece de hipertensión
arterial y de enfermedades indirecta y directamente emparentadas,
que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
eficaz de uno o varios compuestos de la presente invención.
La figura 1 demuestra el efecto del compuesto
del Ejemplo 1 sobre la presión sanguínea en ratas hipertensivas.
La presente invención propone métodos para la
prevención o el tratamiento de la hipertensión arterial y de
enfermedades a las cuales la hipertensión arterial contribuye
directa o indirectamente. Estas enfermedades comprenden enfermedades
del corazón, del sistema vascular periférico y cerebral, del
cerebro, del ojo y del riñón. En particular, las enfermedades
comprenden la hipertensión arterial primaria y secundaria, un ictus,
la isquemia miocárdica, la insuficiencia cardiaca y la insuficiencia
renal, el infarto de miocardio, una enfermedad vascular periférica,
la proteinuria diabética, el síndrome X y el glaucoma.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "compuesto de la presente invención" designa un
compuesto descrito más arriba o una de sus sales o producto de
solvatación farmacéuticamente aceptable.
El experto en la técnica reconocerá que existen
estereocentros en los compuestos de la presente invención. En
consecuencia, la presente invención comprende todos los
estereoisómeros e isómeros geométricos posibles de los compuestos de
fórmula (I) y comprende no sólo compuestos racémicos sino también
los isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de
fórmula (I) en forma de un único enantiómero, se puede obtener por
resolución del producto final o por síntesis estereoespecífica a
partir de la materia de partida isoméricamente pura o bien de
cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del
producto final, de un producto intermedio o de una materia de
partida se puede efectuar por cualquier procedimiento conveniente
conocido en este ámbito. Ver, por ejemplo, Stereochemistry of Carbon
Compounds por E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y Tables of Resolving
Agentes por S. H. Wilen. Además, en el caso en que sean posibles
formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), la presente
invención está destinada a comprender todas las formas tautómeras de
los compuestos.
El especialista de la química orgánica tendrá en
cuenta que numerosos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los cuales tuvieron que reaccionar o a partir de
los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen bajo
el nombre de "productos de solvatación". Por ejemplo, se conoce
un complejo con el agua bajo el nombre de "hidrato". Los
productos de solvatación del compuesto de fórmula (I) entran en el
marco de la presente invención.
El especialista de la química orgánica tendrá en
cuenta también que numerosos compuestos orgánicos pueden existir
bajo más de una forma cristalina. Por ejemplo, la forma cristalina
puede variar de un producto de solvatación a otro. Así, todas las
formas cristalinas de los compuestos de la presente invención o de
sus productos de solvatación farmacéuticamente aceptables se
incluyen en el marco de la presente invención.
El experto en la técnica tendrá en cuenta
también que, además de la utilización en forma del compuesto madre,
los compuestos de la presente invención se pueden también utilizar
en forma de sus sales o productos de solvatación farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de la presente invención comprenden sales clásicas formadas a partir
de ácidos o de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente
aceptables así como sales de amonio cuaternario. Ejemplos más
específicos de sales de ácidos convenientes comprenden las sales
formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico,
succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico,
palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico,
benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxi-naftoico, yodhídrico,
málico, esteroico, tánico, etc. Otros ácidos como el ácido oxálico,
aunque no siendo por si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden
ser útiles en la preparación de sales útiles tales como productos
intermedios en la obtención de los compuestos de la presente
invención y de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos más
específicos de sales básicas convenientes comprenden las sales de
sodio, de litio, de potasio, de magnesio, de aluminio, de calcio, de
zinc, de
N,N'-dibenciletileno-diamina, de
cloroprocaína, de colina, de dietanolamina, de etilenodiamina, de
N-metiloglucamina y de procaína. Las siguientes
referencias a un compuesto conforme a la presente invención se
refieren a la vez a los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
productos de solvatación farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, las formas de sales preferidas
comprenden:
- el bis-clorhidrato de 4,4'-ditiobis (3-aminobutano-1-sulfonato de sodio);
- el bis-trifluoracetato de 4,4'-ditiobis (3-aminobutano-1-sulfonato de 2,2-dimetilpropilo).
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Los compuestos de la presente invención y sus
derivados farmacéuticamente aceptables se administran
convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas. Estas
composiciones se pueden presentar convenientemente con fines de
utilización de manera clásica en mezcla con uno o varios soportes o
excipientes fisiológicamente aceptables. El o los soportes deben ser
"aceptables" en el sentido que deben ser compatibles con los
otros ingredientes de la formulación y no deben ser dañinos para el
sujeto que los recibe.
Aunque sea posible administrar terapéuticamente
los compuestos de la presente invención en forma de la sustancia
química bruta, es preferible presentar el ingrediente activo en
forma de una formulación farmacéutica.
En consecuencia, la presente invención propone
por otro lado una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de la presente invención o una de sus sales o producto de
solvatación farmacéuticamente aceptable en asociación con uno o
varios soportes farmacéuticamente aceptables y, facultativamente, de
otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones comprenden las convenientes
para la administración oral, parenteral (incluso subcutánea, por
ejemplo por inyección o por medio de un comprimido de deposición,
intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo por deposición,
e intravenosa), rectal y tópica (incluido dérmico, oral y
sublingual) o bajo una forma conveniente para la administración por
inhalación o insuflación, aunque la vía más conveniente pueda
depender, por ejemplo, del estado y la afección del receptor. Las
formulaciones se pueden presentar convenientemente bajo una forma
posológica unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en el ámbito de la farmacia. Todos los
métodos comprenden la etapa que consiste en poner en asociación los
compuestos ("ingredientes activos") con el soporte que
comprende uno o varios ingredientes accesorios. En general, las
formulaciones se preparan poniendo uniformemente y íntimamente en
asociación el ingrediente activo con vehículos líquidos o soportes
sólidos finamente divididos o con estos dos tipos de soportes y a
continuación, si fuere necesario, trabajando el producto en la
formulación deseada.
Las formulaciones convenientes para la
administración oral se pueden presentar en forma de unidades
discretas tales como cápsulas, parches o comprimidos (por ejemplo
comprimidos masticables, en particular para una administración
pediátrica), conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; en forma de un polvo o de gránulos; en forma de
una solución o de una suspensión en un líquido acuoso o un líquido
no acuoso; o en forma de una emulsión líquida aceite en agua o de
una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo se puede
también presentar en forma de un tazón, de un electuario o de una
pasta.
Se puede preparar un comprimido por compresión o
moldeado, facultativamente con uno o varios ingredientes accesorios.
Comprimidos producidos por compresión se pueden preparar
comprimiendo en una máquina conveniente el ingrediente activo bajo
una forma de comercialización libre tal como el polvo o gránulos,
facultativamente en mezcla con otros excipientes clásicos tales como
aglutinantes (por ejemplo un jarabe, la goma arábiga, la gelatina,
el sorbitol, la goma adraganto, un mucílago de almidón, la
polivinilpirrolidona o la hidroximetilcelulosa), cargas (por ejemplo
la lactosa, la sacarosa, la celulosa microcristalina, el almidón de
maíz, el fosfato de calcio o el sorbitol), lubricantes (por ejemplo
el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el talco, el
polietilenglicol o la sílice), agentes desintegrantes (por ejemplo
la fécula de patata o el glicolato de almidón sódico) o los agentes
humectantes tales como el laurilsulfato de sodio. Comprimidos
moldeados se pueden preparar moliendo en una máquina conveniente una
mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido
inerte. Los comprimidos se pueden cubrir facultativamente o entallar
y se pueden formular para provocar la liberación lenta o controlada
del ingrediente activo que se encuentra. Los comprimidos se pueden
cubrir por procedimientos bien conocidos en este ámbito.
En variante, los compuestos de la presente
invención se pueden incorporar a preparaciones líquidas orales tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones acuosas o aceitosas,
jarabes o elixires, por ejemplo. Además, formulaciones que contienen
estos compuestos se pueden presentar en estado de productos secos
destinados a una reconstitución con agua u otro vehículo conveniente
antes de la utilización. Estas preparaciones líquidas pueden
contener aditivos clásicos tales como agentes de puesta en
suspensión, por ejemplo el jarabe de sorbitol, la metilcelulosa, la
glucosa/jarabe de azúcar, la gelatina, la hidroxietilcelulosa, la
carboxi-metilcelulosa, un gel de estearato de
aluminio o las materias grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulgentes tales como la lecitina, el monooleato de sorbitano o la
goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden comprender aceites
comestibles) tales como el aceite de almendra, el aceite de copra
fraccionada, ésteres aceitosos, el propilenglicol o el alcohol
etílico; y conservantes tales como el
p-hidroxibenzoato de metilo o de propilo o el ácido
sórbico. Estas preparaciones se pueden también formular en estado de
supositorios, que contienen por ejemplo excipientes clásicos para
supositorios tales como la manteca de cacao u otros
glicéridos.
glicéridos.
Las formulaciones para la administración
parenteral comprenden soluciones inyectables estériles acuosas y no
acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes
bacterioestáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con
la sangre del receptor elegido; y suspensiones acuosas y no acuosas
etériles que pueden comprender agentes de puesta en suspensión y
agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en
recipientes con dosis única o dosis múltiples, por ejemplo ampollas
y frascos cerrados herméticamente, y se pueden almacenar en estado
seco por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición
de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para preparaciones
inyectables, inmediatamente antes de la utilización. Soluciones y
suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir
de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito
anteriormente.
Las formulaciones para la administración rectal
se pueden presentar en estado de supositorios con los soportes
usuales tales como la manteca de cacao, una grasa dura o el
polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica
en la cavidad oral, por ejemplo para la administración oral o
sublingual, comprenden tabletas que comprenden el ingrediente activo
en un excipiente aromatizado tales como la sacarosa y la goma
arábiga o la goma adraganto, y pastillas que comprenden el
ingrediente activo en un excipiente tales como la gelatina y la
glicerina o la sacarosa y la goma arábiga.
Para la administración tópica a la epidermis,
los compuestos se pueden formular en estado de cremas, de geles, de
pomadas o de lociones o en forma de un parche transdérmico.
Los compuestos se pueden también formular en
estado de preparaciones para deposición. Estas formulaciones de
larga duración de acción se pueden administradas por implantación
(por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o bien por
inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden
formular con materias polímeras o hidrófobas convenientes (por
ejemplo en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas
intercambiadoras de iones, o en forma de derivados muy débilmente
solubles, por ejemplo en forma de una sal muy débilmente
soluble.
Para la administración intranasal, los
compuestos de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo,
en forma de un líquido de atomización, de un polvo o de gotas.
Para la administración por inhalación, los
compuestos conformes a la presente invención se liberan
convenientemente en forma de un aerosol emitido por pulverización
por un recipiente bajo presión o un atomizador, por medio de un
agente propulsor conveniente, por ejemplo el
1,1,1,2-trifluoroetano (HFA 134A) y el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), el
dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aerosol
bajo presión, la dosis exacta se puede determinar instalando una
válvula destinada a liberar una cantidad medida. Las cápsulas y
cartuchos constituidos, por ejemplo, de gelatina, destinados a ser
utilizados en un inhalador o insuflador se pueden formular de tal
manera para contener una mezcla de polvos constituida de un
compuesto de la presente invención y de un excipiente en polvo
conveniente tales como la lactosa o el almidón.
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Además de los ingredientes mencionados
especialmente más arriba, las formulaciones pueden comprender otros
agentes clásicos en este ámbito con respecto al tipo de formulación
en cuestión; por ejemplo, las formulaciones convenientes para la
administración oral pueden comprender agentes aromatizantes.
El experto en la técnica tendrá en cuenta que
una referencia en la presente memoria a un tratamiento se extiende a
la profilaxia así como al tratamiento de enfermedades o síntomas
establecidos. Además, tendrá en cuenta que la cantidad de un
compuesto de la presente invención requerida para la utilización en
un tratamiento varía en función de la naturaleza de la afección
tratada y de la edad y del estado del paciente y será finalmente
dejada a la discreción del médico que la trata o del veterinario.
Sin embargo, en general, las dosis utilizadas para el tratamiento de
un paciente humano adulto están comprendidas habitualmente en el
intervalo de 0,02 a 5000 mg al día, preferentemente de 1 a 1500 mg
al día. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una
única dosis o de manera fraccionada en varias dosis administradas en
intervalos apropiados, por ejemplo en forma de dos, tres, cuatro o
más de cuatro dosis secundarias al día. Las formulaciones conformes
a la presente invención pueden contener 0,1 a 99% del ingrediente
activo, convenientemente 30 a 95% para las comprimidos y cápsulas y
3 a 50% para las preparaciones líquidas.
El compuesto de la presente invención destinado
a ser utilizado en la presente invención se puede utilizar en
asociación con uno o varios agentes terapéuticos, por ejemplo
antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos,
agentes de bloqueo del canal calcio, diuréticos del tipo tiazida,
antagonistas de los receptores de angiotensina e inhibidores de la
enzima de conversión de angiotensina. Así, la presente invención
propone en un aspecto suplementario la utilización de una asociación
que comprende un compuesto de fórmula (I) y de un agente terapéutico
suplementario en el tratamiento de la hipertensión arterial.
Cuando los compuestos de la presente invención
se utilizan en asociación con otros agentes terapéuticos, los
compuestos pueden ser administrados sucesiva o simultáneamente por
cualquier vía conveniente.
Las asociaciones mencionadas más arriba pueden
ser presentadas convenientemente con fines de utilización en forma
de una formulación farmacéutica y, así, formulaciones farmacéuticas
que comprenden una asociación que responde a la definición antes
citada conjuntamente de manera óptima con un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable constituyen un aspecto suplementario de
la presente invención. Los diferentes constituyentes de estas
asociaciones se pueden administrar sucesiva o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación, se
tendrá en cuenta que los dos compuestos deben ser estables y
compatibles, uno con el otro, y los otros constituyentes de la
formulación y se pueden formular para la administración. Cuando se
formulan separadamente, se pueden proporcionar en cualquier
formulación conveniente, cómodamente de una manera conocida para
tales compuestos en este ámbito.
Cuando se utiliza un compuesto de la presente
invención en asociación con un segundo agente terapéutico activo
contra la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir
de la administrada cuando el compuesto se utiliza solo. Las dosis
apropiadas vendrán determinadas fácilmente por el experto en la
técnica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por medio de los ejemplos siguientes que no se deben
considerar como constituyentes de una limitación de la presente
invención.
Etapa
1
Se enfrió una solución de 20 g de
L-homoserina en 50 ml de etanol absoluto a 0ºC y se
añadieron, gota a gota,
121 ml (10 equivalentes) de SOCl_{2}.
121 ml (10 equivalentes) de SOCl_{2}.
Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y a
continuación se calentó al reflujo durante 8 horas. Se evaporó la
solución al vacío y se trató el residuo con Et_{2}O. Se filtro y
se lavó el precipitado tres veces con Et_{2}O. Sustancia sólida
blanca: 31,2 g (92%). Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/AcOH: 7/3/0,5)
0,59.
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Etapa
2
El compuesto anterior (31,2 g) disuelto en 80 ml
de DMF, se enfrió a -10ºC, luego se añadió una solución de
(Boc)_{2}
O (37, 1 g) en 80 ml de DMF y 23,8 ml de Et_{3}N. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó la solución al vacío y se compartió el residuo entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase orgánica se lavó, se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Sustancia sólida beige: 40,7 g (99%). Rf (EtOAc/n-Hex: 3/1) 0,66.
O (37, 1 g) en 80 ml de DMF y 23,8 ml de Et_{3}N. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó la solución al vacío y se compartió el residuo entre H_{2}O y Et_{2}O. La fase orgánica se lavó, se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Sustancia sólida beige: 40,7 g (99%). Rf (EtOAc/n-Hex: 3/1) 0,66.
Etapa
3
Se disolvió el compuesto anterior (10,8 g) en
una mezcla de 150 ml de dioxano/150 ml de H_{2}O y se añadieron
6,1 g
de NaI y 25,6 g de Na_{2}SO_{3}. La mezcla se calentó al reflujo durante 15 horas, luego se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (250 ml). Se eliminó el precipitado y se evaporó al vacío el filtrado. Se obtuvo un polvo blanco; 12 g
(89%). Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2) 0,18.
de NaI y 25,6 g de Na_{2}SO_{3}. La mezcla se calentó al reflujo durante 15 horas, luego se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en EtOH (250 ml). Se eliminó el precipitado y se evaporó al vacío el filtrado. Se obtuvo un polvo blanco; 12 g
(89%). Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2) 0,18.
Etapa
4
Se disolvió el éster anterior (10 g) en 125 ml
de EtOH absoluto y se añadieron 125 ml de THF anhidro, luego 5,1
g
de LiCl anhidro y 4,9 g de NaBH_{4}. Se agitó la mezcla durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (60 ml) a 0ºC y se evaporó la mezcla al vacío. El producto bruto fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla EtOAc/MeOH en una relación 8/2. Sustancia sólida blanca: 7,16 g (82%). Rf (EtOAc/MeOH: 7/3) 0,32.
de LiCl anhidro y 4,9 g de NaBH_{4}. Se agitó la mezcla durante 17 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (60 ml) a 0ºC y se evaporó la mezcla al vacío. El producto bruto fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla EtOAc/MeOH en una relación 8/2. Sustancia sólida blanca: 7,16 g (82%). Rf (EtOAc/MeOH: 7/3) 0,32.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de 13 g de
trifenilfosfina en THF anhidro (170 ml) a 0ºC y se añadieron 10 ml
de azodicarboxilato de diisopropilo. Se agitó la solución durante 45
minutos a la misma temperatura. Se añadió una solución del alcohol
anterior (7 g) en el THF (125 ml) + DMF (40 ml) fue seguida, 15
minutos más tarde, por 4 ml de CH_{3}COSH y se agitó la mezcla
durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución
de NaHCO_{3} (al 10%), H_{2}O y salmuera y se deshidrató sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación, se añadió una mezcla
n-hexano/EtOAc y se eliminó el precipitado. Se
evaporó el filtrado y el residuo fue purificado por cromatografía
sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
n-Hex/EtOAc en una relación 4:1. Producto aceitoso:
8,4 g (80%).
Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 8/2) 0,20.
Etapa
6
Se calentaron 350 mg del compuesto anterior al
reflujo con 15 ml de HCl 6 N durante 3 horas. Se evaporó la solución
al vacío y se disolvió el residuo en una mezcla EtOH/H_{2}O en una
relación de 1/4 y se trató con una solución de yodo hasta
observación de un color amarillo persistente. Se evaporó la solución
y se precipitó el compuesto final con Et_{2}O. Sustancia sólida
blanca altamente higroscópica: 200 mg (80%).
En variante, se puede preparar el compuesto
madre a partir del compuesto con función tiol libre de la siguiente
manera:
Se disuelven 7,0 g de EC33 en 100 ml de metanol
bajo agitación. Se añade, gota a gota, una solución de 7,32 g de
yodo en 100 ml de metanol hasta el cese de la decoloración. Se
filtra el precipitado resultante y se lava con volúmenes de 20 ml de
metanol hasta que los líquidos de lavado sean incoloros. Se lava el
precipitado con éter y se seca bajo presión reducida, lo que da 4,1
g de una sustancia sólida blanca.
[\alpha]_{D}^{20} = + 194,5 agua, c
= 1,33;
| Calculado % | C 26,07, H 5,47, N 7,60, O 26,05, S 34,81 |
| Encontrado % | C 25,61, H 5,60, N 7,39, O 25,99, S 33,50; |
RMN (D_{2}O, 400 MHz): \delta 2,1 (m, 2H,
CH_{2}\beta); 2,85 (dd, 1H, CH_{2}\gamma); 2,95 (t, 2H,
CH_{2}\beta'); 3,10 (dd, 1H, CH_{2}\gamma) ; 3,70 (m, 1H, CH
\alpha).
Rf = 0,26 en una mezcla isopropanol/agua/ácido
acético en una relación de 8/2/1, volumen/volumen/volumen.
Etapa
1
Se disolvió L-homocistina (5 g)
en una mezcla (80 ml) de dioxano/H_{2}O. A 0ºC y bajo agitación,
se añadió una cantidad de 1,52 g (2,1 equivalentes) de NaOH y una
solución de 7,8 g (2,4 equivalentes) de cloroformiato de bencilo en
40 ml de dioxano. El pH fue mantenido a 9 por adición de una
solución de NaOH 1 M. Después de la agitación durante 2,30 horas a
temperatura ambiente, se añadieron 100 ml de H_{2}O y se sometió
el precipitado blanco a una extracción con Et_{2}O (2 x 50 ml). Se
acidificó la fase acuosa a pH 1 y se sometió el precipitado a una
extracción con EtOAc (4 x 80 ml). Se lava la fase orgánica, se
deshidrata sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora al vacío.
Sustancia sólida blanca: 10,2 g (100%).
Etapa
2
Se disolvió
Z-L-homocistina (10 g), en 150 ml de
EtOH absoluto. Se añadió una solución de 1 ml de SOCl_{2} en
CH_{2}Cl_{2} (17 ml) a 0ºC y se calentó la mezcla al reflujo
durante 4 horas. Se evaporó la mezcla al vacío y se disolvió el
residuo en CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la fase orgánica, se deshidrató
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Pasta
amarilla: 9 g (80%).
Rf (EtOAc/cHex: 1/1) 0,59.
Etapa
3
Se disolvió el compuesto anterior (9 g) en una
mezcla de CCl_{4}/EtOH y se ha pasado por burbujeo Cl_{2}
gaseoso a través de la mezcla durante 45 minutos. Después de la
evaporación al vacío, se obtuvo una pasta de color amarilla que se
disolvió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Luego, se añadieron 3,48 g
de alcohol neopentílico y 5,85 ml de Et_{3}N. Se agitó la mezcla
durante una noche, se evaporó al vacío y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, utilizando como eluyente una
mezcla EtOAc/cHex en una relación de 1/4. Se obtuvieron 11,2 g de
una sustancia sólida blanca (90%).
Rf (EtOAc/cHex: 1/4) 0,16.
Etapa
4
Se disolvió el compuesto anterior (5,2 g) en 30
ml de EtOAc y se añadió una solución de 4,07 g de Boc_{2}O en 30
ml
de EtOAc y 400 mg de un catalizador al 10% de Pd/C. Se agitó la mezcla bajo una presión de H_{2} de 250 kPa a 40ºC durante 48 horas. Se filtró la mezcla sobre Celita y se evaporó al vacío la fase orgánica (100%).
de EtOAc y 400 mg de un catalizador al 10% de Pd/C. Se agitó la mezcla bajo una presión de H_{2} de 250 kPa a 40ºC durante 48 horas. Se filtró la mezcla sobre Celita y se evaporó al vacío la fase orgánica (100%).
Rf (EtOAc/cHex: 1/4) 0,79.
Etapa
5
Se disolvió el compuesto anterior (2,44 g) en
120 ml de una mezcla THF/EtOH en una relación de 50/50. La solución
se enfrió a -10ºC bajo atmósfera inerte y se añadieron 1,09 g (4
equivalentes) de LiCl y 0,97 g (4 equivalentes) de NaBH_{4}.
Después de un tiempo de 15 minutos a -10ºC, se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 60 horas. Luego se añadieron 20 ml de
AcOH y se evaporó la mezcla al vacío. Se disolvió el residuo en 400
ml de EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se deshidrató sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto bruto fue purificado por cromatografía
sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
EtOAc/MeOH/cHex en una relación de 1/1/4.
(Rf 0,20): 2,1 g (99%).
Etapa
6
Se enfrió el compuesto anterior (0,965 g) en 10
ml de CHCl_{3} a -10ºC y se añadieron sucesivamente 1,07 ml de
Et_{3}N y 0,44 ml de CH_{3}SO_{2}Cl en 4 ml de CHCl_{3}. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se
añadieron 40 ml de CHCl_{3} y se lavó la fase orgánica a 0ºC con
una solución a 10% de NaHCO_{3}, H_{2}O, HCl 1 N, H_{2}O y
salmuera y se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la
filtración y la evaporación, el producto bruto (Rf (EtOAc/AcOH/cHex:
1/1/4) = 0,41) se disolvieron en 15 ml de DMF y, se añadieron a
-10ºC, una cantidad de 0,65 g
de CH_{3}COSK. Se agitó la mezcla durante dos días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente al vacío y se obtuvo un residuo anaranjado.
de CH_{3}COSK. Se agitó la mezcla durante dos días a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente al vacío y se obtuvo un residuo anaranjado.
Cromatografía sobre la helada de sílice:
eluyente EtOAc/cHex en una relación de 1/4 (Rf = 0,15); sustancia
sólida blanca: 0,64 g (57%).
Etapa
7
Se disolvió el compuesto anterior (0,25 g) en
una mezcla EtOH/THF en una relación de 2/1. Luego se añadió 60
mg
de NaOH disuelto en 1 ml de H_{2}O. Se agitó la mezcla haciendo al mismo tiempo barbotear de O_{2} durante 12 horas. Después de la evaporación al vacío, se disolvió el residuo en una mezcla de 40 ml de H_{2}O/40 ml de EtOAc y se acidificó a pH 1. Se aisló la fase orgánica, se lavó, se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Sustancia sólida blanca: 0,178 g (80%). Rf (EtOAc/MeOH/cHex: 1/1/4) 0,28.
de NaOH disuelto en 1 ml de H_{2}O. Se agitó la mezcla haciendo al mismo tiempo barbotear de O_{2} durante 12 horas. Después de la evaporación al vacío, se disolvió el residuo en una mezcla de 40 ml de H_{2}O/40 ml de EtOAc y se acidificó a pH 1. Se aisló la fase orgánica, se lavó, se deshidrató sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó al vacío. Sustancia sólida blanca: 0,178 g (80%). Rf (EtOAc/MeOH/cHex: 1/1/4) 0,28.
Etapa
8
Se disolvió el bisulfuro anterior (0,17 g) en 6
ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 6 ml de CF_{3}CO_{2}H. Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se evaporó
al vacío. El residuo se lavó con Et_{2}O. Sustancia sólida blanca:
0,17 g (100%). Rf = (CH_{2}Cl_{2}/MeOH: 7/3) 0,47.
[\alpha]_{D}^{19} = + 24,8 c =
0,995 en EtOH 95%
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
0,90 (s, 9H, tBu); 2,1 (m, 2H, CH_{2}\beta);
2,70-2,75 (m, 1H, CH_{2}\beta');
2,80-2,90 (dd, 1H, CH_{2}\beta');
3,00-3,10 (dd, 1H, CH_{2}\alpha); 3,50 (m, 3H,
CH \alpha y CH_{2}\gamma); 3,90 (s, 2H, CH_{2}\gamma'),
8,1 (s, 2H, NH_{3}^{+})
Este compuesto se puede convertir en la molécula
madre o de otras formas de sales convenientes por procedimientos
conocidos en este ámbito. Por ejemplo, para la conversión en la
molécula madre, 40 mg de RB 151 se disuelven en 2 ml de agua. Se
añaden 5 ml de éter, luego se añade, gota a gota, un volumen de 0,12
ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1M). La fase acuosa
se vuelve lechosa y a continuación se clarifica rápidamente. La
mezcla se agita durante 30 minutos y la fase orgánica se separa. La
fase acuosa se lava tres veces con 5 ml de éter. Las fases orgánicas
reunidas se deshidratan sobre sulfato de sodio, luego se concentran
al vacío, lo que da un polvo amorfo en un rendimiento de 98%.
[\alpha]_{D}^{19} = + 42,3 c =
0,992 en EtOH 95%
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
0,90 (s, 9H, tBu); 1,65-1,75 (m, 1H,
CH_{2}\beta); 1,90-2,00 (m, 1H,
CH_{2}\beta); 2,70-2,75 (m, 1H,
CH_{2}\beta') 2,80-2,90 (m, 1H,
CH_{2}\beta') 3,00-3,10 (m, 1H,
CH_{2}\alpha) 3,35-3,50 (m, 2H,
CH_{2}\gamma), 3,80 (s, 2H, CH_{2}\gamma')
Se obtuvieron ratas hechas hipertensivas con una
sal de acetato de desoxicorticosterona (DOCA) según Pham, I. et
al (1993) J. Pharmacol. Exp. Ther. 265,
1339-1347, con las siguientes modificaciones: bajo
anestesia con pentobarbital, se realizó una nefrectomía unilateral
en ratas Wistar Kioto machos (300 g) y una pastilla de 50 g de DOCA
fue implantada por vía subcutánea. Después de la intervención
quirúrgica, se alimentó a las ratas con un alimento clásico para
ratas y se añadió al agua de bebida un 0,9% de NaCl y 0,2% de KCl.
Apareció una hipertensión 3 semanas después de la intervención
quirúrgica.
Para el registro de la presión sanguínea
arterial, se anestesió a las ratas que recibieron la sal de DOCA con
el pentobarbital sódico (50 mg/kg por vía i. p., Sentravet
Laboratorio, Plancoët, Francia), se insertó un catéter de arteria
femoral (PE_{50}) llenado de suero fisiológico heparinizado (250
U/ml), luego se pasó bajo la piel y salió a nivel de la nuca. Se
fijó en el cráneo y en el cuello de la rata un muelle metálico
flexible y se conectó a rótulas de dos canales montados directamente
por encima de la jaula. Esta configuración permitió el movimiento
libre de la rata dentro de la jaula. Luego cada rata recibió una
inyección intramuscular de 0,1 ml de
penicilina-estreptomicina (50 000 UI/ml, Boehringer
Mannheim, GMBH Alemania) y se abandonó para su restablecimiento
durante al menos 24 horas antes del experimento. La presión
sanguínea arterial media se registró de manera continua durante todo
este experimento utilizando un transductor de presión COBE CDX III
(Phymep, París, Francia) conectado al sistema MacLab (Phymep, París,
Francia) constituido de una unidad tecnológica MacLab y de un
programa informático Chart que funciona sobre un ordenador
Macintosh.
El compuesto del Ejemplo 1 fue administrado a
las ratas por cebadura oral en agua a 15 mg/kg. De la manera
indicada sobre la figura 1, se redujo la presión sanguínea arterial
media en 3680 Pa, 4,5 horas después de la administración.
Claims (7)
1. Un compuesto caracterizado porque se
elige entre:
- 4,4'-ditiobis-(3-aminobutano-1-sulfónico sulfonato de sodio);
- 4,4'-ditiobis-((2, 2-dimetilopropilo) 3-aminobutano-1-sulfonato),
así como sus sales y productos de
solvatación farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque se elige entre:
- el bis-clorhidrato de 4,4'-ditiobis (3-aminobutano-1-sulfonato de sodio);
- el bis-trifluoracetato de 4,4'-ditiobis ((2,2-dimetilpropilo)-3-aminobutano-1-sulfonato.
3. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque está destinada a
ser utilizada en terapéutica.
4. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2.
5. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la producción de un
medicamento para el tratamiento de la hipertensión arterial.
6. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para la producción de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades del corazón, del
sistema vascular periférico o cerebral, del cerebro, del ojo o del
riñón, estando dichas enfermedades directa o indirectamente
vinculadas a la hipertensión arterial.
7. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6, para la producción de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades elegidas entre la hipertensión arterial
primaria y secundaria, un ictus, la isquemia miocárdica, la
insuficiencia cardiaca y la insuficiencia renal, el infarto del
miocardio, la proteinuria diabética, el síndrome X y el
glaucoma.
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