TW201434833A - 新穎之選擇性雄性素受體調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明關於式1、2或3之化合物：□□其中A為N或-CR0-，其中R0為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等，Z為-CRe-或-N-，其中Re為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；R1為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；R2獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；R3和R4獨立為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；R5和R6獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；R8為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；R9和R10獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基等；Q為-CO-、-(CH2)q-、-(CHRs)q-或-(CRsRt)q-，其中Rs和Rt獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中q為0、1、2或3；且，其中n為0、1、2、3、4或5；或者，其藥學上可接受之鹽，本發明關於含有這類化合物之組成物；及這類化合物於治療各種疾病(尤其是，那些受雄性素受體影響或由雄性素受體介導者)之用途。

Description

新穎之選擇性雄性素受體調節劑
本發明關於可有效作為選擇性雄性素受體調節劑(SARM)之新穎雜環化合物。本發明亦關於包含選擇性雄性素受體調節劑之組成物，及用於製備這類化合物之方法。本發明進一步關於這些化合物用於治療與調節雄性素受體相關之疾病或病症的用途。
雄性素受體(“AR”)為經配體活化之轉錄調控蛋白，此雄性素受體透過其與內源性雄性素之活動來介導雄性性發育和功能之誘導作用。雄性類固醇在許多生理過程中發揮重要的作用，包括雄性性特徵之發育和維持，諸如肌肉和骨量、前列腺生長、精子生成及雄性髮式。內源性類固醇雄性素包括睪酮及二氫睪酮(“DHT”)。與AR結合並作為雄性素(例如庚酸睪酮)或抗雄性素(例如醋酸環丙孕酮)之類固醇配體多年來已為人所知且用於臨床上。
用於治療及/或預防各種與荷爾蒙相關之病況的新化 合物是有需要的，那些與荷爾蒙相關之病況有，例如與雄性素下降相關之病況，諸如，尤其是貧血；厭食；關節炎；骨病；肌肉骨骼損傷；惡病質；虛弱；老人體內與年齡相關之功能衰退；生長激素缺乏症；造血功能障礙；荷爾蒙補充；肌肉強度及/或功能喪失；肌營養不良；手術後肌肉損失；肌肉萎縮；神經退化性疾病；神經肌肉疾病；肥胖；骨質疏鬆；及肌肉耗損。
本發明提供式1、2或3之化合物：
其中A為N或-CR0-，其中R0為氫、C1-C6直鏈型或支鏈 型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、全氟芳基、烷芳基、雜芳基；或者，烷雜芳基；X和Y獨立為-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；或者，Ra和Rb一起形成包含-(CH2) j -、-(CHRc) j -或-(CRcRd) j -之鏈，其中Rc和Rd獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中j為2、3、4或5；Z為-CRe-或-N-，其中Re為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；R1為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、烷芳基、雜芳基、烷雜芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺基-羰胺基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰胺基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷羰胺基或C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺羰基；R2獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；R3和R4獨立為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺基-羰胺基或C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺羰基；R5和R6獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，R5和R6一起形成包含-(CH2) k - 、-(CHR7) k -或-(CR7aR7b) k -之鏈，其中R7、R7a和R7b獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中k為2、3、4或5；R8為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、被一、二或三個氟原子取代之芳基、全氟芳基、烷芳基、雜芳基；或者，烷雜芳基；或者，R1和R8一起形成包含-(CH2) m -、-(CHRf) m -或-(CRfRg) m -之鏈，其中Rf和Rg獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中m為2、3、4或5；R9和R10獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，R9和R10一起形成包含-(CH2) p -、-(CHRh) p -或-(CRhRi) p -之鏈，其中Rh和Ri獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中p為2、3、4或5；Q為-CO-、-(CH2) q -、-(CHRs) q -或-(CRsRt) q -，其中Rs和Rt獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中q為0、1、2或3；且，其中n為0、1、2、3、4或5；或者，其藥學上可接受之鹽。
本發明之詳細說明
本發明關於為選擇性雄性素受體調節劑之新穎化合物，其可用於治療與缺乏雄性素及/或合成代謝活性相關之疾病和病況。本發明進一步提供包含這類SARMs之醫 藥組成物，以及治療及/或預防這類疾病和病況之方法。因此，本發明提供具有式1之化合物，其中R1和R2獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；且，R3和R4二者均為氫。
於一具有式1之化合物的特殊實施例中，R1和R2獨立為甲基、乙基或丙基。於另一具有式2之化合物的實施例中，Q為-(CH2) q -、-(CHRs) q -或-(CRsRt) q -，其中Rs和Rt獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；且，q為1或2。再於另一具有式2之化合物的實施例中，Q為-CO-。
於一具有式3之化合物的特殊實施例中，X和Y獨立為-CH2-、-CHRa-或-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基。於另一種具有式3之化合物的實施例中，X和Y獨立為獨立為-CH2-、-CHRa-或-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為甲基或乙基。
於某些特定實施例中，本發明之化合物係選自下列所組成之群組：6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑 烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[1-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-{(3R)-1,1-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈；6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-{(3R)-1,1-二氧代-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈；6-(4,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈；6-(6,6-二氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-基)異喹啉-1-腈；6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2- 基]異喹啉-1-腈；6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；及6-(1,1-二氧代-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈，或其藥學上可接受之鹽。
於某些特定之實施例中，本發明之化合物係選自下列所組成之群組中：6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈；6-{甲基[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈；6-{甲基[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基} 異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(5R)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(5S)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1- 基}異喹啉-1-腈；6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基胺基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈；6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈；6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2R,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶- 1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；及，6-((2R,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈，或其藥學上可接受之鹽。
特佳之實施例包括6-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈、6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈、6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈、6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈，及6-(甲基-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈，或其藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供包含具有式1、2或3之化合物，或其藥學上可接受之鹽；及藥物可接受之載體的醫藥組成物。本發明亦提供用於調節有此需要之個體內之雄性素受體活性的方法，其包含將該雄性素受體與有效量之具有式1、2或3之化合物接觸，從而調節該雄性素受體之活性。
本發明亦提供治療個體內與雄性素受體調節異常相關 的病症或病況之方法，其包含投予個體治療上有效量之具有式1、2或3之化合物。於某些實施例中，該藉由本發明方法治療之疾病或病況係選自下列群組：貧血；厭食；關節炎；骨病；肌肉骨骼損傷；惡病質；虛弱；老人體內與年齡相關之功能衰退；生長激素缺乏症；造血功能障礙；荷爾蒙補充；肌肉強度及/或功能喪失；肌營養不良；手術後肌肉損失；肌肉萎縮；神經退化性疾病；神經肌肉疾病；肥胖；骨質疏鬆；及肌肉耗損。
本發明之化合物可根據本文所概述之程序，使用熟習本技藝之人士已知的標準合成方法和程序，從市售之起始物質、文獻中已知之化合物，或輕易製備得之中間體而製備。用於製備有機分子之標準合成方法和程序，及官能基團之轉化和操作法可輕易地從相關之科學文獻或從該領域中之標準教科書中取得。可理解的是，在提供典型或較佳之加工條件(即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時；除非另有說明，否則亦可使用其它加工條件。最佳之反應條件可隨著所使用之特殊反應物或溶劑而有變化。熟習本技藝之人士將認可為了將本文所描述之化合物的形成最優化，可以改變所呈現之合成步驟的性質和順序。
因此，本文所提供之一般反應計劃說明本發明之化合物的製備。除非另有說明，在反應計劃中所用之取代基變量及伴隨之討論如上文中之定義。
在偶合條件(諸如經Pd催化之偶合條件)下，將通式I之溴化物與胺基醇II偶合。在鹼的存在下，藉由其它方法中的甲磺酸形成反應將化合物III之羥基團活化為脫離基，以產生化合物IV。以試劑V處理化合物IV以製造Boc保護之中間體VI。將Boc-基團去保護，再將中間體NH化合物烷基化或醯化使通式VII化學化合物類別之合成達到頂峰。製備其R3和R4為未經保護之胺基、羥基或羧酸基團之產物VII時將需要使用有機化學之標準方法來保護該對應之官能，並在合成順序中的適當點將其去保護。
其中A為碳之化合物的製備方法係藉由6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(實例 8)之合成方法例示。
當Z(式3)不等於N時，應該應用上述程序之替換程序。其中A為碳之化合物的製備方法係藉由6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈之合成方法來例示。
胺基酸VIII係經由標準醯基氯形成計劃被轉化成甲酯Ⅸ。使用遞送片段R9之親核試劑M-R9將酯Ⅸ轉化成對應之酮(或醛)X。製造酮X之另一種方式會是採用功能同等物，諸如那些描述於有機化學文獻中之Weinreb醯 胺。將酮基或醛基還原以產生胺基醇XI，此胺基醇XI與溴化物I在Pd-催化的條件下偶合。將化合物XII之羥基氧化以生成酮或醛化合物XIII，再以CF3基團遞送劑，或以含有片段R10之親核試劑M-R10處理該化合物XIII。產物XIV含有R10官能(其中R10可由CF3或申請專利範圍中描述之其他基團表示)。製備具有包含未受保護之NH、OH或COOH基團之R3、R4、R5、R6、R8、R9及R10的產物XIV將需要使用有機化學的標準方法來保護對應之官能，並在合成順序中的適當點將其去保護。
在偶合條件(諸如經Pd催化之醯胺偶合條件)下，將胺基醇XV與溴化物I偶合。以TBDMS或類似基團保 護XVI之羥基團，經由納入R2來修改XVII之NH基團。除去XVIII中之保護基團以產生胺基醇XIX。將XIX之羥基氧化以產生酮或醛化合物XX，再以含有CF3基團之試劑，或含有片段R10之親核試劑M-R10處理之。該產物XXI含有R10官能(其中R10可由CF3或申請專利範圍中描述之其他基團表示)。製備具有包含未受保護之NH、OH或COOH基團的R1、R2、R3、R8、R9及R10之產物XXIII將需要使用有機化學的標準方法來保護對應之官能，並在合成順序中的適當點將其去保護。
本文所描述之方法可根據本技藝中已知之任何合適方法進行監測。例如，可藉由分光裝置，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如紫外-可見光)、質譜法，或藉由色層分析法，諸如高效液相色層分析法(HPLC)、氣相色層分析法(GC)、凝膠滲透色層分析法(GPC)或薄層色層分析法(TLC)監測產物形成。
化合物之製備方法可涉及不同化學基團的保護和去保護。保護基之化學可在，例如Greene等人.,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(John Wiley & Sons,2007)(將其全部揭露內容以引用方式納入本文以用於所有目的)中找到。
除非本文另有定義，與本發明相關所使用之科學和技術術語的含義為本技藝之一般技術人士所通常理解者。短語“治療上有效的”意欲限定該化合物或醫藥組成物之量， 或者在組合療法的情況中為活性成分之結合量。此量或結合量將達成治療該相關病況的目標。
本文所使用之術語“治療”在描述本發明時且除非另外限定，其意指投服化合物、醫藥組成物或組合物來使預防、緩和、支持性、恢復性或治療性治療產生效果。術語“治療”包含個體內之相關病況或疾病方面之任何客觀或主觀改善。
本文所使用之術語“預防性治療”在描述本發明時意指投予個體化合物、醫藥組成物或組合物以抑制或停止個體內發生相關病況，尤其是在那些明顯容易發生該相關病況之族群的個體或成員中。
術語“烷基”，單獨或組合地，係指式CnH2n+1之非環形、飽和烴基團，其可為直鏈型或支鏈型。這類基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基和己基。除非另外規定，烷基包含1至6個碳原子。烷基和各種其他含烴部分之碳原子含量係由一個標明該部分中較低及較高之碳原子數目的字首表示，即，字首Ci-Cj表示具有整數“i”至整數“j”碳原子(包含在內)的部分。因此，例如，C1-C6烷基係指具有1至6個碳原子(包含在內)之烷基。
如本文所使用之術語“羥基”意指OH基。術語“雜環的”係指可能經由環氮原子(當該雜環係連接碳原子時)，或環碳原子(在所有情況中)連接之飽和或部分飽和(即，非芳香族)的雜環。同樣地，當被取代時，該取 代基可位於環氮原子(若該取代基係透過碳原子連結)，或環碳原子(在所有情況下)上。具體實例包括環氧乙烷基、氮丙啶基、氧呾基、吖丁啶基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、六氫吡基、吖基、氧雜環庚基、氧雜吖基及二氮雜基。
術語“雜芳基”係指可能經由環碳原子(在所有情況下)，或具有適當價數之環氮原子(當該雜環係連接至碳原子時)連接的芳族雜環。同樣地，當被取代時，該取代基可位於環碳原子(在所有情況下)，或具有適當價數之環氮原子(若該取代基係透過碳原子連結)上。具體實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠基、嘧啶基和吡基。術語“環烷基”係指式CnH2n-1之單環形飽和烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非另有說明，環烷基包含3至8個碳原子。
術語“側氧基”意指雙鍵氧。術語“烷氧基”意指包含與氧原子鍵合之烷基的基團，諸如甲氧基。這類基團之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。術語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用之術語“共同投服”、“經共同投服”及“與…組合”係指式1、2或3之化合物與一或多種其它治療劑之組合，包括下列： a.當式1、2或3之化合物與其他治療劑被一起配製在單一劑型中時，將這類組分同時投予需要治療之患者的該類組合，在該單一劑型中，該組分在實質上相同的時間被釋予該患者，b.當式1、2或3之化合物與其他治療劑被彼此分開配製在分別的劑型中時，將這類組分依序同時投予需要治療之患者的該類組合，該分別的劑型係由該患者在實質上相同的時間投服，而該組分係在實質上相同的時間被釋予該患者；c.當式1、2或3之化合物及其他治療劑被彼此分開配製在分別的劑型中時，將這類組分依序投予需要治療之患者的該類組合，該分別的劑型係由該患者在連續的時間投服，每次投服之間有顯著的時間間隔，而該組分係在實質上不同的時間被釋予該患者；及，d.當式1、2或3之化合物及其他治療劑被一起被配製在單一劑型中時，將這類組分依序投予需要治療之患者的該類組合，該單一劑型係以受控制之方式釋出該組分。
本文所使用之術語“賦形劑”係描述除了式1、2或3之化合物外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上取決於諸如投服之特殊模式、賦形劑對溶解度和穩定性之影響、及該劑型之性質等因素。術語“賦形劑”包含稀釋劑、載體或佐劑。
實施本發明的一種方式為投服前藥形式之式1、2或3的化合物。因此，可能具有很少或沒有藥理學活性的式1、2或3之化合物的某些衍生物本身可在投入或投在身體上時被轉化成(例如經由水解裂解，尤其是由酯酶或肽酶促進之水解裂解)具有所需活性的式1、2或3之化合物。這類衍生物被稱為“前藥”。前藥用途之進一步信息可在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。亦可參考Nature Reviews/Drug Discovery,2008,7,355及Current Opinion in Drug Discovery and Development,2007,10,550。
根據本發明之前藥可，例如經由以熟習本技藝之人士稱為“前-部分(pro-moieties)”(如同，例如由H.Bundgaard之‘Design of Prodrugs’(Elsevier,1985)中所描述者)的某些部分取代存在於式1、2或3之化合物中的適當官能來產生。
因此，根據本發明之前藥為(a)式1、2或3之化合物中的羧酸之酯或醯胺衍生物；(b)式1、2或3之化合物中的羥基之酯、碳酸酯、胺基甲酸酯、磷酸酯或的醚衍生物；(c)式1、2或3之化合物形式中的胺基之醯胺、亞胺、胺基甲酸酯或胺衍生物；(d)式1、2或3之化合物中的硫醇基之硫酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯或硫 化物衍生物，或(e)式1、2或3之化合物中的羰基之肟或亞胺衍生物。
根據本發明之前藥的一些具體實例包括：(i)其中式1、2或3之化合物含有羧酸官能(-COOH)者、其酯，諸如其中該式1、2或3之化合物的羧酸官能之氫被C1-C8烷基(例如乙基)或(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-取代(例如tBuC(=O)OCH2-)之化合物；(ii)其中式1、2或3之化合物含有醇官能(-OH)者、其酯，諸如其中該式1、2或3之化合物的醇官能之氫被-CO(C1-C8烷基)取代(例如甲羰基)，或者該醇被胺基酸酯化之化合物；(iii)其中式1、2或3之化合物含有醇官能(-OH)者、其醚，諸如其中該式1、2或3之化合物的醇官能之氫被(C1-C8烷基)C(=O)OCH2-或-CH2OP(=O)(OH)2取代之化合物；(iv)其中式1、2或3之化合物含有醇官能(-OH)者、其磷酸化物，諸如其中該式1、2或3之化合物的醇官能之氫被-P(=O)(OH)2或-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(O-)2Ca2+取代之化合物；(v)其中式1、2或3之化合物含有一級或二級胺基官能(-NH2或-NHR，其中R≠H)者、其醯胺，例如其中式1、2或3之化合物的胺基官能可能有一或二個氫被(C1-C10)烷醯基、-COCH2NH2取代，或該胺基係從胺基 酸衍生之化合物；或者(vi)其中式1、2或3之化合物含有一級或二級胺基官能(-NH2或-NHR，其中R≠H)者、其胺，例如，其中式1、2或3之化合物的胺基官能可能有一或二個氫被-CH2OP(=O)(OH)2取代之化合物。
式1、2或3之某些化合物本身可作為其他式1、2或3之化合物的前藥。亦可能式1、2或3之兩種化合物以前藥形式連結在一起。在某些情況下，式1、2或3之化合物的前藥可藉由內部連接2個式1、2或3之化合物中的官能基(例如經由形成內酯)來創建。
以下式1、2或3之化合物的參考包括化合物本身及其前藥。本發明包括這類式1、2或3之化合物，和這類化合物之藥學上可接受的鹽及該化合物和鹽類之藥學上可接受的溶劑化物。
式1、2或3之化合物的藥學上可接受之鹽類包括酸加成鹽和鹼鹽。合適之酸加成鹽係從形成無毒鹽類之酸形成。實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、甜蜜素(cyclamate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、 2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽、萘-1,5-二磺酸及昔萘酸酯(xinofoate)鹽類。
合適之鹼鹽係從形成無毒鹽之鹼形成。實例包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、胺基丁三醇(trometnamine)及鋅鹽。亦可形成酸和鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。對於合適之鹽類的檢視，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。
式1、2或3之化合物的藥學上可接受之鹽類可藉由以下三種方法中之一或多種製備：(i)經由將式1、2或3之化合物與所需之酸或鹼反應；(ii)經由從式1、2或3之化合物的合適前體移除酸-或鹼-不穩定保護基團，或經由使用所需之酸或鹼將合適之環狀前體(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)經由與合適之酸或鹼反應，或藉由合適之離子交換柱將式1、2或3之化合物的一種鹽轉化成另一種。
所有三種反應通常係在溶液中進行。所產生之鹽可能沉澱出來並藉由過濾收集，或可經由將溶劑蒸發來回收。 所產生之鹽的離子化程度可在完全離子化至幾乎非離子化之間變化。
式1、2或3之化合物及其藥學上可接受之鹽可能以未溶劑化和溶劑化形式存在。本文所使用之術語“溶劑化物”係描述包含式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽，以及一或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當該溶劑為水時可以採用術語“水合物”。
目前可接受之用於有機水合物的分類系統為界定隔離之位置、通道或金屬離子配位之水合物的系統-參見由K.R.Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)。隔離位置水合物為那些其中該水分子係藉由插入有機分子而不彼此直接接觸的水合物。在通道水合物中，該水分子係位於晶格通道中，在此通道中水分子係位於其他水分子的旁邊。在金屬離子配位之水合物中，該水分子係與金屬離子結合。
當溶劑或水被緊密鍵合時，該複合物將具有與濕度無關之良好定義的化學計量。然而，當溶劑或水被微弱鍵合時(如通道溶劑化物及吸濕化合物中)，該水/溶劑含量將取決於濕度和乾燥條件。在這類情況中，非化學計量將成為常態。
本發明之範圍內亦包括多組分複合物(除了鹽和溶劑化物之外)，其中該藥物和至少一種其它組分係以化學計量或非化學計量之量存在。此類型之複合物包括籠形包合物(藥物-宿主包合複合物)和共晶體。後者通常被定義 為透過非共價交互作用鍵合在一起之中性分子成分的結晶形複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可經由熔融結晶化、從溶劑中再結晶，或將組分物理研磨在一起來製備-見Chem Commun,17,1889-1896，由O.Almarsson和M.J.Zaworotko(2004)。對於多組分複合物之概覽，見J Pharm Sci,64(8),1269-1288,by Haleblian(1975年8月)。
以下，所有對式1、2或3之化合物的引用包括對藥學上可接受之鹽、溶劑化物、多組分複合物及其液態晶體的引用，及對其藥學上可接受之鹽的溶劑化物、多組分複合物和液態晶體之引用。
式1、2或3之化合物可能展現多態形及/或一或多種異構形(例如光學、幾何或互變異構形)。式1、2或3之化合物亦可經同位素標記。這類變化透過查閱其結構特徵而為已定義之式1、2或3之化合物的隱式，因此，係在本發明之範圍內。
含有一或多個不對稱碳原子之式1、2或3之化合物可以二或多種立體異構體之形式存在。其中式1、2或3之化合物含有烯基或伸烯基者可能存有幾何順/反(或Z/E)異構體。當結構異構體經由低能壘而互相轉化時可能出現互變異構形(“互變異構形(tautomerism)”)。此可為含有例如亞胺基、酮基或肟基之式1、2或3之化合物中的質子互變異構形，或為含有芳族部分之化合物中的所謂的價互變異構形。其遵循單一化合物可能展現超過1 種類型之異構形。
式1、2或3之化合物的藥學上可接受之鹽亦可能含有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-賴胺酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)之抗衡離子。順/反異構體可藉由熟習本技藝之人士所周知之習知技術分離，例如色層分析法和分步結晶。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括從合適之光學純前體手性合成，或使用，例如手性高壓液相色層分析法(HPLC)解析外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。或者，該外消旋體(或外消旋前體)可與合適之光學活性化合物(例如醇)反應，或者，在其中式1、2或3之化合物含有酸性或鹼性部分的情況中，與鹼或酸(諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所產生之非對映異構體混合物可藉由色層分析法及/或分步結晶分離，而該非立體異構體之一或兩者可藉由熟習本技藝之人士所周知之方式轉化成對應之純對映異構體。富集對映異構體形式之式1、2或3手性化合物(及其手性前體)可使用色層分析法(通常為HPLC)，在不對稱樹脂上，以含有0至50體積%(通常為2體積%至20體積%)之異丙醇及0至5體積%之烷基胺(通常為0.1體積%之二乙胺)之由烴(通常為庚烷或己烷)所組成的流動相洗提來取得。將洗提液濃縮可產生增濃之混合物。可採用使用亞臨界和超臨界流體之手性色層分析法。可用於本發明之一些實施例中之用於手性色層分析的方法為本技藝所已知(見，例如Smith, Roger M.,Loughborough University,Loughborough,UK；Chromatographic Science Series 1998)，75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns)，223-249頁，及其中引用的參考文獻)。於本文之一些相關的實例中，分析柱係從美國賓州西切斯特Chiral Technologies公司，日本東京Daicel®化學工業株式會社之子公司取得。
當任一外消旋體結晶化時可能有兩種不同類型之晶體。第一種類型為上文提及之外消旋化合物(真外消旋體)，其中係製造含有等莫耳量之對映異構體的均質型晶體。第二種類型為外消旋混合物或聚結體，其中係製造等莫耳量之兩種形式的晶體，此兩種晶體各包含單一對映異構體。雖然存在於外消旋混合物中之兩種晶體形式具有一致之物理特性，與真實之外消旋體相比較，其可能具有不同的物理性質。外消旋混合物可能藉由熟習本技藝之人士所已知之習知技術分離。由E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,1994)。
本發明包括式1、2或3之所有藥學上可接受之經同位素標記的化合物，這些化合物中有一或多個原子被具有相同原子序數，但其原子量或質量數與自然中佔大多數之原子量或質量數不同的原子所取代。式1、2或3之經同位素標記的化合物通常可藉由熟習本技藝之人士已知的習知技術或藉由類似於所附之實例和製備方法中描述的方法，使用適當之經同位素標記的試劑取代先前使用之非標記試劑製備。尤其是，可以氘原子取代氫原子，因為這類 氘代化合物有時更耐新陳代謝。
本發明之範圍內亦包括式1、2或3之化合物的活性代謝物，即，在投服藥物時在體內形成(常常係藉由氧化或脫烷基化形成)之化合物。根據本發明之代謝物的一些實例包括(i)其中式1、2或3之化合物含有甲基團者、其羥甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；(ii)其中式1、2或3之化合物含有烷氧基團者、其羥基衍生物(-OR->-OH)；(iii)其中式1、2或3之化合物含有三級胺基團者、其二級胺基衍生物(-NRR’->-NHR或-NHR’)；(iv)其中式1之化合物含有二級胺基團者，其一級胺基衍生物(-NHR->-NH2)；(v)其中式1、2或3之化合物含有苯基部分者、其酚衍生物(-Ph->-PhOH)；及，(vi)其中式1、2或3之化合物含有醯胺基團者、其羧酸衍生物(-CONH2->COOH)。
為了投予人類患者，式1、2或3之化合物的日總劑量通常係在0.01毫克至500毫克之範圍內，當然，這取決於投服模式。於本發明之另一實施例中，式1、2或3之化合物的日總劑量通常係在0.1毫克至300毫克之範圍內。再於本發明之另一實施例中，式1、2或3之化合物的日總劑量通常係在1毫克至30毫克之範圍內。該日總劑量可在單一或分割劑量中投服，且可由醫師斟酌落在本 文給予之典型範圍外。這些劑量係根據體重約65公斤至70公斤的普通人類個體。醫師將能輕易地決定用於體重落在此範圍外之個體(諸如嬰兒和老人)的劑量。
在乾粉吸入器和霧化劑的情況中，該劑量單位係藉由預先充填之膠囊、泡罩或藥袋或藉由使用重量餵料給藥室之系統決定。根據本發明之單位通常經過安排以投服經過計量的劑量或含有1至5000微克藥物的“吹藥”。日總劑量通常係在1微克至20毫克之範圍內，此劑量可在單一劑量，或更常在一整天內以分割之劑量投服。
式1、2或3之化合物可以本身之形式或以醫藥組成物(其含有有效劑量之至少一種本發明化合物作為活性組分，加上習用之藥學上無害的賦形劑及/或添加劑)之形式投服。
熟習本技藝之人士將可輕易察知適合用於投遞本發明之化合物的醫藥組成物及其製備方法。這樣的組成物及其製備方法可在，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
式1、2或3之化合物可經口投服。口服投藥可能涉及吞嚥，以使該化合物進入胃腸道，或者可採用使化合物直接從口進入血流中之口腔或舌下投藥。適合用於口服投藥之調和物包括固體調和物，諸如片劑、含有顆粒、液體或粉劑的膠囊、錠劑(包括填充液體的)、咀嚼物、多-和奈米微粒、凝膠劑、固體溶液、脂質體、薄膜、陰道栓 劑、噴霧劑及液體調和物。
液體調和物包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這類調和物可作為軟或硬膠囊中之填充劑，且通常含有載體(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適之油)，以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調和物亦可藉由重構固體來製備，例如從小藥袋。
式1、2或3之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解的劑型中，諸如那些描述於Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986，由Liang和Chen(2001)。在片劑劑型方面，根據劑量，藥物可佔該劑型之1重量%至80重量%，更常為5重量%至60重量%。除了藥物外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑之實例包括羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶型纖維素、較低烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔1重量%至25重量%。於本發明之一種實施例中，該崩解劑將佔該劑型之5重量%至20重量%。結合劑通常用於賦予片劑調和物黏合性質。合適之結合劑包括微晶型纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可能含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、經噴霧乾燥之一水合物、無水物，等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶型纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。片劑亦可能選擇性地 包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80，和助流劑，諸如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑可能佔該片劑之0.2重量%至5重量%，且助流劑可能佔該片劑之0.2重量%至1重量%。片劑通常亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂醯富馬酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常佔0.25重量%至10重量%。於本發明之一種實施例中，潤滑劑佔該片劑之0.5重量%至3重量%。其他可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。
示例性片劑含有多達約80重量%之藥物、約10重量%至約90重量%之結合劑、約0重量%至約85重量%之稀釋劑、約2重量%至約10重量%之崩解劑，及約0.25重量%至約10重量%之潤滑劑。
片劑摻合物可經直接壓製或藉由滾筒來形成片劑。或者，可能將片劑摻合物或摻合物部分在壓片前進行濕式、乾式或熔融粒化、熔融凝固或擠出。該最終調和物可能含有一或多層，並且可能經塗層或未塗層；其甚至可能經過包封。片劑調和物討論於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1，由H.Lieberman和L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)。
人或獸用之消費商品口服薄膜通常為柔軟之水溶性或水溶脹性薄膜劑型，其可迅速溶解或黏附於黏膜，且通常包含式1、2或3之化合物、成膜聚合物、結合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改質劑和溶 劑。該調和物之一些組分可執行超過一種功能。該成膜聚合物可選自天然多醣、蛋白質或合成之水膠體，且存在量通常在0.01至99重量%之範圍內，更常在30至80重量%之範圍內。其它可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及味道增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤滑劑、填充劑、消泡劑、表面活性劑及味道掩蔽劑。根據本發明之薄膜通常係經由將塗層在可剝離的背襯支撐物或紙上之水性薄膜蒸發乾燥來製備。這可在乾燥烤箱或烘道中完成(通常為組合之塗層乾燥機)，或藉由冷凍乾燥或抽真空完成。
用於口服之固體調和物可配製成立即釋出及/或修改釋出。修改釋出包括延遲、持續、脈衝式、控制、針對性及程序控制釋出。用於本發明目的之合適的修改釋出之調和物描述於美國專利第6,106,864號中。其它合適之釋出技術，諸如高能分散體及滲透和塗層顆粒的細節可在Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14，由Verma等人(2001)中找到。使用口香糖以達成受控釋出係描述於WO-A-00/35298中。
式1、2或3之化合物亦可被直接投予至血流中、肌肉中或內臟器官中。這類腸胃道外投藥包括靜脈內，動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下投藥。用於腸胃道外投藥之合適裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。本發明化合物亦可被局部投予至皮膚或黏膜，即，皮膚給藥或透皮 給藥。
式1、2或3之化合物亦可經由鼻內途徑或經由吸入投藥，通常為來自乾粉吸入器之乾粉形式(單獨地或為混合物，例如在與乳糖之乾燥摻合物中，或為混合之組分顆粒，例如與磷脂混合，諸如磷脂醯膽鹼混合)、為來自使用或不使用合適之推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的經加壓容器、唧筒、噴灑器、霧化器(較佳為使用電動力學來產生細霧之霧化器)或噴霧器之氣溶膠噴霧或為滴鼻劑。在鼻內使用方面，該粉末可能包含生物黏附劑，例如殼聚醣或環糊精。
該經加壓容器、唧筒、噴灑器、霧化器或噴霧器含有式1、2或3之化合物的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液中包含，例如乙醇、乙醇水溶液或用於分散、增溶或延長該化合物釋出之合適的替代試劑、作為溶劑之推進劑及可選擇之表面活性劑，諸如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用於乾粉或懸浮液調和物之前，將藥物產品微米化至適合藉由吸入遞送(通常小於5微米)的尺寸。這可能藉由任何適當之粉碎方法達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工以形成奈米顆粒、高壓均化或噴霧乾燥。
用於吸入器或吹入器之膠囊劑(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、泡罩和藥匣可配製成含有本發明化合物、合適之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及性能改質劑 (諸如1-亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水的或為一水合物之形式，較佳為後者。其它合適之賦形劑包括葡聚醣、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用於使用電動力學之霧化器以產生細霧的合適溶液調和物每次啟動時可含有1微克至20毫克之本發明化合物，且啟動體積可能在1微升至100微升之間變化。典型之調和物可能包含式1、2或3之化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可用於取代丙二醇之替代溶劑包括甘油和聚乙二醇。
合適之調味劑，諸如薄荷醇及左薄荷腦，或甜味劑，諸如糖精或糖精鈉可被加入本發明之那些供鼻內投藥的調和物中。用於鼻內投藥之調和物可使用，例如PGLA而配製成立即及/或修改釋出。修改釋出包括延遲、持續、脈衝式、控制、針對性及程序控制釋出。
式1、2或3之化合物亦可直接投予眼腈或耳朵，其通常為在等張、pH值經過調整之無菌鹽水中的微米化懸浮液或溶液滴劑形式。
當使用任一種前述之投藥模式時，可將式1、2或3之化合物與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其合適之衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以改善其溶解度、溶解速度、味道、生物利用度及/或穩定性。例如，藥物-環糊精複合物被發現對大多數劑型和投藥途徑通常很有用。包合及非包合複合物均可使用。環糊精可作為輔助添 加劑(即，作為載體、稀釋劑或增溶劑)，以作為與藥物直接複合的替代方法。最常用於這些目的者為α-、β-及γ-環糊精，其實例可在國際專利出版物WO-A-91/11172、WO-A-94/02518及WO-A-98/55148中找到。
由於可能需要投服活性化合物之組合物(例如為了治療特定疾病或病況)，本發明之範圍內包含將二或多種醫藥組成物(其中至少一種含有式1、2或3之化合物)方便地組合在適合共同投服該組成物之套組形式。因此，本發明之套組包含二或多種分隔的醫藥組成物(其中至少有一含有式1、2或3之化合物)，以及用於分別保持該組成物之裝置，諸如容器、分開的瓶子或分開的鋁箔包。這類套組之實例為眾人熟悉之用於包裝片劑、膠囊等之泡罩包。這類套組特別適合用於投服不同劑型(例如口服和非經腸胃道)、用於在不同的給藥間隔投服分隔之組成物，或用於該分隔之組成物對彼此滴定。為了協助符合使用需要，該套組通常包含投藥指示且可能提供所謂的備忘錄援助。本發明之新穎化合物亦可用於獸醫學之領域中。除了用於前述所描述之供人類個體使用的非人類動物外，本發明之化合物對治療那些飼養以供人類食用之非人類動物亦特別有用。前述之用於人類個體之劑量和劑型可經過調整，以適應各種尺寸之動物，此為獸醫技藝中之一般技術人士所周知。
本發明之新穎化合物當被投予動物時可用於增加瘦肉含量、降低脂肪量、減少脂肪量百分比，及增加瘦肉：脂 肪。
因此，本發明亦提供影響胴體組成、增加瘦肉含量、降低脂肪量、減少脂肪量百分比、增加瘦肉：脂肪、提高平均日增重(ADG)或降低動物之飼料對增重比(F：G)或提高動物體內之飼料效率的方法，其中該方法包含投予動物有效量之具有式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽。於本方法之一種實施例中，該動物為飼養場動物。於本方法之另一種實施例中，該動物為育肥家畜。
術語“飼養場動物”係指其肉在指定之文化或國家中被認為可食用的動物。於一些實施方案中，這類術語可能包括，但不限於豬(家豬、野豬)、牛(野牛、家牛、犛牛)、鹿類(鹿、麋鹿、駝鹿)、綿羊類(羊/羔羊)、及山羊類(山羊)。飼養場動物亦可能為家禽，諸如被飼養以供肉類消費之雞或火雞。
術語“育肥家畜”係指加工前幾天、幾週或幾個月被正常養肥之動物。於一實施例中，該育肥家畜為牛。於另一實施例中，該育肥家畜為豬。於另一實施例中，該育肥家畜為家禽，諸如雞或火雞。於一實施例中，該育肥家畜為養殖魚。
於一較佳之實施例中，該動物為牛或豬。豬可為，例如母豬、仔豬、生長豬或育肥豬。牛可為，例如肉牛、斷奶後之犢牛、放牧小牛，或子宮內牛。
“增加瘦肉含量”一詞一般係指增加動物之肌肉，在許多情況下，這被認為對人類食物消費而言為更理想之屠 體。
“減少脂肪量”和“減少脂肪量百分比”係指減少動物體內之脂肪產生。
“瘦肉：脂肪”一詞，例如在“增加瘦肉：脂肪”中一般係指動物體內之瘦肉含量相對於動物體內之脂肪量之比例。在許多情況下，動物體內之瘦肉：脂肪增加被認為是製造對人類食物消費而言更理想之屠體。
“F：G”一詞係指輸入動物體內之飼料相對於動物增加之重量(輸出)的比例。從經濟觀點來看，F：G下降會提高生產量。
本發明亦提供用於處理動物(尤其是非人類之動物)之獸用組成物，以取得本文所描述之方法的結果(例如增加ADG)，該組成物包含有效量之式1、2或3之化合物，或該化合物之藥學上可接受的鹽。
這類組成物可為獸醫技藝中一般技術人士已知之任何劑型。於一實施例中，本發明之獸用組成物為適合經口投予動物的形式。於另一實施例中，本發明之獸用組成物為適合經腸胃道外途徑投予動物的形式。於另一實施例中，本發明之獸用組成物為植入物形式，例如控制釋出或持續釋出之植入物。一般技術人士已知之可用於獸用組成物的其他劑型有，諸如栓劑或局部噴霧劑、乳膏或油膏。
用於口服投藥方面，獸用組成物可為膠囊、片劑(包括，但不限於經塗層之片劑)、丸劑、顆粒、粉劑、食品補充劑或液體形式，諸如口服液體懸浮劑或液體濃縮物。 這類口服形式可能適合直接投予動物，或者其可能被濃縮，而適於稀釋，例如將其與動物食品混合或以其它方式併入動物食品中，或經由溶解在動物飲水中稀釋。這類形式為獸醫技藝中一般技術人士所已知。
飼料組成物及用於與動物食品混合、摻合或組合之組成物將根據動物種類而有不同，但通常含有，諸如，但不限於下列物質：穀物、大豆粉、玉米芯粉、玉米粉、苜蓿粉、玉米糝、糖、甘蔗糖蜜、穀類及/或粉碎的穀物(例如玉米、大豆)、魚粉、骨粉及/或磨碎的骨，且亦可選擇地具有被併入其中之營養素，例如胺基酸、無機鹽、維生素及/或抗氧化劑。於一實施例中，本發明之化合物被塗覆在載體上或以其它方式被併入載體，例如適合餵食動物之玉米糝。
用於合成適合經腸胃道外投予動物之獸用組成物的方法為本技藝所已知且可用於本發明之獸用組成物。在供獸醫使用之經腸胃道外投予動物方面，本發明之化合物可與習知載體混合，諸如礦物油、玉米油、芝麻油、聚乙二醇(carbowax)、硬脂酸鈣等。於一實施例中，這類調和物被模塑成小丸，並以注射液或緩釋之皮下植入物形式投服。注射之頻率及/或量可根據動物之物種、大小及促進生長程度、屠體瘦肉率之改善，或所欲之飼料效率而有不同。
在家禽的情況中，本發明亦提供經由將SARM(例如式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽)投予至卵 內來處理家禽之方法，以在家禽中取得本文所描述之方法的結果(例如增加ADG、增加肌肉生長、減少脂肪產生)。本發明提供用於處理家禽之方法，該方法包含將有效量之SARM投予至卵內。本發明亦提供用於處理家禽之獸用組成物，該組成物為用於卵內投服之形式，且該組成物包含有效量之SARM(例如式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽)，及用於卵內投服之可接受的載體。卵內係指將各種物質注射、浸泡或以其他構想之遞送系統遞送入卵中。可用於將物質注射入卵的示例性卵內注射系統為INOVOJECT®自動注射裝置(Embrex公司，北卡羅來納州Durham)。
用於本文所描述之獸醫方法及組成物之式1、2或3之化合物的有效量為可有效造成ADG、瘦肉含量、瘦肉：脂肪、飼料效率增加，或使脂肪量減少的量。欲投服之有效量可能根據欲處理之特殊動物物種及所採用之特殊活性成分而略有不同，但一般而言，有效量為每公斤接受處理之動物體重投服約0.1毫克至約60毫克，較佳為約0.1毫克至約30毫克之化合物。於另一實施例中，該有效量為每公斤接受處理之動物體重投服約0.3毫克至約30毫克之化合物。一般而言，此量(約0.1毫克至約60毫克化合物/公斤動物體重)為每日投予動物之近似量；然而，其它給藥頻率(例如一次性的、每2天一次或每週一次)亦包括在本發明內。
例如：在卵內投藥之情況中，假設胚胎重量為約1克 至約20克，欲投服之化合物的有效量將在約0.0001毫克至約1.2毫克之範圍內。於另一實施例中，式1、2或3之化合物的有效量為欲以該化合物處理之動物的每日總飼料攝入量之約0.1至約20百萬分率(ppm)。
在卵內投服SARM方面，較佳地，於一實施例中，該SARM係在約第E0天至約第E18天投予卵，其中E0代表下蛋的日期。
本發明亦提供當哺乳動物在子宮內時，經由投予該哺乳動物SARM(例如本文中之式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽)來處理哺乳動物(較佳為牛或豬)的方法。該處理方法係為了在哺乳動物中取得本文所描述之方法的結果(例如增加ADG、增加肌肉生長、及/或減少脂肪製造)。咸信，子宮內投服SARM(例如式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽)可增加哺乳動物中之肌肉纖維的總數。在哺乳動物中，該哺乳動物之壽命期間的所有全部肌肉細胞係在子宮內(即，出生前)生成。任何哺乳動物在出生後均不會產生新的肌肉細胞。本發明提供用於處理哺乳動物(較佳為豬或牛)之方法，該方法包含在子宮內投予哺乳動物有效量之SARM。此方法增加哺乳動物之總肌細胞和肌纖維數目。本發明亦提供用於處理哺乳動物之獸用組成物，該組成物為用於子宮內投服之形式，且該組成物包含有效量之SARM，例如式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽，及用於子宮內投服之可接受的載體。
子宮內投予哺乳動物通常係經由投予該子宮內哺乳動物之母親本文中所描述之任何該母親可以接受之處理形式(例如口服、腸胃道外、在飼料中、在水中)來達成。於一實施例中，該SARM(例如式1、2或3之化合物或其藥學上可接受之鹽)係在該子宮內哺乳動物受孕後約5天至約75天投予該子宮內哺乳動物之母親。於另一實施例中，該SARM係在該哺乳動物還在子宮內時，在該哺乳動物受孕後約5天至約35天投予該哺乳動物之母親。於另一實施例中，該SARM係在該哺乳動物還在子宮內時，在該哺乳動物受孕後約55天至約75天投予該哺乳動物之母親。可將SARM投予該子宮內哺乳動物之母親的其他子宮內發育階段，以及處理之持續時間和頻率都包括在本發明範圍內；在考量本技藝已知之這類因素，例如哺乳動物之品種及哺乳動物的大小後將可決定這些發育階段、持續時間和頻率。
本發明之新穎化合物亦可有益地與獸醫領域中已知的其它活性藥物成分組合。這類組合可依本文之描述，將本發明之化合物在一個劑型或單位中投予動物，並將第二活性藥物成分在分開之劑型或單位中分別投予動物來達成。該二個分隔之劑型可在相同時間或以任何順序投予動物。於另一實施例中，本發明之化合物及該第二藥學成分(或其他藥物成分)係一起組合在同一劑型中並一起投予動物。
於一實施例中，本發明之化合物係與β-腎上腺素能激 動劑或β-腎上腺素能調節劑組合投予動物。這類組合可以推進本發明方法之目標，諸如增加ADG及增加瘦肉：脂肪，和飼料效率。可用於本發明之β-腎上腺素能激動劑或調節劑之實例包括，但不限於齊帕特羅(zilpaterol)(參見，例如美國專利第4,900,735號)、萊克多巴胺(ractopamine)(參見，例如美國專利第5,631,298號)、沙丁胺醇(salbutamol)(參見，例如美國專利第3,644,353號)及西馬特羅(cimaterol)(參見，例如美國專利第5,248,695號)。其它可用於本發明中之β-腎上腺素能激動劑或調節劑的非限制性實例為海索那林(hexoprenaline)(參見，例如美國專利第3,329,709號)、異丙腎上腺素(isoprenaline)(參見，例如美國專利第2,715,141號)、利米特羅(rimiterol)(參見，例如美國專利第3,705,169號)、異他林(isoetharine)(參見，例如DE 638650(I.G.Farben,1936))、奧西那林(metaproterenol)(參見，例如美國專利第3,341,594號)、瑞普特羅(reproterol)(參見，例如美國專利申請案第US2002132830號)、丙卡特羅(procaterol)(參見，例如美國專利第4,026,897號)、卡布特羅(carbuterol)(參見，例如美國專利3,763,232號)、妥布特羅(tulobuterol)(參見，例如DE 2244737)、吡丁醇(pirbuterol)(參見，例如美國專利第3,700,681號)、馬布特羅(mabuterol)(參見，例如美國專利第4,119,710號)、比托特羅(bitolterol)(參 見，例如美國專利第4,138,581號)、克倫特羅(clenbuterol)(參見，例如美國專利第3,536,712號)及班布特羅(bambuterol)(參見，例如美國專利第4,419,364號)。
於另一實施例中，本發明之化合物可與抗生素組合投予動物，以實現利益(例如增加瘦肉含量、增加ADG)。可用於本發明之抗生素的實例包括，但不限於四環素(參見，例如美國專利第2,482,055號)、土黴素(oxytetracycline)(參見，例如美國專利第2,482,055號)、硫黏菌素(tiamulin)(參見，例如美國專利第3,919,290；3,987,194；及4,278,674)、莫能菌素(monensin)(參見，例如美國專利第3,839,557及3,995,027號)及泰樂菌素(tylosin)(參見，例如美國專利第4,048,268及4,283,388號)。
於另一實施例中，本發明之化合物可與類固醇組合投予動物以實現本文所描述之獸醫方法的目標，諸如增加ADG。可用於本發明中之類固醇的實例包括，但不限於醋酸美崙孕酮(melengestrol acetate)(參見，例如美國專利第3,332,940；3,359,287；及4,154,748號)、醋酸群勃龍(trenbolone acetate)(參見，例如美國專利第3,939,265號)、玉米赤黴醇(zeranol)(參見，例如美國專利第3,239,345號)、及雌二醇，例如Synovex®或Revalor®(參見，例如美國專利第4,192,870號)。
本發明亦提供藉由物理方法或製藥方法或生物製藥方 法來將SARM投予已被閹割之動物，例如本發明之式1、2或3之化合物。閹割係用於豬，尤其是公豬的情況中以減少，例如攻擊行為，以及在一些情況中，令人不快之公豬羶味(taint)，這是荷爾蒙水準(例如睪酮水準)在動物體內產生之結果。閹割降低睪丸激素之水準，從而減少公豬之侵略和羶味。但是，閹割憑藉著減少某些激素之後果亦會影響豬的肉質。因此，本發明提供將SARM(例如本發明之新穎化合物)投予閹割之動物(諸如閹割的豬)，以影響動物之屠體組成，增加動物之瘦肉含量、減少脂肪量、減少脂肪量%、增加瘦肉：脂肪、增加平均日增重(ADG)或降低動物中之飼料對增重比(F：G)。
於本發明之一實施例中，動物之閹割方式為物理閹割。於本發明之另一實施例中，閹割係藉由藥物或生物製藥方法進行。閹割之生物製藥方法的實例包括，但不限於含有瞄準某些荷爾蒙，諸如GnRH(促性腺激素釋出激素)或LHRH(促黃體激素釋出激素)之抗體的疫苗，例如疫苗Improvac®(參見，例如美國專利第7,534,441號)。閹割之其它藥物或生物製藥方法包括，但不限於己烯雌酚(見，例如U.V.Solmssen,Chem.Rev.37,481-598(1945))、甲羥孕酮(見，例如美國專利第3,377,364號)及環丙孕酮(見，例如美國專利第3,234,093號)。
上文列舉之所有專利和發表的專利申請案的全部教示內容以引用方式併入本文。
式1、2或3之所有化合物可藉由以下所描述之特殊 和一般實驗程序加上熟習本技藝之人士所周知之常識製造(參見，例如Comprehensive Organic Chemistry,Ed.Barton and Ollis,Elsevier；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,Larock,John Wiley and Sons)。
下列非限制性製備方法和實例說明本發明化合物之製備方法。
1H核磁共振(NMR)光譜在所有情況下與建議之結構相一致。特有之化學位移(δ)係以距離四甲基矽烷之百萬分低磁場表示，使用用於命名主要峰之常規縮寫：例如，s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。質譜(m/z)係使用電噴灑離子化技術(ESI)或大氣壓化學電離技術(APCI)記錄。下列縮寫用於常見之溶劑：CDCl3，氘代氯仿；d 6 -DMSO，氘代二甲亞碸；CD3OD，氘代甲醇；THF，四氫呋喃；DCM，二氯甲烷；EtOAc，醋酸乙酯；MeOH，甲醇；DMF，二甲基甲醯胺。“氨”係指特定比重為0.88之在水中的濃縮氨溶液。當使用薄層色層分析法(TLC)時其係指使用矽膠60 F254板之矽膠TLC，Rf為化合物在TLC板上移動之距離除以溶劑前沿在TLC板上移動之距離。
步驟1. 6-溴異喹啉(#A1)之合成方法。將在無水甲苯(1.5升)中之4-溴苯甲醛(300.0克，1620.0毫莫耳)與胺基乙醛二甲基縮醛(170.4克，1620毫莫耳)的混合物在迪安-斯達克(Dean-Stark)冷凝器下回流12小時。將該溶液在真空下濃縮。將殘餘物溶解在無水THF中並冷卻至-10℃。加入氯甲酸乙酯(193.3毫升，1782毫莫耳)，並在-10℃攪拌10分鐘，再使其回暖至室溫。接著，將亞磷酸三甲酯(249.6毫升，1782.0毫莫耳)逐滴加入反應混合物中並在室溫攪拌10小時。將溶劑在真空下蒸發，將殘餘物溶解在無水DCM(1.5升)中並攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，並將四氯化鈦(1.2升，6480毫莫耳)逐滴加入。將反應混合物在40℃攪拌6天。將反應混合物傾入冰中，以6N NaOH水溶液將pH 調節至8-9。以EtOAc萃取該懸浮液三次。以3M HCl萃取有機層。以3N NaOH溶液將該酸性水溶液之pH值調節至7-8，並以EtOAc萃取2次。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生產物。將粗化合物溶解在最少量之DCM中，並與戊烷混合，以取得為淡棕色固體之化合物#A1。產量：90克(35%)。Rf：0.6(在石油醚中之30%醋酸乙酯)。
LCMS m/z=209(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 7.82(m，2H)，8.11(d，J=8.8Hz，2H)，8.30(br s，1H)，8.56(d，J=6.0Hz，1H)，9.35(s，1H)。
步驟2. 6-溴異喹啉2-氧化物(#A2)之合成方法。室溫下，將間-氯過氧苯甲酸(120.0克，720.0毫莫耳)加入在DCM(500毫升)中之#A1(90.0克，480.0毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物攪拌16小時。將1N NaOH加入攪拌之反應混合物中以將pH調節至7-8。將各層分開並以DCM萃取水層。將有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。以正戊烷和乙醇(8：2)之混合物研製該固體產物，以產生為白色固體之#A2。產量：65克(60%)。Rf：0.2(EtOAc)。
LCMS m/z=225(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 7.83(m，2H)，7.91(d，J=6.8Hz，1H)，8.21(dd，J=8.0，1.2Hz，1H)，8.26(br s，1H)，8.97(s，1H)。
步驟3. 6-溴異喹啉-1-腈(#A3)之合成方法。在室溫下，將三甲基氰矽烷(52.0毫升，580.0毫莫耳)在15分鐘內逐滴加入在THF(500毫升)中之#A2(65.0克，290.0毫莫耳)和DBU(50.0毫升，348.0毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將水加入該反應混合物中，並以DCM萃取溶液。將有機層在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物。以在石油醚中之0-4% EtOAc作為洗提液，使用矽膠(100-200網眼)，藉由管柱色層分析法將產物純化，以產生為白色固體之#A3。產量：41克(61%)。Rf：0.6(在石油醚中之30% EtOAc)。
LCMS m/z=233(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 8.07(dd，J=11.2，2.0Hz，1H)，8.21(m，2H)，8.55(br s，1H)，8.77(d，J=7.6Hz，1H)。
製備#A4、#A5、#A6之中間體及#1、#2、#3、#4、#6、#7的一般程序。
步驟4. 經由以氬氣吹氣15分鐘，將在甲苯(50毫升)中之#A3(1當量)的溶液脫氣，再在該溶液中加入Pd2dba3(0.03當量)、BINAP(0.06當量)和Cs2CO3(3當量)，然後加入胺基醇(2當量)。將混合物在氬氣下，100℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以水和鹽水洗滌。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生粗產物。使用在DCM中之0-5% MeOH，藉由矽膠(100-200網眼管柱色層分析法將粗化合物純化。產量：25-45%。
步驟5. 在0℃下，將MsCl(1當量)逐滴加入在DCM(10毫升)中之#A4(1當量)和Et3N(2當量)的溶液中，並在室溫下攪拌3小時。以DCM稀釋反應混合物，並以水和鹽水洗滌。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮。該粗產物不需進一步純化即可用於下一步驟中。
步驟6. 在0℃下，將第三-丁醇(2當量)緩慢地加入在甲苯(1毫升/1毫莫耳)中之氯磺醯異氰酸酯(2當量)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。然後將此溶液(第三-丁基氯磺醯胺基甲酸酯)加入在THF中之#A5(1當量)和DIPEA(4當量)的溶液中，並在室溫下攪拌12小時。以水稀釋該反應混合物用並以EtOAc萃取之。以水、鹽水洗滌有機層，然後在無水Na2SO4上乾燥並濃縮。使用在石油醚中之0-40% EtOAc，藉由矽膠(100-200網眼)管柱色層分析法將粗產物純化。
步驟7. 在0℃，將TFA加入在DCM(8毫升)中之#A6(1當量)的溶液中，並在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以水稀釋，以飽和NaHCO3水溶液中和後以DCM萃取之。以水洗滌有機層，然後在Na2SO4上乾燥並濃縮。經由以DCM和戊烷研製來純化該粗產物，以提供該化合物。在外消旋物質之情況中，藉由手性製備型HPLC將對映異構體分開。
管柱：CHIRALPAK IA，4.6毫米×250.5微米；流動相：正己烷：EtOH(65：35)(用於X3：35：65；用於X2：70：30)，流速：1毫升/分鐘；洗提液：乙醇。
實例1 6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(#1；R=CH3)
LCMS m/z=289.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.37(d，J=6.3Hz，3H)，3.27(m，1H)，3.74(m，1H)，4.63(m，1H)，7.17(d，J=5.7Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.89(dd，J=10.7，2.1Hz，1H)，8.26(m，2H)，8.62(d，J=5.7Hz，1H)。
實例2 6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)(#2；R=CH2CH3)
LCMS m/z=303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.92(t，J=7.4Hz，3H)，1.61-1.86(m，2H)，3.36(dd，J=12.6，4.0Hz，1H)，3.67(dd，J=12.5，6.5Hz，1H)，4.40-4.54(m，1H)，7.73(d，J=2.2Hz，1H)，7.89(dd，J=9.2，2.3Hz，1H)，8.11(br.s.，1H)，8.17(d，J=5.7Hz，1H)，8.27(d，J=9.3Hz，1H)8.62(d，J=5.7Hz，1H)。
實例3 6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)(#3；R=CH2CF3)
LCMS m/z=357.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.72-3.02(m，2H)，3.72-3.87(m，1H)，4.94-5.06(m，1H)，7.76(d，J=2.2Hz，1H)，7.89(dd，J=9.2，2.2Hz，1H)，8.19(d，J=5.7Hz，1H)，8.28-8.36(m，2H)，8.65(d，J=5.7Hz，1H)(水峰下之附加峰)。
實例4 6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)(#4；R=CH2CH2C6H5)
LCMS m/z=379.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.01(br.s.，2H)，2.63-2.81(m，2H)，3.51(br.s.，1H)，3.71(d，J=5.4Hz，1H)，4.52(br.s.，1H)，7.10-7.39(m，5H)，7.51(br.s.，1H)，7.85(d，J=9.1Hz，1H)，8.05(d，J=4.8Hz，1H)，8.17-8.33(m，2H)，8.62(d，J=5.1Hz，1H)。
實例5 6-[1-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(#5；R=CH3、N-CH3)
在0℃下，將K2CO3(2當量)及Mel(2當量)加入在DMF(3毫升)中之#1(1當量)的溶液中並在室溫下攪拌2小時。以水稀釋反應混合物。將所產生之固體過濾，以水洗滌並乾燥。經由以DCM和戊烷研製來純化該粗產物，以取得該純化合物。
LCMS m/z=303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.34(d，J=6.1Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.20(dd，J=10.1，6.5Hz，1H)3.77(dd，J=10.2，6.44Hz，1H)4.68(q，J=6.3Hz，1H)7.85(d，J=2.2Hz，1H)7.90(dd，J=9.2，2.3Hz，1H)8.21(d，J=5.6Hz，1H)8.31(d，J=9.1Hz，1H)8.66(d，J=5.7Hz，1H)。
實例6 6-{(3R)-1,1-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)(#6；R=m-CF3-C6H5)
LCMS m/z=419.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 3.41(dd，J=12.7，4.8Hz，1H)，4.11(dd，J=12.7，6.9Hz，1H)，5.84(t，J=5.9Hz，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.81(dd，J=9.2，2.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.07(d， J=5.8Hz，1H)，8.22(d，J=9.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.57(d，J=5.8Hz，1H)。
實例7 6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)(#7；R=p-Cl-C6H5)
LCMS m/z=385.6(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 4.06(dd，J=12.5，6.9Hz，1H)，5.70(t，J=6.1Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H)，7.57(d，J=2.2Hz，1H)，7.78(dd，J=9.2，2.3Hz，1H)，8.06(d，J=5.6Hz，1H)，8.20(d，J=9.2Hz，1H)，8.43(br.s.，1H)，8.56(d，J=5.8Hz，1H)(水峰下之附加峰)。
步驟1. 第三丁基甲磺醯胺基甲酸酯之合成方法 (#B1)。將在DCM(200毫升)中之Boc2O(41.2克，189.2毫莫耳)的溶液逐滴加入在DCM(200毫升)中之甲烷磺醯胺(15.0克，157.7毫莫耳)、Et3N(23.6毫升，173.5毫莫耳)和DMAP(1.9克，15.8毫莫耳)的攪拌懸浮液中。將所得之懸浮液在室溫下攪拌3小時，並在真空下濃縮。以EtOAc(300毫升)稀釋所得之殘餘物，並以1N HCl(200毫升)酸化之。先以水，再以鹽水洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮，以取得粗混合物，再以在石油醚中之10% EtOAc研製該粗混合物，以產生為白色固體之#B1(25.0克，81%)。Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。
LCMS m/z=194.3(M-H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.44(s，9H)，3.19(s，3H)，7.19(s，1H)。
步驟2. 第三丁基3-羥丁基磺醯胺基甲酸酯(#B2)之合成方法。Freitag,D.,Metz,P.Tetrahedron 2006,62(8),1799-1805。在-78℃，將正丁基鋰(10.2毫升，1M，在己烷中，10.2毫莫耳)加入在THF(20毫升)中之二異丙胺(1.7毫升，10.2毫莫耳)的溶液中，並將所得混合物在-78℃攪拌10分鐘，然後在-5℃下攪拌30分鐘。將反應混合物再冷卻至-78℃，然後將在THF(10毫升)中之#B1(1.0克，5.1毫莫耳)的溶液逐滴加入此反應混合物中(將反應混合物溫度保持在-78℃)並持續攪拌20分鐘。在-78℃下，將在THF(15毫升)中之環氧丙 烷(0.47毫升，6.7毫莫耳)的溶液逐滴加入此反應混合物中，並持續攪拌30分鐘。將反應混合物緩慢升溫至室溫，並持續攪拌16小時。將混合物倒入冰冷之飽和NH4Cl水溶液中。經由加入水來溶解所得之沉澱物，以1N HCl將混合物酸化至pH=3。以DCM萃取該水層。以鹽水洗滌有機層，在無水Na2SO4上乾燥、濃縮，以產生殘餘物，使用二乙醚作洗為提液將殘餘物在矽膠(230-400網眼)上進行色層分析法，以產生為無色油之#B2(0.3克，25%)。Rf：0.3(Et2O)。
LCMS m/z=252.1(M-1)。
步驟3. Boc-保護之磺醯胺酮(#B3)的合成方法。將氯鉻酸吡啶嗡(0.53克，2.5毫莫耳)加入在DCM(15毫升)中之#B2(0.30克，1.2毫莫耳)的溶液中，並將所產生之暗棕色溶液在周圍溫度下攪拌4小時。以Et2O(10毫升)稀釋該反應混合物，並持續攪拌15分鐘。將其通過矽膠(230-400網眼)過濾，並以Et2O洗滌，將濾液在減壓下濃縮，以產生為棕色油之#B3(0.2克68%)。Rf：0.4(Et2O)。
LCMS m/z=250.1(M-H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.51(s，9H)，2.23(s，3H)，3.02(t，J=7.2Hz，2H)，3.68(t，J=6.9Hz，2H)，7.00(s，1H)。
步驟4. 不飽和雜環(#B4)之合成方法。將TFA(4.2毫升，55.7毫莫耳)加入在DCM(50毫升)中之 #B3(3.5克，13.9毫莫耳)的溶液中，並將所產生之溶液加熱至回流48小時。冷卻後，將EtOH(40毫升)加入此溶液中並將此溶液在真空下濃縮至原體積之三分之一，隨後在-20℃下結晶化，以產生為灰白色固體之#B4(1.1克，61%)。Rf：0.3(1：1，EtOAc/DCM)。
GCMS m/z=133.0(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.34(s，3H)，3.18-3.29(m，4H)。
步驟5. 飽和雜環(#B5)之合成方法。在0℃，將NaBH4(0.46克，12.4毫莫耳)一小部分一小部分地加入在無水MeOH(40毫升)中之#B4(1.1克，8.3毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。以冰水將反應混合物焠火並以DCM萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生為無色油之純#B5(0.85克，77%)。Rf：0.4(1：1，EtOAc/DCM)。
GCMS m/z=135.1(M)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.30(d，J=6Hz，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.40-2.56(m，1H)，3.09-3.17(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，4.12(br s，1H)。
步驟6. 偶聯產物(#B6)之合成方法。將Pd2dba3(0.094克，0.10毫莫耳)、BINAP(0.19克，0.31毫莫耳)和Cs2CO3(3.3克，10.3毫莫耳)加入在甲苯(10毫升)中之6-溴異喹啉-1-腈(0.8克，3.4毫莫耳)之脫氣溶液中，接著在氮氣下加入#B5(0.52克，3.8毫莫 耳)。將所產生之反應混合物在110℃下微波處理20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋、過濾，並以水洗滌濾液。將有機層分開，並以EtOAc萃取該水層。將有機層合併，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下蒸發，以產生粗混合物，使用在石油醚中之25% EtOAc，將該粗混合物在矽膠(100-200網眼)上進行色層分析，以產生為淺棕色固體之#B6(0.25克，25%)。Rf：0.4(25% EtOAc/石油醚)。
外消旋性：LCMS m/z=288.1(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.41(d，J=6.3Hz，3H)，2.27-2.38(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.30-3.38(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，4.38-4.44(m，1H)，7.67(d，J=2.1Hz，1H)，7.71(dd，J=2.1，9.3Hz，1H)，7.83(d，J=5.7Hz，1H)，8.35(d，J=9Hz，1H)，8.61(d，J=5.7Hz，1H)。
將外消旋化合物進行色層分析以分離對映異構體。條件：管柱：CHIRAL PAK 1A，4.6×250毫米，5微米；管柱ID：ANL_CHIR IA_145；流動相：A=己烷，B=異丙醇；ISOCRATIC：60：40；流量：0.8毫升/分鐘；柱溫：25℃；洗提液：EtOH。
對映異構體#8：手性HPLC純度：99.38%(保留時間12.55分鐘)。
LCMS m/z=287.9(M+H)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.30(d，J=6.3Hz，3H)，2.10-2.17(m， 1H)，2.65-2.76(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.81(d，J=2.1Hz，1H)，7.87(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，8.20(d，J=5.4Hz，1H)，8.28(d，J=9.0Hz，1H)，8.64(d，J=5.7Hz，1H)。
實例8 6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基]異喹啉-1-腈
LCMS m/z=287.9(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.31(d，J=5.7Hz，3H)，2.08-2.27(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J=9.3Hz，1H)，8.21(d，J=5.4Hz，1H)，8.29(d，J=9.0Hz，1H)，8.64(d，J=5.7Hz，1H)。手性HPLC純度：98.9%(保留時間20.42分鐘)。
步驟1. 偶聯產物(#C1)之合成方法。以氬氣將在甲苯(100毫升)中之#A3(1.0克，4.3毫莫耳)的溶液吹 氣15分鐘。將Pd2dba3(0.12克，0.13毫莫耳)、BINAP(0.24克，0.39毫莫耳)和Cs2CO3(4.7克，14.6毫莫耳)加入該溶液中，再加入外消旋性2-胺基丙-1-醇(0.66毫升，8.6毫莫耳)。將混合物在氬氣，100℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋之，並以水洗滌。以鹽水洗滌該有機層，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下濃縮。使用在石油醚中之25% EtOAc作為洗提液，將該粗化合物藉由矽膠色層分析純化，以產生為黃色固體之產物#C1(0.3克，30%)。Rf：0.3(在石油醚中之40% EtOAc)。LCMS m/z=227.0(M+H)。
步驟2. 甲磺酸產物(#C2)之合成方法。在0℃下，將甲磺醯氯(0.80毫升，10.6毫莫耳)加入在DCM(40毫升)中之#C1(0.60克，2.7毫莫耳)和Et3N(1.4毫升，10.6毫莫耳)的溶液中，並將混合物在室溫下攪拌2小時。以DCM稀釋反應混合物，並以水洗滌。以鹽水洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮。粗產物#C2(0.65克之油狀固體)無需純化即可用於下一步驟中。Rf：0.4(在石油醚中之40% EtOAc)。
LCMS m/z=305.0(M+H)。
步驟3. 環化之Boc保護的產物(#C3)之合成方法。將CISO2NCO(1毫升，10.6毫莫耳)在5分鐘內逐滴加入第三丁醇(1毫升)和甲苯(2.5毫升)之混合物中，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將混合物(第三丁基氯磺醯胺基甲酸酯)加入在THF(10毫升) 中之#C2(0.65克，2.1毫莫耳)和DIPEA(1.8毫升，10.6毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌15小時。以DCM稀釋反應混合物並以水萃取。將有機層在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮。使用在石油醚中之25% EtOAc將產物通過矽膠柱(100-200網眼)純化以產生0.5克(60%)為灰白色固體之#C3。Rf：0.5(在石油醚中之50% EtOAc)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.29(d，J=6.2Hz，3H)，1.59(s，9H)，3.62(m，1H)，4.19(m，1H)，4.26(m，1H)，7.75(t，J=7.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.17(d，J=6.6Hz，1H)，8.21(d，J=6.6Hz，1H)，8.24(d，J=8.4Hz，1H)，8.40(d，J=8.9Hz，1H)。
步驟4. 外消旋混合物(#C4)和最終產物#9之合成方法。在0℃，將TFA(10毫升)加入在DCM(10毫升)中之#C3(0.50克，0.82毫莫耳)的溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，以水稀釋，並以NaHCO3中和，再以DCM萃取並以水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮。經由以DCM和正戊烷處理來將粗化合物純化，以產生0.22克(59%)為白色固體之#C4。Rf：0.3(在石油醚中之60% EtOAc)。將#C4(外消旋性，220毫克)進行手性製備型HPLC以取得為灰白色固體之兩種對映異構體(65毫克之#9和35毫克之另一對映異構體)。手性製備型HPLC條件： 管柱：CHIRALPAK IC，250×30毫米，5微米；流動相：正己烷/EtOH(60%/40%)；流速：30毫升/分鐘。
#9之對映異構體：手性HPLC純度：98.60%(保留時間10.93分鐘)。
實例9 6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈 (立體化學為任意指定的)
LCMS m/z=286.0(M-H)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.31(d，J=6.2Hz，3H)，3.13-3.25(m，1H)，3.71(dt，J=12.5，6.8Hz，1H)，4.49-4.62(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.99(t，J=7.8Hz，1H)，8.07(d，J=6.6Hz，1H)，8.14(d，J=8.9Hz，1H)，8.28(d，J=8.4Hz，1H)。手性HPLC純度：99.1%(保留時間17.12分鐘)。
步驟1. 胺基酯(#D1)之合成方法。在0℃下，將亞硫醯氯(8.5毫升，116.5毫莫耳)加入在MeOH(170毫升)中之胺基酸(4.0克，38.8毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。藉由TLC監測該反應，當起始物質消失後，將其冷卻至室溫，並加入固體NaHCO3。將反應混合物過濾，在真空中濃縮，並以二乙醚研製所產生之殘餘物，以產生為白色固體之粗#D1(4克，90%)。Rf：0.4(t-BuOH：AcOH：水(4：0.5：0.5))。
GCMS m/z=117.1(M)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.17(d，J=6.8Hz，3H)，2.83-2.88(m， 2H)，3.03-3.05(m，1H)，3.65(s，3H)，8.02-8.30(br s，3H)。
步驟2. 胺基醇(#D2)之合成方法。在0℃，氮氣下，將#D1(2.0克，13.0毫莫耳)分批加入在THF(75毫升)中之LiAlH4(1.4克，39.2毫莫耳)的懸浮液中。將反應混合物攪拌30分鐘，然後在室溫下再攪拌30分鐘。將反應混合物回流2小時，然後將其冷卻至-10℃，再小心地以冰冷的水(1.4毫升)淬火。加入10%NaOH溶液(2.8毫升)和冰冷的水(4.2毫升)，並將混合物攪拌15分鐘。將其過濾，以EtOAc(3×100毫升)洗滌濾液，在無水Na2SO4上乾燥並在真空下濃縮，以取得為淡黃色液體之#D2(1.2克，86%)。Rf：0.2(在DCM中之20% MeOH)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.78(d，J=6.8Hz，3H)，1.46-1.54(m，1H)，2.41-2.45(m，2H)，2.50-2.54(m，1H)，3.22-3.34(m，4H)。
步驟3. 偶聯產物(#D3)之合成方法。在室溫下，將K3PO4(6.1克，28.8毫莫耳)、BINAP(0.44克，0.72毫莫耳)和Pd2(dba)3(0.32克，0.36毫莫耳)加入在DMSO中之6-溴-1-氰異喹啉#A3(1.7克，7.2毫莫耳)、#D2(1.2克，14.5毫莫耳)的脫氣懸浮液中。將反應混合物在105℃加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，加入水(500毫升)，接著加入EtOAc(100毫升)，並將該混合物攪拌10分鐘。將雙相混合物通過CeliteTM墊過濾並 以EtOAc(100毫升)洗滌。將有機層分離，並以EtOAc(3×100毫升)萃取水層。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。在100-200網眼矽膠上，使用在石油醚中之50-70% EtOAc作為洗提液，藉由管柱色層分析法將其純化，以取得為黃色固體之#D3(0.5克，48.5%)。Rf：0.4(在石油醚中之60% EtOAc)。
LCMS m/z=242.0(M+H)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.97(d，J=6.4Hz，3H)，1.87-1.99(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.38-3.42(m，2H)，4.59(t，J=5.2Hz，1H)，6.77(d，J=2.0，1H)，7.01(t，J=5.6Hz，1H)，7.34(dd，J=9.2Hz，J=2.0Hz，1H)，7.73(d，J=6.0Hz，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，8.312(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟4. 甲磺醯化之偶聯產物(#D4)。在0℃，將三乙胺(0.44毫升，3.1毫莫耳)加入在DCM中之#D3(0.50克，2.0毫莫耳)的溶液中。將甲磺醯氯(0.25毫升，3.1毫莫耳)在10分鐘內加入其中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由TLC監測，當起始物質消失後，以DCM將其稀釋，並以水洗滌之。將有機層分開，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生為黃色固體之粗#D4(0.6克，粗)。其不經任何純化用於下一步驟中。Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。
LCMS m/z=320.0(M+H)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 1.17(d，J=6.8Hz，3H)，2.32-2.37(m，1H)，3.06(s，3H)，3.26-3.41(m，2H)，4.16-4.20(m，1H)，4.33-4.37(m，1H)，4.75(br s，1H)，6.70(d，J=2.4，1H)，7.09(dd，J=9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.57(d，J=6.0Hz，1H)，8.05(d，J=9.2Hz，1H)，8.39(d，J=5.6Hz，1H)。
步驟5. 環化及非環化之中間體(#D5、#D6)。在-5℃，將氯磺醯異氰酸酯(1.2毫升，13.1毫莫耳)逐滴加入在甲苯(4.0毫升)中之第三丁醇(1.4毫升，13.1毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然後將THF(1毫升)加入所產生之懸浮液中，以產生澄清溶液。在另一燒瓶中，將DIPEA(2.3毫升，13.1毫莫耳)加入在乾THF(3毫升)中之#D4(0.6克，粗2.6毫莫耳)的溶液中。在室溫下，在20分鐘之期間內將上述製備之試劑(CISO2NH-Boc)逐滴加入此反應混合物中。然後，將所產生之反應混合物在室溫下攪拌16小時。以EtOAc(100毫升)稀釋該混合物並以水(100毫升)洗滌之。以EtOAc(2×100毫升)洗滌該水層，並將所有有機層合併，在Na2SO4上乾燥，在減壓下濃縮，以產生粗產物(LCMS顯示出所需之#D6和未環化之#D5)。使用在石油醚中之10-30% EtOAc作為洗提液，在100-200網眼矽膠上藉由管柱色層分析純化此粗產物，以取得所需之#D6(0.35克，47.8%)，和未環化之#D5(0.22克，粗)。
將該未環化之#D5(0.22克，粗)溶解於THF(1毫升)中，並將DIPEA(0.6毫升)加入此溶液中。將反應混合物在室溫下另外攪拌12小時。之後，以EtOAc稀釋(100毫升)之，並以水(100毫升)洗滌之。以EtOAc(2×100毫升)洗滌該水層，將所有的有機層合併，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以取得粗產物。使用在石油醚中之10-30% EtOAc作為洗提液，在100-200網眼矽膠上藉由管柱色層分析純化此粗產物，以產生所需之#D6(1.1克，13.2%)。#D6之總量為(0.5克，2步驟為60%，LCMS純度為82%)。Rf：0.8(在油醚中之60% EtOAc)。
LCMS m/z=403.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.04(d，J=6.8Hz，3H)，1.50(s，9H)，2.38-2.48(m，1H)，3.65-3.82(m，2H)，3.92-4.02(m，1H)，4.30-4.38(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.88(m，2H)，8.34-8.37(d，J=9.2Hz，1H)，8.67(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟6. 外消旋體#D7和最終產物(#10，#11)。在0℃，將TFA(5毫升)加入在DCM(100毫升)中之#D6(0.15克，0.37毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌1小時。在0℃，以飽和NaHCO3水溶液中和該溶液。以水稀釋該混合物，以DCM(3×100毫升)萃取之。將合併之有機層在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以取得外消旋體#D7(0.10毫克，73%)。
LCMS m/z=303.0(M+H)。Rf：0.3(在石油醚中之60% EtOAc)。
分離對映異構物：將#D7進行手性分離，以產生最終化合物#10(0.015毫克)及#11(0.016毫克)。
管柱：CHIRALPAK IA，4.6×250毫米，5微米；流動相：正己烷/i-PrOH/DCM(60%/15%/15%)；流速：0.8毫升/分鐘。
實例10 6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈(#10；R=(R)-CH3)
LCMS m/z=303.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.98(d，J=6.4Hz，3H)，2.22-2.26(m，1H)，3.16-3.22(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，7.75-7.79(m，1H，在D2O交換中消失)，7.95(dd，J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H)，8.06(d，J=1.6Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.703(d，J=5.2Hz，1H)。Rf：0.3(在石油醚中之60% EtOAc)。手性HPLC純度：98.2%(保留時間11.43分鐘)。
實例11 6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈(#11；R=(S)-CH3)
LCMS m/z=301.0(M-1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.98(d，J=7.2Hz，3H)，2.22-2.27(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，7.76-7.79(m，1H，在D2O交換中消失)，7.96(dd，J=9.2Hz，J=2.0Hz，1H)，8.06(d，J=2.0Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.70(d，J=5.2Hz，1H)。Rf：0.3(在石油醚中之60% EtOAc)。手性HPLC純度：97.5%(保留時間12.81分鐘)。
以下通式之標的#12、#13、#14、#15、#17、#18、#19、#20、#21、#22係根據上文概述之用於標的#10、#11的類似程序製備。
實例12 6-{(3R)-1,1-二氧代-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#12；R=C6H5)
LCMS m/z=365.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 3.39-3.57(m，2H)，3.67-3.81(m，1H)，3.87(d，J=11.2Hz，1H)，4.14(t，J=11.9Hz，1H)，7.26-7.48(m，5H)，8.02(d，J=9.37Hz， 2H)，8.13(br.s.，1H)，8.25(d，J=7.0Hz，2H)8.69(d，J=5.4Hz，1H)。
實例13 6-(4,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈(#13；R’=(gem-(CH3)2)
LCMS m/z=317.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.10(s，6H)，3.16(d，J=7.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，7.92(dd，J=9.1，2.1Hz，1H)，7.97-8.04(m，2H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J=5.6Hz，1H)。
實例14 6-(6,6-二氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-基)異喹啉-1-腈(#14；R’=環丙基)
LCMS m/z=315.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.66(d，J=6.2Hz，4H)，3.24(d，J=7.1Hz，2H)，3.64(s，2H)，7.89-8.00(m，2H)，8.03(d，J=2.1Hz，1H)，8.21-8.27(m，2H)，8.69(d，J=5.6Hz，1H)。
實例15 6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#15；R’=CH2-[m-CH3-C6H4])
LCMS m/z=393.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.26(s，3H)，2.58-2.69(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，3.63-3.81(m，2H)，6.98-7.11(m，3H)，7.18(t，J=7.5Hz，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.93(dd，J=9.1，2.0Hz，1H)，8.03(d，J=2.1Hz，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.70(d，J=5.6Hz，1H)(水峰下附加質子且不能被整合)。
標的#16係根據上文概述之用於標的#5的類似程序製備。
實例16 6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#16；R’=CH3，N-C2H5)
LCMS m/z=303.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.95(d，J=6.3Hz，3H)，1.15(t，3H)，DMSO峰下一個質子，3.09-3.14(m，1H)，3.20-3.26(m，3H)，3.64-3.69(m，2H)，7.96(dd，J=8.8Hz，J=2.1Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.21-8.25(m，2H)，8.703(m，1H)。
實例17 6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈 (外消旋混合物)
LCMS m/z=303.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.39(d，J=6.3Hz，3H)，1.79-1.94(m，1H)，2.05(dd，J=14.1，2.5Hz，1H)，3.66-3.77(m，1H)，4.03-4.18(m，2H)，7.78-7.91(m，3H)，8.34(d，J=9.0Hz，1H)，8.66(d，J=5.7Hz，1H)(NH質子交換)。
實例18 6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#18；R’=(S)-p-CH3-C6H4)
LCMS m/z=379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.29(s，3H)，3.36-3.52(m，2H)，3.71(d，J=12.0Hz，1H)，3.83(d，J=11.0Hz，1H)，4.05-4.16(m，1H)，7.19(m，J=7.9Hz，2H)，7.30(m，J=7.9Hz，2H)，7.95-8.05(m，2H)，8.09-8.14(m，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J=5.6Hz，1H)。
實例19 6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#19；R’=(R)-p-CH3-C6H4)
LCMS m/z=379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.29(s，3H)，3.36-3.53(m，2H)，3.63-3.77(m，1H)，3.83(d，J=11.0Hz，1H)，4.03-4.16(m，1H)，7.19(m，J=7.9Hz，2H)，7.30(m，J=8.0Hz，2H)，7.94-8.05(m，2H)，8.12(d，J=1.9Hz，1H)，8.21-8.30(m，2H)，8.69(d，J=5.5Hz，1H)。
實例20 6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#20；R’=(S)-C2H5)
LCMS m/z=317.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.94(t，J=7.5Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.91-2.07(m，1H)，3.19(dd，J=14.0，10.4Hz，1H)，3.37-3.48(m，1H)，3.63(dd，J=12.4，10.3Hz，1H)，3.74-3.84(m，1H)，7.73(s，1H)，7.95(dd，J=9.1，2.2Hz，1H)，8.06(d，J=2.1Hz，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.70(d，J=5.6Hz，1H)。
實例21 6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)(#21；R’=(S)-m-CH3-C6H4)
LCMS m/z=379.1(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 2.32(s，3H)，3.35-3.54(m，2H)，3.66-3.79(m，1H)，3.84(d，J=10.7Hz，1H)，4.06-4.19(m，1H)，7.12(d，J=7.3Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.96-8.05(m，2H)，8.12(d，J=2.1Hz，1H)，8.21-8.28(m，2H)，8.69(d，J=5.7Hz，1H)。
實例22 6-(1,1-二氧代-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈 (外消旋混合物)(#22；R’=C3H7)
LCMS m/z=331.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.81-0.96(m，3H)，1.33(br.s.，4H)，2.09(br.s.，1H)，3.12-3.25(m，1H)，3.41(d，J=13.5Hz，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.77(d，J=10.4Hz，1H)，7.73(dd，J=9.0，4.6Hz，1H)，7.95(d，J=9.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.70(d，J=5.6Hz，1H)。
步驟1. 甲基丙胺酸(#E1)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(18.4毫升，252.8毫莫耳)加入在甲醇中之丙胺酸(15.0克，168.5毫莫耳)的溶液中。然後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。起始原料耗盡後，將反應物冷卻至0℃並以固體NaHCO3處理之。將漿液通過CeliteTM墊過濾，並以甲醇(100毫升)漂洗。將濾液在減壓下濃縮以提供殘餘物，並以DCM稀釋之，以水、鹽水洗滌、乾燥並濃縮以產生#E1(19.0克，粗)。將其用於下一步驟中，無需進一步純化。Rf：0.6(在DCM中之20%甲醇)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.36(d，J=7.2Hz，3H)，3.11(s，1H)，3.68(s，3H)，3.90(q，J=7.2Hz，1H)，6.50(br s，3H)。
步驟2. 胺基醇(#E2)之合成方法。將在THF(300毫升)中之#E1(19.0克，184.5毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並在30分鐘內將LiAlH4(21.0克，553.4毫莫耳)分批加入其中。將反應混合物在室溫下攪拌，直至反應混合物變成漿液，然後回流2小時。將反應混合物冷卻至室 溫，以2N NaOH溶液淬火至pH 7。將該固體通過CeliteTM墊過濾，並以THF(100毫升×3)洗滌之。將濾液在減壓下濃縮，以產生粗物質。以100% MeOH作為洗提系統，藉由中性氧化鋁管柱色層分析法純化產物，以產生為棕色液體之#E2(6.0克，43%)。Rf：0.1(在DCM中之20% MeOH)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.89(d，J=6.4Hz，3H)，2.71-2.78(m，1H)，3.06-3.10(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)。
步驟3. 6-胺基異喹啉(#E3)之合成方法。將在無水DMSO(35毫升)中之#A2(4.0克，51.7毫莫耳)、6-溴異喹啉-1-腈#A3(6.0克，25.9毫莫耳)、BINAP(3.2克，5.2毫莫耳)、Pd2(dba)3(2.3克，2.6毫莫耳)及磷酸鉀(11.0克，51.7毫莫耳)的溶液在80℃加熱2小時。在TLC上觀察到6-溴異喹啉-1-腈#A3完全消失。將反應混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM墊過濾，以水(100毫升)稀釋該濾液。以EtOAc(100毫升×3)萃取混合物。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質，使用在石油醚中之40% EtOAc作為洗提系統，藉由矽膠(100-200網眼)管柱色層分析法將該粗物質純化，以產生為黃色固體之#E3(1.5克，25.4%)。Rf：0.4(在石油醚中之60% EtOAc)。
LCMS m/z=227.9(M+H)；1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.18(d，J=6.8Hz，3H)，3.36-3.47(m， 1H)，3.48-3.53(m，1H)，3.60-3.66(m，1H)，6.80-6.82(m，2H)，7.32(dd，J=2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.72(d，J=5.6Hz，1H)，7.87(d，J=9.6Hz，1H)，8.30(d，J=5.6Hz，1H)。
步驟4. 醛產物(#E4)之合成方法。將在EtOAc(15毫升)中之#E3(0.70克，3.1毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並將IBX(1.7克，6.2毫莫耳)分批加入其中。將反應混合物在80℃攪拌2小時並冷卻至室溫。然後，將反應混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc漂洗。以飽和NaHCO3水溶液(50毫升)洗滌該濾液。收集有機層，以水、鹽水洗滌之，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生#E4(0.7克，粗)。以此形式用於下一步驟中，不經任何進一步之純化。Rf：0.7(在石油醚中之60% EtOAc)。
LCMS M/Z=225.9(M+H)。
步驟5. 產物(#23)之合成方法。將在THF(15毫升)中之#E4(0.70克，粗，3.1毫莫耳)、氟化銫(2.3克，15.5毫莫耳)的溶液冷卻至-78℃，並在10分鐘內將Me3SiCF3(0.7毫升，4.7毫莫耳)逐滴加入其中。攪拌1小時後，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入水(50毫升)，並以EtOAc(50毫升×3)萃取該反應混合物。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之30% EtOAc作為洗提液，在矽膠(230-400網眼)上藉由色層分析法分離 該立體異構體，以產生化合物#23(55毫克，6%)及其立體異構體(130毫克，14%)。總產量(185毫克，20%)。Rf：0.5(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC純度：95.9%純度。使用結晶學來派定該絕對立體化學。
實例23 6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈(#23)
LCMS m/z=296.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.27(d，J=8.0Hz，3H)，4.01-4.04(m，1H)，4.11-4.15(m，1H)，6.69(d，J=6.8Hz，1H)，6.76(d，J=9.2Hz，1H)，6.89(d，J=2.0Hz,1H)，7.44(dd，J=2.0Hz，1H)，7.74(d，J=5.6Hz，1H)，7.88(d，J=9.6Hz，1H)，8.33(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟1. 氮雜環丁烷-2-羧酸乙酯(#F1)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(5.5毫升，74.3毫莫耳)加入在乙醇中之氮雜環丁烷-2-羧酸(5.0克，49.5毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。當該起始物質耗盡後，將反應物冷卻至0℃，並以固體NaHCO3處理之。將漿液通過Celite TM 墊過濾並以乙醇(100毫升)洗滌之。在減壓下去除濾液，以產生殘餘物，然後將其溶解於DCM中，並以水、鹽水洗滌，乾燥並濃縮之，以產生#F1(6.3克，100%粗)。將殘餘物用於下一步驟中，不經任何進一步純化。Rf：0.6(在DCM中之10% MeOH)。
GCMS m/z=129.2；1H NMR(300MHz，D2O)：δ 1.33(t，J=6.9Hz，3H)，2.70-2.92(m，2H)，3.95-4.08(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，4.37(q，J=6.9Hz，2H)，5.21(t，J=9.9Hz，1H)。
步驟2. 氮雜環丁烷-2-基甲醇(#F2)之合成方法。將在THF(300毫升)中之#F1(9.0克，70.0毫莫耳)的溶液冷卻至0℃。將LiAlH4(8.0克，210.0毫莫耳)在30分鐘內分批加入其中。然後，將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，再回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在0℃下，將飽和NH4Cl水溶液(80毫升)逐滴加入其中。將反應混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc(100毫升×3)洗滌之。將濾液在減壓下濃縮，以產生粗#F2，使用在DCM中之10% MeOH作為洗提液，藉由矽膠(100-200網眼)管柱色層分析來純化粗#F2，以產生為棕色液體之#F2(4.5克，74%)。Rf：0.2(在DCM中之20% MeOH)。
GCMS m/z=87.0(M+H)。
步驟3. 6-胺基異喹啉(#F3)之合成方法。將在無水DMSO(35毫升)中之#F2(4.5克，51.7毫莫耳)、6-溴異喹啉-1-腈(6.0克，25.9毫莫耳)、BINAP(3.2克，5.1毫莫耳)、Pd2(dba)3(2.3克，2.6毫莫耳)和磷酸鉀(11.0克，51.7毫莫耳)的溶液在80℃加熱2小時。在TLC上觀察6-溴異喹啉-1-腈至完全消失。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite TM 墊過濾並以水(100毫升)稀釋濾液。以EtOAc(100毫升×3)萃取該混合物。將合併之有機層在無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在DCM中之10% MeOH作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法來純化該產物，以產 生為黃色固體之外消旋#F3(1.5克，24.3%)。Rf：0.4(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC：兩種對映異構體(61.0%，39.0%)。
LCMS m/z=240.1(M+H)。1H NMR(400MHz，d 6-DMSO)：δ 2.19-2.27(m，1H)，2.36-2.45(m，1H)，3.67-3.84(m，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.33-4.39(m，1H)，5.09(t，J=4.8Hz，1H)，6.83(d，J=1.6Hz，1H)，7.33(dd，J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H)，7.78(d，J=6.4Hz，1H)，7.97(d，J=8.8Hz，1H)，8.36(d，J=5.6Hz，1H)。
步驟4. 醛(#F4)之合成方法。將在EtOAc(45毫升)中之#F3(1.5克，6.3毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並將IBX(3.5克，12.6毫莫耳)在10分鐘內分批加入其中。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite TM 墊過濾，並以飽和NaHCO3水溶液(100毫升)洗滌該濾液。將有機層分離，以水、鹽水洗滌之，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生#F4(1.5克，粗)。其不需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.5(在石油醚中之60% EtOAc)。
LCMS m/z=238.1(M+H)。
步驟5. 產物(#24，#25)之合成方法。將在THF(30毫升)中之#F4(如上述之1.5克粗物質，~6.3毫莫耳)和氟化銫(5.1克，34.2毫莫耳)的溶液冷卻至-78℃。在10分鐘內將Me3SiCF3(1.5毫升，9.5毫莫耳)逐 滴加入混合物中。將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌16小時。以水(100毫升)稀釋該反應混合物，並以EtOAc(100毫升×3)萃取之。將該合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之40% EtOAc作為洗提液，以在矽膠(230-400網眼)上藉由色層分析法純化，以提供不可分割之非對映異構體(650毫克，產量33%)混合物，將其藉由手性製備型HPLC進一步分離，以產生標的化合物#24(92毫克，5%)和#25(44毫克，2%)及其他兩種非對映異構體。
最終標的#24。Rf：0.3(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC純度：98.2%。
最終標的#25。Rf：0.4(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC純度：99.0%。
實例24 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈(#2) (立體化學任意指定)
LCMS m/z=308.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 2.39-2.50(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.83(q，J=7.8Hz，1H)，4.27-4.34(m，1H)，4.52-4.66(m，1H)，5.29(br s，1H，在D2O交換中消失)，6.16(d，J=2.1Hz，1H)，6.88(dd，J=6.3Hz，J=3.0Hz，1H)，7.33(d，J=5.7Hz，1H)，7.81(d， J=9.0Hz，1H)，8.17(d，J=5.7Hz，1H)。
實例25 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=308.0(M+1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 2.32-2.50(m，1H)，2.85-2.30(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，4.27-4.32(m，1H)，4.54-4.67(m，2H)，5.29(br s，1H，在D2O交換中消失)，6.19(d，J=2.1Hz，1H)，6.89(dd，J=9.0Hz，J=2.1Hz，1H)，7.35(d，J=5.7Hz，1H)，7.83(d，J=9.0Hz，1H)，8.19(d，J=6.3Hz，1H)。
步驟1. 第三丁基二甲基甲矽烷醇(#G1)之合成方法。在0℃，將第三丁基二甲基氯矽烷(0.9克，6.2毫莫耳)加入在DMF(10毫升)中之#E3(0.7克，3.1毫莫耳)和咪唑(0.6克，9.2毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。在起始物質消耗後，以水(50毫升)稀釋該反應混合物並以EtOAc(50毫升×3)萃取之。將合併之有機層乾燥，並在減壓下濃縮，以產生粗#G1。使用在在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法來純化該產物，以產生為棕色固體之#G1(0.7克，66.5%)。Rf：0.5(在石油醚中之30% EtOAc)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.07(s，6H)，0.91(s，9H)，1.29(d，J=6.0Hz，3H)，3.65-3.75(m，3H)，4.59(d，J=6.8Hz，1H)，6.70(d，J=2.4Hz，1H)，7.05(dd，J=1.6Hz，8.8Hz，1H)，7.53(d，J=6.0Hz，1H)，8.04(d，J=8.8Hz，1H)，8.36(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟2. 第三丁基二甲基矽烷甲醇(#G2)之合成方法。在0℃，將#G1(0.70克，2.1毫莫耳)逐滴加入在THF(15毫升)中之NaH(0.20克，8.2毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後加入Mel(0.40毫升，6.2毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後在50℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻，以冰冷的水(10毫升)淬火，並以EtOAc(25毫升×2) 萃取之。將所有的有機層合併，在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生為油狀固體之粗#G2。使用在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法來純化該產物，以產生為黃色固體(0.13克，17.3%)之#G2。Rf：0.6(在石油醚中之30% EtOAc)。
LCMS m/z=356.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.002(s，6H)，0.78(s，9H)，1.26(d，J=6.8Hz，3H)，2.94(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，4.24-4.29(m，1H)，6.82(d，J=2.0Hz，1H)，7.45(dd，J=2.8Hz，9.6Hz，1H)，7.54(d，J=5.6Hz，1H)，8.08(d，J=9.2Hz，1H)，8.35(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟3. N-甲基胺基醇(#G3)之合成方法。在室溫下，將1M TBAF(2毫升，在THF中，2.1毫莫耳)之溶液加入在THF(10毫升)中之#G2(0.25克，1.0毫莫耳)的溶液中。以EtOAc(50毫升)稀釋該反應混合物，並以水和鹽水洗滌該有機層。將合併之有機層在無水Na2SO4上乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以產生粗#G3。使用100% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法來純化該粗產物，以產生為黃色油狀液體之#G3(0.13克，75.4%)。Rf：0.3(在石油醚中之40% EtOAc)。
LCMS m/z=242.0(M+H)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ 3.05(s，3H)，3.68-3.81(m，3H)，3.36-3.63(m，1H)，6.93(d，J=2.4Hz，1H)，7.50(dd，J=2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.58(d，J=5.6Hz，1H)，8.12(d，J=1.2Hz，1H)，8.38(q，1H)。
步驟4. N-甲基胺基醛(#G4)之合成方法。將在EtOAc(5毫升)中之#G3(0.13克，0.54毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並將IBX(0.38克，1.3毫莫耳)分批加入其中。將該反應混合物在70℃攪拌2小時，然後將其冷卻至室溫，通過Celite TM 墊過濾，並以EtOAc(25毫升)洗滌之。以飽和NaHCO3水溶液(10毫升)、水及鹽水洗滌該濾液。將有機層分開，在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生#G4(0.13克，粗)。該產物不需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.5(在石油醚中之60% EtOAc)。
LCMS m/z=240.0(M+H)。
步驟5. 產物(#26，#27)之合成方法。將在THF(5毫升)中之#G4(0.13克，粗，0.54毫莫耳)、氟化銫(0.40克，2.7毫莫耳)的溶液冷卻至-78℃，並在10分鐘內將Me3SiCF3(0.12毫升，0.8.毫莫耳)逐滴加入其中。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。加入水(2毫升)，以EtOAc(100毫升)稀釋該混合物，以水、鹽水洗滌、在無水硫酸鈉上乾燥並在減壓下濃縮，以產生該產物之粗混合物。藉由手性製備型HPLC分離該異構體，以產生化合物#26(23毫克，13.6%)及#27(11毫克， 6.5%)。總產量(34毫克，21%)。
#26. Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC純度：97.9%。
#27. Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。手性HPLC純度：98.5%。
實例26 6-{甲基[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=310.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.32(d，J=6.3Hz，3H)，2.94(s，3H)，4.20-4.26(m，1H)，4.40-4.45(m，1H)，6.67(d，J=6.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.64(d，J=9.9Hz，1H)，7.85(d，J=5.7Hz，1H)，8.02(d，J=9.0Hz，1H)，8.38(d，J=5.4Hz，1H)。
實例27 6-{甲基[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=310.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.30(d，J=6.3Hz，3H)，2.97(s，3H)，4.22-4.25(m，1H)，4.49-4.53(m，1H)，6.55(d， J=6.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.65(d，J=7.5Hz，1H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，8.04(d，J=9.0Hz，1H)，8.37(d，J=9.2Hz，1H)。
步驟1. 產物(#H1)之合成方法。將在DMSO(15毫升)中之6-溴異喹啉-1-腈#A3(4.5克，19.3毫莫耳)、(R)-六氫吡啶羧酸(2.7克，20.9毫莫耳)、CuI(3.2克，1.9毫莫耳)和K2CO3(5.4克，39.1毫莫耳)的混合物在90℃加熱5小時。在TLC上觀察6-溴異喹啉-1-腈之消耗。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite TM 墊過濾，以EtOAc漂洗並以水(200毫升)稀釋濾液。以EtOAc(100毫升×3)洗滌該濾液。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥、過濾並在減壓下濃縮，以產生粗物質。以戊烷研製此粗物質，以產生為純黃色固體之#H1(4克，72%)。Rf：0.1(EtOAc)。
LCMS m/z=281.9(M+H)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.56-1.89(m，3H)，2.26(d，J=12.6Hz，1H)，2.71(dd，J=15.3Hz，17.4Hz，1H)，3.16(td， J=12.6Hz，3.6Hz，1H)，3.90(d，J=11.7Hz，1H)，4.99(d，J=3.3Hz，1H)，7.26(d，J=2.7Hz，1H)，7.75(dd，J=9.2Hz，J=2.4Hz，1H)，7.86(d，J=5.4Hz，1H)，7.98(d，J=9.0Hz，1H)，8.41(d，J=6.3Hz，1H)，12.60(br s，1H)。
步驟2. 甲酯產物(#H2)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(2.0毫升，28.6毫莫耳)加入在甲醇中之#H1(4.0克，14.3毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。當起始物質耗盡後，將反應物冷卻至0℃，並以固體NaHCO3處理之。過濾混合物，以除去固體，並在減壓下濃縮該濾液。以EtOAc稀釋殘餘物，以水和鹽水洗滌之。將有機層在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法來純化該粗物質，以產生#H2(3.5克，84%)。Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。
LCMS m/z=296.0(M+H)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.56-1.61(m，1H)，1.71-1.89(m，3H)，2.24(d，J=12Hz，1H)，2.73(d，J=15.2Hz，1H)，2.87(d，J=15.2Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.91(d，J=11.2Hz，1H)，5.14(d，J=3.6Hz，1H)，7.29(d，J=2.4Hz，1H)，7.76(dd，J=2.8Hz，9.6Hz，1H)，7.87(d，J=5.6Hz，1H)，7.99(d，J=9.6Hz，1H)，8.43(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟3. 醇(#H3)之合成方法。將在乙醇(35毫升)中之#D2(3.5克，11.9毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並在30分鐘內將NaBH4(0.90克，23.7毫莫耳)分批加入其中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在0℃，將水(10毫升)加入該反應混合物中，並在減壓下除去乙醇。以EtOAc(300毫升)稀釋所產生之粗物質，並以水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之30% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法來純化該粗物質，以產生#H3(1.3克，41%)。Rf：0.5(在石油醚中之50% EtOAc)。
LCMS m/z=268.0(M+H)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.51-1.64(m，4H)，1.77(d，J=10.5，1H)，1.94(d，J=5.7Hz，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.48-3.66(m，2H)，3.81(d，J=13.2Hz，1H)，4.22(br s，1H)，4.74(t，1H)，7.19(s，1H)，7.73(dd，J=2.1Hz，9.9Hz，1H)，7.79(d，J=5.7Hz，1H)，7.94(d，J=9.9Hz，1H)8.36(d，J=5.4Hz，1H)。
步驟4. 醛(#H4)之合成方法。將在EtOAc(10毫升)中之#H 3(1.3克，4.9毫莫耳)的溶液冷卻至0℃，並在10分鐘內將IBX(2.7克，9.7毫莫耳)一部分一部分地加入其中。將反應混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，並通過Celite TM 墊過濾。以飽和NaHCO3水溶 液(30毫升)洗滌該濾液。將有機層分開，以水、鹽水洗滌之，在無水Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生#H4(1克，粗)。此物質不需任何進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.6(在石油醚中之50% EtOAc)。
1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.48-1.52(m，1H)，1.53-1.74(m，3H)，3.01-3.20(m，1H)，3.97-4.12(m，1H)，5.07(d，J=4.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.75(d，J=9.6Hz，1H)，7.84(d，J=5.4，1H)，7.99(d，J=9.0Hz，1H)，8.42(d，J=5.4Hz，1H)，9.67(s，1H)。
步驟5. 產物(#28，#29)之合成方法。將在THF(10毫升)中之#D4(1.0克，粗，3.8毫莫耳)、CsF(3.1克，20.5毫莫耳)的溶液冷卻至-78℃。在10分鐘內，將Me3SiCF3(0.47毫升，6.0毫莫耳)逐滴加入其中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在0℃下加入水(20毫升)。以EtOAc(100毫升×3)洗滌該混合物。將合併之有機層在無水硫酸鈉上乾燥，並在減壓下濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液，在矽膠(230-400網眼)上藉由色層分析法純化，以產生最終化合物之混合物(500毫克，94% LCMS純度)。將此混合物再次藉由手性製備型HPLC純化，以產生標的化合物#28(303毫克，24%)和#29(104毫克，8%)。總產量(407毫克，32%)。最終標的GCSW #193966： #28. Rf：0.5(在石油醚中之40% EtOAc)。手性HPLC純度(99.1%)。
#29. Rf：0.5(在石油醚中之40% EtOAc)。手性HPLC純度(98.7%)。
實例28 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.61-1.77(m，6H)，3.24(d，J=11.1Hz，1H)，3.90(d，J=13.5Hz，1H)，4.43(d，J=9.0Hz，1H)，4.56(m，1H)，6.37(d，J=6.3Hz，1H)，7.21(d，J=2.1Hz，1H)，7.70(dd，J=2.4Hz，9.2Hz，1H)，7.81(d，J=5.7Hz，1H)，7.95(d，J=9.0Hz，1H)，8.36(d，J=5.4Hz，1H)。
實例29 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.49-1.68(m，4H)，1.76-1.85(m，1H)，2.08(d，J=13.5Hz，1H)，3.25-3.29(m， 1H)，3.92(d，J=13.8Hz，1H)，4.36(br s，1H)，4.55-4.60(m，1H)，6.64(d，J=7.2Hz，1H)，7.24(d，J=2.1Hz，1H)，7.65(d，J=2.1Hz，9.6Hz，1H)，7.83(d，J=5.4Hz，1H)，7.99(d，J=9.6Hz，1H)，8.38(d，J=5.4Hz，1H)。
步驟1. 胺基酯(#I1)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(56.0毫升，775.0毫莫耳)逐滴加入在甲醇(1.3升)中之胺基酸(100.0克，775.0毫莫耳)的溶液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空下去除過量之甲醇，以產生粗混合物。將其溶解於DCM中，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，在Na2SO4上乾燥並濃縮之，以產生為黃色液體之粗#I1(80克，72%)。Rf：0.4(在DCM中之10% MeOH，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.92-2.01(m，1H)，2.03-2.16(m，2H)，2.27-2.37(m，1H)，3.67(s，3H)，4.16-4.20(m，1H)，8.00(s，1H)。
步驟2. 胺基醇(#I2)之合成方法。在0℃，在30分鐘之期間內將NaBH4(21.1克，558.9毫莫耳)分批加入在乙醇(800毫升)中之#I1(80.0克，558.9毫莫耳)的溶液中並在室溫下持續攪拌5小時。以濃HCl將反應混合物酸化，通過Celite TM 墊過濾並以乙醇洗滌。在真空下除去乙醇，以產生為無色黏性液體之#I2(48克，75%)。Rf：0.3(在石油醚中之50% EtOAc，KMnO4活化)。
LCMS m/z=116.0(M+H)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.65-1.78(m，1H)，1.90-2.13(m，3H)，2.27-2.37(m，1H)，3.30(d，2H，J=6Hz)，3.46-3.56(m，1H)，7.59(s，1H)。
步驟3. TIPs醚(#I3)之合成方法。在0℃，將TIPSCI(55.5毫升，260.6毫莫耳)逐滴加入在DCM(500毫升)中之#I2(25.0克，217.1毫莫耳)和咪唑(19.2克，282.2毫莫耳)的溶液中，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。以水將反應混合物淬火，將DCM層分開並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，先以10%檸檬酸水溶液洗滌，再以水和鹽水洗滌之。將有機層分開，在Na2SO4上乾燥、濃縮，使用20-40% EtOAc及石油醚，在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法純化，以產生為淡黃色液體之#I3(20克，37%)。Rf：0.4 (50% EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.00-1.05(m，21H)，1.77-1.84(m，1H)，2.03-2.17(m，3H)，3.31-3.62(m，3H)，7.50(s，1H)。
步驟4. N-Boc TIPs醚(#I4)之合成方法。在-30℃，將(Boc)2O(16.80毫升，73.67毫莫耳)加入在乙腈(200毫升)中之#I3(20.0克，73.7毫莫耳)和DMAP(0.90克，7.4毫莫耳)的攪拌溶液中，並將反應混合物攪拌30分鐘，再在室溫下繼續攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以產生粗物質，使用在石油醚中之10% EtOAc作為洗提液，將該粗物質在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化，以產生為淡棕色液體之#I4(18克，66%)。Rf：0.5(在石油醚中之20% EtOAc，KMnO4活化)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.00-1.05(m，21H)，1.43(s，9H)，1.84-1.90(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.53-2.58(m，1H)，3.73(dd，1H，J=2.0，10.0Hz)，4.00(dd，1H，J=3.2，10.0Hz)，4.13(d，1H，J=8.8Hz)。
步驟5. 甲基加成加合物N-Boc TIPs保護之醇(#I5)。在-78℃，將在DCM中之MeLi(20.0毫升，2M，60.0毫莫耳)逐滴加入在乾燥THF(100毫升)中之#14(20.0克，53.8毫莫耳)的溶液中，並持續攪拌4小時。以NH4Cl溶液將反應混合物淬火，並以EtOAc萃取 之，在Na2SO4上乾燥、濃縮，以產生為淺棕色液體之#15(20克，95%)，其不需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.6(30% EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 0.97-1.02(m，21H)，1.17(s，9H)，1.73-1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.40-2.45(m，2H)，3.45-3.55(m，3H)，6.52-6.54(m，1H)。
步驟6. N-Boc醇(#I6)之脫羥基產物。在室溫，200psi之氫氣下，將在10%三氟醋酸/甲醇(80毫升)中之#I5(7.0克，18.1毫莫耳)和10% Pd/C(1.8克)的混合物在Parr裝置中搖動24小時。將反應混合物通過Celite TM 墊過濾，以EtOAc洗滌，並在減壓下濃縮，以產生粗混合物。使用在石油醚中之10-30% EtOAc，將此粗混合物在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法純化，以產生為黃色液體#I6(2.3克，63%)。Rf：0.4(30% EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)δ 1.11(d，J=6Hz，3H)，1.39(s，9H)，1.45-1.51(m，1H)，1.76-1.98(m，3H)，3.18-3.34(m，1H)，3.46-3.49(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)。
步驟7. 胺基醇三氟醋酸鹽(#I7)之合成方法。在室溫下，將三氟醋酸(40毫升)逐滴加入在DCM(40毫升)中之#I6(6.5克，30.2毫莫耳)的溶液中，並將該反應混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑蒸發，以產生殘餘 混合物，將其與甲醇共同蒸餾，以產生為淺黃色液體之#I7(6.5克，94%)。Rf：0.2(在DCM中之20% MeOH，KMnO4活化)。
LCMS m/z=116.1(M+H)(free base)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.28(d，3H，J=6.3Hz)，1.48-1.68(m，2H)，1.92-2.11(m，2H)，3.49-3.64(m，4H)，8.15(br s，1H)，9.3(br s，1H)。
步驟8. 偶聯產物(#I8)之合成方法。將#I7(3.4克，29.9毫莫耳)加入脫氣之DMSO中。在氬氣下，將K3PO4(7.3克，34.5毫莫耳)加入該溶液中，並持續攪拌5分鐘，再加入Pd2(dba3)(0.27克，0.30毫莫耳)、BINAP(0.55克，0.88毫莫耳)及6-溴異喹啉-1-腈#A3(2.3克，9.9毫莫耳)。將所產生之反應混合物在氬氣，90℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並通過Celite TM 墊過濾。先以水，再以鹽水洗滌濾液。將有機層在Na2SO4上乾燥，在減壓下蒸發以取得粗混合物，使用在石油醚中之20-80% EtOAc作為洗提液，將該粗混合物在矽膠(100-200網眼)上藉由色層分析法純化，以產生為黃色固體之#I8(3.8克，48%)。Rf：0.2(在石油醚中之50% EtOAc，UV活化)。
LCMS m/z=268.4(M+H)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.27(d，J=6Hz，3H)，1.72-1.79(m，1H)，1.91-2.03(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.93-4.03(m， 2H)，4.94(t，J=5.6Hz，1H)，6.94(d，J=2Hz，1H)，7.47(dd，J=2.4，9.2Hz，1H)，7.80(d，J=5.6Hz，1H)，7.94(d，J=9.6Hz，1H)，8.33(d，J=6.4Hz，1H)。
步驟9. 醛(#I9)之合成方法。將在EtOAc(150毫升)中之#I8(3.8克，14.0毫莫耳)和IBX(7.8克，28.0毫莫耳)的混合物回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc洗滌。以飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥並在真空中蒸發，以取得粗混合物。以戊烷研製此粗混合物，以產生為淺黃色固體之#I9(3.1克，82%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.4(50% EtOAc/石油醚，UV活化)。
LCMS m/z=266.2(M+H)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.28(d，J=6.3Hz，3H)，1.66-1.68(m，1H)，2.16-2.26(m，3H)，4.20-4.22(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，6.89(d，J=2.1Hz，1H)，7.35(dd，J=2.7，9.6Hz，1H)，7.82(d，J=5.7Hz，1H)，8.00(d J=9Hz，1H)，8.37(d，J=5.7Hz，1H)，9.59(s，1H)。
步驟10. 產物(#30，#31)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(2.30克，16.35毫莫耳)加入在THF(100毫升)中之#I9(3.1克，16.4毫莫耳)和CsF(16.7克，109.8毫莫耳)的溶液中，將反應混合物溫熱至室溫並攪 拌15小時。將乙醇(25毫升)加入反應混合物中並在室溫下持續攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，以EtOAc萃取之，在Na2SO4上乾燥並在減壓下濃縮，以產生粗產物混合物(3.8克)，藉由製備型HPLC將此粗產物混合物純化，以產生非對映異構體#30(1.1克)及#31(1.1克)。Rf：0.3和0.4，在石油醚中之30% EtOAc(同時地)。使用結晶學建立絕對立體化學。
實例30 6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈
LCMS m/z=336.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.32(d，J=6.3Hz，3H)，1.75-1.83(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，6.62(d，J=6.6Hz，1H)，6.86(d，J=2.1Hz，1H)，7.42(dd，J=2.7，9.6Hz，1H)，7.87(d，J=5.4Hz，1H)，8.05(d，J=9.3Hz，1H)，8.37(d，J=5.7Hz，1H)。手性HPLC純度：97.9%。
實例31 6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.3(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.35(d，J=6.3Hz，3H)，1.79-1.88(m，1H)，1.93-1.98(m，2H)，2.34-2.37(m，1H)，3.96-4.01(m，1H)，4.03-4.13(m，1H)，4.22-4.27(m，1H)，6.64(d，J=6.6Hz，1H)，7.03(d，J=2.1Hz，1H)，7.55(dd，J=2.3，9.3Hz，1H)，7.83(d，J=5.7Hz，1H)，7.97(d，J=9Hz，1H)，8.35(d，J=6Hz，1H)。手性HPLC純度：99.2%。
步驟1. 酯(#J1)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(5.6毫升，77.0毫莫耳)緩慢地加入在乙醇(130毫升)中之酸(10.0克，77.0毫莫耳)的溶液中。將該反應 混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮以移除乙醇。以DCM稀釋粗殘餘物，並以飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生為黃色液體之#J1(9克，75%)。Rf：0.3 EtOAc(KMnO4活化)。
GCMS m/z=157.1(M)。
步驟2. 內醯胺甲醇(#J2)之合成方法。在0℃，將NaBH4(1.2克，30.0毫莫耳)分批緩慢加入在乙醇(60毫升)中之#J1(8.0克，50.0毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。以濃HCl將混合物淬火，將沉澱之固體過濾，並使用在DCM中之8%甲醇作為洗提液，在100-200網眼之矽膠上藉由管柱色層分析法純化，以產生為淺黃色黏稠液體之純#J2(4.7克，80%)。Rf：0.1(在DCM中之20% MeOH，KMnO4活化)。
1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)δ 1.65-1.78(m，1H)；1.96-2.15(m，3H)；3.25(m，2H)；3.46(m，1H)；3.92(br.s.，1H)；7.58(br.s.，1H)。
步驟3. 甲醇產物(#J3，#J4)之合成方法。在氮氣下，將Pd2(dba)3(55.0毫克，0.06毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(xanthphos)(110.0毫克，0.19毫莫耳)和Cs2CO3(2.0克，6.4毫莫耳)加入在1，4-二噁烷(10毫升)中之#J2(0.50克，2.1毫莫耳)和6-溴異喹啉-1-腈(0.50克，4.3毫莫耳)的混合物中。將反應混合物加熱至110℃並維持2.5小時。在起始物質耗盡 後，以EtOAc稀釋該混合物，以水和鹽水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並在真空中濃縮以取得粗物質。使用在石油醚中之70% EtOAc作為洗提液，在100-200網眼之矽膠上藉由管柱色層分析法純化該粗物質，以產生為外消旋混合物之純#J3和#J4。將反應重複三次。藉由手性製備型HPLC將合併之粗產物分開，以產生為淺棕色固體之#J3(350毫克)和#J4(350毫克)。依所示任意指定絕對構型。Rf：0.2(EtOAc)。
LCMS m/z=268.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 2.22(m，1H)，2.39(m，1H)，2.62(m，1H)，2.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.83(m，1H)，4.60(m，1H)，7.85(d，J=5.6Hz，1H)，8.00(dd，J=1.6，9.2Hz，1H)，8.20(d，J=2.0Hz，1H)，8.34(d，J=9.2Hz，1H)，8.61(d，J=5.6Hz，1H)。
步驟4. 醛(#J5)之合成方法。在室溫下，將IBX(587.0毫克，2.1毫莫耳)加入在EtOAc(10毫升)中之#J3(280.0毫克，1.0毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃並維持3小時。反應完成後，將混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc洗滌，以飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮，以產生為淺黃色液體之#J5(300毫克，粗)，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.3(EtOAc)。
LCMS m/z=266.1(M+H)。
步驟5. 產物(#32)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(224毫克，1.58毫莫耳)非常緩慢地逐滴加入在THF(10毫升)中之化合物#J5(300.0毫克，1.1毫莫耳)和CsF(950.0毫克，5.9毫莫耳)的攪拌懸浮液中。然後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。以水將混合物淬火並以EtOAc萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥、過濾並在真空中濃縮，以產生粗化合物(非對映異構體混合物)。在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化該粗化合物。以在石油醚中之15% EtOAc洗提以產生第一洗提羥基中心非對映異構體，並以在石油醚中之40% EtOAc產生另一非對映異構體，標的#32(45毫克，12%)。羥基中心非對映異構體(10毫克，3%)。Rf：0.7(其他非對映異構體)及0.5(#32)(EtOAc)。
實例32 6-{(5R)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)δ 2.42-2.50(m，2H)；2.72-2.73(m，1H)；4.28-4.30(m，1H)；4.97-5.03(m，1H)；6.68(d，J=6.9Hz，1H)；8.11-8.28(m，4H)；8.65(d，J=5.4Hz，1H)。
步驟6. 醛(#J6)之合成方法。在室溫下，將IBX (730.0毫克，2.6毫莫耳)加入在EtOAc(10毫升)中之#J4(350毫克，1.3毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃並維持3小時。反應完成後，將混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc洗滌。以飽和NaHCO3水溶液洗滌濾液，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生為淺黃色液體之粗#J6(400毫克，粗)。該粗化合物不需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.3(EtOAc)。
LCMS m/z=266.1(M+H)。
步驟7. 產物(#33)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(297.0毫克，2.1毫莫耳)非常緩慢地逐滴加入在THF(10毫升)中之#J6(400.0毫克，1.5毫莫耳)和CsF(1.2克，7.9毫莫耳)的攪拌懸浮液中。然後，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。以水將混合物淬火並以EtOAc萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生粗非對映異構體混合物。在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化該混合物。以在石油醚中之15% EtOAc洗提以產生該第一洗提羥基中心非對映異構體，並以在石油醚中之40% EtOAc洗提以產生另一非對映異構體，標的#33(72毫克，14%)及羥基中心非對映異構體(17毫克，3%)。Rf：0.5(其他非對映異構體)及0.7(#33)(EtOAc)。
實例33 6-{(5S)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶- 1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.0(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)δ 1.98-2.17(m，1H)；2.39-2.46(m，2H)；2.5-2.77(m，1H)；4.23-4.30(m，1H)；4.99(t，J=7.2Hz，1H)；6.70(d，J=6.3Hz，1H)；8.11-8.25(m，3H)；8.29(d，J=2.1Hz，1H)；8.65(d，J=5.7Hz，1H)。
步驟1. 胺基醇(#K1)之製備方法。在0℃，氮氣下，在30分鐘內將DL-脯胺酸(6.0克，52.0毫莫耳)小心緩慢地且一部分一部分地加入在THF(80毫升)中的LiAlH4(3.0克，78.0毫莫耳)之攪拌懸浮液中。將反應 混合物溫熱至室溫，然後加熱至回流3小時。在0℃，以20%KOH溶液(18-20毫升)慢慢地將混合物淬火。將混合物通過Celite TM 墊過濾並以THF洗滌。再次將過濾後之沉澱物與THF回流30分鐘並過濾。將合併之濾液濃縮以產生為淺黃色液體之#K1，此淺黃色液體再慢慢地轉變成深褐色液體(3.2克，65%)。Rf：0.1(在DCM中之10% MeOH & 1滴AcOH，茚三酮活化)。
步驟2. 偶聯產物(#K2，#K3)之合成方法。在氮氣下，將Pd2(dba)3(350毫克，0.06毫莫耳)、BINAP(790.0毫克，0.2毫莫耳)、Cs2CO3(6.2克，3.0毫莫耳)加入在甲苯(10毫升)中之6-溴異喹啉-1-腈#A3(1.5克，6.4毫莫耳)和#K1(1.3克，12.8毫莫耳)的混合物中。將反應混合物加熱至110℃並維持3小時。以EtOAc稀釋混合物，並以水和鹽水溶液洗滌。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生粗物質。使用在石油醚中之40% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化該粗物質，以產生外消旋物質(#K2，#K3，1克，33%)。藉由手性製備型HPLC分開異構體，以產生#K2(500毫克)和#K3(450毫克)。Rf：0.2(EtOAc)。
步驟3. 醛(#K4)之合成方法。在室溫下，將IBX(1.5克，5.5毫莫耳)加入在EtOAc(15毫升)中之#K2(0.7克，2.7毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃並維持3小時。將混合物通過Celite TM 墊過濾並以 EtOAc洗滌。以飽和NaHCO3水溶液洗滌收集之有機層，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以取得為黃色液體之粗#K4(1克，粗)。該粗化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。Rf：0.7(EtOAc)。
步驟4. 產物(#34，#35)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(0.6克，4.7毫莫耳)非常緩慢地逐滴加入在THF中之#K4(1.0克，4.0毫莫耳)和CsF(3.0克，19.7毫莫耳)的攪拌懸浮液中。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。以水將混合物淬火並以EtOAc萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生粗非對映異構體混合物。在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法進行純化，使用在石油醚中之15% EtOAc作為洗提液，以產生非對映異構體#34，並使用在石油醚中之30% EtOAc作為洗提液，以產生非對映異構體#35。產生為淺黃色固體之#34(66毫克，6%)及#35(72毫克，7%)。Rf：0.5(#34)及0.7(#35)(EtOAc)。
實例34 6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.90-2.10(m，2H)；2.18-2.43(m，2H)；3.43-3.53(m，1H)；3.57-3.65(m，1H)；4.32 (t，2H)；6.50(d，J=9.6Hz，1H)；6.89(d，J=3.6Hz，1H)；7.41(d，J=6.8Hz，1H)；7.85(d，J=6.0Hz，1H)；8.06(d，J=9.6Hz，1H)；8.38(d，J=6.0Hz，1H)。
實例35 6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)：δ 1.96-2.15(m，1H)；3.30(t，J=12.4Hz，1H)；3.56(t，J=7.6Hz，1H)；4.05-4.15(m，1H)；4.33(d，J=5.2Hz，1H)；6.53(d，J=6.4Hz，1H)；6.95(d，J=2.0Hz，1H)；7.51(d，J=7.2Hz，1H)；7.80(d，J=6.0Hz，1H)；7.96(d，J=9.6Hz，1H)；8.35(d，J=6.0Hz，1H)。
步驟5. 醛(#K5)之合成方法。在室溫下，將IBX(1.1克，3.8毫莫耳)加入在EtOAc(10毫升)中之#K3(0.5克，1.9毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物加熱至回流3小時。將混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc洗滌。以飽和NaHCO3水溶液洗滌收集之有機層，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生為淺黃色液體之粗#K5(0.5克，粗)。該粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟。Rf：0.7(EtOAc)。
步驟6. 最終化合物(#36，#37)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(0.34克，2.4毫莫耳)非常緩慢地逐滴加入在THF(15毫升)中之醛#K5(0.5克，1.4毫莫耳)和CsF(1.5克，10.0毫莫耳)的攪拌懸浮液中。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。以水將混合物淬火並以EtOAc萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生粗非對映異構體混合物。在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法進行純化，使用在石油醚中之15% EtOAc作為洗提液，以產生非對映異構體#36(22毫克，4%)，並使用在石油醚中之30% EtOAc作為洗提液，以產生非對映異構體#37(33毫克，6%)，其為淺棕色固體。Rf：0.5(#36)及0.7(#37)(EtOAc)。
實例36 6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)δ 2.05(m，4H)；3.29-3.30(m，1H)；3.57(m，1H)；4.07-4.09(m，1H)；4.34(s，1H)；6.53(d，J=1.8Hz，1H)；7.52(dd，J=9.0Hz，1H)；7.80(d，J=6.0Hz，1H)；7.96(d，J=9.6Hz，1H)；8.36(d，J=5.4Hz，1H)。
實例37 6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=322.0(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)δ 1.95-2.04(m，2H)，2.18-2.32(m，2H)；3.36-3.40(m，1H)；3.58-3.61(m，1H)；4.29-4.38(m，2H)；6.5(d，J=5.1Hz，1H)；6.89(d，J=1.5Hz，1H)；7.40-7.43(d，J=7.2Hz，1H)；7.85(d，J=4.2Hz，1H)；8.06(d，J=6.9Hz；1H)；8.38(d，J=4.5Hz，1H)。
步驟1. 酯(#L1)之合成方法。在0℃，將亞硫醯氯(11.2毫升，154毫莫耳)緩慢地加入在乙醇(200毫升)中之酸(20.0克，155.0毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮以除去乙醇。以DCM稀釋該粗殘餘物，以飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生為黃色液體之#L1(19克，80%)。Rf：0.3在100% EtOAc中(KMnO4活化)。
步驟2. 醇(#L2)之合成方法。在0℃，將NaBH4 (1.7克，45.0毫莫耳)一部分一部分地緩慢加入在乙醇(120毫升)中之#L1(12.0克，76.0毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在反應完成後，以濃HCl將混合物淬火並過濾出該沈澱之固體。使用在DCM中之8% MeOH，在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法來純化該粗化合物，以產生為淺黃色濃稠液體之純#L2(7.3克，83%)。Rf：0.1(在DCM中之20% MeOH，KMnO4活化)。
步驟3. TIPS保護之醇(#L3)的合成方法。在0℃，將咪唑(11.8克，173.0毫莫耳)及DMAP(3.1克，26.0毫莫耳)加入在DCM中之#L2(10.0克，87.0毫莫耳)的攪拌溶液中，接著加入TIPS-Cl(27.8毫升，130.0毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌16小時。在消耗起始物質之後，以冰水將混合物淬火，並以EtOAc萃取之。以鹽水洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮，以產生粗產物，使用在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液，將該粗產物在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化，以產生為淺黃色液體之純#L3(10.0克，31%)。Rf：0.3(在石油醚中之50% EtOAc，KMnO4活化)。
步驟4. N-Boc TIPS保護之醇(#L4)的合成方法。在-30℃，將(Boc)2O(4.5毫升，20.5毫莫耳)加入在乙腈(40毫升)中之#L3(5.0克，18.0毫莫耳)和DMAP(0.5克，4.0毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物攪拌 30分鐘，再在室溫下持續攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以產生粗產物，使用在石油醚中之10% EtOAc，將該粗產物在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化，以產生為淡棕色液體之#H4(4.5克，66%)。Rf：0.6(30% EtOAc/石油醚，KMnO4活化)。
步驟5. 甲基化之N-Boc TIPS保護之醇(#L5)的合成方法。在-78℃下，將MeLi(3M，在二乙胺中，2.6毫升，8.1毫莫耳)逐滴加入在乾THF(20毫升)中之#L4(3.0克，8.1毫莫耳)的溶液中，並在相同的溫度下持續攪拌4小時。以飽和NH4Cl水溶液將反應混合物淬火，以EtOAc萃取之，在Na2SO4上乾燥、濃縮，以產生為淺棕色液體之#L5(3克，96%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.2(在石油醚中之30% EtOAc，KMnO4活化)。
步驟6. N-Boc醇(#H6)之合成方法。在室溫，200psi之氫氣下，將在10%三氟醋酸/甲醇(80毫升)中之#L5(3.5克，9.0毫莫耳)和10% Pd/C(1.2克)的混合物在Parr裝置中搖動24小時。將反應混合物通過Celite TM 墊過濾，以EtOAc洗滌，並在減壓下濃縮，以產生粗產物。使用15% EtOAc/石油醚，將此粗產物在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化，以產生為黃色液體之#L6(2克，60%)。Rf：0.4(30% EtOAc：石油醚，KMnO4活化)。
步驟7. 胺基醇三氟醋酸鹽(#L7)之合成方法。在室 溫下，將三氟醋酸(10.0毫升)逐滴加入在DCM(10毫升)中之#H6(1.0克，4.6毫莫耳)的溶液中，並將反應混合物攪拌2小時。在減壓下將溶劑蒸發，以產生殘餘混合物，將其與甲醇共同蒸餾，並在減壓下濃縮，以產生為淺黃色液體之#L7(1克，94%)。Rf：0.2(在DCM中之20%甲醇，KMnO4活化)。
步驟8. 產物(#L8)之合成方法。在氮氣下，將Pd2(dba)3(235.0毫克，0.25毫莫耳)、BINAP(480.0毫克，0.77毫莫耳)、K3PO4(1.9克，9.0毫莫耳)加入在DMSO(5毫升)中之6-溴異喹啉-1-腈(600.0毫克，2.57毫莫耳)和#L7(1克，4.1毫莫耳)的混合物中。將反應混合物加熱至110℃並持續3小時。以EtOAc稀釋該混合物，並以水和鹽水洗滌之。將有機層在Na2SO4上乾燥並濃縮，以產生粗化合物。使用在石油醚中之40% EtOAc作為洗提液，在矽膠(100-200網眼)上藉由管柱色層分析法純化該粗物質，以產生為淺黃色固體之純#L8(400毫克，58%)。Rf：0.4(在石油醚中之50% EtOAc)。
LCMS m/z=268.2(M+1)。
步驟9. 醛(#L9)之合成方法。在室溫下，將IBX(800.0毫克，2.9毫莫耳)加入在EtOAc(10毫升)中之#L8(400毫克，1.45毫莫耳)的攪拌溶液中。將反應混合物加熱至80℃並持續3小時。將混合物通過Celite TM 墊過濾並以EtOAc洗滌。以飽和NaHCO3水溶液洗滌該濾液，在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生為淺黃色固 體之#L9(400毫克，粗)。該粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。Rf：0.5(在石油醚中之50% EtOAc)。
步驟10. 產物(#38)之合成方法。在-78℃，將Me3SiCF3(300.0毫克，2.1毫莫耳)非常緩慢地逐滴加入在THF(10毫升)中之#L9(400.0毫克，1.5毫莫耳)和CsF(1.2克，8毫莫耳)的攪拌懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。以水將該混合物淬火並以EtOAc萃取之。將有機層在Na2SO4上乾燥、過濾並濃縮，以產生粗非對映異構體混合物。在矽膠(230-400網眼)上藉由管柱色層分析法純化該混合物，並以在石油醚中之10% EtOAc洗提以產生為淺棕色固體之羥基中心非對映異構體(75毫克，15%)。進一步以在石油醚中之20% EtOAc洗提以產生為灰白色固體之羥基中心非對映異構體#38(60毫克，12%)。Rf：0.6(羥基中心非對映異構體)及0.7(#38)(在石油醚中之50% EtOAc)。
實例38 6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈(立體化學任意指定)
LCMS m/z=336.2(M+1)。1H NMR(400MHz，d 6 -DMSO)δ 1.36(d，J=6.3Hz，3H)；1.79-1.93(m，3H)；2.27(s，1H)；3.97-4.03(m，2H)；4.29-4.26(m，1H)；6.64(d，J=6.3Hz；1H)；7.04(d， J=2.1Hz；1H)；7.56(q，J=9.0Hz，9.9Hz，1H)；7.84(d，J=5.4Hz；1H)；7.98(d，J=9Hz；1H)；8.36(d，J=5.4Hz；1H)。
步驟1. 最終產物(#39)之合成方法。步驟1.產物(#17)之合成方法。[125536-36-1,4]。在-78℃，將甲基溴化鎂(1.2毫升，1.2毫莫耳)加入在乾THF(8毫升)中之#I9(0.30克，1.1毫莫耳)中。將混合物溫熱至-30℃，並攪拌4小時。起始物質消耗後，以飽和NH4Cl水溶液將該混合物淬火，並以EtOAc萃取之。以鹽水洗滌有機層，在Na2SO4上乾燥，過濾並濃縮。在矽膠(230-400網眼)上藉由管柱色層分析法來純化該粗物質。使用在石油醚中之20% EtOAc作為洗提液以產生為淺棕色固體之(#39)(37毫克，11%)。進一步使用在石油醚中之30% EtOAc作為洗提液以產生為淺棕色固體之羥基中心非對映異構體(18毫克，5%)。Rf：0.4(#39)及0.2(羥基中心非對映異構體)(在石油醚中之60% EtOAc)。
實例39 6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈 (立體化學任意指定)
LCMS m/z=282.1(M+1)。1H NMR(300MHz，d 6 -DMSO)δ 1.14(d，J=6.3Hz，3H)；1.30(d，J=6.3Hz，3H)；1.17-1.83(m，2H)；2.01-2.07(m，1H)；2.07-2.27(m，1H)；3.82-3.85(m，1H)；3.97-4.04(m，2H)；4.73(d，J=3.3Hz，1H)；6.9(d，J=2.1Hz，1H)；7.43(m，1H)；7.82(d，J=5.4Hz，1H)；7.96(d，J=9.0Hz，1H)；8.30(d，J=5.7Hz，1H)。
使用2-溴-5-氰基萘代替1-氰基-6-溴異喹啉來製備下列實例：
實例40 6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基胺基)-1-萘甲腈實例41 6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈 實例42 6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈 實例43 6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈 實例44 6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)- 1-萘甲腈 實例45 6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈 實例46 6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈 實例47 6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例48 6-((2R,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例49 6-((R)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例50 6-((S)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例51 6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例52 6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1- 基)-1-萘甲腈 實例53 6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例54 6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例55 6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 實例56 6-((2R,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈 雄性素受體介導之轉錄分析摘要
將CV-1細胞(美國組織培養物保藏目錄編號CCL-70)在生長培養基中擴充，並在T225平方厘米燒瓶中以在pcDNA3表現載體中之全長人雄性素受體(AR)cDNA及在pGL3載體中之人雄性素反應元件(ARE)-螢光素酶cDNA(均來自Invitrogen)過渡性轉染之。將比例為1：3之DNA(微克)及Lipofectamine(微升)與在總體積為55毫升之基礎培養基(Basal Media)中的細胞一起溫育4小時。藉由胰蛋白酶消化和冷凍背面(-150℃ cryomed)來收穫細胞，濃度為430萬個細胞/毫升。
在檢定當天，將冷凍細胞解凍，並重新懸浮在再懸浮培養基(Resuspension Media)中，並以40,000細胞/孔(在100微升體積中)之密度平皿接種在96孔白色培養盤中，將其在37℃，5%CO2下溫育至少4小時。溫育後，以待篩選之化合物處理細胞。將化合物之10mM貯存液在100% DMSO中，以1：10進行連續稀釋，再在分析培養基(Assay Media)中另外進行一次1：100稀釋。將這些系列稀釋液加入細胞培養盤中，造成進一步之1：10稀釋，使最終% DMSO為0.1%。該載劑對照孔亦含有此DMSO稀釋液，而該陽性對照孔包含在0.1% DMSO中，最終濃度為0.3nM之作為AR激動劑的二羥基睪酮(DHT)。將細胞在37℃和5%CO2下溫育16-18小時。然後，除去培養基，在室溫下將細胞在20微升之細胞裂解劑中裂解5分鐘。在每個孔中加入50微升之螢光素酶試劑，並測量發光超過5秒。使用如下所示之公式計算每種化合物之EC50。
公式
從產生S形曲線之濃度序列圖計算EC50(半最大有效濃度)。使用Xlfit軟體來繪製%效果對濃度之最佳擬合，並計算EC50。使用此實驗計劃，產生載列於下表之標題化合物1-39的結果。所得之IC50值暗示本發明之化合物可有效選擇性地調節雄性素受體(此為受SARMs影響之許多疾病中的關鍵特性)。
用於雄性素受體介導之轉錄分析的試劑和材料包括下列：生長培養基-DMEM/高葡萄糖-10% FBS：500毫升酚紅DMEM/高葡萄糖(Gibco，紐約Grand Island，目錄編號10569-010)、10%非經熱滅活之胎牛血清(FBS)(亞特蘭大生物製藥，喬治亞州諾克羅斯，目錄編號S-12450)、1%非必須胺基酸(Gibco公司，目錄編號11140-050)、1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司，目錄編號15140-122)
基礎培養基-不含酚紅之DMEM/高葡萄糖(Gibco公司，目錄編號31053-028)+1%丙酮酸鈉(Gibco公司，目錄編號11360-070)、1%非必須胺基酸(Gibco公司，目錄編號11140-050)、1%GlutaMAX-I(Gibco公司，目錄編號35050-061)
再懸浮培養基-基礎培養基+1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司，目錄編號15140-122)
分析培養基-基礎培養基+5%經活性炭脫色之FBS(HyClone公司，猶他州洛根，目錄編號SH30068)+1%青黴素-鏈黴素(Gibco公司，目錄編號15140-122)
細胞裂解試劑-Promega公司，目錄編號PAE1531
螢光素酶試劑-Promega公司，目錄編號PAE1483

Claims (15)

  1. 一種式1、2或3之化合物： 其中A為N或-CR0-，其中R0為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、全氟芳基、烷芳基、雜芳基；或者，烷雜芳基；X和Y獨立為-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；或者，Ra和Rb一起形成包含-(CH2) j -、-(CHRc) j -或-(CRcRd) j -之鏈，其中Rc和Rd獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中j為 2、3、4或5；Z為-CRe-或-N-，其中Re為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；R1為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、烷芳基、雜芳基、烷雜芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺基-羰胺基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰胺基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷羰胺基或C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺羰基；R2獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；R3和R4獨立為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷氧基、鹵素、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷氧羰基、C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺基-羰胺基或C1-C6直鏈型或支鏈型烷胺羰基；R5和R6獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，R5和R6一起形成包含-(CH2) k -、-(CHR7) k -或-(CR7aR7b) k -之鏈，其中R7、R7a和R7b獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中k為2、3、4或5；R8為氫、C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型 或支鏈型全氟烷基、芳基、被一、二或三個氟原子取代之芳基、全氟芳基、烷芳基、雜芳基；或者，烷雜芳基；或者，R1和R8一起形成包含-(CH2) m -、-(CHRf) m -或-(CRfRg) m -之鏈，其中Rf和Rg獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中m為2、3、4或5；R9和R10獨立為氫或C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、C1-C6直鏈型或支鏈型全氟烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、羥基、芳基、雜芳基，或者，R9和R10一起形成包含-(CH2) p -、-(CHRh) p -或-(CRhRi) p -之鏈，其中Rh和Ri獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中p為2、3、4或5；Q為-CO-、-(CH2) q -、-(CHRs) q -或-(CRsRt) q -，其中Rs和Rt獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基；其中q為0、1、2或3；且，其中n為0、1、2、3、4或5；或者，其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之具有式1之化合物，其中R1和R2獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；且，R3和R4均為氫。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1和R2獨立為甲基、乙基或丙基。
  4. 如申請專利範圍第1項之具有式2之化合物，其中Q為-(CH2) q -、-(CHRs) q -或-(CRsRt) q -，其中Rs和Rt獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基；且，q為1或2。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中Q為-CO-。
  6. 如申請專利範圍第1項之具有式3之化合物，其中X和Y獨立為-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為C1-C6直鏈型或支鏈型烷基、芳基、烷芳基、雜芳基或烷雜芳基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X和Y獨立為-CH2-、-CHRa-，或者，-CRaRb-，其中Ra和Rb獨立為甲基、乙基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下群組：6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-乙基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3R)-1,1-二氧代-3-(2-苯乙基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[1-甲基-(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-{(3R)-1,1-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-(4-氯苯基)-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]萘-1-腈；6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-{(3R)-1,1-二氧代-3-(3-苯基)-1,2,5-噻二唑烷-2-基}異喹啉-1-腈；6-(4,4-二甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈；6-(6,6-二氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[2.5]辛-5-基)異喹啉-1-腈；6-[(4R)-4-(3-甲苄基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4R)-6-乙基-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4R)-4-(4-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈； 6-[(4S)-4-(3-甲苯基)-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；6-[(4S)-4-乙基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二嗪-2-基]異喹啉-1-腈；及6-(1,1-二氧代-4-丙基-1,2,6-噻二嗪-2-基)異喹啉-1-腈；6-{[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]氮雜環丁烷-1-基}異喹啉-1-腈；6-{甲基-[(2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈；6-{甲基-[(2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基]胺基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]六氫吡啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-甲基-5-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-[(1R)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈； 6-{(5R)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(5S)-2-側氧-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S)-2-[(1R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2S,5S)-2-甲基-5-[(1S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基]吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-{(2R,5R)-2-[(1S)-1-羥乙基]-5-甲基吡咯啶-1-基}異喹啉-1-腈；6-((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基胺基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)氮雜環丁烷-1-基)-1-萘甲腈；6-(甲基((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈； 6-(甲基((2R,3S)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)六氫吡啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2R,5R)-2-甲基-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2R,5R)-2-((R)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-側氧-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((R)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；6-((2S,5S)-2-甲基-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羥乙基)吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈；及， 6-((2R,5R)-2-((S)-1-羥乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-1-萘甲腈，或者，其藥學上可接受之鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包含6-[(3R)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈，或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包含6-[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈，或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包含6-[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈，或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包含6-[(4S)-4-甲基-1,1-二氧代-1,2,6-噻二唑烷-2-基]異喹啉-1-腈，或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其包含6-(甲基-((2R,3R)-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-基)胺基)-1-萘甲腈，或其藥學上可接受之鹽。
  14. 一種用於調節有此需要之個體體內之雄性素受體活性的方法，其包含將該雄性素受體與有效量之如申請專利範圍第1項之化合物接觸，從而調節該雄性素受體之活性。
  15. 一種用於治療個體體內之病症或病況的方法，其中該病症或病況係選自以下群組：貧血；厭食；關節炎；骨病；肌肉骨骼損傷；惡病質；虛弱；老人體內與年齡相 關之功能衰退；生長激素缺乏症；造血功能障礙；荷爾蒙補充；肌肉強度及/或功能喪失；肌營養不良；手術後肌肉損失；肌肉萎縮；神經退化性疾病；神經肌肉疾病；肥胖；骨質疏鬆；及肌肉耗損，其包含投予該個體有效量之如申請專利範圍第1項之化合物，從而治療該疾病或病況。
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