CN104854093B - 新的选择性雄激素受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1、2或3的化合物：其中A为N或‑CR0‑，其中R0为氢、C1‑C6直链或支链烷基等，Z为‑CRe‑或‑N‑，其中Re为氢、C1‑C6直链或支链烷基等；R1为氢、C1‑C6直链或支链烷基等；R2独立地为氢或C1‑C6直链或支链烷基；R3和R4独立地为氢、C1‑C6直链或支链烷基等；R5和R6独立地为氢或C1‑C6直链或支链烷基等；R8为氢、C1‑C6直链或支链烷基等；R9和R10独立地为氢或C1‑C6直链或支链烷基等；Q为‑CO‑、‑(CH2)q‑、‑(CHRs)q‑或‑(CRsRt)q‑，其中Rs和Rt独立地为C1‑C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中q为0、1、2或3；且，其中n为0、1、2、3、4或5；或者，其药学上可接受的盐，本发明涉及含有这类化合物的组合物；及这类化合物于治疗各种疾病(尤其是，那些受雄激素受体影响或由雄激素受体介导的)的用途。

Description

新的选择性雄激素受体调节剂
技术领域
本发明涉及可有效的作为选择性雄激素受体调节剂(SARM)的新的杂环化合物。本发明还涉及包含选择性雄激素受体调节剂的组合物，及用于制备这类化合物的方法。本发明进一步涉及这些化合物用于治疗与调节雄激素受体相关的疾病或病症的用途。
背景技术
雄激素受体(“AR”)为经配体活化的转录调控蛋白，此雄激素受体透过其与内源性雄激素的活动来介导雄性性发育和功能的诱导作用。雄性类固醇在许多生理过程中发挥重要的作用，包括雄性性特征的发育和维持，诸如肌肉和骨量、前列腺生长、精子生成及雄性毛发形式。内源性类固醇雄激素包括睾酮及二氢睾酮(“DHT”)。与AR结合并作为雄激素(例如庚酸睾酮)或抗雄激素(例如醋酸环丙孕酮)的类固醇配体多年来已为人所知且用于临床上。
用于治疗和/或预防各种与激素相关的病况的新化合物是有需要的，那些与激素相关的病况有，例如与雄激素下降相关的病况，诸如，尤其是贫血；厌食；关节炎；骨病；肌肉骨骼损伤；恶病质；虚弱；老人体内与年龄相关的功能衰退；生长激素缺乏症；造血功能障碍；激素补充；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；手术后肌肉损失；肌肉萎缩；神经退化性疾病；神经肌肉疾病；肥胖；骨质疏松；及肌肉耗损。
发明内容
本发明提供式1、2或3的化合物：
其中A为N或-CR0-，其中R0为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基、全氟芳基、烷基芳基、杂芳基；或者，烷基杂芳基；X和Y独立地为
-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中Ra和Rb独立地为C1-C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者，Ra和Rb一起形成包含-(CH2)j-、-(CHRc)j-或
-(CRcRd)j-的链，其中Rc和Rd独立地为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中j为2、3、4或5；Z为
-CRe-或-N-，其中Re为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；R1为氢、C1-C6直链或支链烷基、芳基、C1-C6直链或支链全氟烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、C1-C6直链或支链烷氧羰基、C1-C6直链或支链烷氨基-羰基氨基、C1-C6直链或支链烷氧羰基氨基、C1-C6直链或支链烷羰基氨基或C1-C6直链或支链烷基氨基羰基；R2独立地为氢或C1-C6直链或支链烷基；R3和R4独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、C1-C6直链或支链全氟烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、羧基、羟基、芳基、杂芳基、C1-C6直链或支链烷氧羰基、C1-C6直链或支链烷氨基-羰基氨基或C1-C6直链或支链烷基氨基羰基；R5和R6独立地为氢或C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、羟基、芳基、杂芳基，或者，R5和R6一起形成包含-(CH2)k-、-(CHR7)k-或-(CR7aR7b)k-的链，其中R7、R7a和R7b独立地为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中k为2、3、4或5；R8为氢、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、芳基、被一、二或三个氟原子取代的芳基、全氟芳基、烷基芳基、杂芳基；或者，烷基杂芳基；或者，R1和R8一起形成包含-(CH2)m-、-(CHRf)m-或-(CRfRg)m-的链，其中Rf和Rg独立地为C1-C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中m为2、3、4或5；R9和R10独立地为氢或C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链全氟烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、羟基、芳基、杂芳基，或者，R9和R10一起形成包含-(CH2)p-、-(CHRh)p-或-(CRhRi)p-的链，其中Rh和Ri独立地为C1-C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中p为2、3、4或5；Q为-CO-、-(CH2)q-、-(CHRs)q-或-(CRsRt)q-，其中Rs和Rt独立地为C1-C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；其中q为0、1、2或3；且，其中n为0、1、2、3、4或5；或者，其药学上可接受的盐。
发明详细描述
本发明涉及作为选择性雄激素受体调节剂的新的化合物，其可用于治疗与缺乏雄激素和/或合成代谢活性相关的疾病和病况。本发明进一步提供包含这类SARMs的药物组合物，以及治疗和/或预防这类疾病和病况的方法。因此，本发明提供具有式1的化合物，其中R1和R2独立地为C1-C6直链或支链烷基；且，R3和R4二者均为氢。
在一个具有式1的化合物的特殊实施例中，R1和R2独立地为甲基、乙基或丙基。在另一具有式2的化合物的实施例中，Q为-(CH2)q-、-(CHRs)q-或-(CRsRt)q-，其中Rs和Rt独立地为C1-C6直链或支链烷基；且，q为1或2。再于另一具有式2的化合物的实施例中，Q为-CO-。
在一个具有式3的化合物的特殊实施例中，X和Y独立地为-CH2-、-CHRa-或-CRaRb-，其中Ra和Rb独立地为C1-C6直链或支链烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基。于另一种具有式3的化合物的实施例中，X和Y独立地为独立地为-CH2-、-CHRa-或-CRaRb-，其中Ra和Rb独立地为甲基或乙基。
在于某些特定实施例中，本发明的化合物是选自下组：
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[1-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈；
6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈；
6-(4,4-二甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈；
6-(6,6-二氧基-6-硫代-5,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-基)异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-(5-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；及
6-(1,1-二氧基-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈，或其药学上可接受的盐。
在于某些特定的实施例中，本发明的化合物是选自下组中：
6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{甲基[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{甲基[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(5R)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(5S)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基氨基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈；
6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2R,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；及，
6-((2R,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈，或其药学上可接受的盐。
最优选的实施例包括6-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈、6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈、6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈、6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈，及6-(甲基-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈，或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了包含具有式1、2或3的化合物，或其药学上可接受的盐；及药物可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了用于调节有此需要的个体内的雄激素受体活性的方法，其包含将该雄激素受体与有效量的具有式1、2或3的化合物接触，从而调节该雄激素受体的活性。
本发明还提供了治疗个体内与雄激素受体调节异常相关的病症或病况的方法，其包含施用于个体治疗上有效量的具有式1、2或3的化合物。在于某些实施例中，该通过本发明方法治疗的疾病或病况是选自下组：贫血；厌食；关节炎；骨病；肌肉骨骼损伤；恶病质；虚弱；老人体内与年龄相关的功能衰退；生长激素缺乏症；造血功能障碍；激素补充；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；手术后肌肉损失；肌肉萎缩；神经退化性疾病；神经肌肉疾病；肥胖；骨质疏松；及肌肉耗损。
本发明的化合物可根据本文所概述的程序，使用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序，从市售的起始物质、文献中已知的化合物，或轻易制备得的中间体而制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序，及官能基团的转化和操作法可轻易地从相关的科学文献或从该领域中的标准教科书中取得。可理解的是，在提供典型或优选的加工条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时；除非另有说明，否则亦可使用其它加工条件。最佳的反应条件可随着所使用的特殊反应物或溶剂而有变化。本领域技术人员将认可为了将本文所描述的化合物的形成最优化，可以改变所呈现的合成步骤的性质和顺序。
因此，本文所提供的一般反应方案说明了本发明的化合物的制备。除非另有说明，在反应方案中所用的取代基变量及伴随的讨论如上文中的定义。
在偶合条件(诸如经Pd催化的偶合条件)下，将通式I的溴化物与氨基醇II偶合。在碱的存在下，通过其它方法中的甲磺酸形成反应将化合物III的羟基团活化为离去基团，以产生化合物IV。以试剂V处理化合物IV以制备Boc保护的中间体VI。将Boc-基团去保护，再将中间体NH化合物烷基化或酰化使通式VII化学化合物类别的合成达到顶峰。制备其R3和R4为未经保护的氨基、羟基或羧酸基团的产物VII时将需要使用有机化学的标准方法来保护该对应的官能团，并在合成顺序中的适当点将其去保护。
其中A为碳的化合物的制备方法是通过6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(实施例8)的合成方法例示。
当Z(式3)不等于N时，应该应用上述程序的替换程序。其中A为碳的化合物的制备方法是通过6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈的合成方法来例示。
氨基酸VIII是通过标准酰基氯形成方案被转化成甲酯Ⅸ。使用递送片段R9的亲核试剂M-R9将酯Ⅸ转化成对应的酮(或醛)X。制备酮X的另一种方式将是采用功能同等物，诸如那些描述于有机化学文献中的Weinreb酰胺。将酮基或醛基还原以产生氨基醇XI，此氨基醇XI与溴化物I在Pd-催化的条件下偶合。将化合物XII的羟基氧化以生成酮或醛化合物XIII，再以CF3基团递送剂，或以含有片段R10的亲核试剂M-R10处理该化合物XIII。产物XIV含有R10官能团(其中R10可由CF3或本发明中描述的其他基团表示)。制备具有包含未受保护的NH、OH或COOH基团的R3、R4、R5、R6、R8、R9及R10的产物XIV将需要使用有机化学的标准方法来保护对应的官能团，并在合成顺序中的适当点将其去保护。
在偶合条件(诸如经Pd催化的酰胺偶合条件)下，将氨基醇XV与溴化物I偶合。以TBDMS或类似基团保护XVI的羟基团，通过引入R2来修饰XVII的NH基团。除去XVIII中的保护基团以产生氨基醇XIX。将XIX的羟基氧化以产生酮或醛化合物XX，再以含有CF3基团的试剂，或含有片段R10的亲核试剂M-R10处理之。该产物XXI含有R10官能团(其中R10可由CF3或本发明中描述的其他基团表示)。制备具有包含未受保护的NH、OH或COOH基团的R1、R2、R3、R8、R9及R10的产物XXIII将需要使用有机化学的标准方法来保护对应的官能团，并在合成顺序中的适当点将其去保护。
本文所描述的方法可根据本领域中已知的任何合适方法进行监测。例如，可通过分光装置，诸如核磁共振光谱法(例如1H或13C)、红外光谱法、分光亮度法(例如紫外-可见光)、质谱法，或通过色谱分析法，诸如高效液相色谱分析法(HPLC)、气相色谱分析法(GC)、凝胶渗透色谱分析法(GPC)或薄层色谱分析法(TLC)监测产物形成。
化合物的制备方法可涉及不同化学基团的保护和去保护。保护基的化学方法可在，例如Greene等人.,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版(John Wiley&Sons,2007)(将其全部公开内容以引用方式纳入本文以用于所有目的)中找到。
除非本文另有定义，与本发明相关所使用的科学和技术术语的含义为本领域的一般技术人员所通常理解的。短语“治疗上有效的”意欲限定该化合物或药物组合物的量，或者在组合疗法的情况中为活性成分的结合量。此量或结合量将达成治疗该相关病况的目标。
本文所使用的术语“治疗”在描述本发明时且除非另外限定，其意指施用化合物、药物组合物或组合物来使预防、缓和、支持性、恢复性或治疗性治疗产生效果。术语“治疗”包含个体内的相关病况或疾病方面的任何客观或主观改善。
本文所使用的术语“预防性治疗”在描述本发明时意指施用于个体化合物、药物组合物或组合物以抑制或停止个体内发生相关病况，尤其是在那些明显容易发生该相关病况的族群的个体或成员中。
术语“烷基”，单独或组合地，是指式CnH2n+1的非环形、饱和烃基团，其可为直链或支链。这类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。除非另外规定，烷基包含1至6个碳原子。烷基和各种其他含烃基团的碳原子含量是由一个标明该部分中较低及较高的碳原子数目的前缀表示，即，前缀Ci-Cj表示具有整数“i”至整数“j”碳原子(包含在内)的部分。因此，例如，C1-C6烷基是指具有1至6个碳原子(包含在内)的烷基。
如本文所使用的术语“羟基”意指OH基。术语“杂环的”是指可能通过环氮原子(当该杂环是连接碳原子时)，或环碳原子(在所有情况中)连接的饱和或部分饱和(即，非芳香族)的杂环。同样地，当被取代时，该取代基可位于环氮原子(若该取代基是透过碳原子连结)，或环碳原子(在所有情况下)上。具体实例包括环氧乙烷基(oxiranyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氧丁啶基(oxetanyl)、吖丁啶基(azetidinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、氧杂氮杂环庚基及二氮杂基(diazepinyl)。
术语“杂芳基”是指可能通过环碳原子(在所有情况下)，或具有适当价数的环氮原子(当该杂环是连接至碳原子时)连接的芳族杂环。同样地，当被取代时，该取代基可位于环碳原子(在所有情况下)，或具有适当价数的环氮原子(若该取代基是透过碳原子连结)上。具体实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。术语“环烷基”是指式CnH2n-1的单环形饱和烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。除非另有说明，环烷基包含3至8个碳原子。
术语“氧基”意指双键氧。术语“烷氧基”意指包含与氧原子键合的烷基的基团，诸如甲氧基。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的术语“共同施用”、“经共同施用”及“与…组合”是指式1、2或3的化合物与一或多种其它治疗剂的组合，包括下列：
a.当式1、2或3的化合物与其他治疗剂被一起配制在单一剂型中时，将这些组分的组合同时施用于需要治疗的患者，在该单一剂型中，该组分在实质上相同的时间被释放至该患者，
b.当式1、2或3的化合物与其他治疗剂被彼此分开配制在分别的剂型中时，将这些组分的组合几乎同时施用于需要治疗的患者，该分别的剂型是由患者在实质上相同的时间施用，而这些组分是在实质上相同的时间被释放至该患者；
c.当式1、2或3的化合物及其他治疗剂被彼此分开配制在分别的剂型中时，将这些组分的组合依序施用于需要治疗的患者，该分别的剂型是由患者在连续的时间施用，每次施用之间有显著的时间间隔，而这些组分是在实质上不同的时间被释放至该患者；及，
d.当式1、2或3的化合物及其他治疗剂被一起被配制在单一剂型中时，将这些组分的组合依序施用于需要治疗的患者，该单一剂型是以受控制的方式释放该组分。
本文所使用的术语“赋形剂”是描述除了式1、2或3的化合物外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于诸如施用的特定模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、及该剂型的性质等因素。术语“赋形剂”包含稀释剂、载体或佐剂。
实施本发明的一种方式为施用前药形式的式1、2或3的化合物。因此，可能具有很少或没有药理学活性的式1、2或3的化合物的某些衍生物本身可在施用入或施用在身体上时被转化成(例如通过水解裂解，尤其是由酯酶或肽酶促进的水解裂解)具有所需活性的式1、2或3的化合物。这类衍生物被称为“前药”。前药用途的进一步信息可在“Pro-drugs asNovel Delivery Systems”,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。亦可参考Nature Reviews/DrugDiscovery,2008,7,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10,550。
根据本发明的前药可，例如通过以本领域技术人员称为“前-基团(pro-moieties)”(如同，例如由H.Bundgaard的‘Design of Prodrugs’(Elsevier,1985)中所描述的)的某些基团取代存在于式1、2或3的化合物中的适当官能团来产生。
因此，根据本发明的前药为(a)式1、2或3的化合物中的羧酸的酯或酰胺衍生物；(b)式1、2或3的化合物中的羟基的酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯或的醚衍生物；(c)式1、2或3的化合物形式中的氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(d)式1、2或3的化合物中的硫醇基的硫酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯或硫化物衍生物，或(e)式1、2或3的化合物中的羰基的肟或亚胺衍生物。
根据本发明的前药的一些具体实例包括：
(i)其中式1、2或3的化合物含有羧酸官能团(-COOH)者、其酯，诸如其中该式1、2或3的化合物的羧酸官能团的氢被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-取代(例如tBuC(＝O)OCH2-)的化合物；
(ii)其中式1、2或3的化合物含有醇官能团(-OH)者、其酯，诸如其中该式1、2或3的化合物的醇官能团的氢被-CO(C1-C8烷基)取代(例如甲羰基)，或者该醇被氨基酸酯化的化合物；
(iii)其中式1、2或3的化合物含有醇官能团(-OH)者、其醚，诸如其中该式1、2或3的化合物的醇官能团的氢被(C1-C8烷基)C(＝O)OCH2-或-CH2OP(＝O)(OH)2取代的化合物；
(iv)其中式1、2或3的化合物含有醇官能团(-OH)者、其磷酸化物，诸如其中该式1、2或3的化合物的醇官能团的氢被-P(＝O)(OH)2或-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(O-)2Ca2+取代的化合物；
(v)其中式1、2或3的化合物含有一级或二级氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)者、其酰胺，例如其中式1、2或3的化合物的氨基官能团可能有一或二个氢被(C1-C10)烷酰基、-COCH2NH2取代，或该氨基是从氨基酸衍生的化合物；或者
(vi)其中式1、2或3的化合物含有一级或二级氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)者、其胺，例如，其中式1、2或3的化合物的氨基官能团可能有一或二个氢被-CH2OP(＝O)(OH)2取代的化合物。
式1、2或3的某些化合物本身可作为其他式1、2或3的化合物的前药。亦可能式1、2或3的两种化合物以前药形式连结在一起。在某些情况下，式1、2或3的化合物的前药可通过内部连接2个式1、2或3的化合物中的官能基(例如通过形成内酯)来创建。
以下式1、2或3的化合物的参考包括化合物本身及其前药。本发明包括这类式1、2或3的化合物，和这类化合物的药学上可接受的盐及该化合物和盐类的药学上可接受的溶剂化物。
式1、2或3的化合物的药学上可接受的盐类包括酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐类的酸形成。实例包括醋酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甜蜜素(cyclamate)、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐、萘-1,5-二磺酸及昔萘酸酯(xinofoate)盐类。
合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨基丁三醇(tromethamine)及锌盐。亦可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。对于合适的盐类的检视，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use byStahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。
式1、2或3的化合物的药学上可接受的盐类可通过以下三种方法中的一或多种制备：
(i)通过将式1、2或3的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过从式1、2或3的化合物的合适前体除去酸-或碱-不稳定保护基团，或通过使用所需的酸或碱将合适的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与合适的酸或碱反应，或通过合适的离子交换柱将式1、2或3的化合物的一种盐转化成另一种。
所有三种反应通常是在溶液中进行。所产生的盐可能沉淀出来并通过过滤收集，或可通过将溶剂蒸发来回收。所产生的盐的离子化程度可在完全离子化至几乎非离子化之间变化。
式1、2或3的化合物及其药学上可接受的盐可能以未溶剂化和溶剂化形式存在。本文所使用的术语“溶剂化物”是描述包含式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当该溶剂为水时可以采用术语“水合物”。
目前可接受的用于有机水合物的分类系统为定义隔离的位置、通道或金属离子配位的水合物的系统-参见由K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。隔离位置水合物为那些其中该水分子是通过插入有机分子而不彼此直接接触的水合物。在通道水合物中，该水分子是位于晶格通道中，在此通道中水分子是位于其他水分子的旁边。在金属离子配位的水合物中，该水分子是与金属离子结合。
当溶剂或水被紧密键合时，该复合物将具有与湿度无关的良好定义的化学计量。然而，当溶剂或水被微弱键合时(如通道溶剂化物及吸湿化合物中)，该水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这类情况中，非化学计量将成为常态。
本发明的范围内亦包括多组分复合物(除了盐和溶剂化物之外)，其中该药物和至少一种其它组分是以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括笼形包合物(药物-宿主包合复合物)和共晶体。后者通常被定义为透过非共价交互作用键合在一起的中性分子成分的结晶形复合物，但亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶化、从溶剂中再结晶，或将组分物理研磨在一起来制备-见Chem Commun,17,1889-1896，由O.Almarsson和M.J.Zaworotko(2004)。对于多组分复合物的概览，见J Pharm Sci,64(8),1269-1288，由Haleblian(1975年8月)。
以下，所有对式1、2或3的化合物的引用包括对药学上可接受的盐、溶剂化物、多组分复合物及其液态晶体的引用，及对其药学上可接受的盐的溶剂化物、多组分复合物和液态晶体的引用。
式1、2或3的化合物可能展现多态形和/或一或多种异构体(例如光学、几何或互变异构体)。式1、2或3的化合物亦可经同位素标记。这类变化隐含了透过查看其结构特征而为已定义的式1、2或3的化合物，因此，是在本发明的范围内。
含有一或多个不对称碳原子的式1、2或3的化合物可以二或多种立体异构体的形式存在。其中式1、2或3的化合物含有烯基或亚烯基者可能存有几何顺/反(或Z/E)异构体。当结构异构体通过低能垒而互相转化时可能出现互变异构体(“互变异构体(tautomerism)”)。此可为含有例如亚氨基、酮基或肟基的式1、2或3的化合物中的质子互变异构体，或为含有芳族部分的化合物中的所谓的价互变异构体。其遵循单一化合物可能展现超过1种类型的异构体。
式1、2或3的化合物的药学上可接受的盐亦可能含有光学活性(例如d-乳酸盐或l-赖氨酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸)的抗衡离子。顺/反异构体可通过本领域技术人员所周知的公知技术分离，例如色谱分析法和分步结晶。
用于制备/分离个各个对映异构体的公知技术包括从合适的光学纯前体手性合成，或使用，例如手性高压液相色谱分析法(HPLC)解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，该外消旋体(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者，在其中式1、2或3的化合物含有酸性或碱性基团的情况中，与碱或酸(诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所产生的非对映异构体混合物可通过色谱分析法和/或分步结晶分离，而该非立体异构体的一或两者可通过本领域技术人员众所周知的方式转化成对应的纯对映异构体。富集对映异构体形式的式1、2或3手性化合物(及其手性前体)可使用色谱分析法(通常为HPLC)，在不对称树脂上，以含有0至50体积％(通常为2体积％至20体积％)的异丙醇及0至5体积％的烷基胺(通常为0.1体积％的二乙胺)的由烃(通常为庚烷或己烷)所组成的流动相洗脱来取得。将洗脱液浓缩可产生增浓的混合物。可采用使用亚临界和超临界流体的手性色谱分析法。可用于本发明的一些实施例中的用于手性色谱分析的方法为本领域所已知(见，例如Smith,Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；ChromatographicScience Series 1998)，75(Supercritical Fluid Chromatography with PackedColumns)，223-249页，及其中引用的参考文献)。于本文的一些相关的实例中，分析柱是从美国宾州West Chester Chiral Technologies公司，日本东京化学工业株式会社的子公司取得。
当任一外消旋体结晶化时可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文提及的外消旋化合物(真外消旋体)，其中是制备含有等摩尔量的对映异构体的均质型晶体。第二种类型为外消旋混合物或聚结体，其中是制备等摩尔量的两种形式的晶体，此两种晶体各包含单一对映异构体。虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式具有一致的物理特性，与真实的外消旋体相比较，其可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可能通过本领域技术人员所已知的公知技术分离。由E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry of OrganicCompounds(Wiley,1994)。
本发明包括式1、2或3的所有药学上可接受的经同位素标记的化合物，这些化合物中有一或多个原子被具有相同原子序数，但其原子量或质量数与自然中占大多数的原子量或质量数不同的原子所取代。式1、2或3的经同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的公知技术或通过类似于所附的实施例和制备方法中描述的方法，使用适当的经同位素标记的试剂取代先前使用的非标记试剂制备。尤其是，可以氘原子取代氢原子，因为这类氘代化合物有时更耐新陈代谢。
本发明的范围内亦包括式1、2或3的化合物的活性代谢物，即，在施用药物时在体内形成(常常是通过氧化或脱烷基化形成)的化合物。根据本发明的代谢物的一些实例包括
(i)其中式1、2或3的化合物含有甲基基团者、其羟甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)其中式1、2或3的化合物含有烷氧基团者、其羟基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)其中式1、2或3的化合物含有三级氨基基团者、其二级氨基衍生物(-NRR’->-NHR或-NHR’)；
(iv)其中式1的化合物含有二级氨基基团者，其一级氨基衍生物(-NHR->-NH2)；
(v)其中式1、2或3的化合物含有苯基基团者、其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；及，
(vi)其中式1、2或3的化合物含有酰氨基基团者、其羧酸衍生物(-CONH2->COOH)。
为了施用于人类患者，式1、2或3的化合物的日总剂量通常是在0.01mg至500mg的范围内，当然，这取决于施用模式。于本发明的另一个实施例中，式1、2或3的化合物的日总剂量通常是在0.1mg至300mg的范围内。再于本发明的另一个实施例中，式1、2或3的化合物的日总剂量通常是在1mg至30mg的范围内。该日总剂量可在单一或分割剂量中施用，且可由医师斟酌落在本文给予的典型范围外。这些剂量是根据体重约65kg至70kg的普通人类个体。医师将能轻易地决定用于体重落在此范围外的个体(诸如婴儿和老人)的剂量。
在干粉吸入器和雾化剂的情况中，该剂量单位是通过预先充填的胶囊、泡罩或药袋或通过使用重量喂料给药室的系统决定。根据本发明的(剂量)单位通常经过安排以施用经过计量的剂量或含有1至5000μg药物的“吹药”。日总剂量通常是在1μg至20mg的范围内，此剂量可以单一剂量，或更经常地在一整天内以分割的剂量施用。
式1、2或3的化合物可以本身的形式或以药物组合物(其含有有效剂量的至少一种本发明化合物作为活性组分，加上常用的药学上无害的赋形剂和/或添加剂)的形式施用。
本领域技术人员将可轻易察知适合用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法。这样的组合物及其制备方法可在，例如Remington’s PharmaceuticalSciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
式1、2或3的化合物可经口施用。口服施用可能涉及吞咽，以使该化合物进入胃肠道，或者可采用使化合物直接从口进入血流中的口腔或舌下施用。适合用于口服施用的制剂包括固体制剂，诸如片剂、含有颗粒、液体或粉剂的胶囊、锭剂(包括填充液体的)、咀嚼物、多-和奈米微粒、凝胶剂、固体溶液、脂质体、薄膜、阴道栓剂、喷雾剂及液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可作为软或硬胶囊中的填充剂，且通常含有载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)，以及一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可通过重构固体来制备，例如从小药袋。
式1、2或3的化合物亦可用于快速溶解、快速崩解的剂型中，诸如那些描述于Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986,由Liang和Chen(2001)。在片剂剂型方面，根据剂量，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更常为5重量％至60重量％。除了药物外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶型纤维素、较低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及藻酸钠。一般而言，崩解剂将占1重量％至25重量％。于本发明的一种实施例中，该崩解剂将占该剂型的5重量％至20重量％。结合剂通常用于赋予片剂制剂黏合性质。合适的结合剂包括微晶型纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可能含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、经喷雾干燥的一水合物、无水物，等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶型纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂亦可能选择性地包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80，和助流剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可能占该片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可能占该片剂的0.2重量％至1重量％。片剂通常亦含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙，硬脂酸锌，硬脂酰富马酸钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占0.25重量％至10重量％。于本发明的一种实施例中，润滑剂占该片剂的0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道掩蔽剂。
示例性片剂含有多达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的结合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂，及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂掺合物可经直接压制或通过滚筒来形成片剂。或者，可能将片剂掺合物或部分掺合物在压片前进行湿式、干式或熔融粒化、熔融凝固或挤出。该最终制剂可能含有一或多层，并且可能经涂层或未涂层；其甚至可能经过包封。片剂制剂讨论于PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,Vol.1,由H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)。
人或兽用的消费商品口服薄膜通常为柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或黏附于黏膜，且通常包含式1、2或3的化合物、成膜聚合物、结合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、黏度改性剂和溶剂。该制剂的一些组分可执行超过一种功能。该成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成的水胶体，且存在量通常在0.01至99重量％的范围内，更常在30至80重量％的范围内。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及味道增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂及味道掩蔽剂。根据本发明的薄膜通常是通过将涂层在可剥离的背衬支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥来制备。这可在干燥烤箱或烘道中完成(通常为组合的涂层干燥机)，或通过冷冻干燥或抽真空完成。
用于口服的固体制剂可配制成立即释放和/或改性释放。改性释放包括延迟、持续、脉冲式、控制、针对性及过程控制释放。用于本发明目的的合适的改性释放的制剂描述于美国专利第6,106,864号中。其它合适的释放技术，诸如高能分散体及渗透和涂层颗粒的细节可在Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,由Verma等人(2001)中找到。使用口香糖以达成受控释放是描述于WO-A-00/35298中。
式1、2或3的化合物亦可被直接施用至血流中、肌肉中或内脏器官中。这类肠胃道外施用包括静脉内，动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内及皮下施用。用于肠胃道外施用的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。本发明化合物亦可被局部施用至皮肤或黏膜，即，皮肤给药或透皮给药。
式1、2或3的化合物亦可通过鼻内途径或通过吸入施用，通常为来自干粉吸入器的干粉形式(单独地或为混合物，例如在与乳糖的干燥掺合物中，或为混合的组分颗粒，例如与磷脂混合，诸如磷脂酰胆碱混合)、为来自使用或不使用合适的推进剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的经加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选为使用电动力学来产生细雾的雾化器)或喷雾器的气溶胶喷雾，或为滴鼻剂。在鼻内使用方面，该粉末可能包含生物黏附剂，例如壳聚醣或环糊精。
该经加压容器、泵、喷洒器、雾化器或喷雾器含有式1、2或3的化合物的溶液或悬浮液，该溶液或悬浮液中包含，例如乙醇、乙醇水溶液或用于分散、增溶或延长该化合物释放的合适的替代试剂、作为溶剂的推进剂及可选择的表面活性剂，诸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微米化至适合通过吸入递送(通常小于5微米)的尺寸。这可能通过任何适当的粉碎方法达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工以形成奈米颗粒、高压均化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊剂(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和药筒可配制成含有本发明化合物、合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及性能改变剂(诸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或为一水合物的形式，优选为后者。其它合适的赋形剂包括葡聚醣、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于使用电动力学的雾化器以产生细雾的合适溶液制剂每次启动时可含有1μg至20mg的本发明化合物，且启动体积可能在1μl至100μl之间变化。典型的制剂可能包含式1、2或3的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于取代丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
合适的调味剂，诸如薄荷醇及左薄荷脑，或甜味剂，诸如糖精或糖精钠可被加入本发明的那些供鼻内施用的制剂中。用于鼻内施用的制剂可使用，例如PGLA而配制成立即和/或改性释放形式。改性释放包括延迟、持续、脉冲式、控制、针对性及过程控制释放。
式1、2或3的化合物亦可直接施用于眼睛或耳朵，其通常为在等张、pH值经过调整的无菌盐水中的微米化悬浮液或溶液滴剂形式。
当使用任一种前述的施用模式时，可将式1、2或3的化合物与可溶性大分子实体(诸如环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以改善其溶解度、溶解速度、味道、生物利用度和/或稳定性。例如，药物-环糊精复合物被发现对大多数剂型和施用途径通常很有用。包合及非包合复合物均可使用。环糊精可作为辅助添加剂(即，作为载体、稀释剂或增溶剂)，以作为与药物直接复合的替代方法。最常用于这些目的者为α-、β-及γ-环糊精，其实例可在国际专利公开WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中找到。
由于可能需要施用活性化合物的组合物(例如为了治疗特定疾病或病况)，本发明的范围内包含将二或多种药物组合物(其中至少一种含有式1、2或3的化合物)方便地组合在适合共同施用该组合物的套盒形式。因此，本发明的套盒包含二或多种分隔的药物组合物(其中至少有一个含有式1、2或3的化合物)，以及用于分别保持该组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的铝箔包。这类套盒的实例为众人熟悉的用于包装片剂、胶囊等的泡罩包。这类套盒特别适合用于施用不同剂型(例如口服和肠胃外)、用于在不同的给药间隔施用分隔的组合物，或用于分隔的组合物对彼此滴定。为了协助符合使用需要，该套盒通常包含施用指示，且可以提供所谓的备忘录援助。本发明的新的化合物亦可用于兽医学的领域中。除了用于前述所描述的供人类个体使用的非人类动物外，本发明的化合物对治疗那些饲养以供人类食用的非人类动物亦特别有用。前述的用于人类个体的剂量和剂型可经过调整，以适应各种大小的动物，此为兽医领域中的一般技术人员所周知。
本发明的新的化合物当被施用于动物时可用于增加瘦肉含量、降低脂肪量、减少脂肪量百分比，及增加瘦肉：脂肪之比。
因此，本发明还提供了影响动物肉体组成、增加瘦肉含量、降低脂肪量、减少脂肪量百分比、增加瘦肉：脂肪之比、提高平均日增重(ADG)或降低动物的饲料对增重比(F：G)或提高动物体内的饲料效率的方法，其中该方法包括施用于动物有效量的具有式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐。于本方法的一种实施例中，该动物为饲养场动物。于本方法的另一种实施例中，该动物为育肥家畜(finishing livestock)。
术语“饲养场动物”是指其肉在指定的文化或国家中被认为可食用的动物。在一些实施方案中，这类术语可能包括，但不限于猪(家猪、野猪)、牛(野牛、家牛、牦牛)、鹿类(鹿、麋鹿、驼鹿)、绵羊类(羊/羔羊)、及山羊类(山羊)。饲养场动物亦可能为家禽，诸如被饲养以供肉类消费的鸡或火鸡。
术语“育肥家畜”是指加工前几天、几周或几个月被正常养肥的动物。在一个实施例中，该育肥家畜为牛。于另一个实施方案中，该育肥家畜为猪。于另一个实施方案中，该育肥家畜为家禽，诸如鸡或火鸡。在一个实施例中，该育肥家畜为养殖鱼。
在一优选的实施例中，该动物为牛或猪。猪可为，例如母猪、仔猪、生长猪或育肥猪。牛可为，例如肉牛、断奶后的犊牛、放牧小牛，或子宫内牛。
“增加瘦肉含量”一词一般是指增加动物的肌肉，在许多情况下，这被认为对人类食物消费而言为更理想的屠体。
“减少脂肪量”和“减少脂肪量百分比”是指减少动物体内的脂肪产生。
“瘦肉：脂肪”一词，例如在“增加瘦肉：脂肪”中一般是指动物体内的瘦肉含量相对于动物体内的脂肪量的比例。在许多情况下，动物体内的瘦肉：脂肪增加被认为是制备对人类食物消费而言更理想的屠体。
“F：G”一词是指输入动物体内的饲料相对于动物增加的重量(输出)的比例。从经济观点来看，F：G下降会提高生产量。
本发明还提供了用于处理动物(尤其是非人类的动物)的兽用组合物，以取得本文所描述的方法的结果(例如增加ADG)，该组合物包含有效量的式1、2或3的化合物，或该化合物的药学上可接受的盐。
这类组合物可为兽医领域中一般技术人员已知的任何剂型。在一个实施例中，本发明的兽用组合物为适合经口施用于动物的形式。于另一个实施方案中，本发明的兽用组合物为适合经肠胃道外途径施用于动物的形式。于另一个实施方案中，本发明的兽用组合物为植入物形式，例如控制释放或持续释放的植入物。一般技术人员已知的可用于兽用组合物的其他剂型有，诸如栓剂或局部喷雾剂、乳膏或油膏。
用于口服施用方面，兽用组合物可为胶囊、片剂(包括，但不限于经涂层的片剂)、丸剂、颗粒、粉剂、食品补充剂或液体形式，诸如口服液体悬浮剂或液体浓缩物。这类口服形式可能适合直接施用于动物，或者其可能被浓缩，而适于稀释，例如将其与动物食品混合或以其它方式并入动物食品中，或通过溶解在动物饮水中稀释。这类形式为兽医领域中一般技术人员所已知。
饲料组合物及用于与动物食品混合、掺合或组合的组合物将根据动物种类而有不同，但通常含有，诸如，但不限于下列物质：谷物、大豆粉、玉米芯粉、玉米粉、苜蓿粉、玉米糁、糖、甘蔗糖蜜、谷类和/或粉碎的谷物(例如玉米、大豆)、鱼粉、骨粉和/或磨碎的骨，且亦可选择性地具有被并入其中的营养素，例如氨基酸、无机盐、维生素和/或抗氧化剂。在一个实施例中，本发明的化合物被涂覆在载体上或以其它方式被并入载体，例如适合喂食动物的玉米糁。
用于合成适合经肠胃道外施用于动物的兽用组合物的方法为本领域所已知且可用于本发明的兽用组合物。在供兽医使用的经肠胃道外施用于动物方面，本发明的化合物可与已知的载体混合，诸如矿物油、玉米油、芝麻油、聚乙二醇(carbowax)、硬脂酸钙等。在一个实施例中，这类制剂被模塑成小丸，并以注射液或缓释的皮下植入物形式施用。注射的频率和/或量可根据动物的物种、大小及促进生长程度、屠体瘦肉率的改善，或所期望的饲料效率而有不同。
在家禽的情况中，本发明还提供通过将SARM(例如式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐)施用至卵内来处理家禽的方法，以在家禽中取得本文所描述的方法的结果(例如增加ADG、增加肌肉生长、减少脂肪产生)。本发明提供用于处理家禽的方法，该方法包括将有效量的SARM施用至卵内。本发明还提供了用于处理家禽的兽用组合物，该组合物为用于卵内施用的形式，且该组合物包含有效量的SARM(例如式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐)，及用于卵内施用的可接受的载体。卵内是指将各种物质注射、浸泡或以其他构想的递送系统递送入卵中。可用于将物质注射入卵的示例性卵内注射系统为自动注射装置(Embrex公司，北卡罗来纳州Durham)。
用于本文所描述的兽医方法及组合物的式1、2或3的化合物的有效量为可有效造成ADG、瘦肉含量、瘦肉：脂肪、饲料效率增加，或使脂肪量减少的量。欲施用的有效量可能根据欲处理的特殊动物物种及所采用的特殊活性成分而略有不同，但一般而言，有效量为每kg接受处理的动物体重施用约0.1mg至约60mg，优选为约0.1mg至约30mg的化合物。于另一个实施方案中，该有效量为每kg接受处理的动物体重施用约0.3mg至约30mg的化合物。一般而言，此量(约0.1mg至约60mg化合物/kg动物体重)为每日施用于动物的近似量；然而，其它给药频率(例如一次性的、每2天一次或每周一次)亦包括在本发明内。
例如：在卵内施用的情况中，假设胚胎重量为约1g至约20g，欲施用的化合物的有效量将在约0.0001mg至约1.2mg的范围内。于另一个实施方案中，式1、2或3的化合物的有效量为欲以该化合物处理的动物的每日总饲料摄入量的约0.1至约20百万分率(ppm)。
在卵内施用SARM方面，优选地，在一个实施例中，该SARM是在约第E0天至约第E18天施用于卵，其中E0代表下蛋的日期。
本发明还提供了当哺乳动物在子宫内时，通过向该哺乳动物施用SARM(例如本文中的式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐)来处理哺乳动物(优选为牛或猪)的方法。该处理方法是为了在哺乳动物中取得本文所描述的方法的结果(例如增加ADG、增加肌肉生长、和/或减少脂肪制备)。据信，子宫内施用SARM(例如式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐)可增加哺乳动物中的肌肉纤维的总数。在哺乳动物中，该哺乳动物的寿命期间的所有全部肌肉细胞是在子宫内(即，出生前)生成。任何哺乳动物在出生后均不会产生新的肌肉细胞。本发明提供用于处理哺乳动物(优选为猪或牛)的方法，该方法包括在子宫内施用对哺乳动物有效量的SARM。此方法增加哺乳动物的总肌细胞和肌纤维数目。本发明还提供了用于处理哺乳动物的兽用组合物，该组合物为用于子宫内施用的形式，且该组合物包含有效量的SARM，例如式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，及用于子宫内施用的可接受的载体。
子宫内施用于哺乳动物通常是通过向该子宫内哺乳动物的母亲给予本文中所描述的任何该母亲可以接受的处理形式(例如口服、肠胃道外、在饲料中、在水中)来达成。在一个实施例中，该SARM(例如式1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐)是在该子宫内哺乳动物受孕后约5天至约75天向该子宫内哺乳动物的母亲给药。于另一个实施方案中，该SARM是在该哺乳动物还在子宫内时，在该哺乳动物受孕后约5天至约35天向该哺乳动物的母亲给药。于另一个实施方案中，该SARM是在该哺乳动物还在子宫内时，在该哺乳动物受孕后约55天至约75天向该哺乳动物的母亲给药。可将SARM向该子宫内哺乳动物的母亲的其他子宫内发育阶段给药，并且处理的持续时间和频率都包括在本发明范围内；在考虑本领域已知的这类因素，例如哺乳动物的品种及哺乳动物的大小后将可决定这些发育阶段、持续时间和频率。
本发明的新的化合物亦可有益地与兽医领域中已知的其它活性药物成分组合。这类组合可依本文的描述，将本发明的化合物在一个剂型或单位中施用于动物，并将第二活性药物成分在分开的剂型或单位中分别施用给动物来达成。这二个分隔的剂型可在相同时间或以任何顺序施用给动物。于另一个实施方案中，本发明的化合物及所述第二药学成分(或其他药物成分)是一起组合在同一剂型中并一起施用于动物。
在一个实施例中，本发明的化合物是与β-肾上腺素能激动剂或β-肾上腺素能调节剂组合施用于动物。这类组合可以推进本发明方法的目标，诸如增加ADG及增加瘦肉：脂肪，和饲料效率。可用于本发明的β-肾上腺素能激动剂或调节剂的实例包括，但不限于齐帕特罗(zilpaterol)(参见，例如美国专利第4,900,735号)、雷托巴胺(ractopamine)(参见，例如美国专利第5,631,298号)、沙丁胺醇(salbutamol)(参见，例如美国专利第3,644,353号)及西马特罗(cimaterol)(参见，例如美国专利第5,248,695号)。其它可用于本发明中的β-肾上腺素能激动剂或调节剂的非限制性实例为海索那林(hexoprenaline)(参见，例如美国专利第3,329,709号)、异丙肾上腺素(isoprenaline)(参见，例如美国专利第2,715,141号)、利米特罗(rimiterol)(参见，例如美国专利第3,705,169号)、异他林(isoetharine)(参见，例如DE 638650(I.G.Farben，1936))、奥西那林(metaproterenol)(参见，例如美国专利第3,341,594号)、瑞普特罗(reproterol)(参见，例如美国专利申请案第US2002132830号)、丙卡特罗(procaterol)(参见，例如美国专利第4,026,897号)、卡布特罗(carbuterol)(参见，例如美国专利3,763,232号)、妥洛特罗(tulobuterol)(参见，例如DE 2244737)、吡布特罗(pirbuterol)(参见，例如美国专利第3,700,681号)、马布特罗(mabuterol)(参见，例如美国专利第4,119,710号)、比托特罗(bitolterol)(参见，例如美国专利第4,138,581号)、克伦特罗(clenbuterol)(参见，例如美国专利第3,536,712号)及班布特罗(bambuterol)(参见，例如美国专利第4,419,364号)。
于另一个实施方案中，本发明的化合物可与抗生素组合施用于动物，以实现利益(例如增加瘦肉含量、增加ADG)。可用于本发明的抗生素的实例包括，但不限于四环素(参见，例如美国专利第2,482,055号)、土霉素(oxytetracycline)(参见，例如美国专利第2,482,055号)、硫姆林(tiamulin)(参见，例如美国专利第3,919,290；3,987,194；及4,278,674)、莫能菌素(monensin)(参见，例如美国专利第3,839,557及3,995,027号)及泰乐菌素(tylosin)(参见，例如美国专利第4,048,268及4,283,388号)。
于另一个实施方案中，本发明的化合物可与类固醇组合施用于动物以实现本文所描述的兽医方法的目标，诸如增加ADG。可用于本发明中的类固醇的实例包括，但不限于醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)(参见，例如美国专利第3,332,940；3,359,287；及4,154,748号)、醋酸群勃龙(trenbolone acetate)(参见，例如美国专利第3,939,265号)、泽仑诺(zeranol)(参见，例如美国专利第3,239,345号)、及雌二醇，例如或(参见，例如美国专利第4,192,870号)。
本发明还提供了通过物理方法或制药方法或生物制药方法来将SARM施用给已被阉割的动物，例如本发明的式1、2或3的化合物。阉割是用于猪，尤其是公猪的情况中以减少，例如攻击行为，以及在一些情况中，令人不快的公猪膻味(taint)，这是激素水平(例如睾酮水平)在动物体内产生的结果。阉割降低睾丸激素的水平，从而减少公猪的侵略和膻味。但是，阉割由于减少某些激素的后果亦会影响猪的肉质。因此，本发明提供将SARM(例如本发明的新的化合物)施用于阉割的动物(诸如阉割的猪)，以影响动物的屠体组成，增加动物的瘦肉含量、减少脂肪量、减少脂肪量％、增加瘦肉：脂肪、增加平均日增重(ADG)或降低动物中的饲料对增重比(F：G)。
本发明的一个实施例中，动物的阉割方式为物理阉割。于本发明的另一个实施例中，阉割是通过药物或生物制药方法进行。阉割的生物制药方法的实例包括，但不限于含有瞄准某些激素，诸如GnRH(促性腺激素释出激素)或LHRH(促黄体激素释出激素)的抗体的疫苗，例如疫苗(参见，例如美国专利第7,534,441号)。阉割的其它药物或生物制药方法包括，但不限于己烯雌酚(见，例如U.V.Solmssen,Chem.Rev.37,481-598(1945))、甲羟孕酮(见，例如美国专利第3,377,364号)及环丙孕酮(见，例如美国专利第3,234,093号)。
上文列举的所有专利和专利申请公开的全部教导内容以引用方式并入本文。
式1、2或3的所有化合物可通过以下所描述的特殊和一般实验程序加上本领域技术人员所周知的常识制备(参见，例如Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton andOllis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations,Larock,John Wiley and Sons)。
下列非限制性制备方法和实施例说明本发明化合物的制备方法。
1H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下与建议的结构相一致。特有的化学位移(δ)是以距离四甲基硅烷的百万分低磁场表示，使用用于命名主要峰的常规缩写：例如，s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱(m/z)是使用电喷洒离子化技术(ESI)或大气压化学电离技术(APCI)记录。下列缩写用于常见的溶剂：CDCl3，氘代氯仿；d6-DMSO，氘代二甲亚砜；CD3OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；EtOAc，醋酸乙酯；MeOH，甲醇；DMF，二甲基甲酰胺。“氨”是指特定比重为0.88的在水中的浓缩氨溶液。当使用薄层色谱分析法(TLC)时其是指使用硅胶60F254板的硅胶TLC，Rf为化合物在TLC板上移动的距离除以溶剂前沿在TLC板上移动的距离。
步骤1.6-溴异喹啉(#A1)的合成方法。将在无水甲苯(1.5升)中的4-溴苯甲醛(300.0g，1620.0mmol)与氨基乙醛二甲基缩醛(170.4g，1620mmol)的混合物在迪安-斯达克(Dean-Stark)冷凝器下回流12小时。将该溶液在真空下浓缩。将残余物溶解在无水THF中并冷却至-10℃。加入氯甲酸乙酯(193.3ml，1782mmol)，并在-10℃搅拌10分钟，再使其回暖至室温。接着，将亚磷酸三甲酯(249.6ml，1782.0mmol)逐滴加入反应混合物中并在室温搅拌10小时。将溶剂在真空下蒸发，将残余物溶解在无水DCM(1.5升)中并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并将四氯化钛(1.2升，6480mmol)逐滴加入。将反应混合物在40℃搅拌6天。将反应混合物倾入冰中，以6N NaOH水溶液将pH调节至8-9。以EtOAc萃取该悬浮液三次。以3M HCl萃取有机层。以3N NaOH溶液将该酸性水溶液的pH值调节至7-8，并以EtOAc萃取2次。将有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生产物。将粗化合物溶解在最少量的DCM中，并与戊烷混合，以取得为淡棕色固体的化合物#A1。产量：90g(35％)。Rf：0.6(在石油醚中的30％醋酸乙酯)。
LCMS m/z＝209(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.82(m，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，8.30(br s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，9.35(s，1H)。
步骤2.6-溴异喹啉2-氧化物(#A2)的合成方法。室温下，将间-氯过氧苯甲酸(120.0g，720.0mmol)加入在DCM(500ml)中的#A1(90.0g，480.0mmol)的溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。将1N NaOH加入搅拌的反应混合物中以将pH调节至7-8。将各层分开并以DCM萃取水层。将有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生粗产物。以正戊烷和乙醇(8:2)的混合物研制该固体产物，以产生为白色固体的#A2。产量：65g(60％)。Rf：0.2(EtOAc)。
LCMS m/z＝225(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.83(m，2H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.97(s，1H)。
步骤3.6-溴异喹啉-1-腈(#A3)的合成方法。在室温下，将三甲基氰硅烷(52.0ml，580.0mmol)在15分钟内逐滴加入在THF(500ml)中的#A2(65.0g，290.0mmol)和DBU(50.0ml，348.0mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将水加入该反应混合物中，并以DCM萃取溶液。将有机层在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生粗产物。以在石油醚中的0-4％EtOAc作为洗脱液，使用硅胶(100-200筛)，通过柱色谱分析法将产物纯化，以产生为白色固体的#A3。产量：41g(61％)。Rf：0.6(在石油醚中的30％EtOAc)。
LCMS m/z＝233(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.07(dd，J＝11.2，2.0Hz，1H)，8.21(m，2H)，8.55(br s，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)。
制备#A4、#A5、#A6的中间体及#1、#2、#3、#4、#6、#7的一般流程。
步骤4.通过以氩气吹气15分钟，将在甲苯(50ml)中的#A3(1当量)的溶液脱气，再在该溶液中加入Pd2dba3(0.03当量)、BINAP(0.06当量)和Cs2CO3(3当量)，然后加入氨基醇(2当量)。将混合物在氩气下，100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并以水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生粗产物。使用在DCM中的0-5％MeOH，通过硅胶(100-200筛柱色谱分析法将粗化合物纯化。产量：25-45％。
步骤5.在0℃下，将MsCl(1当量)逐滴加入在DCM(10ml)中的#A4(1当量)和Et3N(2当量)的溶液中，并在室温下搅拌3小时。以DCM稀释反应混合物，并以水和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩。该粗产物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤6.在0℃下，将叔丁醇(2当量)缓慢地加入在甲苯(1ml/1mmol)中的氯磺酰异氰酸酯(2当量)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。然后将此溶液(叔丁基氯磺酰氨基甲酸酯)加入在THF中的#A5(1当量)和DIPEA(4当量)的溶液中，并在室温下搅拌12小时。以水稀释该反应混合物用并以EtOAc萃取之。以水、盐水洗涤有机层，然后在无水Na2SO4上干燥并浓缩。使用在石油醚中的0-40％EtOAc，通过硅胶(100-200筛)柱色谱分析法将粗产物纯化。
步骤7.在0℃，将TFA加入在DCM(8ml)中的#A6(1当量)的溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，以水稀释，以饱和NaHCO3水溶液中和后以DCM萃取之。以水洗涤有机层，然后在Na2SO4上干燥并浓缩。通过以DCM和戊烷研制来纯化该粗产物，以提供该化合物。在外消旋物质的情况下，通过手性制备型HPLC将对映异构体分开。
管柱：CHIRALPAK IA，4.6毫米×250.5微米；流动相：正己烷：EtOH(65:35)(用于X3：35:65；用于X2：70:30)，流速：1ml/分钟；洗脱液：乙醇。
具体实施方式
实施例1
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(#1；R＝CH3)
LCMS m/z＝289.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.37(d，J＝6.3Hz，3H)，3.27(m，1H)，3.74(m，1H)，4.63(m，1H)，7.17(d，J＝5.7Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.89(dd，J＝10.7，2.1Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例2
6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)(#2；R＝CH2CH3)
LCMS m/z＝303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.61-1.86(m，2H)，3.36(dd，J＝12.6，4.0Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.5，6.5Hz，1H)，4.40-4.54(m，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.17(d，J＝5.7Hz，1H)，8.27(d，J＝9.3Hz，1H)8.62(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例3
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)(#3；R＝CH2CF3)
LCMS m/z＝357.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.72-3.02(m，2H)，3.72-3.87(m，1H)，4.94-5.06(m，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，8.19(d，J＝5.7Hz，1H)，8.28-8.36(m，2H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)(水峰下的附加峰)。
实施例4
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)(#4；R＝CH2CH2C6H5)
LCMS m/z＝379.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.01(br.s.，2H)，2.63-2.81(m，2H)，3.51(br.s.，1H)，3.71(d，J＝5.4Hz，1H)，4.52(br.s.，1H)，7.10-7.39(m，5H)，7.51(br.s.，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，8.05(d，J＝4.8Hz，1H)，8.17-8.33(m，2H)，8.62(d，J＝5.1Hz，1H)。
实施例5
6-[1-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(#5；R＝CH3、N-CH3)
在0℃下，将K2CO3(2当量)及MeI(2当量)加入在DMF(3ml)中的#1(1当量)的溶液中并在室温下搅拌2小时。以水稀释反应混合物。将所产生的固体过滤，以水洗涤并干燥。通过以DCM和戊烷研制来纯化该粗产物，以取得该纯化合物。
LCMS m/z＝303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.34(d，J＝6.1Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.20(dd，J＝10.1，6.5Hz，1H)3.77(dd，J＝10.2，6.44Hz，1H)4.68(q，J＝6.3Hz，1H)7.85(d，J＝2.2Hz，1H)7.90(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)8.21(d，J＝5.6Hz，1H)8.31(d，J＝9.1Hz，1H)8.66(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例6
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)(#6；R＝m-CF3-C6H5)
LCMS m/z＝419.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.41(dd，J＝12.7，4.8Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.7，6.9Hz，1H)，5.84(t，J＝5.9Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.81(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.07(d，J＝5.8Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.57(d，J＝5.8Hz，1H)。
实施例7
6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)(#7；R＝p-Cl-C6H5)
LCMS m/z＝385.6(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ4.06(dd，J＝12.5，6.9Hz，1H)，5.70(t，J＝6.1Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，8.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.43(br.s.，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，1H)(水峰下的附加峰)。
步骤1.叔丁基甲磺酰氨基甲酸酯的合成方法(#B1)。将在DCM(200ml)中的Boc2O(41.2g，189.2mmol)的溶液逐滴加入在DCM(200ml)中的甲烷磺酰胺(15.0g，157.7mmol)、Et3N(23.6ml，173.5mmol)和DMAP(1.9g，15.8mmol)的搅拌悬浮液中。将所得的悬浮液在室温下搅拌3小时，并在真空下浓缩。以EtOAc(300ml)稀释所得的残余物，并以1N HCl(200ml)酸化之。先以水，再以盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩，以取得粗混合物，再以在石油醚中的10％EtOAc研制该粗混合物，以产生为白色固体的#B1(25.0g，81％)。Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。
LCMS m/z＝194.3(M-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(s，9H)，3.19(s，3H)，7.19(s，1H)。
步骤2.叔丁基3-羟丁基磺酰氨基甲酸酯(#B2)的合成方法。Freitag,D.,Metz,P.Tetrahedron 2006,62(8),1799-1805。在-78℃，将正丁基锂(10.2ml，1M，在己烷中，10.2mmol)加入在THF(20ml)中的二异丙胺(1.7ml，10.2mmol)的溶液中，并将所得混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在-5℃下搅拌30分钟。将反应混合物再冷却至-78℃，然后将在THF(10ml)中的#B1(1.0g，5.1mmol)的溶液逐滴加入此反应混合物中(将反应混合物温度保持在-78℃)并持续搅拌20分钟。在-78℃下，将在THF(15ml)中的环氧丙烷(0.47ml，6.7mmol)的溶液逐滴加入此反应混合物中，并持续搅拌30分钟。将反应混合物缓慢升温至室温，并持续搅拌16小时。将混合物倒入冰冷的饱和NH4Cl水溶液中。通过加入水来溶解所得的沉淀物，以1N HCl将混合物酸化至pH＝3。以DCM萃取该水层。以盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥、浓缩，以产生残余物，使用二乙醚作洗为提液将残余物在硅胶(230-400筛)上进行色谱分析法，以产生为无色油的#B2(0.3g，25％)。Rf：0.3(Et2O)。
LCMS m/z＝252.1(M-1)。
步骤3.Boc-保护的磺酰胺酮(#B3)的合成方法。将氯铬酸吡啶鎓(0.53g，2.5mmol)加入在DCM(15ml)中的#B2(0.30g，1.2mmol)的溶液中，并将所产生的暗棕色溶液在周围温度下搅拌4小时。以Et2O(10ml)稀释该反应混合物，并持续搅拌15分钟。将其通过硅胶(230-400筛)过滤，并以Et2O洗涤，将滤液在减压下浓缩，以产生为棕色油的#B3(0.2g68％)。Rf：0.4(Et2O)。
LCMS m/z＝250.1(M-H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(s，9H)，2.23(s，3H)，3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(t，J＝6.9Hz，2H)，7.00(s，1H)。
步骤4.不饱和杂环(#B4)的合成方法。将TFA(4.2ml，55.7mmol)加入在DCM(50ml)中的#B3(3.5g，13.9mmol)的溶液中，并将所产生的溶液加热至回流48小时。冷却后，将EtOH(40ml)加入此溶液中并将此溶液在真空下浓缩至原体积的三分之一，随后在-20℃下结晶化，以产生为灰白色固体的#B4(1.1g，61％)。Rf：0.3(1：1，EtOAc/DCM)。
GCMS m/z＝133.0(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，3.18-3.29(m，4H)。
步骤5.饱和杂环(#B5)的合成方法。在0℃，将NaBH4(0.46g，12.4mmol)一小部分一小部分地加入在无水MeOH(40ml)中的#B4(1.1g，8.3mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。以冰水将反应混合物焠火并以DCM萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生为无色油的纯#B5(0.85g，77％)。Rf：0.4(1：1，EtOAc/DCM)。
GCMS m/z＝135.1(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(d，J＝6Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.40-2.56(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，4.12(br s，1H)。
步骤6.偶联产物(#B6)的合成方法。将Pd2dba3(0.094g，0.10mmol)、BINAP(0.19g，0.31mmol)和Cs2CO3(3.3g，10.3mmol)加入在甲苯(10ml)中的6-溴异喹啉-1-腈(0.8g，3.4mmol)的脱气溶液中，接着在氮气下加入#B5(0.52g，3.8mmol)。将所产生的反应混合物在110℃下微波处理20分钟。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释、过滤，并以水洗涤滤液。将有机层分开，并以EtOAc萃取该水层。将有机层合并，在Na2SO4上干燥，并在减压下蒸发，以产生粗混合物，使用在石油醚中的25％EtOAc，将该粗混合物在硅胶(100-200筛)上进行色谱分析，以产生为浅棕色固体的#B6(0.25g，25％)。Rf：0.4(25％EtOAc/石油醚)。
外消旋性：LCMS m/z＝288.1(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(d，J＝6.3Hz，3H)，2.27-2.38(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.1，9.3Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，8.35(d，J＝9Hz，1H)，8.61(d，J＝5.7Hz，1H)。
将外消旋化合物进行色谱分析以分离对映异构体。条件：管柱：CHIRAL PAK 1A，4.6×250毫米，5微米；管柱ID：ANL_CHIR IA_145；流动相：A＝己烷，B＝异丙醇；ISOCRATIC：60:40；流量：0.8ml/分钟；柱温：25℃；洗脱液：EtOH。
对映异构体#8：手性HPLC纯度：99.38％(保留时间12.55分钟)。
LCMS m/z＝287.9(M+H)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，2.10-2.17(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0Hz，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例8
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]异喹啉-1-腈
LCMS m/z＝287.9(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.31(d，J＝5.7Hz，3H)，2.08-2.27(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝9.3Hz，1H)，8.21(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)。手性HPLC纯度：98.9％(保留时间20.42分钟)。
步骤1.偶联产物(#C1)的合成方法。以氩气将在甲苯(100ml)中的#A3(1.0g，4.3mmol)的溶液吹气15分钟。将Pd2dba3(0.12g，0.13mmol)、BINAP(0.24g，0.39mmol)和Cs2CO3(4.7g，14.6mmol)加入该溶液中，再加入外消旋性2-氨基丙-1-醇(0.66ml，8.6mmol)。将混合物在氩气，100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释的，并以水洗涤。以盐水洗涤该有机层，在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩。使用在石油醚中的25％EtOAc作为洗脱液，将该粗化合物通过硅胶色谱分析纯化，以产生为黄色固体的产物#C1(0.3g，30％)。Rf：0.3(在石油醚中的40％EtOAc)。LCMS m/z＝227.0(M+H)。
步骤2.甲磺酸产物(#C2)的合成方法。在0℃下，将甲磺酰氯(0.80ml，10.6mmol)加入在DCM(40ml)中的#C1(0.60g，2.7mmol)和Et3N(1.4ml，10.6mmol)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。以DCM稀释反应混合物，并以水洗涤。以盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。粗产物#C2(0.65g的油状固体)无需纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.4(在石油醚中的40％EtOAc)。
LCMS m/z＝305.0(M+H)。
步骤3.环化的Boc保护的产物(#C3)的合成方法。将CISO2NCO(1ml，10.6mmol)在5分钟内逐滴加入叔丁醇(1ml)和甲苯(2.5ml)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物(叔丁基氯磺酰氨基甲酸酯)加入在THF(10ml)中的#C2(0.65g，2.1mmol)和DIPEA(1.8ml，10.6mmol)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌15小时。以DCM稀释反应混合物并以水萃取。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩。使用在石油醚中的25％EtOAc将产物通过硅胶柱(100-200筛)纯化以产生0.5g(60％)为灰白色固体的#C3。Rf：0.5(在石油醚中的50％EtOAc)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.29(d，J＝6.2Hz，3H)，1.59(s，9H)，3.62(m，1H)，4.19(m，1H)，4.26(m，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)。
步骤4.外消旋混合物(#C4)和最终产物#9的合成方法。在0℃，将TFA(10ml)加入在DCM(10ml)中的#C3(0.50g，0.82mmol)的溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，以水稀释，并以NaHCO3中和，再以DCM萃取并以水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩。通过以DCM和正戊烷处理来将粗化合物纯化，以产生0.22g(59％)为白色固体的#C4。Rf：0.3(在石油醚中的60％EtOAc)。将#C4(外消旋性，220mg)进行手性制备型HPLC以取得为灰白色固体的两种对映异构体(65mg的#9和35mg的另一对映异构体)。手性制备型HPLC条件：
管柱：CHIRALPAK IC，250×30毫米，5微米；流动相：正己烷/EtOH(60％/40％)；流速：30ml/分钟。
#9的对映异构体：手性HPLC纯度：98.60％(保留时间10.93分钟)。
实施例9
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈
(立体化学为任意指定的)
LCMS m/z＝286.0(M-H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.31(d，J＝6.2Hz，3H)，3.13-3.25(m，1H)，3.71(dt，J＝12.5，6.8Hz，1H)，4.49-4.62(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.99(t，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，1H)，8.28(d，J＝8.4Hz，1H)。手性HPLC纯度：99.1％(保留时间17.12分钟)。
步骤1.氨基酯(#D1)的合成方法。在0℃下，将亚硫酰氯(8.5ml，116.5mmol)加入在MeOH(170ml)中的氨基酸(4.0g，38.8mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。通过TLC监测该反应，当起始物质消失后，将其冷却至室温，并加入固体NaHCO3。将反应混合物过滤，在真空中浓缩，并以二乙醚研制所产生的残余物，以产生为白色固体的粗#D1(4g，90％)。Rf：0.4(t-BuOH：AcOH：水(4：0.5：0.5))。
GCMS m/z＝117.1(M)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.83-2.88(m，2H)，3.03-3.05(m，1H)，3.65(s，3H)，8.02-8.30(br s，3H)。
步骤2.氨基醇(#D2)的合成方法。在0℃，氮气下，将#D1(2.0g，13.0mmol)分批加入在THF(75ml)中的LiAlH4(1.4g，39.2mmol)的悬浮液中。将反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物回流2小时，然后将其冷却至-10℃，再小心地以冰冷的水(1.4ml)淬火。加入10％NaOH溶液(2.8ml)和冰冷的水(4.2ml)，并将混合物搅拌15分钟。将其过滤，以EtOAc(3×100ml)洗涤滤液，在无水Na2SO4上干燥并在真空下浓缩，以取得为淡黄色液体的#D2(1.2g，86％)。Rf：0.2(在DCM中的20％MeOH)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.78(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46-1.54(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.50-2.54(m，1H)，3.22-3.34(m，4H)。
步骤3.偶联产物(#D3)的合成方法。在室温下，将K3PO4(6.1g，28.8mmol)、BINAP(0.44g，0.72mmol)和Pd2(dba)3(0.32g，0.36mmol)加入在DMSO中的6-溴-1-氰异喹啉#A3(1.7g，7.2mmol)、#D2(1.2g，14.5mmol)的脱气悬浮液中。将反应混合物在105℃加热2小时。将反应物冷却至室温，加入水(500ml)，接着加入EtOAc(100ml)，并将该混合物搅拌10分钟。将双相混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc(100ml)洗涤。将有机层分离，并以EtOAc(3×100ml)萃取水层。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。在100-200筛硅胶上，使用在石油醚中的50-70％EtOAc作为洗脱液，通过柱色谱分析法将其纯化，以取得为黄色固体的#D3(0.5g，48.5％)。Rf：0.4(在石油醚中的60％EtOAc)。
LCMS m/z＝242.0(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.97(d，J＝6.4Hz，3H)，1.87-1.99(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.38-3.42(m，2H)，4.59(t，J＝5.2Hz，1H)，6.77(d，J＝2.0，1H)，7.01(t，J＝5.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.312(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤4.甲磺酰化的偶联产物(#D4)。在0℃，将三乙胺(0.44ml，3.1mmol)加入在DCM中的#D3(0.50g，2.0mmol)的溶液中。将甲磺酰氯(0.25ml，3.1mmol)在10分钟内加入其中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测，当起始物质消失后，以DCM将其稀释，并以水洗涤之。将有机层分开，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生为黄色固体的粗#D4(0.6g，粗)。其不经任何纯化用于下一步骤中。Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。
LCMS m/z＝320.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.32-2.37(m，1H)，3.06(s，3H)，3.26-3.41(m，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.33-4.37(m，1H)，4.75(brs，1H)，6.70(d，J＝2.4，1H)，7.09(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤5.环化及非环化的中间体(#D5、#D6)。在-5℃，将氯磺酰异氰酸酯(1.2ml，13.1mmol)逐滴加入在甲苯(4.0ml)中的叔丁醇(1.4ml，13.1mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后将THF(1ml)加入所产生的悬浮液中，以产生澄清溶液。在另一烧瓶中，将DIPEA(2.3ml，13.1mmol)加入在干THF(3ml)中的#D4(0.6g，粗2.6mmol)的溶液中。在室温下，在20分钟的期间内将上述制备的试剂(CISO2NH-Boc)逐滴加入此反应混合物中。然后，将所产生的反应混合物在室温下搅拌16小时。以EtOAc(100ml)稀释该混合物并以水(100ml)洗涤之。以EtOAc(2×100ml)洗涤该水层，并将所有有机层合并，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，以产生粗产物(LCMS显示出所需的#D6和未环化的#D5)。使用在石油醚中的10-30％EtOAc作为洗脱液，在100-200筛硅胶上通过柱色谱分析法纯化此粗产物，以取得所需的#D6(0.35g，47.8％)，和未环化的#D5(0.22g，粗)。
将该未环化的#D5(0.22g，粗)溶解于THF(1ml)中，并将DIPEA(0.6ml)加入此溶液中。将反应混合物在室温下另外搅拌12小时。之后，以EtOAc稀释(100ml)，并以水(100ml)洗涤之。以EtOAc(2×100ml)洗涤该水层，将所有的有机层合并，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以取得粗产物。使用在石油醚中的10-30％EtOAc作为洗脱液，在100-200筛硅胶上通过柱色谱分析法纯化此粗产物，以产生所需的#D6(1.1g，13.2％)。#D6的总量为(0.5g，2步骤为60％，LCMS纯度为82％)。Rf：0.8(在油醚中的60％EtOAc)。
LCMS m/z＝403.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.50(s，9H)，2.38-2.48(m，1H)，3.65-3.82(m，2H)，3.92-4.02(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.88(m，2H)，8.34-8.37(d，J＝9.2Hz，1H)，8.67(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤6.外消旋体#D7和最终产物(#10，#11)。在0℃，将TFA(5ml)加入在DCM(100ml)中的#D6(0.15g，0.37mmol)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在0℃，以饱和NaHCO3水溶液中和该溶液。以水稀释该混合物，以DCM(3×100ml)萃取之。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以取得外消旋体#D7(0.10mg，73％)。
LCMS m/z＝303.0(M+H)。Rf：0.3(在石油醚中的60％EtOAc)。
分离对映异构体：将#D7进行手性分离，以产生最终化合物#10(0.015mg)及#11(0.016mg)。
管柱：CHIRALPAK IA，4.6×250毫米，5微米；流动相：正己烷/i-PrOH/DCM(60％/15％/15％)；流速：0.8ml/分钟。
实施例10
6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈(#10；R＝(R)-CH3)
LCMS m/z＝303.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.98(d，J＝6.4Hz，3H)，2.22-2.26(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，7.75-7.79(m，1H，在D2O交换中消失)，7.95(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.703(d，J＝5.2Hz，1H)。Rf：0.3(在石油醚中的60％EtOAc)。手性HPLC纯度：98.2％(保留时间11.43分钟)。
实施例11
6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈(#11；R＝(S)-CH3)
LCMS m/z＝301.0(M-1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，2.22-2.27(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，7.76-7.79(m，1H，在D2O交换中消失)，7.96(dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.70(d，J＝5.2Hz，1H)。Rf：0.3(在石油醚中的60％EtOAc)。手性HPLC纯度：97.5％(保留时间12.81分钟)。
以下通式的标的#12、#13、#14、#15、#17、#18、#19、#20、#21、#22是根据上文概述的用于标的#10、#11的类似程序制备。
实施例12
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#12；R＝C6H5)
LCMS m/z＝365.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ3.39-3.57(m，2H)，3.67-3.81(m，1H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，4.14(t，J＝11.9Hz，1H)，7.26-7.48(m，5H)，8.02(d，J＝9.37Hz，2H)，8.13(br.s.，1H)，8.25(d，J＝7.0Hz，2H)8.69(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例13
6-(4,4-二甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈(#13；R’＝(gem-(CH3)2)
LCMS m/z＝317.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.10(s，6H)，3.16(d，J＝7.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，7.92(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，7.97-8.04(m，2H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例14
6-(6,6-二氧基-6-硫代-5,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-基)异喹啉-1-腈(#14；R’＝环丙基)
LCMS m/z＝315.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.66(d，J＝6.2Hz，4H)，3.24(d，J＝7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，7.89-8.00(m，2H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.27(m，2H)，8.69(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例15
6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#15；R’＝CH2-[m-CH3-C6H4])
LCMS m/z＝393.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.26(s，3H)，2.58-2.69(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，3.63-3.81(m，2H)，6.98-7.11(m，3H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.93(dd，J＝9.1，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)(水峰下附加质子且不能被整合)。
标的#16是根据上文概述的用于标的#5的类似程序制备。
实施例16
6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#16；R’＝CH3，N-C2H5)
LCMS m/z＝303.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(t，3H)，DMSO峰下一个质子，3.09-3.14(m，1H)，3.20-3.26(m，3H)，3.64-3.69(m，2H)，7.96(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.21-8.25(m，2H)，8.703(m，1H)。
实施例17
6-(5-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈
(外消旋混合物)
LCMS m/z＝303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，1.79-1.94(m，1H)，2.05(dd，J＝14.1，2.5Hz，1H)，3.66-3.77(m，1H)，4.03-4.18(m，2H)，7.78-7.91(m，3H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)(NH质子交换)。
实施例18
6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#18；R’＝(S)-p-CH3-C6H4)
LCMS m/z＝379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.29(s，3H)，3.36-3.52(m，2H)，3.71(d，J＝12.0Hz，1H)，3.83(d，J＝11.0Hz，1H)，4.05-4.16(m，1H)，7.19(m，J＝7.9Hz，2H)，7.30(m，J＝7.9Hz，2H)，7.95-8.05(m，2H)，8.09-8.14(m，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例19
6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#19；R’＝(R)-p-CH3-C6H4)
LCMS m/z＝379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.29(s，3H)，3.36-3.53(m，2H)，3.63-3.77(m，1H)，3.83(d，J＝11.0Hz，1H)，4.03-4.16(m，1H)，7.19(m，J＝7.9Hz，2H)，7.30(m，J＝8.0Hz，2H)，7.94-8.05(m，2H)，8.12(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.69(d，J＝5.5Hz，1H)。
实施例20
6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#20；R’＝(S)-C2H5)
LCMS m/z＝317.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.91-2.07(m，1H)，3.19(dd，J＝14.0，10.4Hz，1H)，3.37-3.48(m，1H)，3.63(dd，J＝12.4，10.3Hz，1H)，3.74-3.84(m，1H)，7.73(s，1H)，7.95(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)。
实施例21
6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)(#21；R’＝(S)-m-CH3-C6H4)
LCMS m/z＝379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.32(s，3H)，3.35-3.54(m，2H)，3.66-3.79(m，1H)，3.84(d，J＝10.7Hz，1H)，4.06-4.19(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.96-8.05(m，2H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例22
6-(1,1-二氧基-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈(外消旋混合物)(#22；R’＝C3H7)
LCMS m/z＝331.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.81-0.96(m，3H)，1.33(br.s.，4H)，2.09(br.s.，1H)，3.12-3.25(m，1H)，3.41(d，J＝13.5Hz，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.77(d，J＝10.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.70(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤1.甲基丙氨酸(#E1)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(18.4ml，252.8mmol)加入在甲醇中的丙氨酸(15.0g，168.5mmol)的溶液中。然后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。起始原料耗尽后，将反应物冷却至0℃并以固体NaHCO3处理之。将浆液通过CeliteTM垫过滤，并以甲醇(100ml)漂洗。将滤液在减压下浓缩以提供残余物，并以DCM稀释的，以水、盐水洗涤、干燥并浓缩以产生#E1(19.0g，粗)。将其用于下一步骤中，无需进一步纯化。Rf：0.6(在DCM中的20％甲醇)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，3.11(s，1H)，3.68(s，3H)，3.90(q，J＝7.2Hz，1H)，6.50(br s，3H)。
步骤2.氨基醇(#E2)的合成方法。将在THF(300ml)中的#E1(19.0g，184.5mmol)的溶液冷却至0℃，并在30分钟内将LiAlH4(21.0g，553.4mmol)分批加入其中。将反应混合物在室温下搅拌，直至反应混合物变成浆液，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温，以2NNaOH溶液淬火至pH 7。将该固体通过CeliteTM垫过滤，并以THF(100ml×3)洗涤之。将滤液在减压下浓缩，以产生粗物质。以100％MeOH作为洗脱系统，通过中性氧化铝柱色谱分析法纯化产物，以产生为棕色液体的#E2(6.0g，43％)。Rf：0.1(在DCM中的20％MeOH)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，2.71-2.78(m，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)。
步骤3.6-氨基异喹啉(#E3)的合成方法。将在无水DMSO(35ml)中的#A2(4.0g，51.7mmol)、6-溴异喹啉-1-腈#A3(6.0g，25.9mmol)、BINAP(3.2g，5.2mmol)、Pd2(dba)3(2.3g，2.6mmol)及磷酸钾(11.0g，51.7mmol)的溶液在80℃加热2小时。在TLC上观察到6-溴异喹啉-1-腈#A3完全消失。将反应混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤，以水(100ml)稀释该滤液。以EtOAc(100ml×3)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质，使用在石油醚中的40％EtOAc作为洗脱系统，通过硅胶(100-200筛)柱色谱分析法将该粗物质纯化，以产生为黄色固体的#E3(1.5g，25.4％)。Rf：0.4(在石油醚中的60％EtOAc)。
LCMS m/z＝227.9(M+H)；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.36-3.47(m，1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，6.80-6.82(m，2H)，7.32(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝5.6Hz，1H)，7.87(d，J＝9.6Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤4.醛产物(#E4)的合成方法。将在EtOAc(15ml)中的#E3(0.70g，3.1mmol)的溶液冷却至0℃，并将IBX(1.7g，6.2mmol)分批加入其中。将反应混合物在80℃搅拌2小时并冷却至室温。然后，将反应混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc漂洗。以饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤该滤液。收集有机层，以水、盐水洗涤的，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生#E4(0.7g，粗)。以此形式用于下一步骤中，不经任何进一步的纯化。Rf：0.7(在石油醚中的60％EtOAc)。
LCMS M/Z＝225.9(M+H)。
步骤5.产物(#23)的合成方法。将在THF(15ml)中的#E4(0.70g，粗，3.1mmol)、氟化铯(2.3g，15.5mmol)的溶液冷却至-78℃，并在10分钟内将Me3SiCF3(0.7ml，4.7mmol)逐滴加入其中。搅拌1小时后，将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水(50ml)，并以EtOAc(50ml×3)萃取该反应混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的30％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(230-400筛)上通过色谱分析法分离该立体异构体，以产生化合物#23(55mg，6％)及其立体异构体(130mg，14％)。总产量(185mg，20％)。Rf：0.5(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC纯度：95.9％纯度。使用结晶学来派定该绝对立体化学。
实施例23
6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈(#23)
LCMS m/z＝296.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.27(d，J＝8.0Hz，3H)，4.01-4.04(m，1H)，4.11-4.15(m，1H)，6.69(d，J＝6.8Hz，1H)，6.76(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89(d，J＝2.0Hz,1H)，7.44(dd，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，8.33(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤1.氮杂环丁烷-2-羧酸乙酯(#F1)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(5.5ml，74.3mmol)加入在乙醇中的氮杂环丁烷-2-羧酸(5.0g，49.5mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。当该起始物质耗尽后，将反应物冷却至0℃，并以固体NaHCO3处理之。将浆液通过CeliteTM垫过滤并以乙醇(100ml)洗涤之。在减压下去除滤液，以产生残余物，然后将其溶解于DCM中，并以水、盐水洗涤，干燥并浓缩的，以产生#F1(6.3g，100％粗)。将残余物用于下一步骤中，不经任何进一步纯化。Rf：0.6(在DCM中的10％MeOH)。
GCMS m/z＝129.2；1H NMR(300MHz，D2O)：δ1.33(t，J＝6.9Hz，3H)，2.70-2.92(m，2H)，3.95-4.08(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，5.21(t，J＝9.9Hz，1H)。
步骤2.氮杂环丁烷-2-基甲醇(#F2)的合成方法。将在THF(300ml)中的#F1(9.0g，70.0mmol)的溶液冷却至0℃。将LiAlH4(8.0g，210.0mmol)在30分钟内分批加入其中。然后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，再回流2小时。将反应混合物冷却至室温，并在0℃下，将饱和NH4Cl水溶液(80ml)逐滴加入其中。将反应混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc(100ml×3)洗涤之。将滤液在减压下浓缩，以产生粗#F2，使用在DCM中的10％MeOH作为洗脱液，通过硅胶(100-200筛)柱色谱分析法来纯化粗#F2，以产生为棕色液体的#F2(4.5g，74％)。Rf：0.2(在DCM中的20％MeOH)。
GCMS m/z＝87.0(M+H)。
步骤3.6-氨基异喹啉(#F3)的合成方法。将在无水DMSO(35ml)中的#F2(4.5g，51.7mmol)、6-溴异喹啉-1-腈(6.0g，25.9mmol)、BINAP(3.2g，5.1mmol)、Pd2(dba)3(2.3g，2.6mmol)和磷酸钾(11.0g，51.7mmol)的溶液在80℃加热2小时。在TLC上观察6-溴异喹啉-1-腈至完全消失。将反应混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤并以水(100ml)稀释滤液。以EtOAc(100ml×3)萃取该混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在DCM中的10％MeOH作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法来纯化该产物，以产生为黄色固体的外消旋#F3(1.5g，24.3％)。Rf：0.4(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC：两种对映异构体(61.0％，39.0％)。
LCMS m/z＝240.1(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ2.19-2.27(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，3.67-3.84(m，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，5.09(t，J＝4.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤4.醛(#F4)的合成方法。将在EtOAc(45ml)中的#F3(1.5g，6.3mmol)的溶液冷却至0℃，并将IBX(3.5g，12.6mmol)在10分钟内分批加入其中。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤，并以饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤该滤液。将有机层分离，以水、盐水洗涤的，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生#F4(1.5g，粗)。其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.5(在石油醚中的60％EtOAc)。
LCMS m/z＝238.1(M+H)。
步骤5.产物(#24，#25)的合成方法。将在THF(30ml)中的#F4(如上述的1.5g粗物质，约6.3mmol)和氟化铯(5.1g，34.2mmol)的溶液冷却至-78℃。在10分钟内将Me3SiCF3(1.5ml，9.5mmol)逐滴加入混合物中。将反应混合物温热至室温，并搅拌16小时。以水(100ml)稀释该反应混合物，并以EtOAc(100ml×3)萃取之。将该合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的40％EtOAc作为洗脱液，以在硅胶(230-400筛)上通过色谱分析法纯化，以提供不可分割的非对映异构体(650mg，产量33％)混合物，将其通过手性制备型HPLC进一步分离，以产生目标化合物#24(92mg，5％)和#25(44mg，2％)及其他两种非对映异构体。
最终目标#24。Rf：0.3(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC纯度：98.2％。
最终目标#25。Rf：0.4(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC纯度：99.0％。
实施例24
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈(#2)
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝308.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39-2.50(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.83(q，J＝7.8Hz，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.52-4.66(m，1H)，5.29(br s，1H，在D2O交换中消失)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝6.3Hz，J＝3.0Hz，1H)，7.33(d，J＝5.7Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝5.7Hz，1H)。
实施例25
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝308.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.32-2.50(m，1H)，2.85-2.30(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，4.54-4.67(m，2H)，5.29(br s，1H，在D2O交换中消失)，6.19(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.35(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝6.3Hz，1H)。
步骤1.叔丁基二甲基甲硅烷醇(#G1)的合成方法。在0℃，将叔丁基二甲基氯硅烷(0.9g，6.2mmol)加入在DMF(10ml)中的#E3(0.7g，3.1mmol)和咪唑(0.6g，9.2mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在起始物质消耗后，以水(50ml)稀释该反应混合物并以EtOAc(50ml×3)萃取之。将合并的有机层干燥，并在减压下浓缩，以产生粗#G1。使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法来纯化该产物，以产生为棕色固体的#G1(0.7g，66.5％)。Rf：0.5(在石油醚中的30％EtOAc)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.07(s，6H)，0.91(s，9H)，1.29(d，J＝6.0Hz，3H)，3.65-3.75(m，3H)，4.59(d，J＝6.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝6.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤2.叔丁基二甲基硅烷甲醇(#G2)的合成方法。在0℃，将#G1(0.70g，2.1mmol)逐滴加入在THF(15ml)中的NaH(0.20g，8.2mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入MeI(0.40ml，6.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在50℃搅拌12小时。将反应混合物冷却，以冰冷的水(10ml)淬火，并以EtOAc(25ml×2)萃取之。将所有的有机层合并，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生为油状固体的粗#G2。使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法来纯化该产物，以产生为黄色固体(0.13g，17.3％)的#G2。Rf：0.6(在石油醚中的30％EtOAc)。
LCMS m/z＝356.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.002(s，6H)，0.78(s，9H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，2.94(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.24-4.29(m，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.8Hz，9.6Hz，1H)，7.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤3.N-甲基氨基醇(#G3)的合成方法。在室温下，将1M TBAF(2ml，在THF中，2.1mmol)的溶液加入在THF(10ml)中的#G2(0.25g，1.0mmol)的溶液中。以EtOAc(50ml)稀释该反应混合物，并以水和盐水洗涤该有机层。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥、过滤并在减压下浓缩，以产生粗#G3。使用100％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法来纯化该粗产物，以产生为黄色油状液体的#G3(0.13g，75.4％)。Rf：0.3(在石油醚中的40％EtOAc)。
LCMS m/z＝242.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.05(s，3H)，3.68-3.81(m，3H)，3.36-3.63(m，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，8.38(q，1H)。
步骤4.N-甲基氨基醛(#G4)的合成方法。将在EtOAc(5ml)中的#G3(0.13g，0.54mmol)的溶液冷却至0℃，并将IBX(0.38g，1.3mmol)分批加入其中。将该反应混合物在70℃搅拌2小时，然后将其冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤，并以EtOAc(25ml)洗涤之。以饱和NaHCO3水溶液(10ml)、水及盐水洗涤该滤液。将有机层分开，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生#G4(0.13g，粗)。该产物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.5(在石油醚中的60％EtOAc)。
LCMS m/z＝240.0(M+H)。
步骤5.产物(#26，#27)的合成方法。将在THF(5ml)中的#G4(0.13g，粗，0.54mmol)、氟化铯(0.40g，2.7mmol)的溶液冷却至-78℃，并在10分钟内将Me3SiCF3(0.12ml，0.80mmol)逐滴加入其中。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。加入水(2ml)，以EtOAc(100ml)稀释该混合物，以水、盐水洗涤、在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，以产生该产物的粗混合物。通过手性制备型HPLC分离该异构体，以产生化合物#26(23mg，13.6％)及#27(11mg，6.5％)。总产量(34mg，21％)。
#26.Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC纯度：97.9％。
#27.Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。手性HPLC纯度：98.5％。
实施例26
6-{甲基[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝310.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，3H)，2.94(s，3H)，4.20-4.26(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，6.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.64(d，J＝9.9Hz，1H)，7.85(d，J＝5.7Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.38(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例27
6-{甲基[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝310.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，2.97(s，3H)，4.22-4.25(m，1H)，4.49-4.53(m，1H)，6.55(d，J＝6.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.37(d，J＝9.2Hz，1H)。
步骤1.产物(#H1)的合成方法。将在DMSO(15ml)中的6-溴异喹啉-1-腈#A3(4.5g，19.3mmol)、(R)-哌啶羧酸(2.7g，20.9mmol)、CuI(3.2g，1.9mmol)和K2CO3(5.4g，39.1mmol)的混合物在90℃加热5小时。在TLC上观察6-溴异喹啉-1-腈的消耗。将反应混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤，以EtOAc漂洗并以水(200ml)稀释滤液。以EtOAc(100ml×3)洗涤该滤液。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥、过滤并在减压下浓缩，以产生粗物质。以戊烷研制此粗物质，以产生为纯黄色固体的#H1(4g，72％)。Rf：0.1(EtOAc)。
LCMS m/z＝281.9(M+H)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.56-1.89(m，3H)，2.26(d，J＝12.6Hz，1H)，2.71(dd，J＝15.3Hz，17.4Hz，1H)，3.16(td，J＝12.6Hz，3.6Hz，1H)，3.90(d，J＝11.7Hz，1H)，4.99(d，J＝3.3Hz，1H)，7.26(d，J＝2.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝5.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，8.41(d，J＝6.3Hz，1H)，12.60(br s，1H)。
步骤2.甲酯产物(#H2)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(2.0ml，28.6mmol)加入在甲醇中的#H1(4.0g，14.3mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。当起始物质耗尽后，将反应物冷却至0℃，并以固体NaHCO3处理之。过滤混合物，以除去固体，并在减压下浓缩该滤液。以EtOAc稀释残余物，以水和盐水洗涤之。将有机层在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法来纯化该粗物质，以产生#H2(3.5g，84％)。Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。
LCMS m/z＝296.0(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.56-1.61(m，1H)，1.71-1.89(m，3H)，2.24(d，J＝12Hz，1H)，2.73(d，J＝15.2Hz，1H)，2.87(d，J＝15.2Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.91(d，J＝11.2Hz，1H)，5.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.8Hz，9.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤3.醇(#H3)的合成方法。将在乙醇(35ml)中的#D2(3.5g，11.9mmol)的溶液冷却至0℃，并在30分钟内将NaBH4(0.90g，23.7mmol)分批加入其中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃，将水(10ml)加入该反应混合物中，并在减压下除去乙醇。以EtOAc(300ml)稀释所产生的粗物质，并以水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的30％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法来纯化该粗物质，以产生#H3(1.3g，41％)。Rf：0.5(在石油醚中的50％EtOAc)。
LCMS m/z＝268.0(M+H)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.51-1.64(m，4H)，1.77(d，J＝10.5，1H)，1.94(d，J＝5.7Hz，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.48-3.66(m，2H)，3.81(d，J＝13.2Hz，1H)，4.22(br s，1H)，4.74(t，1H)，7.19(s，1H)，7.73(dd，J＝2.1Hz，9.9Hz，1H)，7.79(d，J＝5.7Hz，1H)，7.94(d，J＝9.9Hz，1H)8.36(d，J＝5.4Hz，1H)。
步骤4.醛(#H4)的合成方法。将在EtOAc(10ml)中的#H3(1.3g，4.9mmol)的溶液冷却至0℃，并在10分钟内将IBX(2.7g，9.7mmol)一部分一部分地加入其中。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，并通过CeliteTM垫过滤。以饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤该滤液。将有机层分开，以水、盐水洗涤的，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生#H4(1g，粗)。此物质不需任何进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.6(在石油醚中的50％EtOAc)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.48-1.52(m，1H)，1.53-1.74(m，3H)，3.01-3.20(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，5.07(d，J＝4.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.75(d，J＝9.6Hz，1H)，7.84(d，J＝5.4，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，8.42(d，J＝5.4Hz，1H)，9.67(s，1H)。
步骤5.产物(#28，#29)的合成方法。将在THF(10ml)中的#D4(1.0g，粗，3.8mmol)、CsF(3.1g，20.5mmol)的溶液冷却至-78℃。在10分钟内，将Me3SiCF3(0.47ml，6.0mmol)逐滴加入其中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下加入水(20ml)。以EtOAc(100ml×3)洗涤该混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(230-400筛)上通过色谱分析法纯化，以产生最终化合物的混合物(500mg，94％LCMS纯度)。将此混合物再次通过手性制备型HPLC纯化，以产生目标化合物#28(303mg，24％)和#29(104mg，8％)。总产量(407mg，32％)。最终目标GCSW#193966：
#28.Rf：0.5(在石油醚中的40％EtOAc)。手性HPLC纯度(99.1％)。
#29.Rf：0.5(在石油醚中的40％EtOAc)。手性HPLC纯度(98.7％)。
实施例28
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.61-1.77(m，6H)，3.24(d，J＝11.1Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，4.43(d，J＝9.0Hz，1H)，4.56(m，1H)，6.37(d，J＝6.3Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例29
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.49-1.68(m，4H)，1.76-1.85(m，1H)，2.08(d，J＝13.5Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.92(d，J＝13.8Hz，1H)，4.36(br s，1H)，4.55-4.60(m，1H)，6.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，9.6Hz，1H)，7.83(d，J＝5.4Hz，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，8.38(d，J＝5.4Hz，1H)。
步骤1.氨基酯(#I1)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(56.0ml，775.0mmol)逐滴加入在甲醇(1.3升)中的氨基酸(100.0g，775.0mmol)的溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在真空下去除过量的甲醇，以产生粗混合物。将其溶解于DCM中，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩的，以产生为黄色液体的粗#I1(80g，72％)。Rf：0.4(在DCM中的10％MeOH，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.92-2.01(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，2.27-2.37(m，1H)，3.67(s，3H)，4.16-4.20(m，1H)，8.00(s，1H)。
步骤2.氨基醇(#I2)的合成方法。在0℃，在30分钟的期间内将NaBH4(21.1g，558.9mmol)分批加入在乙醇(800ml)中的#I1(80.0g，558.9mmol)的溶液中并在室温下持续搅拌5小时。以浓HCl将反应混合物酸化，通过CeliteTM垫过滤并以乙醇洗涤。在真空下除去乙醇，以产生为无色黏性液体的#I2(48g，75％)。Rf：0.3(在石油醚中的50％EtOAc，KMnO4活化)。
LCMS m/z＝116.0(M+H)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.65-1.78(m，1H)，1.90-2.13(m，3H)，2.27-2.37(m，1H)，3.30(d，2H，J＝6Hz)，3.46-3.56(m，1H)，7.59(s，1H)。
步骤3.TIPs醚(#I3)的合成方法。在0℃，将TIPSCI(55.5ml，260.6mmol)逐滴加入在DCM(500ml)中的#I2(25.0g，217.1mmol)和咪唑(19.2g，282.2mmol)的溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。以水将反应混合物淬火，将DCM层分开并在减压下浓缩。将残余物溶解在EtOAc中，先以10％柠檬酸水溶液洗涤，再以水和盐水洗涤之。将有机层分开，在Na2SO4上干燥、浓缩，使用20-40％EtOAc及石油醚，在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法纯化，以产生为淡黄色液体的#I3(20g，37％)。Rf：0.4(50％EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.00-1.05(m，21H)，1.77-1.84(m，1H)，2.03-2.17(m，3H)，3.31-3.62(m，3H)，7.50(s，1H)。
步骤4.N-Boc TIPs醚(#I4)的合成方法。在-30℃，将(Boc)2O(16.80ml，73.67mmol)加入在乙腈(200ml)中的#I3(20.0g，73.7mmol)和DMAP(0.90g，7.4mmol)的搅拌溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟，再在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以产生粗物质，使用在石油醚中的10％EtOAc作为洗脱液，将该粗物质在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化，以产生为淡棕色液体的#I4(18g，66％)。Rf：0.5(在石油醚中的20％EtOAc，KMnO4活化)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.00-1.05(m，21H)，1.43(s，9H)，1.84-1.90(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.53-2.58(m，1H)，3.73(dd，1H，J＝2.0，10.0Hz)，4.00(dd，1H，J＝3.2，10.0Hz)，4.13(d，1H，J＝8.8Hz)。
步骤5.甲基加成加合物N-Boc TIPs保护的醇(#I5)。在-78℃，将在DCM中的MeLi(20.0ml，2M，60.0mmol)逐滴加入在干燥THF(100ml)中的#I4(20.0g，53.8mmol)的溶液中，并持续搅拌4小时。以NH4Cl溶液将反应混合物淬火，并以EtOAc萃取之，在Na2SO4上干燥、浓缩，以产生为浅棕色液体的#I5(20g，95％)，其不需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.6(30％EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ0.97-1.02(m，21H)，1.17(s，9H)，1.73-1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，3.45-3.55(m，3H)，6.52-6.54(m，1H)。
步骤6.N-Boc醇(#I6)的脱羟基产物。在室温，200psi的氢气下，将在10％三氟醋酸/甲醇(80ml)中的#I5(7.0g，18.1mmol)和10％Pd/C(1.8g)的混合物在Parr装置中摇动24小时。将反应混合物通过CeliteTM垫过滤，以EtOAc洗涤，并在减压下浓缩，以产生粗混合物。使用在石油醚中的10-30％EtOAc，将此粗混合物在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法纯化，以产生为黄色液体#I6(2.3g，63％)。Rf：0.4(30％EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.11(d，J＝6Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.45-1.51(m，1H)，1.76-1.98(m，3H)，3.18-3.34(m，1H)，3.46-3.49(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)。
步骤7.氨基醇三氟醋酸盐(#I7)的合成方法。在室温下，将三氟醋酸(40ml)逐滴加入在DCM(40ml)中的#I6(6.5g，30.2mmol)的溶液中，并将该反应混合物搅拌2小时。在减压下将溶剂蒸发，以产生残余混合物，将其与甲醇共同蒸馏，以产生为浅黄色液体的#I7(6.5g，94％)。Rf：0.2(在DCM中的20％MeOH，KMnO4活化)。
LCMS m/z＝116.1(M+H)(游离碱)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.28(d，3H，J＝6.3Hz)，1.48-1.68(m，2H)，1.92-2.11(m，2H)，3.49-3.64(m，4H)，8.15(br s，1H)，9.3(brs，1H)。
步骤8.偶联产物(#I8)的合成方法。将#I7(3.4g，29.9mmol)加入脱气的DMSO中。在氩气下，将K3PO4(7.3g，34.5mmol)加入该溶液中，并持续搅拌5分钟，再加入Pd2(dba3)(0.27g，0.30mmol)、BINAP(0.55g，0.88mmol)及6-溴异喹啉-1-腈#A3(2.3g，9.9mmol)。将所产生的反应混合物在氩气，90℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并通过CeliteTM垫过滤。先以水，再以盐水洗涤滤液。将有机层在Na2SO4上干燥，在减压下蒸发以取得粗混合物，使用在石油醚中的20-80％EtOAc作为洗脱液，将该粗混合物在硅胶(100-200筛)上通过色谱分析法纯化，以产生为黄色固体的#I8(3.8g，48％)。Rf：0.2(在石油醚中的50％EtOAc，UV活化)。
LCMS m/z＝268.4(M+H)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.27(d，J＝6Hz，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.91-2.03(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.93-4.03(m，2H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，6.94(d，J＝2Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，8.33(d，J＝6.4Hz，1H)。
步骤9.醛(#I9)的合成方法。将在EtOAc(150ml)中的#I8(3.8g，14.0mmol)和IBX(7.8g，28.0mmol)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤。以饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并在真空中蒸发，以取得粗混合物。以戊烷研制此粗混合物，以产生为浅黄色固体的#I9(3.1g，82％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.4(50％EtOAc/石油醚，UV活化)。
LCMS m/z＝266.2(M+H)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.28(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.68(m，1H)，2.16-2.26(m，3H)，4.20-4.22(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝2.7，9.6Hz，1H)，7.82(d，J＝5.7Hz，1H)，8.00(d J＝9Hz，1H)，8.37(d，J＝5.7Hz，1H)，9.59(s，1H)。
步骤10.产物(#30，#31)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(2.30g，16.35mmol)加入在THF(100ml)中的#I9(3.1g，16.4mmol)和CsF(16.7g，109.8mmol)的溶液中，将反应混合物温热至室温并搅拌15小时。将乙醇(25ml)加入反应混合物中并在室温下持续搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，以EtOAc萃取之，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，以产生粗产物混合物(3.8g)，通过制备型HPLC将此粗产物混合物纯化，以产生非对映异构体#30(1.1g)及#31(1.1g)。Rf：0.3和0.4，在石油醚中的30％EtOAc(同时地)。使用结晶学建立绝对立体化学。
实施例30
6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
LCMS m/z＝336.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.32(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，6.62(d，J＝6.6Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.7，9.6Hz，1H)，7.87(d，J＝5.4Hz，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，8.37(d，J＝5.7Hz，1H)。手性HPLC纯度：97.9％。
实施例31
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.35(d，J＝6.3Hz，3H)，1.79-1.88(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.34-2.37(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，6.64(d，J＝6.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.3，9.3Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)。手性HPLC纯度：99.2％。
步骤1.酯(#J1)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(5.6ml，77.0mmol)缓慢地加入在乙醇(130ml)中的酸(10.0g，77.0mmol)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以除去乙醇。以DCM稀释粗残余物，并以饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生为黄色液体的#J1(9g，75％)。Rf：0.3EtOAc(KMnO4活化)。
GCMS m/z＝157.1(M)。
步骤2.内酰胺甲醇(#J2)的合成方法。在0℃，将NaBH4(1.2g，30.0mmol)分批缓慢加入在乙醇(60ml)中的#J1(8.0g，50.0mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。以浓HCl将混合物淬火，将沉淀的固体过滤，并使用在DCM中的8％甲醇作为洗脱液，在100-200筛的硅胶上通过柱色谱分析法纯化，以产生为浅黄色黏稠液体的纯#J2(4.7g，80％)。Rf：0.1(在DCM中的20％MeOH，KMnO4活化)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.65-1.78(m，1H)；1.96-2.15(m，3H)；3.25(m，2H)；3.46(m，1H)；3.92(br.s.，1H)；7.58(br.s.，1H)。
步骤3.甲醇产物(#J3，#J4)的合成方法。在氮气下，将Pd2(dba)3(55.0mg，0.06mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xanthphos)(110.0mg，0.19mmol)和Cs2CO3(2.0g，6.4mmol)加入在1,4-二噁烷(10ml)中的#J2(0.50g，2.1mmol)和6-溴异喹啉-1-腈(0.50g，4.3mmol)的混合物中。将反应混合物加热至110℃并维持2.5小时。在起始物质耗尽后，以EtOAc稀释该混合物，以水和盐水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩以取得粗物质。使用在石油醚中的70％EtOAc作为洗脱液，在100-200筛的硅胶上通过柱色谱分析法纯化该粗物质，以产生为外消旋混合物的纯#J3和#J4。将反应重复三次。通过手性制备型HPLC将合并的粗产物分开，以产生为浅棕色固体的#J3(350mg)和#J4(350mg)。依所示任意指定绝对构型。Rf：0.2(EtOAc)。
LCMS m/z＝268.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.22(m，1H)，2.39(m，1H)，2.62(m，1H)，2.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.83(m，1H)，4.60(m，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)，8.00(dd，J＝1.6，9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)。
步骤4.醛(#J5)的合成方法。在室温下，将IBX(587.0mg，2.1mmol)加入在EtOAc(10ml)中的#J3(280.0mg，1.0mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃并维持3小时。反应完成后，将混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤，以饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，以产生为浅黄色液体的#J5(300mg，粗)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.3(EtOAc)。
LCMS m/z＝266.1(M+H)。
步骤5.产物(#32)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(224mg，1.58mmol)非常缓慢地逐滴加入在THF(10ml)中的化合物#J5(300.0mg，1.1mmol)和CsF(950.0mg，5.9mmol)的搅拌悬浮液中。然后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。以水将混合物淬火并以EtOAc萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生粗化合物(非对映异构体混合物)。在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化该粗化合物。以在石油醚中的15％EtOAc洗脱以产生第一洗脱羟基中心非对映异构体，并以在石油醚中的40％EtOAc产生另一非对映异构体，标的#32(45mg，12％)。羟基中心非对映异构体(10mg，3％)。Rf：0.7(其他非对映异构体)及0.5(#32)(EtOAc)。
实施例32
6-{(5R)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ2.42-2.50(m，2H)；2.72-2.73(m，1H)；4.28-4.30(m，1H)；4.97-5.03(m，1H)；6.68(d，J＝6.9Hz，1H)；8.11-8.28(m，4H)；8.65(d，J＝5.4Hz，1H)。
步骤6.醛(#J6)的合成方法。在室温下，将IBX(730.0mg，2.6mmol)加入在EtOAc(10ml)中的#J4(350mg，1.3mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃并维持3小时。反应完成后，将混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤。以饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生为浅黄色液体的粗#J6(400mg，粗)。该粗化合物不需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.3(EtOAc)。
LCMS m/z＝266.1(M+H)。
步骤7.产物(#33)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(297.0mg，2.1mmol)非常缓慢地逐滴加入在THF(10ml)中的#J6(400.0mg，1.5mmol)和CsF(1.2g，7.9mmol)的搅拌悬浮液中。然后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。以水将混合物淬火并以EtOAc萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生粗非对映异构体混合物。在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化该混合物。以在石油醚中的15％EtOAc洗脱以产生该第一洗脱羟基中心非对映异构体，并以在石油醚中的40％EtOAc洗脱以产生另一非对映异构体，标的#33(72mg，14％)及羟基中心非对映异构体(17mg，3％)。Rf：0.5(其他非对映异构体)及0.7(#33)(EtOAc)。
实施例33
6-{(5S)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.98-2.17(m，1H)；2.39-2.46(m，2H)；2.5-2.77(m，1H)；4.23-4.30(m，1H)；4.99(t，J＝7.2Hz，1H)；6.70(d，J＝6.3Hz，1H)；8.11-8.25(m，3H)；8.29(d，J＝2.1Hz，1H)；8.65(d，J＝5.7Hz，1H)。
步骤1.氨基醇(#K1)的制备方法。在0℃，氮气下，在30分钟内将DL-脯氨酸(6.0g，52.0mmol)小心缓慢地且一部分一部分地加入在THF(80ml)中的LiAlH4(3.0g，78.0mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物温热至室温，然后加热至回流3小时。在0℃，以20％KOH溶液(18-20ml)慢慢地将混合物淬火。将混合物通过CeliteTM垫过滤并以THF洗涤。再次将过滤后的沉淀物与THF回流30分钟并过滤。将合并的滤液浓缩以产生为浅黄色液体的#K1，此浅黄色液体再慢慢地转变成深褐色液体(3.2g，65％)。Rf：0.1(在DCM中的10％MeOH&1滴AcOH，茚三酮活化)。
步骤2.偶联产物(#K2，#K3)的合成方法。在氮气下，将Pd2(dba)3(350mg，0.06mmol)、BINAP(790.0mg，0.2mmol)、Cs2CO3(6.2g，3.0mmol)加入在甲苯(10ml)中的6-溴异喹啉-1-腈#A3(1.5g，6.4mmol)和#K1(1.3g，12.8mmol)的混合物中。将反应混合物加热至110℃并维持3小时。以EtOAc稀释混合物，并以水和盐水溶液洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生粗物质。使用在石油醚中的40％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化该粗物质，以产生外消旋物质(#K2，#K3，1g，33％)。通过手性制备型HPLC分开异构体，以产生#K2(500mg)和#K3(450mg)。Rf：0.2(EtOAc)。
步骤3.醛(#K4)的合成方法。在室温下，将IBX(1.5g，5.5mmol)加入在EtOAc(15ml)中的#K2(0.7g，2.7mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃并维持3小时。将混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤。以饱和NaHCO3水溶液洗涤收集的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以取得为黄色液体的粗#K4(1g，粗)。该粗化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤中。Rf：0.7(EtOAc)。
步骤4.产物(#34，#35)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(0.6g，4.7mmol)非常缓慢地逐滴加入在THF中的#K4(1.0g，4.0mmol)和CsF(3.0g，19.7mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。以水将混合物淬火并以EtOAc萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生粗非对映异构体混合物。在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法进行纯化，使用在石油醚中的15％EtOAc作为洗脱液，以产生非对映异构体#34，并使用在石油醚中的30％EtOAc作为洗脱液，以产生非对映异构体#35。产生为浅黄色固体的#34(66mg，6％)及#35(72mg，7％)。Rf：0.5(#34)及0.7(#35)(EtOAc)。
实施例34
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.90-2.10(m，2H)；2.18-2.43(m，2H)；3.43-3.53(m，1H)；3.57-3.65(m，1H)；4.32(t，2H)；6.50(d，J＝9.6Hz，1H)；6.89(d，J＝3.6Hz，1H)；7.41(d，J＝6.8Hz，1H)；7.85(d，J＝6.0Hz，1H)；8.06(d，J＝9.6Hz，1H)；8.38(d，J＝6.0Hz，1H)。
实施例35
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ1.96-2.15(m，1H)；3.30(t，J＝12.4Hz，1H)；3.56(t，J＝7.6Hz，1H)；4.05-4.15(m，1H)；4.33(d，J＝5.2Hz，1H)；6.53(d，J＝6.4Hz，1H)；6.95(d，J＝2.0Hz，1H)；7.51(d，J＝7.2Hz，1H)；7.80(d，J＝6.0Hz，1H)；7.96(d，J＝9.6Hz，1H)；8.35(d，J＝6.0Hz，1H)。
步骤5.醛(#K5)的合成方法。在室温下，将IBX(1.1g，3.8mmol)加入在EtOAc(10ml)中的#K3(0.5g，1.9mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至回流3小时。将混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤。以饱和NaHCO3水溶液洗涤收集的有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生为浅黄色液体的粗#K5(0.5g，粗)。该粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。Rf：0.7(EtOAc)。
步骤6.最终化合物(#36，#37)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(0.34g，2.4mmol)非常缓慢地逐滴加入在THF(15ml)中的醛#K5(0.5g，1.4mmol)和CsF(1.5g，10.0mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。以水将混合物淬火并以EtOAc萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生粗非对映异构体混合物。在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法进行纯化，使用在石油醚中的15％EtOAc作为洗脱液，以产生非对映异构体#36(22mg，4％)，并使用在石油醚中的30％EtOAc作为洗脱液，以产生非对映异构体#37(33mg，6％)，其为浅棕色固体。Rf：0.5(#36)及0.7(#37)(EtOAc)。
实施例36
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.05(m，4H)；3.29-3.30(m，1H)；3.57(m，1H)；4.07-4.09(m，1H)；4.34(s，1H)；6.53(d，J＝1.8Hz，1H)；7.52(dd，J＝9.0Hz，1H)；7.80(d，J＝6.0Hz，1H)；7.96(d，J＝9.6Hz，1H)；8.36(d，J＝5.4Hz，1H)。
实施例37
6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.95-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)；3.36-3.40(m，1H)；3.58-3.61(m，1H)；4.29-4.38(m，2H)；6.5(d，J＝5.1Hz，1H)；6.89(d，J＝1.5Hz，1H)；7.40-7.43(d，J＝7.2Hz，1H)；7.85(d，J＝4.2Hz，1H)；8.06(d，J＝6.9Hz；1H)；8.38(d，J＝4.5Hz，1H)。
步骤1.酯(#L1)的合成方法。在0℃，将亚硫酰氯(11.2ml，154mmol)缓慢地加入在乙醇(200ml)中的酸(20.0g，155.0mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩以除去乙醇。以DCM稀释该粗残余物，以饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生为黄色液体的#L1(19g，80％)。Rf：0.3在100％EtOAc中(KMnO4活化)。
步骤2.醇(#L2)的合成方法。在0℃，将NaBH4(1.7g，45.0mmol)一部分一部分地缓慢加入在乙醇(120ml)中的#L1(12.0g，76.0mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6小时。在反应完成后，以浓HCl将混合物淬火并过滤出该沈淀的固体。使用在DCM中的8％MeOH，在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法来纯化该粗化合物，以产生为浅黄色浓稠液体的纯#L2(7.3g，83％)。Rf：0.1(在DCM中的20％MeOH，KMnO4活化)。
步骤3.TIPS保护的醇(#L3)的合成方法。在0℃，将咪唑(11.8g，173.0mmol)及DMAP(3.1g，26.0mmol)加入在DCM中的#L2(10.0g，87.0mmol)的搅拌溶液中，接着加入TIPS-Cl(27.8ml，130.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。在消耗起始物质之后，以冰水将混合物淬火，并以EtOAc萃取之。以盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，以产生粗产物，使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液，将该粗产物在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化，以产生为浅黄色液体的纯#L3(10.0g，31％)。Rf：0.3(在石油醚中的50％EtOAc，KMnO4活化)。
步骤4.N-Boc TIPS保护的醇(#L4)的合成方法。在-30℃，将(Boc)2O(4.5ml，20.5mmol)加入在乙腈(40ml)中的#L3(5.0g，18.0mmol)和DMAP(0.5g，4.0mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，再在室温下持续搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以产生粗产物，使用在石油醚中的10％EtOAc，将该粗产物在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化，以产生为淡棕色液体的#H4(4.5g，66％)。Rf：0.6(30％EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
步骤5.甲基化的N-Boc TIPS保护的醇(#L5)的合成方法。在-78℃下，将MeLi(3M，在二乙胺中，2.6ml，8.1mmol)逐滴加入在干THF(20ml)中的#L4(3.0g，8.1mmol)的溶液中，并在相同的温度下持续搅拌4小时。以饱和NH4Cl水溶液将反应混合物淬火，以EtOAc萃取之，在Na2SO4上干燥、浓缩，以产生为浅棕色液体的#L5(3g，96％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.2(在石油醚中的30％EtOAc，KMnO4活化)。
步骤6.N-Boc醇(#H6)的合成方法。在室温，200psi的氢气下，将在10％三氟醋酸/甲醇(80ml)中的#L5(3.5g，9.0mmol)和10％Pd/C(1.2g)的混合物在Parr装置中摇动24小时。将反应混合物通过CeliteTM垫过滤，以EtOAc洗涤，并在减压下浓缩，以产生粗产物。使用15％EtOAc/石油醚，将此粗产物在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化，以产生为黄色液体的#L6(2g，60％)。Rf：0.4(30％EtOAc：石油醚，KMnO4活化)。
步骤7.氨基醇三氟醋酸盐(#L7)的合成方法。在室温下，将三氟醋酸(10.0ml)逐滴加入在DCM(10ml)中的#H6(1.0g，4.6mmol)的溶液中，并将反应混合物搅拌2小时。在减压下将溶剂蒸发，以产生残余混合物，将其与甲醇共同蒸馏，并在减压下浓缩，以产生为浅黄色液体的#L7(1g，94％)。Rf：0.2(在DCM中的20％甲醇，KMnO4活化)。
步骤8.产物(#L8)的合成方法。在氮气下，将Pd2(dba)3(235.0mg，0.25mmol)、BINAP(480.0mg，0.77mmol)、K3PO4(1.9g，9.0mmol)加入在DMSO(5ml)中的6-溴异喹啉-1-腈(600.0mg，2.57mmol)和#L7(1g，4.1mmol)的混合物中。将反应混合物加热至110℃并持续3小时。以EtOAc稀释该混合物，并以水和盐水洗涤之。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，以产生粗化合物。使用在石油醚中的40％EtOAc作为洗脱液，在硅胶(100-200筛)上通过柱色谱分析法纯化该粗物质，以产生为浅黄色固体的纯#L8(400mg，58％)。Rf：0.4(在石油醚中的50％EtOAc)。
LCMS m/z＝268.2(M+1)。
步骤9.醛(#L9)的合成方法。在室温下，将IBX(800.0mg，2.9mmol)加入在EtOAc(10ml)中的#L8(400mg，1.45mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至80℃并持续3小时。将混合物通过CeliteTM垫过滤并以EtOAc洗涤。以饱和NaHCO3水溶液洗涤该滤液，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生为浅黄色固体的#L9(400mg，粗)。该粗化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤中。Rf：0.5(在石油醚中的50％EtOAc)。
步骤10.产物(#38)的合成方法。在-78℃，将Me3SiCF3(300.0mg，2.1mmol)非常缓慢地逐滴加入在THF(10ml)中的#L9(400.0mg，1.5mmol)和CsF(1.2g，8mmol)的搅拌悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。以水将该混合物淬火并以EtOAc萃取之。将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩，以产生粗非对映异构体混合物。在硅胶(230-400筛)上通过柱色谱分析法纯化该混合物，并以在石油醚中的10％EtOAc洗脱以产生为浅棕色固体的羟基中心非对映异构体(75mg，15％)。进一步以在石油醚中的20％EtOAc洗脱以产生为灰白色固体的羟基中心非对映异构体#38(60mg，12％)。Rf：0.6(羟基中心非对映异构体)及0.7(#38)(在石油醚中的50％EtOAc)。
实施例38
6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝336.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.36(d，J＝6.3Hz，3H)；1.79-1.93(m，3H)；2.27(s，1H)；3.97-4.03(m，2H)；4.29-4.26(m，1H)；6.64(d，J＝6.3Hz；1H)；7.04(d，J＝2.1Hz；1H)；7.56(q，J＝9.0Hz，9.9Hz，1H)；7.84(d，J＝5.4Hz；1H)；7.98(d，J＝9Hz；1H)；8.36(d，J＝5.4Hz；1H)。
步骤1.最终产物(#39)的合成方法。步骤1.产物(#17)的合成方法。[125536-36-1,4]。在-78℃，将甲基溴化镁(1.2ml，1.2mmol)加入在干THF(8ml)中的#I9(0.30g，1.1mmol)中。将混合物温热至-30℃，并搅拌4小时。起始物质消耗后，以饱和NH4Cl水溶液将该混合物淬火，并以EtOAc萃取之。以盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在硅胶(230-400筛)上通过柱色谱分析法来纯化该粗物质。使用在石油醚中的20％EtOAc作为洗脱液以产生为浅棕色固体的(#39)(37mg，11％)。进一步使用在石油醚中的30％EtOAc作为洗脱液以产生为浅棕色固体的羟基中心非对映异构体(18mg，5％)。Rf：0.4(#39)及0.2(羟基中心非对映异构体)(在石油醚中的60％EtOAc)。
实施例39
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈
(立体化学任意指定)
LCMS m/z＝282.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.14(d，J＝6.3Hz，3H)；1.30(d，J＝6.3Hz，3H)；1.17-1.83(m，2H)；2.01-2.07(m，1H)；2.07-2.27(m，1H)；3.82-3.85(m，1H)；3.97-4.04(m，2H)；4.73(d，J＝3.3Hz，1H)；6.9(d，J＝2.1Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.82(d，J＝5.4Hz，1H)；7.96(d，J＝9.0Hz，1H)；8.30(d，J＝5.7Hz，1H)。
使用2-溴-5-氰基萘代替1-氰基-6-溴异喹啉来制备下列实施例：
实施例40
6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基氨基)-1-萘甲腈
实施例41
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例42
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例43
6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈
实施例44
6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈
实施例45
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈
实施例46
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈
实施例47
6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例48
6-((2R,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例49
6-((R)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例50
6-((S)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例51
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例52
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例53
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例54
6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例55
6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
实施例56
6-((2R,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈
雄激素受体介导的转录分析概要
将CV-1细胞(美国组织培养物保藏目录编号CCL-70)在生长培养基中扩充，并在T225平方厘米烧瓶中以在pcDNA3表现载体中的全长人雄激素受体(AR)cDNA及在pGL3载体中的人雄激素反应组件(ARE)-荧光素酶cDNA(均来自Invitrogen)过渡性转染之。将比例为1:3的DNA(μg)及Lipofectamine(μl)与在总体积为55ml的基础培养基(Basal Media)中的细胞一起温育4小时。通过胰蛋白酶消化和冷冻背面(-150℃cryomed)来收获细胞，浓度为430万个细胞/ml。
在检定当天，将冷冻细胞解冻，并重新悬浮在再悬浮培养基(ResuspensionMedia)中，并以40,000细胞/孔(在100μl体积中)的密度平皿接种在96孔白色培养盘中，将其在37℃，5％CO2下温育至少4小时。温育后，以待筛选的化合物处理细胞。将化合物的10mM贮存液在100％DMSO中，以1：10进行连续稀释，再在分析培养基(Assay Media)中另外进行一次1:100稀释。将这些系列稀释液加入细胞培养盘中，造成进一步的1:10稀释，使最终％DMSO为0.1％。该载剂对照孔亦含有此DMSO稀释液，而该阳性对照孔包含在0.1％DMSO中，最终浓度为0.3nM的作为AR激动剂的二羟基睾酮(DHT)。将细胞在37℃和5％CO2下温育16-18小时。然后，除去培养基，在室温下将细胞在20μl的细胞裂解剂中裂解5分钟。在每个孔中加入50μl的荧光素酶试剂，并测量发光超过5秒。使用如下所示的公式计算每种化合物的EC50。
公式
从产生S形曲线的浓度序列图计算EC50(半最大有效浓度)。使用Xlfit软件来绘制％效果对浓度的最佳拟合，并计算EC50。使用此实验方案，产生列于下表的标题化合物1-39的结果。所得的IC50值暗示本发明的化合物可有效选择性地调节雄激素受体(此为受SARMs影响的许多疾病中的关键特性)。
用于雄激素受体介导的转录分析的试剂和材料包括下列：
生长培养基-DMEM/高葡萄糖-10％FBS：500ml酚红DMEM/高葡萄糖(Gibco，纽约Grand Island，目录编号10569-010)、10％非经热灭活的胎牛血清(FBS)(亚特兰大生物制药，乔治亚州诺克罗斯，目录编号S-12450)、1％非必须氨基酸(Gibco公司，目录编号11140-050)、1％青霉素-链霉素(Gibco公司，目录编号15140-122)
基础培养基-不含酚红的DMEM/高葡萄糖(Gibco公司，目录编号31053-028)+1％丙酮酸钠(Gibco公司，目录编号11360-070)、1％非必须氨基酸(Gibco公司，目录编号11140-050)、1％GlutaMAX-I(Gibco公司，目录编号35050-061)
再悬浮培养基-基础培养基+1％青霉素-链霉素(Gibco公司，目录编号15140-122)
分析培养基-基础培养基+5％经活性炭脱色的FBS(HyClone公司，犹他州洛根，目录编号SH30068)+1％青霉素-链霉素(Gibco公司，目录编号15140-122)
细胞裂解试剂-Promega公司，目录编号PAE1531
荧光素酶试剂-Promega公司，目录编号PAE1483
表1.来自雄激素受体介导的转录分析的化合物1-22的EC50值
表2.来自雄激素受体介导的转录分析的化合物23-39的EC50值

Claims (8)

1.选自以下的化合物：
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3R)-1,1-二氧基-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[N-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2-噻唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈；
6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-{(3R)-1,1-二氧基-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}异喹啉-1-腈；
6-(4,4-二甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈；
6-(6,6-二氧基-6-硫代-5,7-二氮杂螺[2.5]辛-5-基)异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-(5-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；
6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈；及
6-(1,1-二氧基-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)异喹啉-1-腈；
6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]氮杂环丁烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{甲基-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{甲基-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基]氨基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]哌啶-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(5R)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(5S)-2-氧基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羟乙基]-5-甲基吡咯烷-1-基}异喹啉-1-腈；
6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基氨基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈；
6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)哌啶-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2R,5R)-2-((R)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-氧基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；
6-((2R,5R)-2-((S)-1-羟乙基)-5-甲基吡咯烷-1-基)-1-萘甲腈；及
6-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其为6-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈，或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其为6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧基-1,2,5-噻二唑烷-2-基]异喹啉-1-腈，或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的化合物，其为6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈，或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其为6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧基-1,2,6-噻二嗪-2-基]异喹啉-1-腈，或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其为6-(甲基-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁-2-基)氨基)-1-萘甲腈，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节有此需要的个体中的雄激素受体的活性的药物中的用途。
8.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗个体中的病症或病况的药物中的用途，其中该病症或病况是选自以下的组：贫血；厌食；关节炎；骨病；肌肉骨骼损伤；恶病质；虚弱；老人与年龄相关的功能衰退；生长激素缺乏症；造血功能障碍；激素补充；肌肉强度和/或功能丧失；肌营养不良；手术后肌肉损失；肌肉萎缩；神经退化性疾病；神经肌肉疾病；肥胖；骨质疏松；及肌肉耗损。
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