CN103857678A - 吡唑啉衍生物及其用作选择性雄激素受体调节剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中取代基如说明书中所定义；本发明还涉及用作雄激素受体调节剂的式(I)化合物。本发明进一步提供了药物活性剂的组合和药物组合物。
Description
本发明涉及吡唑啉衍生物化合物、其制备、其用作选择性雄激素受体调节剂的医疗用途以及包含它们的药物、药物组合物和组合产品。
选择性雄激素受体调节剂(SARM)是具有AR的不同组织调节作用的雄激素受体(AR)的配体。选择性雄激素受体调节剂在过去的十年中作为一类新的类似于雄激素药物诸如睾丸素的雄激素受体配体而得到开发。其提高的对合成代谢类固醇的选择性提示该类药物可被开发用于许多治疗性应用(Segal,S.;Narayanan,R.;Dalton J.T.Expert Opin.Investig.Drugs,2006,15(4),377-387)。
WO2003/096980公开了雄激素受体功能的某些二环调节剂。WO2006/076317涉及氨基苯基衍生物，其是选择性雄激素受体调节剂。
不断需要开发新的属于良好候选药物的雄激素受体调节剂。SARM可广泛应用于男性和女性的病症例如肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质。与雄激素相比，SARM的一个有利的性质是它对骨骼肌具有激动作用并且例如在前列腺中具有拮抗作用或是无活性的。
本发明化合物对于在例如肌肉和骨组织中的合成代谢作用具有选择性，并且在CNS中可表现出有益效果，然而在例如前列腺和皮肤中仅具有非常有限的雄激素效果。本发明化合物对其它受体表现出低的亲和力。特别是，本发明化合物具有有利的药代动力学性能，是无毒的并且显示很少的副作用。此外，理想的候选药物将以稳定的、非吸湿性的并且容易配制的物理形式存在。
本发明化合物是选择性雄激素受体调节剂。因此，它们有可能用于治疗各种病症或疾病，尤其是肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质。
因此，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物,
其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R4选自(=O)、(=S)或(=N(R8))基团;
R5选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)或(=N(R’8))基团;
R6选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;
R7选自氢、卤素、卤素-C1-C3烷基;
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成-C(=O)-或-C(=S)-基团;
R8和R’8独立地选自氢、羟基;
条件是R5、R6和R7不都是氢。
图1和2显示了在雄性Wistar大鼠中本发明化合物对提肛肌重量增加和前列腺湿重增加的影响。
除非另有指示，术语“本发明化合物”是指式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物、化合物的盐、化合物及其盐的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如多晶型、溶剂化物和/或水合物)。
本文所用的术语“烷基”是指具有最多3个碳原子的完全饱和的支链或直链烃基团。除非另有指定，烷基是指具有1至3个碳原子的烃基团。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被本文所定义的一个或多个卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基内可具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基内可具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有的氢原子均被卤素原子取代的烷基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基。烷氧基通常具有1-3个碳。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和的3-6个碳原子的单环烃基或5或6个碳的不饱和单环烃基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
本文所用的术语“环烷氧基”是指环烷基-O-，其中环烷基如上文所定义。环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“选择性雄激素受体调节剂(SARM)”通常包括例如属于雄激素受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂的化合物。
术语“调节剂”通常是指能增强(例如“激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质的化合物;该增强或抑制可能是在特定的事件中发生，例如调节信号转导通道，和/或可能仅在特定的细胞类型中表现出来。
本文描述了本发明的各种实施方案。将会认识到，在各实施方案中指定的特征可与其它指定的特征相组合以提供更多的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供了以上所述的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)化合物所定义，其中R5不是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ib)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如关于式(I)化合物所定义，其中R5不是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ic)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如关于式(I)化合物所定义，其中R6不是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Id)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如关于式(I)化合物所定义，其中R6不是氢。
在某些实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中:
(1)R1是C1-C3烷基;
(2)R1是甲基;
(3)R2是卤素;
(4)R2是氯;
(5)R4是氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、羟基-C1-C3-烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R4选自(=O)、(=S)、(=NH)或(=N(OH))基团;
(6)R4是羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基;或R4选自(=O)基团;
(7)R4是羟基、C1-C3烷基、C1-C3-烷氧基或卤素-C1-C3-烷氧基;
(8)R4是羟基;
(9)R4是甲基;
(10)R4是乙基;
(11)R4是甲氧基;
(12)R4是乙氧基;
(13)R4是异丙基氧基;
(14)R4是氟乙氧基;
(15)对于式(I)化合物，R5是氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、羟基-C1-C3-烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)、(=NH)或(=N(OH))基团;
(16)对于式(Ia)或(Ib)化合物，R5是氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、羟基-C1-C3-烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)、(=NH)或(=N(OH))基团;
(17)R5是卤素、羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
(18)R5是卤素;
(19)R5是氟;
(20)R5是羟基;
(21)R5是甲氧基;
(22)R5是乙氧基;
(23)R5是异丙基氧基;
(24)对于式(I)化合物，R6是氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基或C3-C6环烷氧基;并且
R7是氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-或–C(=S)-基团;
(25)对于式(Ic)和(Id)化合物，R6是氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3-烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3-烷氧基或C3-C6环烷氧基;
(26)R6是卤素或羟基;并且
R7是氢、卤素、卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-基团;
(27)R6是卤素或羟基;
(28)R6是卤素;
(29)R6是氟;
(30)R6是羟基;
(31)R7是氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基;
(32)R7是氢;
(33)R7是卤素;
(34)R7是氟;
(35)R7是三氟甲基。
技术人员将会理解，实施方案(1)至(35)可单独使用、共同使用或以任何组合或亚组合形式使用，从而限定如上文关于式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物所描述的本发明的范围。
在一个实施方案中，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R4选自(=O)、(=S)或(=N(R8))基团;
R5选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)或(=N(R’8))基团;
R6选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;并且
R7选自氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-或–C(=S)-基团;
R8和R’8独立地选自氢或羟基;
条件是R5、R6和R7不都是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基，或R4选自(=O)、(=S)或(=N(R8))基团;
R5选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R6选自氢、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基，并且
R7选自氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-基团;
R8是氢或羟基;
条件是R5、R6和R7不都是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R5选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R6和R7是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R5选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R6和R7是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4是C1-C3烷氧基或卤素-C1-C3烷氧基;
R5选自卤素或羟基;
R6和R7是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4是甲氧基;
R5选自氟或羟基;
R6和R7是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R5是氢;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基，并且
R7选自氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-基团。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R5是氢;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基，并且
R7选自氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基，或者
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-基团。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R5是氢;
R6和R7与它们所连接的碳一起形成–C(=O)-基团。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R5是氢;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基;
R7选自氢、卤素或卤素-C1-C3-烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4选自羟基、甲氧基或乙氧基;
R5是氢;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基;
R7是氢或卤素。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R5选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R5选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R5选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4是C1-C3烷氧基;
R5选自卤素或羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ia)或(Ib)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4是甲氧基;
R5选自氟或羟基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ic)或(Id)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ic)或(Id)化合物，其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自羟基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基;
R6选自卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(Ic)或(Id)化合物，其中
R1是甲基;
R2是氯;
R3是氰基;
R4是C1-C3烷氧基;
R6是卤素。
在一个实施方案中，本发明提供了选自下列的游离形式或可药用盐形式的化合物
2-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈；和
2-氯-4-(5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
在一个实施方案中，本发明提供了选自下列的游离形式或可药用盐形式的化合物：
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS)-3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5R)-3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈；和
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
如本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是原子排列和构型不同的不同化合物。如本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指可以存在的本发明化合物的多种立体异构构型中的任何一种，包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指与其镜像伴侣不可重叠的分子，而术语“非手性的”是指可与其镜像伴侣重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是互为不重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语在适当的时候用于命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其不互为镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，其各个手性碳的立体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D线的波长下将平面偏振光旋转的方向(左旋或右旋)来指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物可以包含一个或多个不对称中心，且因此可以产生对映异构体、非对映异构体以及其它立体异构体形式，其可以以绝对立体化学的方式定义为(R)-或(S)-。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，各个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50%对映异构体过量，至少60%对映异构体过量，至少70%对映异构体过量，至少80%对映异构体过量，至少90%对映异构体过量，至少95%对映异构体过量，或者至少99%对映异构体过量。如果可能，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明化合物可以以可能的异构体、旋光异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式存在，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体的混合物可以根据组成成分的物理化学差异分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物，例如，通过色谱和/或分步结晶法。
任何所得终产物或中间体的外消旋物都可以通过已知的方法来拆分成光学对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构体的盐，然后释放所述光学活性的酸或碱性的化合物而拆分。具体而言，碱性基团可以用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过与光学活性的酸(如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋的产物还可以通过手性色谱进行拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
根据起始原料和方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯的光学异构体或以异构体混合物例如外消旋体和非对映体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数量。本发明旨在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映体混合物和光学纯形式。旋光性的(R)-和(S)-异构体可利用手性合成子或手性试剂来制备，或利用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有的互变异构形式也都包括在内。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成或碱加成盐。“盐”尤其包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物学效应和特性，且通常不是生物学上或其它方面不可接受的盐。在许多情况下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可药用的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以通过其生成盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以通过其生成盐的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可药用碱加成盐可利用无机和有机碱形成。
可以通过其形成盐的无机碱包括，例如铵盐和周期表第I至XII栏的金属。在某些实施方案中，盐可衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；尤其适当的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可形成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星(benzathine)、胆碱(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以通过常规化学方法从碱性或酸性基团合成。一般而言，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适合的酸反应来制备。此类反应通常是在水或有机溶剂，或两者的混合物中进行。一般而言，若可行，则非水介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它适合的盐的列表可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.、(1985)；和由Stahl和Wermuth编写的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的结构式所描述的结构，所不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子所代替。可包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素、例如3H和14C的化合物，或者其中存在非放射性同位素、例如2H和13C的化合物。同位素标记的化合物可用于代谢研究(利用14C)、反应动力学研究(利用例如2H或3H)、检测或成像技术、例如正电子断层发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层显像(SPECT)，包括药物或底物组织分布试验，或者用于患者的放射性治疗。特别是18F标记的化合物尤其优选用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)化合物一般而言可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂代替之前所用的非同位素标记的试剂进行制备。
此外，用较重同位素、特别是氘(即2H或D)取代可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如体内半衰期的增加或减少的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解，在该上下文中氘被认为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可通过同位素富含因子来定义。本文所用的术语“同位素富含因子”是指同位素丰度与具体同位素的天然丰度之间的比率。如果在该本发明化合物中将取代基表示为氘，则对于各指定的氘原子来说该化合物的同位素富含因子至少是3500(在各指定的氘原子上52.5%的氘引入)、至少是4000(60%的氘引入)、至少是4500(67.5%的氘引入)、至少是5000(75%的氘引入)、至少是5500(82.5%的氘引入)、至少是6000(90%的氘引入)、至少是6333.3(95%的氘引入)、至少是6466.7(97%的氘引入)、至少是6600(99%的氘引入)或至少6633.3(99.5%的氘引入)。
此外，本发明化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式来得到，或者包括用于结晶的其它溶剂。本发明化合物可固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物;因此，本发明包括溶剂化的和非溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。该溶剂分子是通常用于制药领域的那些，已知它们对于接受者是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中的溶剂分子是水的复合物。
本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，可固有地或通过设计形成多晶型。
根据本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、EtOD或CH3CO2D。
包含可以作为氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物，即式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物可以与适合的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以通过已知的共结晶形成方法从式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物制备。此类方法包括研磨、加热、共升华、共熔解，或者在溶液中将式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物与共结晶形成剂在结晶条件下接触并分离形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括在WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还进一步提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括本领域普通技术人员已知的任何和全部溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗试剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合(参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版，Mack PrintingCompany,1990,pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的常规载体外，意图包括任何常规用于治疗或药物组合物的载体。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用时，能有效地(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善(i)通过雄激素受体介导的或(ii)与雄激素受体活性有关的或(iii)特征在于雄激素受体的活性(正常或异常)的状况或病症或疾病;或(2)调节雄激素受体活性;或(3)调节雄激素受体表达的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或组织、或非细胞生物物质、或介质施用时，能有效地至少部分调节雄激素受体活性；或者至少部分调节雄激素受体表达的本发明化合物的量。在以上实施方案中关于雄激素受体所举例说明的术语“治疗有效量”的含义还可同样适用于任何其它相关的蛋白/肽/酶，例如性激素结合球蛋白(SHBG)或假定睾酮结合G-蛋白偶联受体(GPRC6A)等。
如本文所用的术语“个体”是指动物。通常，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如，人、男性或女性)、奶牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是人。
如本文所用的术语“调节”是指能增强(例如“激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合性)的功能性质的能力;该增强或抑制可能是在特定的事件中发生，例如调节信号转导通道，和/或可能仅在特定的细胞类型中表现出来。
如本文所用的术语“抑制”是指减少或压制所述病症、症状或障碍或疾病，或者显著降低生物活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，如本文所用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少所述疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种身体参数，包含那些可能未被患者注意到的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别症状的稳定)或生理上(例如，身体参数的稳定)调整所述疾病或障碍，或两者都有。而在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发生、发展或进展。
如本文所用，如果个体能够从治疗中在生物学上、医学或生活质量上受益，则该个体是“需要”治疗的。
如本文所用的术语“一个”、“一种”、“该”以及在本发明的上下文中所用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应解释成均包括单数和复数形式，除非本文另有指示或上下文明显矛盾。
本文所述的所有方法均可按照适当的顺序进行，除非本文另有指示或上下文有明显矛盾。本文所提供的任何以及所有实施例或示例性语言(例如“例如”)都仅仅是为了更好地说明本发明，并且不会构成对所要求保护的本发明范围的限制。
游离形式或可药用盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物可通过以下提供的流程1来制备。
流程1
该方法步骤在下文中更加详细地描述:
步骤1:式(IX)化合物可通过将式(X)化合物在适当的路易斯酸、例如三氟化硼和适当的溶剂、例如甲醇的存在下反应来得到。
步骤2:式(VIII)化合物可通过将式(IX)化合物在适当的亚硝基化试剂、例如亚硝酸钠、适当的酸、例如乙酸和适当的溶剂、例如水的存在下反应来得到。
步骤3:式(VII)化合物(其中Ra代表保护基)可通过将式(VIII)化合物与适当的保护剂、例如叔-丁基二甲基氯硅烷在适当的碱、例如咪唑的存在下反应来得到。
步骤4:式(VI)化合物(其中Ra代表保护基)可通过将式(VII)化合物与适当的还原剂、例如三乙基硼氢化锂在适当的溶剂、例如四氢呋喃中反应来得到。
步骤5:式(V)化合物(其中Ra代表保护基)可通过将式(VI)化合物与适当的还原剂、例如锌在适当的酸、例如氯化铵和适当的溶剂、例如甲醇的存在下反应来得到。
步骤6:式(IV)化合物(其中Ra代表保护基且R1、R2和R3如关于式(I)所定义)可通过将式(V)化合物与式(BB-A)化合物(其中R1、R2和R3如关于式(I)所定义)在适当的酸、例如乙酸的存在下反应来得到。
步骤7:式(III)化合物(其中Ra代表保护基且R1、R2和R3如关于式(I)所定义)可通过将式(IV)化合物与适当的氧化剂、例如草酰氯、在适当的溶剂、例如二氯甲烷中反应来得到。
步骤8:式(II)化合物(其中Ra代表保护基且R1、R2和R3如关于式(I)所定义)可通过将式(III)化合物用适当的路易斯酸、例如三氟化硼、在适当的溶剂、例如二氯甲烷中环化来得到。
式I化合物可从按照流程1所述的方法制备的式(II)化合物通过如下方法得到：将所形成的化合物进一步还原、氧化和/或其它官能化和/或通过裂解任选引入的任何保护基以及通过回收所得到的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。
在另一方面，本发明涉及制备游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将游离形式或盐形式的式(III)化合物在适当的溶剂和适当的路易斯酸的存在下进行环闭合以得到式(II)化合物;
b)将形成的式(II)化合物任选地还原、氧化和/或官能化;
c)裂解任选存在的任何保护基;
d)回收所得到的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物。
用于步骤a)的适当的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、乙醚、四氢呋喃(THF)。
用于步骤a)的适当的路易斯酸的实例包括三氟化硼、四氯化钛。
常用的保护基的实例包括叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
所述反应可以按照常规方法例如实施例中所述的方法进行。
反应混合物的后处理和由此获得的化合物的纯化可以按照已知的方法进行。
酸加成盐可以按照已知的方法从游离碱制备，反之亦然。
式I化合物还可以通过其它常规方法制备，例如实施例中所述的方法，这些方法是本发明的其它方面。
所用的起始原料是已知的，或者可以按照常规方法例如实施例中所述的方法从已知的化合物制备。
本发明还包括该方法的任何变体，其中在任何阶段得到的中间体产物都可作为原料使用并且进行剩余的步骤，或者其中在反应条件下原位形成原料，或者其中反应成分以其盐或光学纯物质的形式使用。
本发明化合物和中间体还可按照本领域技术人员通常已知的方法进行相互转化。
在另一方面，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(III)化合物
其中R1、R2和R3如关于式(I)所定义并且其中Ra是保护基。
在另一方面，本发明涉及游离形式或可药用盐形式的式(III’)或(III’’)化合物
其中R1、R2和R3如关于式(I)所定义并且其中Ra是保护基。
在式(III)、(III’)和(III’’)的化合物的上下文中，适当的Ra保护基包括叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以配制用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物可以制备成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)；或者液体形式(包括但不限于溶液、混悬液或乳剂)。该药物组合物可以进行常规药物处理，例如杀菌和/或可以包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常情况下，该药物组合物是包含活性成分和以下成分的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖、山梨糖、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。
片剂可以按照本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
以片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式用于口服给药的适合的组合物包含有效量的本发明化合物。用于口服的组合物按照本领域制备药物组合物已知的方法来制备，且此类组合物可以包含一种或多种选自以下的试剂：增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供药用精巧和适口的制剂。片剂包含活性成分与无毒的适合制备片剂的可药用赋形剂。这些赋形剂是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂是未包衣的或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在长时间内提供持续的作用。例如，可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂可以制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液态石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是水性等渗溶液或混悬液，栓剂有利地从脂肪乳剂和混悬液制备。所述组合物可以进行灭菌和/或包含助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。所述组合物分别依据常规混合、制粒或包衣的方法制备，并且包含约0.1-75%，或者包含约1-50%的活性成分。
适合经皮应用的组合物包括有效量的本发明化合物并且含或不含可改善该化合物在皮肤中的扩散和溶解性的适当的渗透促进剂(包括但不限于挥发性或非挥发性溶剂)、其它功能性和非功能性赋形剂(包括但不限于保湿剂、稳定剂、油类、表面活性剂、聚合物、防腐剂、抗氧化剂、润湿剂、润肤剂、增溶剂、渗透促进剂、皮肤保护剂)和适于透皮递送的载体。本发明的透皮药物组合物可以制成半固体形式(包括但不限于凝胶、乳膏、软膏)、溶液(包括多种挥发性和非挥发性溶剂和其它药用赋形剂的组合)或固体(包括但不限于储库贴剂、骨架型贴剂、“patchless”制剂)的形式，其包含背衬层、任选含有载体的含化合物储库、用于在延长的时间内以控制和预设的速率向宿主皮肤递送化合物的任选的速控屏障，以及确保该装置位于皮肤上的部件。
此外，也可以通过借助或不借助于能量(包括但不限于微型针、离子电渗、超声导入、热消融)的装置通过皮肤给药该化合物。
适合例如对皮肤和眼睛局部应用的组合物包括水性溶液、混悬液、软膏剂、乳膏剂、凝胶或可喷雾的制剂(例如经气雾剂递送等)。该局部递送系统将尤其适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防应用。因此，它们尤其适合局部使用，包括化妆品、本领域熟知的制剂。其可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还涉及吸入或鼻内应用。其可方便地以干粉的形式(单独或以混合物的形式，例如与乳糖的干混物，或者混合的组分颗粒，例如与磷脂类混合)从干粉吸入器递送，或以气雾喷雾的形式从加压的容器、泵、喷嘴、雾化器或喷雾器中(含或不含适合的抛射剂)进行递送。
用于本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可将活性化合物在无菌条件下与可药用载体以及任何防腐剂、缓冲剂或所需的抛射剂相混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可包含赋形剂例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规的抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂的另外的优势是可提供本发明化合物至身体的受控递送。该剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂还可用于增加化合物透过皮肤的通量。该流通速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液剂等也包括在本发明的范围内。
本发明进一步提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水的药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水的药物组合物和剂型可以使用无水或低水分含量的成分并在低水分或低湿度条件下制备。无水的药物组合物可以在保持其无水特性的条件下制备和储存。因此，无水组合物使用已知可防止暴露于水的材料进行包装，这样它们可以被包含在适合的制剂盒中。适合的包装实例包括但不限于密封的箔材、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡塑包装和条状包装。
本发明进一步提供了包含一种或多种可以降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的物质的药物组合物和剂型。所述物质在本文中被称作“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂，或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的本发明化合物表现出有价值的药理学性质，例如雄激素受体调节性能，例如在接下来的部分所提供的体外和体内试验所示的那样，因此可用于治疗。
本发明化合物可用于治疗或预防选自下列的适应症：肌肉萎缩;脂肪营养不良;长期重疾;肌肉减少症;衰弱或年龄相关的功能衰退;降低的肌肉力量和功能;降低的骨质密度或生长例如骨质疏松和骨量减少;糖皮质激素的分解代谢副作用;慢性疲劳综合征;慢性肌痛;骨折;急性疲劳综合征;非急需手术后的肌肉减少;恶病质;慢性分解代谢状态;饮食失调;化疗的副作用;骨折引起的萎缩;与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、失重、癌症恶病质、烧伤和创伤康复、慢性分解代谢状态例如昏迷、饮食失调例如厌食和化疗有关的消瘦症;抑郁;神经紧张;烦躁;压力;生长发育迟缓;认知功能减退;男性不育;性腺功能减退;X综合征;糖尿病并发症或肥胖。
本发明化合物尤其可用于治疗或预防肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物在治疗中的用途。在另一个实施方案中，该治疗选自可通过调节雄激素受体来治疗的疾病。在另一个实施方案中，该疾病选自上述所列的疾病，尤其是肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质，更适于癌症恶病质和肌肉减少症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过调节雄激素受体来治疗的疾病的方法，该方法包括施用治疗可接受量的游离形式或可药用盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物。
在另一个实施方案中，该疾病选自上述所列的疾病，尤其是肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质，更适于癌症恶病质和肌肉减少症。
本发明的药物组合物或组合对于约50-70kg的个体来说可以是约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体的状况、待治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医可以很容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
上述的剂量性质在体内和体外试验中利用有利的哺乳动物、例如大鼠、小鼠、狗、猴或离体器官、组织及其制品来证明。本发明化合物在体外可以溶液、例如水溶液的形式以及在体内以肠内、胃肠外、有利的是静脉内、例如以混悬液或水溶液的形式给药。体外剂量可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量可根据给药途径而变化，可以是约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明化合物的活性可通过下面的体外和体内方法进行评价。
试验1:体外试验
用小鼠成肌C2C12细胞进行试验以确定配体转录活化雄激素受体(AR)的能力。该试验包括用包含全长AR以及连接到荧光素酶(2XIDR17)上的AR响应元件的质粒转染C2C12细胞。试验结束时的荧光读数利用Victor3测定，并且是转录活性的直接衡量。该试验已利用参比化合物BMS-564929验证，其EC50值在类似的设置中已有报道。其它已用于试验验证的工具化合物是GSK-420A、Andarine、推定的Ostarine和LGD-2226。
试验2:体内改良的Hershberger试验
将试验物品丙酸睾酮用10%乙醇、90%玉米油溶解。将Ostarine悬浮在1%CMC、0.1%Tween-80、水中。将实施例1和5的化合物溶于50%PEG200和50%盐水。将Ostarine以1ml/kg体积口服给药。将丙酸睾酮、实施例1和5的化合物以1ml/kg体重皮下给药于14天前去势的雄性大鼠，给药14天。每组6只大鼠，接受的剂量为0.01、0.1、1和10mg/kg。将每组6只动物作为假手术对照和ORX对照，并且以1ml/kg给药溶酶载体。
将丙酸睾酮以0.03、0.1、0.3、1.3和10mg/kg的剂量皮下给药。将Ostarine以0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1.3和10mg/kg的剂量口服给药。
各种研究例如死亡率、临床症状、体重、摄食量、药物浓度分析(第15天)、临床病理和大体病理参数在所有的组中进行。
将本发明化合物在上述试验的至少一个中进行测试。本发明化合物的具体结果描述在实施例19和20中。
本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明化合物可通过相同或不同的给药途径单独施用，或者与其它活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明涉及包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合产品。
在一个实施方案中，本发明提供了包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和至少一种其它治疗剂以组合制剂的形式同时、单独或依次用于治疗的产品。在一个实施方案中，该治疗是通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和其它治疗剂的组合物，或者以单独的形式、例如以试剂盒的形式包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和其它治疗剂的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物和另一种治疗剂的药物组合物。该药物组合物任选地包含以上所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或多种单独的药物组合物的试剂盒，其中至少有一种药物组合物含有游离形式或可药用盐形式的本发明化合物。在一个实施方案中，该试剂盒包括单独容纳所述组合物的部件，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。该试剂盒的实例是泡罩包装，其通常用于片剂、胶囊等的包装。
本发明的试剂盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外，用于将分开的组合物以不同的剂量间隔给药，或者用于分开的组合物的彼此滴定。为有助于依从性，本发明的试剂盒通常包含给药说明。
在本发明的联合治疗中，本发明化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的生产商制备和/或配制。此外，还可将本发明化合物和其它治疗剂按照如下方式一起用于组合疗法：(i)在将组合产品发放给医生之前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的试剂盒的情况下);(ii)在给药之前不久由医生自己(或在医生的指导下);(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂相继给药的过程中。
因此，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的本发明化合物用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的用途，其中制备药物以与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的用途，其中将药物与本发明化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的方法的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，其中制备本发明化合物以与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的方法的另一种治疗剂，其中制备另一种治疗剂以与游离形式或可药用盐形式的本发明化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的方法的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，其中将游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状的方法的另一种治疗剂，其中将另一种治疗剂与游离形式或可药用盐形式的本发明化合物一起施用。
本发明还提供了游离形式或可药用盐形式的本发明化合物用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)用另一种治疗剂治疗过。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗通过雄激素受体的调节所介导的疾病或状况的用途，其中患者先前(例如在24小时内)用游离形式或可药用盐形式的本发明化合物治疗过。
以下实施例用于解释本发明，但不应将其看成是对本发明的限制。温度以摄氏度的形式给出。如果未有其它指示，所有蒸发都在减压下进行，通常是约15mm Hg至100mm Hg(=20-133毫巴)。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR来证实。所用的缩写词是本领域常规的。
用于合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可购买的，或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952,Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明化合物还可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法按照以下实施例所示的方法来制备。
实施例
缩写词:
AcOH 乙酸
cm 厘米
CuI 碘化亚铜
d 二重峰
dd 双二重峰
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ES 电子喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HCl 盐酸
HPLC 高压液相色谱
IR 红外光谱
LCMS 液相色谱和质谱
1M 1摩尔
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
MS 质谱
m 多重峰
mbar 毫巴
min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
nM 纳摩尔
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶盐
PPh3 三苯基膦
ppm 百万分之
PPTS 对甲苯磺酸吡啶盐
rt 室温
s 单峰
sat 饱和的
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化铵
TBS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TBDMS-Cl 叔-丁基二甲基氯硅烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
μm 微米
wt 重量
所用仪器:
NMR-400MHz:Varian,Mercury
NMR-500MHz:Varian,Unity INOVA
ES-MS:Applied Biosystems,API-3000
FT-IR:Shimadzu,IR Prestige21
实验
构件A1:2-氯-4-甲酰基-3-甲基苄腈(BB-A1)
a)N-(3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺
向3-氯-2-甲基苯胺(27g,0.19mol)的270mL ETOH溶液中在室温下加入乙酸酐(22mL,0.23mol)并将溶液在室温下搅拌2小时。将混合物减压浓缩得到35g(100%)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(bs,1H),7.32–7.25(m,2H),7.19–7.15(m,1H),2.21(s,3H),2.05(s,3H);MS(ES):m/z184.2(M+1)。
b)N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺
向N-(3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺(35g,0.19mol)的350mL冷却至0℃的冰AcOH悬浮液中滴加溴(29.5mL,0.57mol)。除去冰浴并将溶液搅拌24小时，然后在搅拌下倒入冰水中。然后将固体过滤并干燥得到标题化合物(45g,90%)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(bs,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),2.29(s,3H),2.06(s,3H);MS(ES):m/z261.9(M+1)。
c)N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺
将N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)乙酰胺(45g,0.17mol)和氰化亚铜(34g,0.34mol)的DMF(450mL)悬浮液在150℃下加热24小时。将悬浮液冷却，在搅拌下倒入水中。将固体过滤并干燥得到25g(70%)标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.73(bs,1H),7.78–7.73(m,2H),2.31(s,3H),2.13(s,3H);IR(KBr):3307,3097,3014,2235,1930,1674,1514cm-1;MS(ES):m/z207(M-1)。
d)4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈
将N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)乙酰胺(25g,0.119mol)的250mL浓HCl/EtOH(1:1)溶液回流2小时。将EtOH浓缩并将乙酸乙酯加入到残余物中，加入饱和NaHCO3溶液中和水层。将有机层分离，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗品苯胺，用DCM作为溶剂将其进一步通过柱色谱纯化得到标题化合物(11.8g,60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.37(d,J=8.4Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),6.29(bs,2H),2.13(s,3H);IR(KBr):3487,3375,3246,2652,2220,1627,1597cm-1;MS(ES):m/z167.1(M+1)。
e)2-氯-4-碘-3-甲基苄腈
向CuI(16.2g,0.085mol)的乙腈(120mL)悬浮液中在氮气下在室温下加入叔丁基亚硝酸酯(16.8mL,0.147mol)。将反应混合物在65℃下加热1小时，然后加入4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(11.8g,0.071mol)并将反应液在65℃下加热3小时。将反应液冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用EtOAc洗涤。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其通过快速柱色谱纯化(用5%EtOAc的己烷溶液作为溶剂)得到标题化合物。收率11.8g(60%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),2.65(s,3H);MS(ES):m/z278(M+1)。
f)2-氯-4-甲酰基-3-甲基苄腈
在0℃下，向搅拌着的2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(30g,108.1mmol)的干燥THF溶液中在氮气氛下滴加异丙基氯化镁(14.5mL,129.7mmol,2M的乙醚溶液)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下向其中加入1-甲酰基哌啶(64.8mL,129.7mmol)并在相同的温度下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，利用8%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。
产物的重量:14.5g(75%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),2.71(s,3H);IR(KBr):3072,2962,2927,2856,2237,1707cm-1。
构件B1:(2R,3S)-1-氨基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(BB-B1)
a)(2S,3S)-甲基3-羟基吡咯烷-2-甲酸酯
向搅拌着的反式-3-羟基-L-脯氨酸(15g,0.114mol)的甲醇(200mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚(42mL,0.343mol)并将反应混合物回流48小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物浓缩以得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:16.6g(99%)
MS(ES):m/z146(M+1)
b)(2S,3S)-甲基3-羟基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯
向(2S,3S)-甲基3-羟基吡咯烷-2-甲酸酯(16g,0.110mol)的水(60mL)溶液中加入NaNO2(16g,0.220mol)的水(30mL)溶液，然后在0℃下加入冰乙酸(9.43mL,0.165mol)将反应混合物搅拌4小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:13g(68%)
MS(ES):m/z175(M+1)
c)(2S,3S)-甲基3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯
向(2S,3S)-甲基3-羟基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯(13g,0.0742mol)的DCM(150mL)溶液中在室温下加入咪唑(15.2g,0.224mol)和TBDMS-Cl(22.5g,0.149mol)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用DCM稀释并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(利用10%EtOAc的己烷溶液作为溶剂)得到标题化合物。
产物的重量:20g(93%)
MS(ES):m/z289.2(M+1)
d)(2R,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-基)甲醇
向(2S,3S)-甲基3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯(20g,0.0692mol)的THF(350mL)溶液中在-78℃下加入三乙基硼氢化锂(207mL,0.207mol,1M的THF溶液)并在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒在冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(利用30%EtOAc的己烷溶液作为溶剂)得到标题化合物。
产物的重量:10.5g(58%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.08(t,J=5.9Hz,1H),4.43–4.42(m,1H),4.21–4.09(m,1H),3.66–3.59(m,2H),3.57–3.40(m,2H),2.16–2.07(m,1H),1.75–1.72(m,1H),0.76(s,9H),0.03(s,3H),0.02(s,3H);IR(KBr):3309,2953,2929,2858,1469cm-1;MS(ES):m/z261.1(M+1)。
e)(2R,3S)-1-氨基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇
向(2R,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-基)甲醇(9.0g,0.034mol)的甲醇(140mL)溶液中在室温下加入Zn粉(23g,0.353mol)和NH4Cl(28g,0.529mol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在50℃下搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液浓缩得到液体，将该液体用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物。
产物的重量:7g(83%)
MS(ES):m/z247(M+1)
构件B2:((2S,4R)-1-氨基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(BB-B2)
a)(2S,4R)-甲基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸酯
该标题化合物利用与化合物构件B1步骤a)所述的相同的方法来合成。MS(ES):m/z146(M+1)
b)(2S,4R)-甲基-4-羟基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯
该标题化合物利用与构件B1步骤b)所述的相同的方法利用(2S,4R)-甲基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸酯作为原料来合成。
MS(ES):m/z175(M+1)
c)(2S,4R)-甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯
该标题化合物利用与构件B1步骤c)所述的相同的方法利用(2S,4R)-甲基-4-羟基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.64-4.54(m,1H),4.43(t,J=8.83Hz,1H),4.30-4.38(m,2H),3.62(s,3H),2.23-2.17(m,2H),0.84(s,9H),0.07(s,6H);MS(ES):m/z289(M+1)。
d)((2S,4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-基)甲醇
该标题化合物利用与构件B1步骤d)所述的相同的方法利用(2S,4R)-甲基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸酯作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.0(m,1H),4.59-4.55(m,2H),3.89-3.88(m,1H),3.81-3.79(m,1H),3.55-3.49(m,2H),2.24-2.19(m,1H),2.05-2.02(m,1H),0.84(s,9H),0.07(s,6H);MS(ES):m/z261(M+1)。
e)((2S,4R)-1-氨基-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇
该标题化合物利用与构件B1步骤e)所述的相同的方法利用((2S,4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-亚硝基吡咯烷-2-基)甲醇作为原料来合成。
MS(ES):m/z247(M+1)
中间体(IVa):4-((E)-((2R,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(IVa)
将构件B1(2R,3S)-1-氨基-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(7g,0.028mol)和构件A12-氯-4-甲酰基-3-甲基苄腈(5.6g,0.0313mol)在冰乙酸(60mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。两种原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用15%EtOAc的己烷溶液洗脱得到标题化合物。
产物的重量:7.5g(66%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.87-4.85(m,1H),4.38(s,1H),3.61-3.59(m,1H),3.58–3.41(m,3H),3.29–3.24(m,1H),2.44(s,3H),2.23–2.08(m,1H),1.89–1.85(m,1H),0.85(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H);IR(KBr):3473,2945,2854,2233,1522,1523cm-1;MS(ES):m/z408.3(M+1)。
中间体(IVb):
4-((E)-((2S,4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(IVb)
该标题化合物利用与中间体IVa所述的相同的方法利用构件B2和构件A1作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.64(d,J=9Hz,1H),7.17(s,1H),4.71-4.63(m,1H),4.59(bs,1H),3.82(bs,1H),3.68-3.65(m,1H),3.64-3.61(m,2H),3.11(d,J=3.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.10-2.06(m,1H),1.90-1.86(m,1H),0.86(s,9H),0.09(s,6H);MS(ES):m/z408.2(M+1)。
中间体(IIIa):
4-((E)-((2S,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(IIIa)
向草酰氯(1.92mL,0.022mol)的干燥DCM(25mL)溶液中在-78℃下加入DMSO(3.12mL,0.044mol)并搅拌30分钟。然后向反应混合物中在相同的温度下加入4-((E)-((2R,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(IVa)(7.5g,0.0184mol)的100mL DCM溶液并继续搅拌1小时。将反应混合物在-30℃下用三乙胺(13mL)终止反应并搅拌1小时。然后将其用DCM稀释并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:7.0g(94%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,J=1.9Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,1H),4.52-4.51(m,1H),4.01(s,1H),3.60-3.53(m,1H),3.37–3.17(m,1H),2.36(s,3H),2.10–2.05(m,1H),1.89–1.85(m,1H),0.76(s,9H),0.009(s,3H),0.00(s,3H);IR(KBr):2953,2927,2856,2227,1730,1556cm-1;MS(ES):m/z406.3(M+1)。
中间体(IIIb):
4-((E)-((2S,4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(IIIb)
该标题化合物利用与中间体(IIIa)所述的相同的方法利用中间体(IVb)作为原料来合成。
中间体(IIa):4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(IIa)
向中间体(IIIa)4-((E)-((2S,3S)-3-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-甲酰基吡咯烷-1-基亚氨基)甲基)-2-氯-3-甲基苄腈(7.0g,0.0172mol)的DCM(100mL)溶液中在0℃下加入三氟化硼二乙醚化物(6.2mL,0.0207mol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM、水稀释并用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，
用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，利用10%EtOAc的己烷溶液作为溶剂洗脱得到标题化合物。
产物的重量:4.2g(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),5.94(d,J=6.8Hz,1H),5.27(d,J=7.3Hz,1H),4.17-4.15(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.45–3.42(m,1H),3.41–3.40(m,1H),2.54(s,3H),1.81–1.76(m,1H),1.62–1.57(m,1H),0.89(s,9H),0.10(s,3H),0.08(s,3H);MS(ES):m/z406.3(M+1)。
中间体(IIb):4-((3S,3aS,5R)-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(IIb)
该标题化合物利用与中间体(IIa)所述的相同的方法利用中间体(IIIb)作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),5.78(d,J=6.3Hz,1H),5.10(d,J=6.3Hz,1H),4.39-4.37(m,1H),3.84–3.80(m,1H),3.69–3.65(m,1H),3.20–3.16(m,1H),2.54(s,3H),1.73–1.72(m,1H),1.64–1.61(m,1H),0.86(s,9H),0.05(s,6H);MS(ES):m/z406.1(M+1)。
实施例1:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向中间体(IIa)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(500mg,1.234mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃下加入NaH(99mg,1.851mmol)并将反应混合物搅拌30分钟。将甲基碘(0.11mL,2.469mmol)在0℃下加入到反应混合物中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒在冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，利用10%EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂洗脱得到标题化合物。
产物的重量:0.42g(82%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.68(d,J=8.3Hz,1H),5.20(s,1H),4.16(q,J=4.9Hz,1H),3.55-3.45(m,3H),3.22(s,3H),2.55(s,3H),1.88–1.81(m,1H),1.69–1.62(m,1H),0.89(s,9H),0.11(s,3H),0.09(s,3H);MS(ES):m/z420.3(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(400mg,0.954mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃下加入四丁基氟化铵(1.9mL,1.909mmol,1M的THF溶液)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物。将产物通过硅胶柱色谱纯化，利用2%MeOH的DCM溶液作为溶剂洗脱得到标题化合物。绝对立体化学构型通过X-射线结晶学来证实。
产物的重量:190mg(62%)
1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ7.53–7.37(m,2H),5.09(s,1H),4.68(d,J=4.5Hz,1H),3.99–3.95(m,1H),3.66–3.65(m,3H),3.31(s,3H),2.61(s,3H),2.58(s,1H),2.05–1.95(m,1H),1.90–1.82(m,1H);IR(KBr):3387,3311,3234,2933,2821,2231,1589cm-1;MS(ES):m/z306.2(M+1)。
实施例2:2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)苯甲酸(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基酯
向通过实施例1的方法得到的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(60mg,0.196mmol)的THF(2mL)溶液中加入PPh3(77mg,0.295mmol)、苯甲酸(36mg,0.295mmol)和DIAD(0.05mL,0.295mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:80mg(收率)100%
MS(ES):m/z410(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向苯甲酸(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基酯(80mg,0.0.195mmol)的THF(2mL)溶液中在0℃下加入LiOH.H2O(25mg,0.586mmol)的水溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，利用2%MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物。
产物的重量:30mg(50%)
1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ7.52(bs,2H),5.39(d,J=1.4Hz,1H),4.54–4.50(m,1H),3.79–3.70(m,1H),3.68–3.64(m,1H),3.57–3.51(m,1H),3.26(s,3H),2.61(s,3H),2.19–2.1(m,1H),1.91–1.87(m,1H),1.86(d,J=4.9Hz,1H);IR(KBr):3450,2935,2231,1589cm-1;MS(ES):m/z306.1(M+1)。
实施例3:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向中间体(IIa)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(50mg,0.1233mmol)的THF(2mL)溶液中在0℃下加入四丁基氟化铵(0.24mL,0.246mmol,1M的THF溶液)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将其用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，利用3%MeOH的DCM溶液作为溶剂洗脱得到标题化合物。
产物的重量:10mg(28%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),5.87(d,J=6.7Hz,1H),5.26(d,J=6.4Hz,1H),5.15(d,J=4.2Hz,1H),3.93–3.80(m,1H),3.48–3.43(m,2H),3.40-3.34(m,1H),2.53(s,3H),1.81–1.74(m,1H),1.62–1.61(m,1H);IR(KBr):3442,3363,2951,2239,1587,1568cm-1;MS(ES):m/z292.1(M+1)
实施例4:2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向中间体(IIa)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(150mg,0.370mmol)的DCM溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(34mg,0.407mmol)，然后加入PPTS(93mg,0.370mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM萃取并将DCM层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，利用10%EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂洗脱得到标题化合物。
产物的重量:120mg(66%)
MS(ES):m/z490.2(M+1)
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(120mg,0.245mmol)的THF(2mL)溶液中在0℃下加入四丁基氟化铵(0.49mL,0.490mmol,1M的THF溶液)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将其用乙酸乙酯稀释并将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，利用30%EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂洗脱得到标题化合物。
产物的重量:80mg(96%)
MS(ES):m/z376.2(M+1)
c)苯甲酸(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基酯
向2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(80mg,0.235mmol)的THF(3mL)溶液中加入PPh3(123mg,0.470mmol)、苯甲酸(58mg,0.470mmol)和DIAD(0.09mL,0.470mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将其用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:102mg(收率100%)
MS(ES):m/z480.2(M+1)。
d)2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向苯甲酸(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基酯(100mg,0.208mmol)的THF(2mL)溶液中在0℃下加入LiOH.H2O(25mg,0.586mmol)的水(1mL)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:70mg(收率:90%)
MS(ES):m/z376.1(M+1)。
e)2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(30mg,0.088mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入对-甲苯磺酸(20mg,0.1058mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。从反应混合物中蒸发甲醇并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化，利用3%MeOH的DCM溶液洗脱得到标题化合物。
产物的重量:6mg(23%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),5.68(d,J=7.3Hz,1H),5.39(d,J=6.1Hz,1H),5.01(d,J=3.9Hz,1H),4.28(t,J=3.9Hz,1H),3.51(d,J=4.2Hz,1H),3.45-3.34(m,2H),2.54(s,3H),1.95–1.91(m,1H),1.69–1.68(m,1H);MS(ES):m/z292.1(M+1)
实施例5:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-乙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例1a)所述的相类似的方法通过用乙基碘代替甲基碘来合成。
产物的重量:72mg(67%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54–7.48(m,2H),5.00(d,J=1.5Hz,1H),3.91-3.89(m,1H),3.69–3.63(m,3H),3.53–3.43(m,2H),2.61(s,3H),2.02–1.90(m,1H),1.82–1.79(m,1H),1.18(t,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H);MS(ES):m/z434.1(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例1b)所述的相类似的方法利用4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-乙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈作为原料来合成。
产物的重量:30mg(56%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),5.26–5.21(m,2H),3.94(bs,1H),3.50–3.40(m,5H),2.54(s,3H),1.83–1.78(m,1H),1.67–1.65(m,1H),1.07(t,J=6.9Hz,3H);IR(KBr):3180,2951,2233,1589,1384,1089cm-1;MS(ES):m/z320(M+1)。
实施例6:2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)苯甲酸(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-乙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基酯
该标题化合物按照与实施例2a)所述的相类似的方法利用通过实施例5的方法得到的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈作为原料来合成。
产物的重量:60mg(收率100%)
MS(ES):m/z424(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例2b)所述的相类似的方法利用苯甲酸酯(3S,3aS,4R)-2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-乙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-4-基作为原料来合成。
产物的重量:8mg(35%)
1H NMR(400MHz,CDCl3+DMSO-d6):δ7.56–7.51(m,2H),5.44(s,1H),4.44(bs,1H),4.13(s,1H),3.75–3.73(m,1H),3.66–3.62(m,1H),3.51–3.42(m,3H),2.62(s,3H),2.17–2.04(m,1H),1.89–1.85(m,1H),1.16–1.12(m,3H);IR(KBr):3444,2972,2929,2231,1589,1589cm-1;MS(ES):m/z320.2(M+1)。
实施例7:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例1a)所述的相类似的方法通过用异丙基碘代替甲基碘来合成。
产物的重量:18mg(16%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),4.99(s,1H),3.89-3.86(m,1H),3.71–3.67(m,2H),3.65–3.58(m,2H),2.59(s,3H),2.04–2.00(m,1H),1.84–1.79(m,1H),1.18(d,J=5.9Hz,3H),1.13(d,J=5.9Hz,3H),0.91(s,9H),0.09(s,3H),0.08(s,3H);MS(ES):m/z448.4(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例1b)所述的相类似的方法利用4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈作为原料来合成。
产物的重量:5mg(43%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),5.08(s,1H),4.09(bs,1H),3.75–3.66(m,4H),2.58(s,3H),2.07–2.01(m,1H),1.85–1.80(m,1H),1.78(bs,1H),1.18(d,J=6.3Hz,3H),1.14(d,J=5.9Hz,3H);MS(ES):m/z334.2(M+1)。
实施例8:2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aS,5R)-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
该标题化合物利用与实施例1a)所述的相同的方法利用中间体(IIb)作为原料来合成。
MS(ES):m/z420(M+1)
b)2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物利用与实施例1b)所述的相同的方法利用4-((3S,3aS,5R)-5-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.86(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),5.05(d,J=14.2Hz,1H),5.03(d,J=3.6Hz,1H),4.30–4.20(m,1H),4.03–3.99(m,1H),3.67–3.63(m,1H),3.29-3.22(m,1H),3.19(s,3H),2.54(s,3H),1.81–1.77(m,1H),1.59–1.55(m,1H);IR(KBr):3408,2947,2831,2229,1587,1527cm-1;MS(ES):m/z306.5(M+1)
实施例9:2-氯-4-((3S,3aS)-3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向通过实施例8的方法得到的2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(18mg,0.059mmol)的DCM(2mL)溶液中在室温下加入Dess-Martin periodinane(50mg,0.118mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM稀释并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化(2%MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。
产物的重量:13mg(86%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),5.16(s,1H),4.43(t,J=9.7Hz,1H),3.92(d,J=19.1Hz,1H),3.81(d,J=18.6Hz,1H),3.29(s,3H),2.57(s,3H),2.37–2.32(m,2H);IR(KBr):2947,2831,2229,1587cm-1;MS(ES):m/z304(M+1)。
实施例10:2-氯-4-((3S,3aS,5R)-3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物利用与实施例3所述的相同的方法利用中间体(IIb)作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),5.75(d,J=6.7Hz,1H),5.08(d,J=6.7Hz,1H),4.95(d,J=3.9Hz,1H),4.23–4.22(m,1H),3.83–3.80(m,1H),3.65-3.62(m,1H),3.21–3.18(m,3Hz),2.54(s,1H),2.63(s,3H),1.76–1.72(m,1H),1.54–1.48(m,1H),IR(KBr):3288,3169,2949,2235,1587cm-1;MS(ES):m/z292.3(M+1)。
实施例11:2-氯-4-((3S,3aS)-5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向根据实施例9制备的2-氯-4-((3S,3aS)-3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(10mg,0.033mmole)的THF(3mL)溶液中在0℃下加入三氟甲基-三甲基硅烷(0.02mL,0.0396mmol)，然后加入CsF(0.5mg,0.0033mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用4N HCl终止反应并用二乙醚萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化(2%MeOH的DCM溶液)得到标题化合物。
产物的重量:4mg(33%)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),6.20(bs,1H),5.16(s,1H),4.10(t,J=6.9Hz,1H),3.78(d,J=13.1Hz,1H),3.49(d,J=7.3Hz,1H),3.43(d,J=12.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.59(s,3H),1.92(d,J=5.9Hz,1H);IR(KBr):3338,2918,2848,2233,1587cm-1;MS(ES):m/z374.2(M+1)。
实施例12:2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向根据实施例1制备的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(30mg,0.0983mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.02mL,0.1475mmol)并将反应混合物在相同的温度下搅拌2小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM、水稀释并萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC纯化(40%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物。
产物的重量:12mg(40%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54–7.49(m,2H),5.30(s,1H),5.25(d,J=52.8Hz,1H),3.84(d,J=29.4Hz,1H),3.80–3.66(m,2H),3.28(s,3H),2.59(s,3H),2.35–2.10(m,2H);
MS(ES):m/z308(M+1)。
实施例13:2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例12所述的相类似的方法通过利用实施例2制备的2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55–7.48(m,2H),5.12(s,1H),5.02(dd,J=5.3Hz,53.7Hz,1H),3.99(d,J=27.4Hz,1H),3.90–3.85(m,1H),3.61–3.53(m,1H),3.33(s,3H),2.60(s,3H),2.12–2.02(m,1H),1.84–1.67(m,1H);MS(ES):m/z308(M+1)。
实施例14:2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物按照与实施例12所述的相类似的方法通过利用实施例8制备的2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈作为原料来合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.66(d,J=8.3Hz,1H),5.26–5.24(m,1H),5.19–5.15(m,1H),3.97–3.89(m,2H),3.29(s,3H),2.67–2.66(m,1H),2.52(s,3H),1.89–1.84(m,2H);MS(ES):m/z308.4(M+1)。
实施例15:2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的根据实施例9制备的化合物2-氯-4-((3S,3aS)-3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(30mg,0.0988mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.032mL,0.2471mmol)并搅拌16小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM稀释。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗品标题化合物，将其通过制备型TLC纯化，利用40%乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂。
产物的重量:10mg(32%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J=8.3Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H),5.16(s,1H),4.29(t,J=8.8Hz,1H),3.95(t,J=8.8Hz,1H),3.77–3.70(m,1H),3.25(s,3H),2.66–2.60(m,1H),2.50(s,3H),1.18–1.10(m,1H);IR(KBr):3439,2941,2231,1589,1529cm-1;MS(ES):m/z326(M+1)。
实施例16:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向搅拌着的中间体(IIa)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(200mg,0.493mmol)的THF(8mL)溶液中在0℃下加入NaH(24mg,0.986mmol)并搅拌30分钟。向其中加入2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(124mg,0.591mmol)并将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，倒在冰水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱纯化，利用15%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。
产物的重量:160mg(61%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,1H),7.76(dd,J=2.0Hz,9.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.49(s,1H),4.18–4.14(m,1H),3.68–3.64(m,2H),3.58–3.54(m,6H),2.54(s,3H),1.98–1.85(m,1H),1.68–1.65(m,2H),1.55–1.50(m,1H),1.44–1.39(m,4H),0.89(s,9H),0.11(s,6H);MS(ES):m/z534.1(M+1)。
b)4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-羟基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向搅拌着的4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(160mg,0.299mmol)的甲醇(5mL)溶液中在室温下加入对-甲苯磺酸并搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将甲醇从反应混合物中除去，然后用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，利用15%乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。
产物的重量:80mg(60%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),3.93–3.88(m,1H),3.73–3.63(m,5H),3.58–3.55(m,2H),2.63(s,3H),2.04–1.99(m,1H),1.85–1.82(m,2H),0.91(s,9H),0.10(s,6H);MS(ES):m/z450.2(M+1)。
c)4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向搅拌着的4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-羟基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(30mg,0.066mmol)的DCM(3mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.008mL,0.066mmol)并搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM稀释并用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，其不经任何纯化即可用于下一步骤。
产物的重量:30mg(99%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),5.27(s,1H),4.03(d,J=6.4Hz,1H),3.77-3.73(m,3H),3.66(d,J=5.9Hz,1H),2.62(s,3H),2.13-2.01(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.64-1.61(m,2H),0.98(s,9H),0.17(s,6H)。
d)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(30mg,0.0664mmol)的THF(4mL)溶液中在0℃下加入TBAF(0.13mL,0.132mmol,1M的THF溶液)并在室温下搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化，用2%甲醇的DCM溶液作为洗脱剂。
产物的重量:7mg(31%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60–7.50(m,2H),5.24(s,1H),4.59–4.58(m,1H),4.57–4.48(m,1H),4.10(bs,1H),3.76–3.73(m,5H),2.62(s,3H),2.04–2.01(m,1H),1.86–1.85(m,2H);MS(ES):m/z338.2(M+1)。
实施例17:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环丙基甲氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向中间体(IIa)4-((3S,3aR,4S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(100mg,0.24mmol)的THF(10mL)溶液中在0℃下加入NaH(15mg,0.36mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。向其中加入溴甲基环丙烷(0.03mL,0.296mmol)并在65℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，利用5%EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂得到标题化合物。
产物的重量:60mg(54%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56–7.51(m,2H),5.08(s,1H),3.90(q,J=5.8Hz,1H),3.68–3.62(m,3H),3.27–3.23(m,2H),2.62(s,3H),1.99–1.94(m,1H),1.82–1.77(m,1H),1.04–1.00(m,1H),0.90(s,9H),0.54–0.49(m,2H),0.19–0.11(m,1H),0.09(s,3H),0.08(s,3H);MS(ES):m/z459.2(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(环丙基甲氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈(60mg,0.13mmol)的THF(2mL)溶液中在0℃下加入TBAF(0.26mL,0.26mmol,1M的THF溶液)并在室温下搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(50%EtOAc的己烷溶液)。
产物的重量:15mg(33%)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57–7.52(m,2H),5.19(s,1H),4.12–4.07(m,1H),3.74–3.62(m,3H),3.31–3.27(m,2H),2.62(s,3H),2.02–1.95(m,1H),1.85–1.79(m,1H),1.75(d,J=4.4Hz,1H),1.04–0.99(m,1H),0.55–0.50(m,2H),0.22–0.12(m,2H);MS(ES):m/z346.1(M+1)。
实施例18:2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物通过实施例2所述的方法利用根据实施例8制备的2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈作为原料来得到。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.69(d,J=2.5Hz,1H),4.25(s,1H),3.86(t,J=8.3Hz,1H),3.43(d,J=12.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.58(s,3H),2.31(d,J=12.7Hz,1H),1.23(s,1H),IR(KBr):3527,2941,2872,2235,1589cm-1;MS(ES):m/z305.5(M+1)。
产物的重量:8mg(收率28%)。
实施例19:2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的按照实施例8的方法得到的2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(1.0g,3.27mmol)的THF(40mL)溶液中在0℃下加入DIAD(0.8mL,3.96mmol),PPh3(1.28g,4.87mmol)和甲基碘(0.25mL,3.92mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯、水稀释并萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,5%丙酮的己烷溶液)得到标题化合物(0.8g,59%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,1H),4.23–4.20(m,1H),4.18–4.12(m,1H),3.98–3.94(m,1H),3.71–3.65(m,1H),3.31(s,3H),2.61(s,3H),2.49–2.42(m,1H),2.18–2.11(m,1H);MS(ES):m/z416.1(M+1)。
实施例20:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的实施例1得到的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(50mg,0.16mmol)的THF(3mL)溶液中在0℃下在10分钟内加入氢化钠(13mg,0.33mmol)，然后加入甲基碘(0.015mL,0.245mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用饱和氯化铵终止反应并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,30%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(10mg,20%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55–7.49(m,2H),5.08(d,J=1.0Hz,1H),5.50(d,J=1.0Hz,1H),3.77–3.73(m,2H),3.66–3.65(m,1H),3.59–3.53(m,1H),3.39(s,3H),3.32(s,3H),2.61(s,3H),1.88–1.84(m,2H);MS(ES):m/z320.2(M+1)。
实施例21:2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)4-((3S,3aR,4S)-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-2-氯-3-甲基苄腈
向氢化钠(99mg,2.5mmol)的THF(5mL)悬浮液中在0℃下加入中间体(IIa)(500mg,1.2mmol)的THF(10mL)溶液并搅拌10分钟，然后加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.14mL,1.5mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应液冷却并用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,10%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(500mg,87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),5.15(d,J=1.0Hz,1H),3.91–3.89(m,1H),3.68–3.64(m,3H),3.58–3.50(m,2H),3.49–3.47(m,2H),3.32(s,3H),2.62(s,3H),1.96–1.94(m,1H),1.81–1.80(m,1H),0.91(s,9H),0.09(d,J=5.3Hz,6H);MS(ES):m/z464.1(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物利用与实施例3所述的相同的方法来合成。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58–7.52(m,2H),5.25(d,J=1.0Hz,1H),4.10–4.00(m,1H),3.72–3.65(m,4H),3.57–3.51(m,3H),3.34(s,3H),2.61(s,3H),2.05–2.00(m,2H),1.85–1.80(m,1H);IR(KBr):3304,3219,2922,2881,2852,2231,1591cm-1;MS(ES):m/z350.2(M+1)。
实施例22:2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的实施例21得到的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(400mg,1.14mmol)的DCM(10mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.18mL,1.34mmol)并在室温下搅拌1小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM、水稀释并萃取，将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,30%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(215mg,53%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57–7.51(m,2H),5.45(d,J=1.5Hz,1H),5.33–5.30&5.19–5.17(2m,1H),3.92–3.91&3.87–3.83(2m,1H),3.70–3.65(m,3H),3.61–3.45(m,4H),3.33(s,3H),2.59(s,3H),2.32–2.20(m,1H),2.19–2.11(m,1H);MS(ES):m/z352.3(M+1)。
实施例23:2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的实施例16得到的2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(120mg,0.36mmol)的DCM(5mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.05mL,0.43mmol)并在室温下搅拌14小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用DCM、水稀释并萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,50%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(60mg,50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57–7.50(m,2H),5.44(d,J=1.5Hz,1H),5.35–5.33&5.21–5.19(2m,1H),4.56–4.54(m,1H),4.44–4.42(m,1H),3.87(dd,J=2.4Hz,J=30.8Hz,1H),3.74–3.58(m,4H),2.59(s,3H),2.33–2.12(m,2H);MS(ES):m/z340.2(M+1)。
实施例24:2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
该标题化合物利用与实施例21所述的相同的方法用中间体(IIb)作为原料来合成。
MS(ES):m/z348.2(M-1)
b)2-氯-4-((3S,3aS)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向2-氯-4-((3S,3aS,5R)-5-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(50mg,0.143mmol)的DCM(5mL)溶液中在0℃下加入Dessmartin试剂(121mg,0.286mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯、水稀释并萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,1%MeOH的DCM溶液)得到标题化合物(36mg,73%)。
MS(ES):m/z346.3(M-1)
c)2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向化合物2-氯-4-((3S,3aS)-3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(30mg,0.086mmol)的DCM(4mL)溶液中在0℃下加入DAST(0.03mL,0.215mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯、水稀释并萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,30%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(3mg,10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60–7.55(m,2H),5.06(bs,1H),4.23–4.06(m,2H),3.72–3.49(m,5H),3.34(s,3H),2.63(s,3H),2.54(bs,1H),2.06(bs,1H);
MS(ES):m/z368.3(M-1)。
实施例25:2-氯-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-二羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
a)2-氯-4-((3S,3aS))-3-甲氧基-3a,6-二氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(按照实施例19所述的方法得到)(800mg,1.92mmol)的甲苯(15mL)溶液中在室温下加入DBU(0.35mL)并将反应混合物在85℃下搅拌3小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用乙酸乙酯、水稀释并萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,15%EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(460mg,83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),5.90(s,1H),5.72(s,1H),4.98(s,1H),4.53(s,1H),4.33–4.13(m,2H),3.31(s,3H),2.57(s,3H);MS(ES):m/z288.2(M+1)。
b)2-氯-4-((3S,3aS,4R,5S)-4,5-二羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈
向搅拌着的2-氯-4-((3S,3aS))-3-甲氧基-3a,6-二氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈(460mg,1.6mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入NMO(0.7mL,50%的水溶液,2.4mmol)并将反应混合物冷却至0℃，然后加入OSO4(0.2mL,2%甲苯溶液,0.016mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。原料消失后(通过TLC监测)，立即将反应混合物用饱和焦亚硫酸钠溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,2%MeOH的DCM溶液)得到标题化合物(175mg,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(d,J=8.3Hz,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),5.39(d,J=2.5Hz,1H),5.01(d,J=4.0Hz,1H),4.90(d,J=5.9Hz,1H),4.18–4.15(m,1H),4.05–4.02(m,1H),3.77–3.76(m,1H),3.56–3.52(m,1H),3.17(s,3H),2.55(s,3H);MS(ES):m/z322.1(M+1)。
实施例32:式I化合物的生物学活性
以上实施例的化合物在以上所述的试验1中表现出如下的EC50值。
材料和方法:
C2C12细胞得自ATCC(Cat#CRL-1772)并且保存在经改良以含有4mM L-谷胺酰胺、4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和1.5g/L碳酸氢钠和10%FBS的DMEM中。
96-孔组织培养处理板-透明平底BD Cat#353072
96-孔板白色Greiner Cat#655075
二氢睾酮(DHT)TCI Cat#A0462
OptiMEM Gibco Cat#31985
Lipofectamine2000Invitrogen Cat#11668-019
利用Genelute质粒微量制备试剂盒(Sigma Cat#PLED35)制备位于pcDNA3.1(+)中的AR-FL和位于pGL4.26质粒中的2XIDR17
Steadyglow Luciferase试验系统Promega Cat#E2550
试验方案:
·将C2C12细胞以8000细胞/孔接种于96-孔板的不含酚红并且含有10%CS-FBS(活性碳处理的胎牛血清)的DMEM(Dulbecco’s改良的Eagle培养基)中。
·第二天，将细胞用等摩尔比的(雄激素受体-全长)AR-FL和2XIDR17-荧光素酶以总质粒浓度200ng/孔利用Lipofectamine2000按照生产商的方案进行转染。
·为了转染，将83ng AR-FL和117ng2XIDR17-荧光素酶在12.5μlOptiMEM中相混合-混合物A。将0.4μl Lipofectamine2000加入到12.5μl OptiMEM中并在室温下孵育5分钟-混合物B。将两种混合物A和B相混合并在室温下继续孵育15分钟。补加50μl OptiMEM，轻轻混合，然后将该混合物加入到96-孔板中的细胞中。上述量是96-孔板的每个孔的需要量。使用成比例量的试剂制备整个板的混合物。
·转染5小时后，将化合物加入到孔中的不含酚红且含有10%CS-FBS的DMEM中，保持最终的DMSO浓度为0.5%。典型的剂量响应曲线从10μM开始并且包括7个点的log稀释，一式三份地进行。
·与化合物孵育过夜后，将100ul Steadyglow试剂的工作溶液加入到孔中。
·将该板置于振荡器上15分钟，在结束时将含有荧光素酶的裂解物转移到白底平板上并在Victor的发光装置内读数。
·用减去空白的计数(DMSO对照孔的荧光被认为是空白)计算活性百分比，采用相对于1μM(二氢睾酮)DHT的活性进行表达(对于1μM DHT，每板包括至少两组一式三份)。
数据拟合:将8种化合物浓度的化合物的EC50曲线通过各自的函数利用非线性最小二乘回归用Graphpad Prism4.0(Graphpad Software,SanDiego,CA,USA)拟合。
实施例26至31按照与以上所述的实施例相类似的方式来合成。
表1
*%生物活性(C2C12细胞)100nM/5μM
**在5μM浓度下,<10%活性
实施例33:用于将式I化合物与睾酮和Ostarine比较的体内改良的Hershberger试验
丙酸睾酮、Ostarine、实施例1和5的化合物在改良的Hershberger试验中在雄性Wistar大鼠中的效能
丙酸睾酮、Ostarine、实施例1和5在改良的Hershberger试验中在雄性Wistar大鼠中的评估在Department of Preclinical Biology,AurigeneDiscovery Technologies Ltd.,Bangalore,India进行。
各个治疗组的所有大鼠均在14天的研究过程中存活下来。在研究期间未发现任何生命参数(临床征兆、体重和摄食量)有显著改变。
用Ostarine、实施例1和5的化合物对去势雄性大鼠的14天的治疗显示与前列腺相比提肛肌重量的剂量依赖性的选择性增加(参见图1和2)。丙酸睾酮未显示出任何提肛肌相对于前列腺的选择性。
临床病理参数、即血液学和临床化学未表现出不利的改变，然而，对于促黄体生成素(LH)水平，在所有试验制品中均观察到与ORX动物相比剂量依赖性的降低。在第15天、在所有试验制品最后给药之后3小时观察到了Ostarine、实施例1和5的化合物的血浆药物浓度的剂量依赖性增加。
总之，用Ostarine、实施例1和5的化合物对去势雄性大鼠的14天的治疗显示与前列腺重量相比提肛肌重量的剂量依赖性的选择性增加，并且同时使LH水平降低。基于此，可得出的结论是，与前列腺相比，两种试验制品在肌肉中具有选择性雄激素受体激动剂活性。在14天治疗的研究过程中在生命数据参数如临床征兆、体重、摄食量、血液学和临床化学方面未观察到与试验制品有关的不利毒性迹象，在尸检中也未观察到与试验制品有关的肉眼可见的不利现象。
以下是本发明的进一步的实施方案:
实施方案1:游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物,
其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R4选自(=O)、(=S)或(=N(R8))基团;
R5选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)或(=N(R’8))基团;
R6选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;
R7选自氢、卤素、卤素-C1-C3烷基;
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成-C(=O)-或-C(=S)-基团;
R8和R’8独立地选自氢、羟基;
条件是R5、R6和R7不都是氢。
实施方案2:根据实施方案1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ia)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，其中R5不是氢。
实施方案3:根据实施方案1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ib)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，其中R5不是氢。
实施方案4:根据实施方案1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ic)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所定义，其中R6不是氢。
实施方案5:根据实施方案1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Id)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所定义，其中R6不是氢。
实施方案6:实施方案1至5中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R1是甲基;R2是氯;R3是氰基。
实施方案7:实施方案1至6中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R4选自羟基、C1-C3烷氧基。
实施方案8:实施方案1至7中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R5，如果存在的话，选自卤素、羟基。
实施方案9:实施方案1至8中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R6，如果存在的话，选自卤素、羟基。
实施方案10:实施方案1至9中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的、其中R7，如果存在的话，是氢。
实施方案11:实施方案1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其选自
2-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈和
2-氯-4-(5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
实施方案12:根据实施方案11所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其选自
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;和
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
实施方案13:包含治疗有效量的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
实施方案14:包含治疗有效量的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合。
实施方案15:用作药物的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
实施方案16:用于治疗或预防以下病症的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物：肌肉萎缩;脂肪营养不良;长期重疾;肌肉减少症;衰弱或年龄相关的功能衰退;降低的肌肉力量和功能;降低的骨质密度或生长例如骨质疏松和骨量减少;糖皮质激素的分解代谢副作用;慢性疲劳综合征;慢性肌痛;骨折;急性疲劳综合征;非急需手术后的肌肉减少;恶病质;慢性分解代谢状态;饮食失调;化疗的副作用;骨折引起的萎缩;与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、失重、癌症恶病质、烧伤和创伤康复、慢性分解代谢状态例如昏迷、饮食失调例如厌食和化疗有关的消瘦症;抑郁;神经紧张;烦躁;压力;生长发育迟缓;认知功能减退;男性不育;性腺功能减退;X综合征;糖尿病并发症或肥胖。
实施方案17:用于治疗或预防肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
实施方案18:用于治疗选自下列的病症或疾病的方法：肌肉萎缩;脂肪营养不良;长期重疾;肌肉减少症;衰弱或年龄相关的功能衰退;降低的肌肉力量和功能;降低的骨质密度或生长例如骨质疏松和骨量减少;糖皮质激素的分解代谢副作用;慢性疲劳综合征;慢性肌痛;骨折;急性疲劳综合征;非急需手术后的肌肉减少;恶病质;慢性分解代谢状态;饮食失调;化疗的副作用;骨折引起的萎缩;与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、AIDS、失重、癌症恶病质、烧伤和创伤康复、慢性分解代谢状态例如昏迷、饮食失调例如厌食和化疗有关的消瘦症;抑郁;神经紧张;烦躁;压力;生长发育迟缓;认知功能减退;男性不育;性腺功能减退;X综合征;糖尿病并发症或肥胖，该方法包括向个体施用治疗有效量的实施方案1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
实施方案19:根据实施方案18所述的方法，其中的病症或疾病选自肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质。
实施方案20:游离形式或可药用盐形式的式(III)化合物
其中R1、R2、R3如关于式(I)所定义，并且Ra是保护基。
实施方案21:游离形式或可药用盐形式的式(III’)或(III’’)化合物
其中R1、R2、R3如关于式(I)所定义且Ra是保护基。
实施方案22:实施方案20或21所述的游离形式或可药用盐形式的式(III)、(III’)或(III’’)化合物，其中Ra选自叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、甲氧基甲基(MOM)、四氢吡喃基(THP)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)。
实施方案23:实施方案20至22中的任一项所定义的游离形式或可药用盐形式的式(III)、(III’)或(III’’)化合物在制备实施方案1所定义的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物中的用途。
实施方案24:制备实施方案1所定义的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)将实施方案20至22中的任一项所定义的游离形式或盐形式的式(III)、(III’)或(III’’)化合物在适当的溶剂和适当的路易斯酸的存在下闭环以得到式(II)化合物
b)将形成的式(II)化合物任选地还原、氧化和/或其它官能化
c)将任选存在的任何保护基裂解
d)回收所得到的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物。
Claims (17)
1.游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物、
其中
R1是C1-C3烷基;
R2是卤素;
R3是氰基;
R4选自氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷基-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R4选自(=O)、(=S)或(=N(R8))基团;
R5选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;或R5选自(=O)、(=S)或(=N(R’8))基团;
R6选自氢、氨基、卤素、羟基、C1-C3烷基、卤素-C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、卤素-C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基;
R7选自氢、卤素、卤素-C1-C3烷基;
或者R6和R7与它们所连接的碳一起形成-C(=O)-或-C(=S)-基团;
R8和R’8独立地选自氢、羟基;
条件是R5、R6和R7不都是氢。
2.根据权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ia)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，其中R5不是氢。
3.根据权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ib)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义，其中R5不是氢。
4.根据权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Ic)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所定义，其中R6不是氢。
5.根据权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的式(Id)化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如权利要求1所定义，其中R6不是氢。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R1是甲基;R2是氯;R3是氰基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R4选自羟基、C1-C3烷氧基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R5，如果存在的话，选自卤素、羟基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R6，如果存在的话，选自卤素、羟基。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其中R7，如果存在的话，是氢。
11.根据权利要求1所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其选自
2-氯-4-(4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-异丙氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-甲氧基-5-氧代-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,5-二羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-羟基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(2-氟乙氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈；和
2-氯-4-(5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
12.根据权利要求11所述的游离形式或可药用盐形式的化合物，其选自
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-4-羟基-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4R)-3-乙氧基-4-羟基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4S)-4-氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,5S)-5-碘-3-甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-3,4-二甲氧基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aS,4S)-4-羟基-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;
2-氯-4-((3S,3aR,4R)-4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈;和
2-氯-4-((3S,3aS)-5,5-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2-基)-3-甲基苄腈。
13.包含治疗有效量的权利要求1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
14.包含治疗有效量的权利要求1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂的组合产品。
15.用作药物的权利要求1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
16.用于治疗或预防以下疾病的权利要求1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物：肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质。
17.治疗选自下列的病症或疾病的方法：肌肉萎缩疾病、骨质疏松、肌肉减少症、衰弱和癌症恶病质，该方法包括向个体施用治疗有效量的权利要求1至12中的任一项所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
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