MX2007008334A

MX2007008334A - Derivados aminofenilo como moduladores de receptor de androgeno selectivos.

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Publication number: MX2007008334A
Application number: MX2007008334A
Authority: MX
Inventors: Roger Olsson; Nathalie Schlienger; Birgitte Winther Lund; Fabrizio Badalassi; Rasmus Lewinsky; Mikkel Boas Thygesen; Jan Pawlas
Original assignee: Acadia Pharm Inc
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2006-01-09
Publication date: 2007-09-11
Also published as: JP2008526888A; EP1836202B1; WO2006076317A9; US20060160845A1; EP1836202A2; ZA200705458B; AU2006205066A1; RU2007130558A; WO2006076317A3; AU2006205066B2; CN101119993A; US20090270449A1; WO2006076317A2; JP5203712B2; CA2594340A1; CN101119993B; KR20070112775A; US7585877B2; CA2594340C; NZ555974A

Abstract

Se describe una clase novedosa de compuestos de aminofenilo que tiene la estructura (I) en donde R1 es ciano o nitro y el anillo A es un heterociclico puenteado bi o triciclico y a su uso como moduladores de receptor de androgeno para el tratamiento o prevencion de condiciones relacionadas.

Description

DERIVADOS AMINOFENILO COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE ANDRÓGENO SELECTIVOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de los E.U.A. Número de Serie 60/642,841 presentada en enero 10, 2005, que se incorpora aqui por referencia en su totalidad. CAMPO La presente invención se refiere a los campos de química y medicina. Más particularmente, la presente invención se refiere a novedosos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos para uso medicinal y/o para modular receptores de andrógenos. ANTECEDENTES La discusión que sigue se pretende solamente como información de antecedentes para ayudar en la compresión de esta invención; nada en esta sección se pretende que sea, ni deba ser considerado como técnica previa de la invención. El receptor de andrógeno (AR = androgen receptor) pertenece a la familia de receptores de hormona nucleares. Los receptores de hormona nucleares se definen una súperfamilia de factores de transcripción activados por ligando. Miembros de esta familia se caracterizan por una cantidad de dominios modulares: un dominio de enlace de ADN de dedo de zinc (DBD = DNA bindmg domam) que dispara la interacción de receptor con elementos de respuesta específicos en el sitio de ADN (DNA) un dominio de enlace de ligando (LBD = ligand binding domain) adyacente al DBD, y dos dominios de activación de transcripción AF-1 y AF-2, que son independientes de ligando y dependientes de ligando, respectivamente. Al enlazar ligando al receptor, ocurre un cambio en conformación dentro del LBD que lleva al dominio AF-2 en mas cecana proximidad y permitir el reclutamiento de co-activadores. Co-activadores crean una interacción física entre el receptor de hormona nuclear y componentes de la maquinaria de transcripción, estableciendo modulación de transcripción de genes diana u objetivo. Las hormonas esferoides de sexo testosterona y la dihidroxi testosterona (DHT = dihydroxy testosterone) más potente, representan los ligados endógenos AR. A través de activación del receptor, estas "hormonas de sexo masculino" modulan una cantidad de procesos fisiológicos más notablemente características masculinas primarias y secundarias . Situaciones clínicas en donde se disminuyen niveles de testosterona en plasma, también conocidos como hipogonadismo, se han estudiado extensamente. Por ejemplo, niños que sufren de semejante condición exhiben una ausencia total de desarrollo púbertal. El retraso en la pubertad lleva a problemas psicológicos, secundario a estatura corta y/o retraso en la adquisición de características sexuales secundarias y la reducción de masa ósea. Aún más, varios estudios epidemiológicos han confirmado que los niveles de testosterona en plasma gradualmente disminuyen con el envejecimiento. En promedio, un cuarto de los hombres en sus sesentas exhiben hipogonadismo clínico. Esta condición es aún más predominante entre octogenarios masculinos en donde 50-80% de hombres en este grupo de edad, clínicamente califican de hipogonadismo. Niveles en plasma de testosterona disminuidos también se ven en mujeres de edad. El hipogonadismo relacionado a la edad se asocia con un desequilibrio evidente en la calidad de vida desde manifestaciones físicas (músculos, pérdida de densidad ósea) a problemas psicológicos (desórdenes anímicos, cognición, disminuida libido) . Esta condición se refiere a como "menopausia masculina" o "andropausia" . Terapias actuales se basan en el uso de testosterona y análogos de testosterona. Son el tratamiento selecto en pubertad masculina retrasada, fertilidad masculina asi como endometriosis. Debido a los fuertes efectos anabólicos de esta clase de hormonas esteroides, se han aprobado terapéuticamente para restaurar masa muscular esquelética en pacientes que sufren de quemaduras. Una cantidad de estudios clínicos controlados con placebo han reportado un beneficio terapéutico al agonismo de andrógeno en hombres de edad. En particular, han surgido reportes que demuestran el beneficio de la terapia de reemplazo de testosterona para mejorar una cantidad de aspectos de hipogonadismo relacionado a la edad tales como densidad ósea, anabolismo, libido, desórdenes anímicos (falta de vigor, bienestar) y cognición. En el área oftalmológica, el ojo seco también es susceptible a tratamiento con testosterona o análogos de testosterona. Estudios más recientes han resaltado una correlación entre niveles disminuidos de testosterona e incidencia incrementada de la enfermedad de Alzheimer. Ya que las preparaciones orales de testosterona y análogos de testosterona son ineficaces debido a mejorado metabolismo a primer paso y hepatotoxicidad, formas inyectables intramusculares de esteres de larga duración han constituido la base de terapia de reemplazo de testosterona. Sin embargo, las grandes fluctuaciones niveles de testosterona en suero inducidas por estas preparaciones provocan cambios insatisfactorios de estado anímico y función sexual en algunos hombres; debido a las frecuentes inyecciones requeridas, este modo de suministro está lejos de ser ideal. En contraste, parches transdérmicos de testosterona exhiben propiedades farmacocinéticas más probables y han demostrado ser un modo de suministro efectivo. Sin embargo, los sistemas de parches de testosterona (especialmente parches escrotales) son afectados por la alta proporción de irritaciones de la piel. Recientemente, geles de testosterona han logrado aprobación. Se aplican los geles una vez al dia en la piel en cantidades suficientemente grandes para suministrar cantidades suficientes de testosterona para restaurar valores hormonales normales y corregir los signos y síntomas de hipogonadismo. Sin embargo, mientras que es muy efectivo, este modo de aplicación desarrolla dudas respecto a suministro adecuado y consistente. Ligandos AR esteroidales, sin embargo están plagados por efectos secundarios adversos indeseables, por ejemplo agrandamiento de próstata, acné, hirsutismo, virilización y asculinización . Aún más, la propiedad androgénica de testosterona y sus análogos se considera que constituye un riesgo mejorado de cáncer de próstata. De esta manera, se ha iniciado una búsqueda para compuestos no esteroidales que puede modular la actividad de ligandos AR; estos compuestos se refieren como moduladores de Receptor de Andrógeno Selectivos o SARMs = Selective Androgen Receptor Modulators. Se espera que esta clase de compuestos en general demostrarán mejores perfiles farmacocinéticos y especificidad que las terapias actuales esteroidales. En particular, SARMs no esteroirdales se espera que carezcan de propiedades androgénicas . SARMs de segunda generación se espera que contribuya con beneficios terapéuticos adicionales al exhibir propiedades anabólicas positivas y componentes androgénicos antagonistas. Otra característica deseables de SARMs se espera que sea su significante disponibilidad. COMPENDIO Una modalidad de ésta invención es un compuesto representado por la fórmula (I) o fórmula (II) : sus prodrogas, estereoisómeros y sales farmaceútiamente aceptables, en donde: Zi, Z2, Z3 y Z4 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alqumilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, halógeno, cianohidroxi, aminoalquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido y C(0)OR , C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NHS02R4, OC(0)R4, C=NOR4, CF3, C0R4, SR , S(0)nR8 y S02NR8R9; siempre que al menos una de Zx, Z2, Z3 o Z4 no es hidrógeno; Ri se elige del grupo que consistente de ciano y nitro; el anillo A, que comprende los átomos Yx y Y2, es un heterociclo no aromático biciclico o tricicl co opcionalmente substituido que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consistente N, O, S, S=0, S02, C=0 y C=S, en donde ni Yi ni Y2 es C=0 o C=S; R y R5 cada uno independientemente se eligen del grupo que consistente de hidrogeno, ciano, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o alquenilo substituido, alque ilo o alquenilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o aplalquilo substituido, aplo o aplo substituido, heteroarilalquilo o heteroaplalquilo substituido y heteroarilo o heteroarilo substituido; R y R independientemente se eligen del grupo que consistente de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o alquenilo substituido, alquinilo o alqumilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o arilalquilo substituido, apl o apl substituido, heteroarilalquilo o heteroaplalquilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, 0R4, NR4R5, SR4, C(0)R4, C(0)OR4, C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NR4C(0)R5, OC(0)R4, C(S)R4, C(S)OR4, C(S)NR4R5, NHC(S)R4, OC(S)R4, S(0)nR , S02NR4R5, OS02R4, NHS02R4 y alquilo substituido con OR4, NR4R5, SR4, C(0)R4, C(0)OR4, C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NR4C(0)R3, 0C(0)R4, C(S)R4, C(S)OR4, C(S)NR4R5, NHC(S)R4, OC(S)R4, S(0)nR4, S02NR4R5, OS02R , o NHS02R4; R8 y R9 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo substituido, alqumilo o alqumilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o arilalquilo substituido y heteroaplalquilo o heteroaplalquilo substituido; y n es un entero de 1 a 3. En una modalidad de esta invención, el compuesto de la fórmula (I) o fórmula (II) no se elige del grupo que consiste de: En una modalidad de esta invención el anillo A es un heterociclo biciclico. En una modalidad de esta invención el heterociclo biciclico es un heterociclo biciclico puenteado . En una modalidad de esta invención: Zi y Z2 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, - (C?-C4) alquilo sin substituir, - (C?-C4) alquil-OH, - (Cx-C4 ) alquil- (halo) , halo, ciano, OR4, -OC(0)R4, -CF3, -CHO y -CH=NOR4; R6 y R7 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, sin sustituir -(C?-C4) alquilo, - (C?-C4) -alquil-OH, -(C?-C4)-alquil- (halo) , halo, ciano, -OR , -OC(0)R4 y -CF3; y el heterociclo biciclico puenteado comprende un átomo de nitrógeno, en donde R4 se eligió del grupo que consiste de hidroegno, (C?-C ) alquilo sin substituir, (C3-Cß) cicloalquilo sin substituir y arilo sin substituir. En una modalidad de esta invención el anillo A tiene la estructura: En una modalidad de esta invención el anillo A tiene la estructura: En una modalidad de esta invención R6 es hidroxi . En una modalidad de esta invención R7 es -(Ci-C4) alquilo. En una modalidad de esta invención, R7 se liga al mismo átomo de carbono al cual se enlaza el Rg. En una modalidad de esta invención el anillo A es tropano o un tropano opcionalmente substituido. En una modalidad de esta invención, el anillo A está opcionalmente sustituido con uno o más substituyes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, aminoalquilo o aminoalquilo sustituido, OC(0)R4 y NHC(0)R4. En una modalidad de esta invención Ri es ciano. En una modalidad de esta invención al menos uno de R5 o R7 en el anillo A es hidroxilo o alquilo. En una modalidad de esta invención, Zx es alquilo, halógeno, haloalquilo o hidroxialquilo. En una modalidad de esta invención, Z2 es alquilo, halógeno, haloalquilo o hidroxialquilo. En una modalidad de esta invención, Zx es metilo o etilo y Z2 es halógeno. En una modalidad de esta invención, Zi es metilo o etilo y Z2 es cloro. En una modalidad de esta invención, Zi es metilo y Z es cloro. En una modalidad de esta invención, el compuesto de la formula (I) o de la formula (II) se elige del grupo que consiste de: Endo-8- ( 3-cloro-2-met?l-4-n?trofen?l ) -8-azab?c?clo[3.2.1]octan-3-ol; 2-Cloro-4- (3-endo-h?drox?-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-8-?l ) -3-met?lbenzon?tplo; 2-Bromo-4- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l) -5-met?lbenzon?tr?lo; acido 6- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo [ 3.2.1] oct-8-?l) -2-met?l-3-n?trobenzo?co; 2- (Trif luorometilo) -4- (3-endo-h?drox?-8-az ab?c?clo[ 3.2.1 ]octan-8-?l)benz onitrilo; 3-Bromo-2-cloro-4- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l) benzonitplo; endo ( i o- 8- (2, 3-D?met?lo-4-n?trof enilo) -8-az ab?c?clo[ 3.2.1 ]octan-3-ol; 2-Cloro-4- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l) -3-yodobenzon?tr?lo; endo-8- [2- (hidroximetilo) -3-met?lo-4-nitrofenilo] -8-azab?c?clo [3.2.1 ]octan-3-ol ; 4- (3-endo ( ?o-h?drox?-8-az ab?c?clo[ 3.2.1 ]oct-8-íl ) -3-tr?f luoromet ílbenzomtr ílo; endo-8- (2-Cloro-3-met?lo-4-n?trofen?lo) -8- azab?c?clo[3.2.1]octan-3-ol; 2-Cloro-6- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l) -3-nitrobenzaldehido; endo-8- ( 3-Cloro-2-h?drox?met?lo-4-n?trofenilo) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol; 2-Cloro-6- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l)-3-n?trobenzaldehido oxima; endo-8- (2-Cloro-3-h?drox?met?lo-4-n?trofen?lo) -8-azab?c?clo[3.2.1]octan-3-ol; endo-8- (5-cloro-2-met?lo-4-n?trofen?lo) -8-azab?c?clo[3.2.1] octan-3-ol; 2-Cloro-4- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l)benzon?tr?lo; acido 6- ( 3-endo-H?drox?-8-azab?c?clo [3.2.1 ] oct-8-?l) -2-met?lo-3-n?trobenzo?co; endo (io- 8- (2-FIyd?0x?met?lo-3-met?lo-4-nitrofen?lo)-8-azabíciclo [3.2.1 ]octan-3-ol; 2-Cloro-4- ( 3- endo-h?drox?-3-exo-meti lo-8-azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l)-3- metilbenzonitrilo; hidrocloruro de 2-Cloro-4- ( 3-endo-h?drox?-3-exo-met?l-8-azab?c?clo [3.2.1]oct-8-?l)-3-metilbenzonitrilo y 2-Cloro-4- (3-endo-h?drox?-3-exo-met?lo-8-azab?c?clo[3.2. l]oct-8-?l) -3-met?lbenzon?tpl mesilato. Una modalidad de ésta invención es una prodroga éster, carbonato, carbamato, sulfato, fosfato o fosforoamidato de un compuesto de la fórmula (I) o fórmula ( II ) . Una modalidad aquí descrita incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la formula (I) o de la fórmula (II) y un excipiente farmacéuticamente . Una modalidad aqui descrita incluye un método para tratar una condición seleccionados del grupo que consistente de hipogonadismo, niveles en plasma de testosterona menores a los normales, infertilidad en varones, disfuncion eréctil en varones, andropausia en varones, endometriosis en mujeres, dispareuma en mujeres, vagmismo en mujeres, desórdenes de estimulo o despertar sexual en mujeres, desórdenes orgásmicos sexuales en mujeres, desórdenes de libido en varones, caquexia, desgaste HIV, enfermedades criticas en donde es aparente desgaste muscular, sarcopenia, fragilidad, estatura corta, enanismo, pérdida densidad ósea, desordenes anímicos, depresión, funciones cognitivas deterioradas, desordenes neurodegenerativos, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia, que comprende administrar a un o una paciente que exhiba uno o más síntomas de la condición, un compuesto de esta invención o su prodroga, esteroisómero o su sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de esta invención, el desorden anímico se elige del grupo que consiste de falta de bienestar, falto de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio y nerviosismo. En una modalidad esta invención, el desorden neurodegenerativo se elige del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, ligero deterioro de cognición (MCI = Mild cognition impairment), demencia de cuerpo de Lewis y demencia frontal temporal. En una modalidad de esta invención, el desorden metabólico se elije del grupo que consiste de dislipidemia, arterioesclerosis y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM = non-insulin dependent diabetes). En una modalidad de esta invención, el desorden cardiovascular se elige del grupo que consiste de y hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión de miocardio. Una modalidad de esta invención es un método para modular espermatogénesis en sujetos masculinos, que comprende: administrar a un sujeto masculino un compuesto de esta invención, su prodroga, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad aqui descrita es un método para terapia de reemplazo hormonal, que comprende administrar a un sujeto que requiere terapia de reemplazo hormonal, un compuesto ésta invención o su prodroga estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad ésta invención, necesidad para terapia de reemplazo hormonal, se provoca por orquiectomia por medios quirúrgicos o químicos. Una modalidad aqui descrita incluye un método para mejorar resistencia muscular que comprende administrar a un sujeto que lo requiere un compuesto de esta invención o su prodroga estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad esta invención, necesidad por mejora en resistencia muscular, se provoca por distrofia muscular, distrofia miotónica o asma tratado con glucocorticoides. Una modalidad aqui descrita incluye un método para evitar una condición seleccionada del grupo que consiste de pérdida de densidad ósea, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad y cáncer de próstata, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de esta invención o su prodroga, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de esta invención, el desorden metabólico se elige del grupo que consiste de dislipidemia, aterosclerósis y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) . En una modalidad, el desorden cardiovascular se elige del grupo que consiste de hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión del miocardio. Una modalidad aqui descrita incluye un método para mejorar un parámetro de calidad de vida relacionado a la salud seleccionado del grupo que consiste de supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción de salud y oportunidades, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de esta invención una prodroga, un estereoisómero o sus sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad aqui descrita incluye un método para retrasar el avance del cáncer de próstata, que comprende administrar a un paciente que lo requiere un compuesto esta invención o su prodroga, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable. Una modalidad aqui descrita incluye un método para modular un receptor de andrógeno que comprende contactar al receptor con un compuesto de esta invención o una prodroga, un estereoisómero o su farmacéuticamente aceptable . DESCRIPCIÓN DETALLADA Breve descripción de los dibujos La FIGURA 1 ilustra gráficas de barras que comparan pesos de tejido húmedo de tejidos de próstata ante administración diaria subcutánea (s.c.) a ratas de 1 o 3 mg/kg de propionato de testosterona (TP = Testosterona Propionate) con diversas dosis de compuesto 198RL26 (p.o.) por un periodo de dos semanas. La FIGURA 2 ilustra gráficas de barras que comparan pesos de tejidos húmedos de tejidos de vesículas seminales ante administración diaria s.c. a ratas de 1 o 3 mg/kg de propionato de testosterona (TP) , con diversas dosis del compuesto 198RL26 (p.o.) por un periodo de dos semanas . La FIGURA 3 ilustra gráficas de barras que comparan pesos de tejido húmedo de tejidos de músculo levator ani ante administración diaria s.c. a ratas de 1 o 3 mg/kg de propionato de testosterona (TP) con diversas dosis del compuesto 198RL26 (p.o.) por un periodo de dos semanas . La FIGURA 4 ilustra gráficas de barras de niveles de plasma de hormona luteinizante (LH = Luteinizing Hormone) en ratas, ante castración después de administración diaria (s.c.) a ratas de 1 o 3 mg/kg de propionato de testosterona (TP) con diversas dosis del compuesto 198RL26 (p.o.) por un periodo de dos semanas. Discusión Como se notó anteriormente, en una modalidad de esta invención, se proporcionan prodrogas, metabolitos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención. Una "prodroga" se refiere a un agente que se convierte en la droga precursora in vivo . Prodrogas a menudo son útiles debido a que en algunas situaciones pueden ser más fáciles de administrar que la droga precursora. Por ejemplo pueden estar biodisponibles por administración oral mientras que el precursor no. La prodroga también puede tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas frente a la droga precursora. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de prodroga convenientes se describen por ejemplo en Design of Prodrugs (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985), que aqui se incorpora por referencia en su totalidad. Un ejemplo no limitante de una prodroga para utilizar aqui incluye aquellos que promueven la solubilidad de alcoholes tales como por los procedimientos descritos en Mahfous, N.H. et al, J. Pharm . Pharma col , 53, 841-848 (2001) y Bundgaard, H. et al., J Med. Chem . , 32, 2503-2507 (1989), ambas de las cuales aqui se incorporan por referencia en su totalidad. El término Ejemplos de grupos prodroga éster incluyen pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, asi como otros de estos grupos conocidos en la técnica, incluyendo un grupo (5-R-2-oxo-l, 3-dioxolen- 4-il)metilo. Otros ejemplos de grupos prodroga éster pueden encontrarse por ejemplo en T. Higuchi and V. Stella, in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (que proporcionan ejemplos de esteres útiles como prodrogas para compuestos que contienen grupos carboxilo. Cada una de las referencias anteriormente mencionadas aqui se incorpora por referencia en su totalidad. Metabolitos de los compuestos de esta invención incluyen especies activas que se producen ante introducción de los compuestos en el medio biológico. Cuando los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) tienen al menos un centro quiral, pueden existir como un racemato o como enantiómeros. Habrá de notarse que todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) pueden existir como polimorfos. Estos polimorfos se incluyen una modalidad de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes . Estos solvatos se incluyen en una modalidad de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no provoca irritación significante a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. En algunas modalidades, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Sales farmacéuticas pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidrohálico (por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhidrico) ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes. Sales farmacéuticas también pueden obtenerse por reacción de un compuesto con un ácido orgánico tales como ácidos carboxilicos o sulfónicos, alifáticos o aromáticos por ejemplo ácidos acético, succinico, lásctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotinico, metansulfónico, etansulfónico, p-toluensulfónico, salicilico o naftalensulfónico . Sales farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio o magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris (hidroximetil) metilamina, C1-C7 alquilamina, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y semejantes. Si la fabricación de formulaciones farmacéuticas involucra mezclado intimo de los excipientes farmacéuticos y el ingrediente activo en su forma sal, entonces puede ser conveniente el utilizar excipientes farmacéuticos que no son básicos, esto es ya sean excipientes acidicos o neutros. En una modalidades de esta invención, los compuestos este invención pueden emplearse solos, en combinación con otros compuestos o en combinación con uno o más otros agentes activos en las áreas terapéuticas aqui descritas. El término "átomo de halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, con flúor y cloro que se prefieren actualmente. El término "éster" se refiere a una porción química con la fórmula -(R)n-COOR', en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unidos a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclilo (unido a través de un carbono de anillo) y en donde n es 0 o 1. Una "amida" es una porción química con la fórmula - (R) O-C (0) NHR ' o - (R) n-NHC (0) R • , en donde R y R' se eligen independientemente del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo (unido a a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclico (unido a través de un carbono de anillo) y en donde n es 0 o 1. Una amida puede ser un aminoácido o una molécula peptido conectada a un compuesto de esta invención, formando de esta manera una prodroga. Cualquier cadena lateral amina, hidroxilo o carboxilo en los compuestos de la presente invención puede ser estepficada o acidificada. Los procedimientos y grupos específicos a utilizarse para lograr este objetivo se conoce por aquellos con destreza ordinaria en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups ín Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, que se incorpora aquí en su totalidad. El termino "aromático" se refiere a un grupo aromático que tiene cuando menos un anillo con un sistema de electrones pi conjugado e incluye tanto grupos arilo carbociclicos (por ejemplo fenilo) como arilo heterociclicos (por ejemplo pipdina) . El termino incluye grupos monociclicos o policiclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) . El termino "carbociclico" se refiere a un compuesto que contiene una o mas estructuras de anillo cerradas covalentemente y que los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. El término de esta manera distingue anillos carbociclicos de heterociclicos, en donde la estructura principal de anillo contiene cuando menos un átomo que es diferente a carbono. El término "heteroaromático" se refiere a un grupo aromático que contiene cuando menos un anillo heterociclico. El término "alquilo", como se emplea aqui, significa cualquier hidrocarburo saturado, sin ramificar o ramificado, sustituido o sin sustituir. La porción alquilo puede ser ramificada, de cadena recta o cíclica. El grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (cuando aparece aqui, un rango numérico "1 a 20" se refiere a cada entero en el rango determinado, por ejemplo "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de un átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la ocurrencia del término "alquilo" en donde no se designa rango numérico. El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser un alquilo inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser designado como "C?-C4 alquilo" o designaciones similares. A manera de ejemplo sólo, "C?-C alquilo" indica que hay 1 a 4 átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, íso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y t-butilo. El grupo alquilo puede ser sustituido o sin sustituir. Cuando esta sustituido, el o los grupos sustituyentes son uno o mas grupos individual e independientemente seleccionados de sustituido o sin sustituir cicloalquilo, sustituido o sin sustituir cicloalquenilo, sustituido o sin sustituir arilo, sustituido o sin sustituir heteroarilo, sustituido o sin sustituir heteroarilooxi, heterociclilo, heterociclooxi, heteroaliciclilo, hidroxi, sustituido o sin sustituir alcoxi, sustituido o sin sustituir arilooxi, acilo, tiol, sustituido o sin sustituir tioalcoxi, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, acilalquilo, acilammo, aciloxi, ammoacilo, ammoaciloxi, oxiacilammo, ceto, tioceto, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, tphalometansulfonilo, y sustituido o sin sustituir amino, incluyendo grupos ammo mono- y di-sustituidos y sus derivados protegidos, hidroxiammo, alcoxiammo, nitro, -SO-alquilo, -SO-alquilo sustituido, -SO-arilo, -SO-heteroaplo, -S02-alqu?lo, -S0-alqu?lo sustituido, S02-ar?lo y -S02- heteroaplo. Grupos alquilo típicos incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tertiary butilo, pentilo, hexilo, ethenilo, propenilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y semejantes. Cuando un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido" ese sustituyente puede estar sustituido con uno de los sustituyentes anteriores. En el presente contexto, el término "cicloalquilo" se pretende que cubra anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho o mas miembros que comprende sólo átomos de carbono. Un cicloalquilo puede contener opcionalmente uno más enlaces msaturados situados de manera tal sin embargo que un sistema de electrones pi aromático no surja. Algunos ejemplos de "cicloalquilo" son los carbociclos ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, 1, 3-c?clohexad?eno, 1, -c?clohexadieno, cicloheptano, o ciclohepteno . Una porción "alquenilo" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono, al menos un doble enlace carbono-carbono. Un alquenilo puede ser un hidrocarburo msaturado, no ramificado o ramificado, sustituido o no sustituido, incluyendo hidrocarburos poliinsaturados. En algunas modalidades, el alquenilo es un hidrocarburo no sustituido, C?-C6, sin ramificar, monoinsaturado o di-insaturado. El término "cicloalquenilo" se refiere a cualquier anillo hidrocarburo no aromático, de preferencia que tiene cinco a doce átomos que comprende del anillo. Una porción "alquino" se refiere a un grupo que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El sustituyente "R" que aparece por si mismo y sin una designación numérica, se refiere a un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroaliciclilo (unido a través de un carbono de anillo) . El término "alcoxi" se refiere a cualquier éter no ramificado o ramificado, sustituido o sin sustituir, saturado o insaturado, con éteres Ci-Ce no ramificados, saturados, no sustituidos que se prefieren, prefiriéndose metoxi y también preferidos dimetil, dietil, metil-isobutil, y metil-ter-butil éteres. El término "cicloalcoxi" se refiere a cualquier anillo hidrocarburo no aromático, de preferencia que tiene cinco a doce átomos que comprenden el anillo.

Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo RC(0)0-, en donde R es como se define aqui. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos C(=0)0R en donde R es como se define aqui. Un grupo "acetilo" se refiere a un grupo C(0)CH3. Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a un grupo X3CS(0)2_ en donde X es un halógeno. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN . Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo - NCO. Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo CNS Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo -NCS Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S (0) -R, con R como se define aqui. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(=0)2NR, con R como se define aqui. Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo RS(=0)2NH-, R como se define aqui. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo X3CS(0)2NR-, con X y R como se define aqui. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(0)-NR, con R como se define aqui.

Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo ROC(0)NH-, con R como se define aqui. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(=S)-NR, con R como se define aqui. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo ROC(=S)NH-, con R como se define aqui. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(0)-NR2, con R como se define aqui. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RC(0)NH-, con R como se define aqui. El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno. El término "acilalquilo" se refiere a un grupo RC(0)R'-, con R como se define aqui, y R' es un grupo alquileno diradical. Ejemplos de acilalquilo sin limitación pueden incluir CH3C(0)CH2-, CH3C (O) CH2CH2-, CH3CH2C(0)CH2CH2-, CH3Ct=0) CH2CH2CH2-, y semejantes. El término "aminoalquilo" se refiere a un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -RNR' R", -RNHR', y -RNH2, con R5 R ' , y R" independientemente son como R se define aqui. A menos que se indique de otra forma, cuando un sustituyente se considera "opcionalmente sustituido", se entiende que el sustituyente es un grupo que puede estar sustituido con uno o mas grupos seleccionados en forma individual e independiente de morfolmoalcanoato, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heteroaliciclico, hidroxi, alcoxi, aploxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbo ilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S- sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, trihalometansulfonilo, y ammo, incluyendo grupos ammo mono- y di-sustituidos y sus derivados protegidos . Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores, se conocen por aquellos con destreza en la especialidad y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, anteriores. El termino "heterociclilo" se pretende que signifique anillos de tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho o mas miembros, en donde átomos de carbono en conjunto con de 1 a 3 heteroatomos constituyen el anillo. Un heterociclilo puede opcionalmente contener uno o mas enlaces insaturados situados de manera tal que sin embargo no surja un sistema de electrones pi aromático. Los heteroatomos se eligen independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno. Un heterociclilo ademas puede contener uno o mas funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer la definición que incluya oxo-sistemas y tío-sistemas tales como lactamas, lactonas, ímidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos y semejantes. Anillos heterociclicos pueden ser opcionalmente sistemas de anillos fusionados que contienen dos o mas anillos, en donde al menos un átomo se comparte entre dos o mas anillos, para formar estructuras biciclicas o triciclicas. En algunas modalidades, estos sistemas de anillos fusionados se forman por una porción de puente entre dos átomos de un heterociclilo . Anillos heterociclilo pueden opcionalmente también ser fusionados con anillos arilo, tal que la definición incluye estructuras biciclicas. Típicamente, estos grupos heterociclilo fusionados comparten un enlace con un anillo de benceno opcionalmente sustituido. Ejemplos de grupos heterociclilo benzofusionados incluyen pero no están limitados a estructuras de anillo bencimidazolidmona, tetrahidroquinolma, y metilendioxibenceno . Algunos ejemplos de "heterociclilos" incluyen pero no están limitados a, tetrahidrotiopirano, 4 -H-pirano, tetrahidropirano, pipepdma, 1,3-d?ox?na, 1,3-dioxano, 1,4-d?oxma, 1,4-d?oxano, p perazma, 1,3-oxatiano, 1, 4-oxat??na, 1, 4-oxat?ano, tetrah?dro-1, 4- tiazina, 2H- 1 , 2-oxazma, maleimida, succinimida, acido barbiturico, acido tiobarbiturico, dioxopiperazma, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, tpoxano, hexah?dro-1, 3, 5-tpaz?na, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolma, pirrolidma, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolma, pirazolidma, ímidazolma, ímidazolidma, 1,3-d?oxol, 1, 3-d?oxolano, 1,3-d?t?ol, 1 , 3-d?t?olano, ísoxazolma, ísoxazolidma, oxazolma, oxazolidma, oxazolidmona, tiazolma, tiazolidma, 1,3-oxatiolano, y un sistema azabiciclo tal como azabiciclo [3.2.1] octil (tropano) . El enlace al heterociclo puede estar en la posición de un heteroatomo o mediante un átomo de carbono del heterociclo o por derivados benzofusionados mediante un carbono del anillo bencenoide. En el presente contexto el termino "aplo" se pretende que signifique un anillo o sistema de anillo aromático carbociclico. Aun mas, el termino "arilo" incluye sistemas de anillo fusionados en donde al menos dos anillos arilo o al menos un arilo y al menos un C3-8-cicloalquilo comparten al menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos "arilo" incluyen opcionalmente sustituido fenilo, naftalemlo, fenantrenilo, antracenilo, tetralmilo, fluorenilo, mdenilo, e mdanilo. El termino "arilo" se refiere a grupos aromáticos incluyendo por ejemplo bencenoides, conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillo, y opcionalmente que transportan uno o mas sustituyentes seleccionados de heterociclilo y heteroarilo, halo, hidroxi, ammo, ciano, nitro, alquilamido, acilo, C?_6 alcoxi, C?-6 alquilo, C?-6 hidroxialquilo, C?-6 ammoalquilo, C?_6 alquilammo, alquilsulfenilo, alquilsulfmilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo . El grupo arilo puede estar sustituido en las posiciones para y/o meta . En otras modalidades, el grupo arilo puede estar sustituido en la posición orto. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen pero no están limitados a fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-h?drox?fenilo, 4-h?drox?fenilo, 3-ammofenilo, 4-ammofen?lo, 3-met?lfenilo, 4-met?lfenilo, 3-metox?fenilo, 4-metox?fenilo, 4-tr?fluorometoxifenilo, 3-c?anofenilo, 4-c?anofen?lo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxmaftilo, hidroximetilfenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo, 4-morfolm-4-?lfen?lo, 4-p?rrol?dm-l-ilfenilo, 4-p?razol?lfen?lo, 4-tr?azol?lfenilo, y 4- (2-oxop?rrol?dm-1-?l ) fenilo. En el presente contexto, el termino "heteroarilo" se pretende que significa un grupo heterociclico aromático en donde uno o mas átomos de carbono en un anillo aromático se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre y oxigeno. Admeás, en el presente contexto, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillos fusionados en donde al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilos, al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo heterociclilo o al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo cicloalquilo, comparten cuando menos un enlace químico. El término "heteroarilo" se entiende que se relaciona a grupos cíclicos C3-8 aromáticos que además contiene un átomo de oxigeno o azufre y hasta 4 átomos de nitrógeno, o una combinación de un átomo de oxigeno o azufre con hasta dos átomos de nitrógeno, y sus derivados sustituidos asi como benzo- y piridofusionados, por ejemplo conectados mediante uno de los átomos de carbono formadores de anillos. Grupos heteroarilo pueden transportar uno o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, C?-6-alcoxi, C?-6~alquilo, C?-6-hidroxialquilo, C?_6- aminoalquilo, C?-6-alquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo. En algunas modalidades, grupos heteroarilo pueden ser sistemas heterociclicos aromáticos de 5 y 6 miembros que transportan 0, 1 o 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes entre si, seleccionados de la lista anterior. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a derivados sin sustituir y mono- o disustituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrólo, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol , tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quionolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, furazano, 1, 2, 3-oxadiazol, 1 , 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, y quinoxalina. En algunas modalidades, los sustituyentes son halo, hidroxi, ciano, 0-C?_6-alquilo, C?-6-alquilo, hidroxi- C?-6-alquilo, y amino-C?-6-alquilo . Los términos "purificado", "sustancialmente purificado" y "aislado", como se emplean aqui se refieren a los compuestos de la invención que están libres de otros compuestos diferentes, con los cuales los compuestos de la invención normalmente se asocian en su estado natural, de manera tal que los compuestos de la invención comprenden al menos 0.5%, 1%, 5%, 10%, o 20%, y más preferiblemente al menos 50% o 75% de la masa, en peso de una muestra determinada. Síntesis Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse por los métodos descritos a continuación o por modificación de estos métodos. Formas de modificar la metodología incluyen, entre otras, temperaturas, solvente, reactivos, etc. y serán evidentes para aquellos con destreza en la técnica. En general, durante cualquiera de los procesos para preparación de los compuestos, puede ser necesario y/o conveniente el proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organi c Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); y Greene & Wuts, Protective Groups m Organic Syn thesis, John Wiley & Sons, 1991, ambos aquí incorporados por referencia en su totalidad. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos de la especialidad. Transformaciones de química sintética útiles para sintetizar compuestos aplicables se conocen en la especialidad e incluyen, por ejemplo aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Trans forma tions, VCH Publishers, 1989, o L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagen ts for Organic Syn thesis, John Wiley and Sons, 1995, ambos aqui incorporados por referencia en su totalidad. Los compuestos de la fórmula (I) y fórmula (II) pueden prepararse partiendo de anillos aromáticos halo-sustituidos tales como C y c' (Esquema 1) por sustitución nuclefilica aromática catalizada por base de un halógeno con la amina apropiada D para obtener los compuestos de la fórmula general I, en donde Rx, Zi, Z2, Z3, Z4, R6, R7, Yi, Y2 se definen como con anterioridad para las fórmulas (I) y (II), o son sus precursores convenientes, y X representa un haluro. EL proceso puede llevarse a cabo en un solvente conveniente, por ejemplo un solvente aprótico tal como tolueno, acetonitrilo, benceno, dioxano, DMSO, THF o DMF, con una base conveniente tal como piridina, DBU, y utilizando un exceso de la amina secundaria (que también puede actuar como la base) . La reacción puede ocurrir a una temperatura entre +20 grados C y +150 grados C. De forma alterna, la reacción puede llevarse a cabo bajo irradiación de microondas a temperaturas de hasta 300 grados C. c I o II Esquema 1 En forma alterna, compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) pueden prepararse al introducir la amida D a través de sustitución nucleofilica catalizada con metal (por ejemplo paladio o níquel) en un halo- o pseudohalo arilo apropiadamente sustituido (por ejemplo derivados arilo sustituidos con Br, I, Cl, triflato, nonaflato, tosilato) (Hartwig, Angew. Chem . In t . Ed. , 1998, 37, 2046-2067; Yang & Buchwald, J Organometallic Chem . , 1999, 576, 125-146; Hartwig en Modern Amína tion Methods; Ricci, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000) o catalizados con Cu (Buchwald et al, Org. Lett, 2002, 4, 581- 584; Kwong & Buchwald, Org. Lett, 2003, 5, 793-796). Reacciones de aminación catalizada con metal también puede realizarse bajo irradiación de microondas (T. Wang et al., Org. Lett., 2003, 5, 897-900); todas las cuales aqui se incorporan por referencia en su totalidad. En forma alterna, compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) pueden preparase de los derivados basados en anilina apropiadamente sustituidos, utilizando un agente de alquilación bifuncional apropiado como se ilustra en el Esquema 2, en donde Ri, Zx, Z2, Z3, Z4, R? , R? , Yi, Y2 se definen como con anterioridad por las fórmulas (I) y (II), o son precursores convenientes de los mismos, y Lx y L2 representan un grupo saliente conveniente. Ejemplos no limitantes de los grupos salientes Li y L2 son un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato u otro grupo saliente que favorezca la reacción. La reacción convenientemente se lleva a cabo alagitar el reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K2C03 en N, -dimetilformamida . La reacción tipicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperature ambiente y 120 grados C.

E' I o II Esquema 2 Los materiales de partida apropiados pueden estar comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con la metodología descrita en la literatura. Los sustituyentes Rx, Zl r Z2, Z3, Z4 y cualquiera R6 y R7 pueden cada uno ser introducidos individualmente en cualquier etapa apropiada de la preparación de los compuestos, siguiendo procedimientos conocidos en la literatura . Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Ri es nitro, pueden prepararse por métodos de nitración clásicos bien descritos en la literatura, utilizando HN03/H2S0 u otros métodos conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Z± , Z2, Z3 o Z4 son halógeno, pueden prepararse por métodos de halogenación clásicos descritos en la literature, utilizando Br2 u otros métodos conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. En forma alterna, un precursor de base anilina apropiadamente sustituido puede convertirse en un derivado halo mediante una diazotización de acuerdo con la metodología Sandmeyer utilizando nitrito de sodio en ácido acético o ácido trifluoroacético, y después reaccionado con por ejemplo ácido hexafluorofosfórico y descomposición de la sal resultante para obtener el derivado flúor (W. Adcock et al., J. Am. Chem. Soc, 1967, 89, 386-390, que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) . Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Rx, Zi, Z2, Z3 o Z4 son ciano, C0NR4R5, o COOR4 pueden obtenerse por cianación catalizada por Pd a partir de los correspondientes yoduros, bromuros (Alterman & Hallberg, J. Org. Chem., 2000, 65, 7984-7989) y cloruros (Sundermeier et al, Angew. Chem. Int. ed, 2003, 42, 1661- 1664) asi como cianación mediada por Ni de aril bromuros y cloruros (Arvela & Leadbeater, J Org. Chem., 2003, 68, 9122-9125); en donde todas estas referencias aqui se incorporan en su totalidad. Los nitrilos pueden ser también obtenidos por reacción de un derivado halo o un diazo-intermediario Sandmeyer con cianuro cuproso. Los aril nitrilos asi obtenidos pueden ser convertidos a los tetrazoles correspondientes por química de cicloadición inducida por microondas (Alterman & Hallberg, J Org. Chem . , 2000, 65, 7984-7989, que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) o hidrolizan en ácidos carboxilicos correspondientes. Además, se puede tener acceso a compuestos que contienen residuos de ácido carboxilico, a partir de yoduros de arilo bromuros y triflatos por química de hidrocarbonilación catalizada con Pd (Cacchi et al, Org. Lett, 2003, 5, 4269- 4293; que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) . Compuestos que contienen residuos aril amida se les puede tener acceso a partir de aril bromuros correspondientes por química de aminocarbonilación catalizada por Pd (Wan et al, J. Org. Chem . , 2002, 67, 6232-6235; que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) . Los ácidos carboxilicos pueden ser además derivatizados en amidas por reacciones de acilación clásica o metodología de agentes de acoplamiento bien descrita en la técnica.

Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) en donde Zx, Z2, Z3 o Z4, son S(0)nR8 o S02NR8R9, pueden prepararse por aril sulfonación directa por el uso de ácido sulfúrico concentrado, S03 o ácido clorosulfónico o por hidrólisis de un cloruro de sulfonilo. El cloruro de sulfonilo puede obtenerse por adición de SO2 a una sal de diazonio en la presencia de cloruro cúprico. En forma alterna, cloruros de sulfonilo pueden prepararse por adición de S02 (formando una sal de ácido sulfinico) a complejos aril metal, por ejemplo reactivos aril litio o aril Grignard, seguido por reacción con cloruro de sulfurilo. Sulfonato esteres pueden obtenerse por reacción de los sulfonil cloruros con alcoholes. Esteres de ácido sulfónico y sulfonamidas se preparan convenientemente a partir de cloruros de sulfonilo. Sulfonas pueden prepararse por reacción de tipo Friedel-Crafts de compuestos aromáticos con sulfonil haluros, por reacción de alquil haluros o sulfonatos con sales aril sulfinatos, por adición de reactivos Grignard a cloruros de sulfonilo o por oxidación de tiofenoles. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) en donde Z\ , Z2, Z3 o Z4 son alcoxi o 0C0R4 pueden prepararse tipicamente por síntesis de éter Williamson a partir de los derivados hidroxiarilo correspondientes o por acilación utilizando métodos descritos a continuación. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) en donde Zx, Z2, Z3 o Z4 son COR4 pueden prepararse a partir de aril yoduros correspondientes por química de acilación catalizada por Pd (Cacchi et al, Org. Let t, 2003, 5, 289-293, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . En forma alterna, pueden obtenerse a partir de los correspondientes aplos por química Friedel-Crafts (Read, J. Am . Chem . Soc, 1922, 44, 1746-1755, que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) , o por adición de reactivos aril-Grignard a nitplos (Whitmore et al, J Am . Chem . Soc, 1941 , 69, 235-237, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) o a cloruros de acilo (Whitmore & Lester, J. Am. Chem. Soc, 1942, 64, 1247, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) , o ya sea por acilacion catalizada por Pd (Goo?en and Ghosh, Angew. Chem . In t . Ed. Engl , 2001, 40, 3458-3460) o acilación catalizada por Rh de ácidos aplborónicos (Frost & Wadsworth, Chem . Commun . , 2001, 22, 2316-2317; ambos de los cuales aqui se incorporan por referencia en su totalidad) . Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) en donde Zi, Z2, Z3 o Z4 son ammoalquilo inferior, NHCOR4 o NHS02R4 pueden obtenerse a partir de un precursor basado en anilina, que puede estar comercialmente disponible o puede obtenerse por reducción de un nitro-derivado preparado como se describió anteriormente, utilizando níquel Raney e hidrazina o catalizadores de Pd o Pt e hidrogeno. En forma alterna, un grupo aminoalquilo puede introducirse siguiendo los mismos métodos que se describió anteriormente (Esquema 1) o por animación reductiva (Emerson & Walters, J Am . Chem . Soc, 1938, 60, 2023; Milovic et al, Syn thesis , 1991, 11, 1043-1045, ambos de los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) , o por alquilacion deshidratante (Rice & Kolm, J Am . Chem . Soc, 1955, 77, 4052; Brown & Reíd, J. Am . Chem . Soc, 1924, 46, 1838, ambos de los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) . Adicionalmente, compuestos de este tipo también pueden sintetizarse a partir de ácidos boronicos correspondientes o por acoplamiento catalizado con Cu (Antilla & Buchwald, Org. Lett, 2001, 3, 2077-2079, que aquí se incorpora en su totalidad por referencia) . El grupo amino puede ser ademas derivatizado por alquilacion, acilacion (Wolf, Liebigs Ann . Chem . , 1952, 576, 35; Yasukara et al, J. Chem. Soc. Per m Trans. 1, 2000, 17, 2901-2902; Nigam & Weedon, J Chem . Soc, 1957, 2000; todos los cuales aquí se incorporan por referencia en su totalidad) , formilacion (Hirst & Cohén, J. Chem . Soc, 1895, 67, 830; Olah & Kuhn, Chem. Ber. 1956, 89, 2211; Guthrie et al, Can . J. Chem . , 1993, 71, 2109-2122; todos los cuales aqui se incorporan por referencia en su totalidad) o sulfonilación . En forma alterna, compuestos que contienen sustituyentes amida pueden obtenerse a partir del precursor halo o pseudohalo conveniente ya sea por químicas de amidación catalizadas por Pd (Yin & Buchwald, J Am. Chem . Soc, 2002, 124, 6043-6048, que aqui se incorporan por referencia en su totalidad) o por químicas de amidación catalizadas en Cu (Buchwald et al, J Am . Chem . Soc, 2002, 124, 7421-7428, que aqui se incorpora en su totalidad por referencia) . Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II) en donde Zx, Z2, Z3 o Z4 son SR4, pueden obtenerse a partir de un precursor conveniente halo- o pseudohalo por química de tioeterificación catalizada por Pd (Li, J Org. Chem . , 2002, 67, 3643-3650, que aqui se incorpora totalmente por referencia) , o química de tioeterificación catalizada por Cu (Kwong & Buchwald, Org. Let t, 2002, 4, 3517-3520, que aqui se incorpora por referencia en su totalidad) . En forma alterna, estos compuestos pueden prepararse por alquilación de los precursores ariltio correspondientes (Vogel, J. Chem . Soc, 1948, 1809; Landini & Rocca, Synthesis, 1974, 565-566; Bun-Hoi et al, J Org. Chem . , 1951, 16, 988; todos los cuales aqui se incorporan por referencia en su totalidad) . En forma alterna, alquilarilsulfanilos pueden obtenerse por irradiación de benzentioles y alquenos (Screttas and Micha-Screttas, J Org. Chem . , 1978, 43, 1064-1071, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) . Además, partiendo de aril bromuros e yoduros, empleando reactivos alquil litio y alquil Grignard, puede utilizarse química de intercambio de metal-halógeno para introducir un amplio rango de electrófilos tales como alquilos, -S?(R)3, -CH05 -COOH, -CN, -S02N(R)2, -SR, -B(0R)2, -Sn(R)3, -ZnX (X = Br, Cl). En general, una funcionalidad amina o alcohol puede ser ademas depvatizada, por ejemplo acilada utilizando cualquier haluro de acido carboxilico, por ejemplo cloruro o anhídrido carboxilico para dar amidas, como se ejemplifica en el Esquema 3 por amina o alcohol K, en donde R5 y arilo se definen de conformidad con la fórmula (I) o fórmula (II), Zx es OH, NH2, NHR4 o SH; Z2 es O, NH, NR4 o S; Z3 es O o S; X representa un haluro, y R se define de acuerdo con la fórmula (I) o fórmula (II). La reacción típicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente de acilación y una base conveniente, por ejemplo trietilamma o dusopropiletilamma en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura entre 0 grados C y la temperatura ambiente y bajo condiciones secas. Como una alternativa a los haluros de ácido carboxilico y anhídridos de ácido carboxilico, la amina/alcohol puede acilarse utilizando un ácido carboxilico y un reactivo de acoplamiento conveniente, por ejemplo PyBroP, DCC o EDCl. La reacción tipicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente de acilación y el reactivo de acoplamiento en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano, a una temperatura entre 0 grados C y 100 grados C, bajo condiciones secas.

K o ^Jl^ + Reactivo de acoplamiento R5 OH Esquema 3 En forma alterna, una funcionalidad amina o alcohol puede alquilarse utilizando agentes de alquilación apropiados, tales como T-Lj.. El grupo saliente Li es convenientemente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente por agitación del reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo dusopropiletilamina en acetomtplo, o K2C03 en N, ?/-d?met?lformam?da . La reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80 grados C. Ademas, cetonas, ejemplificadas en el Esquema 4 por derivado tropanona G, pueden modificarse por aminacion reductiva utilizando cualquier amina primaria o secundaria HNRR5, en donde R4, R5 y Aplo se definen de acuerdo con la fórmula (I) o la formula (II) . En forma alterna, puede utilizarse la misma metodología para modificar aminas primarias o secundarias, ejemplificadas por amina J (Esquema 4). La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol. Como un agente reductor, borohidruro soportado en sólido, NaBH4, NaCNBH3, BH3-p?r?d?na, H2ZPd-C o cualquier reactivo relacionado puede utilizarse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente, pero compuestos carbonilo menos reactivos pueden requerir superiores temperaturas y/o la pre-formación de la ímina correspondiente bajo eliminación de agua antes de adición del agente reductor.

J Esquema 4 Además, cetonas, ejemplificas en el Esquema 5 por el derivado tropanona G, pueden reaccionarse con una variedad de reactivos organometálicos, tales como reactivos de Grignard o litio, en donde Rß y Arilo se definen de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II), para dar derivados tales como K. La reacción de Grignard típicamente se lleva a cabo en un solvente tal como THF, y en algunos casos, la adición de tricloruro de ceno anhidro puede mejorar los rendimientos de reacción. En forma alterna, cetonas ejemplificas por tropanona G (Esquema 5) pueden convertirse en epóxidos L ante reacción con una ilida de azufre, tal como metilida de dimetilsulfoxonio y metilida de dimetilsulfonio, generadas a partir de yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio por adición de una base tal como hidruro de sodio, en un solvente inerte tal como dimetiisulfóxido a una temperatura de 0-40 grados C. En forma alterna, la cetona G puede convertirse en una olefina por una reacción Wittig o Wadsworth-Horner-Emmons, o por olefinación Tebbe . Los alquenos asi obtenidos pueden ser convertidos en el epóxido correspondiente por tratamiento con reactivos de oxidación tal como hidroperóxido o MCPBA. Epóxidos tales como derivado L pueden además derivatizarse por reacciones con una amplia variedad de nucleófilos, tales como cianuro, alcóxidos, aminas, reactivos organometálicos, o carbaniones derivados amida o sulfonamida ante tratamiento con base, para dar alcoholes terciarios ejemplificados por los derivados M1-M5, en donde R4, R5, R6, Nu y Arilo se definen de acuerdo con la fórmula (I) o la fórmula (II) . Ciertas reacciones pueden facilitarse por la adición de un catalizador ácido de Lewis tal como triflato de iterbio o trifluoruro eterato de boro. Además, el epóxido puede reducirse al alcohol terciario utilizando un agente reductor tal como LiAlH4, NaBH4/LiCl, Superhidruro, borano, hidrogenación catalítica o cualquier reactivo relacionado puede emplearse, incluyendo reactivos de soporte sólido. Las reacciones tipicamente pueden llevarse a cabo a temperaturas de 0-100 grados C en solventes tales como THF, dietiléter o diglima.

G K OH U U Nucleófilos rt ,Nu Aril — N- u Ari -?^ i Aril— M Q M Reducción OH Apl-N-^^ N Ej emplos para M Esquema 5 Además, la introducción de sustituyentes en el anillo A o en la porción fenilo pueden ocurrir en cualquier etapa de la ruta sintética, y de esta manera el anillo A puede prepararse primero y su función amina reaccionarse con un precursor fenilo conveniente en una etapa posterior de la síntesis como se muestra en el Esquema 6, en donde el derivado tropano P ejemplifica el anillo A como se define en la fórmula (I) o la fórmula (II). La función amina puede requerir grupos protectores transitorios (PG = protecting groups) tales como Boc, CBz, benzilo, p-metoxibenzilo .

ArihN-^7^ Esquema 6 Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o la fórmula (II) dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografia quiral preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis estereoselectiva o por resolución. Los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-) -di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+) -di-p-toluoil-1-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse utilizando un auxiliar quiral por formación de derivados diastereoméricos tales como esteres, amidas o cetales, seguido por separación y remoción cromatografica del auxiliar quiral. Métodos de uso En una modalidad de esta invención, compuestos de esta invención son capaces de modular la actividad de un receptor de androgeno. El termino "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto aquí descrito para alterar la función de un receptor androgeno. Un modulador puede activar la actividad de un receptor androgeno, puede activar o inhibir la actividad de un receptor androgeno dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al receptor de androgeno, o puede inhibir la actividad de un receptor de androgeno. El termino "modular" también se refiere a alterar la función de un receptor de androgeno al incrementar o disminuir la probabilidad de que se forme un complejo entre un receptor de androgeno y un socio de enlace natural . Un modulador puede incrementar la probabilidad que este complejo forma entre el receptor de androgeno y el socio de enlace natural, puede incrementar o disminuir la probabilidad de que el complejo forma entre el receptor de androgeno y el socio de enlace natural dependiendo de la concentración del compuesto expuesto al receptor de androgeno, y o puede disminuir la probabilidad de que un complejo se forme entre el receptor de andrógeno y el socio de enlace natural. Modulación del receptor de andrógeno puede estimarse utilizando la Tecnología de Selección y Amplificación de Receptor (R-SAT = Receptor Selection and Amplification Technology) como se describe en la patente de los E.U.A. No. 5,707,798, la descripción de la cual aqui se incorpora por referencia en su totalidad. El término "activar" se refiere a incrementar la función celular de un receptor de andrógeno. El término "inhibir" se refiere a disminuir la función celular de un receptor de andrógeno. La función de receptor de andrógeno puede ser la interacción con un socio de enlace natural o actividad catalítica. El término "contactar" como se emplea aqui, se refiere a llevar un compuesto aqui descrito y un receptor de andrógeno objetivo o diana en conjunto de manera tal que el compuesto pueda afectar la actividad del receptor de andrógeno, ya sea directamente; es decir, por la interacción con el propio receptor de andrógeno o indirectamente; es decir por interacción con otra molécula en la que la actividad del receptor de andrógeno dependen. Este "contacto" puede lograrse en un tubo de ensayo, un plato petri o semejantes. En tubo de ensayo, el contacto puede involucrar solo un compuesto y un receptor de andrógeno de interés o puede involucrar células enteras. Células también pueden mantenerse o desarrollarse en platos de cultivo cellular y contactarse con un compuesto en ese ambiente. En este contexto, la capacidad de un compuesto particular para afectar un desorden relacionado a receptor de andrógeno; es decir la IC50 del compuesto puede determinarse antes que se intente el uso de los compuestos m vivo con organismos vivos mas complejos. Para células fuera del organismo, existen múltiples métodos y son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica, para poner a los receptores de androgeno en contacto con los compuestos incluyendo pero no limitado a, microinyección de células directas y numerosas técnicas de portador transmembrana. El término "contacto" también puede referirse al llevar a un compuesto aquí descrito en contacto con un receptor de andrógeno diana m vivo . De esta manera, si un compuesto aqui descrito o su prodroga se administra a un organismo y el compuesto se reúne junto con un receptor de andrógeno en el organismo, este contacto está dentro del alcance de la presente descripción. En una modalidad presente, un compuesto de esta invención puede ser un agonista de un receptor de andrógeno, mientras que en otras modalidades, el compuesto puede ser un antagonista de un receptor de andrógeno. En una modalidad presente, el compuesto puede ser un agonista parcial de un receptor de andrógeno. Un compuesto que es un agonista parcial puede en algunos casos ser un activador parcial de un receptor, mientras que en otros casos puede ser un represor parcial de un receptor. En una modalidad de esta invención, el compuesto puede ser un modulador especifico de tejido, mientras que en otras circunstancias el compuesto puede ser un modulador especifico de genes. En una modalidad de esta invención, un receptor de andrógeno se activa por contacto del mismo con un compuesto de la fórmula (I) o la fórmula (II) . El contacto del receptor de andrógeno puede ser in vivo o in vi tro . Cuando el receptor se contacta in vivo, el contacto puede lograrse para administrar el compuesto al sujeto vivo que contiene el receptor. En algunas modalidades, el sujeto vivo es un paciente. En una modalidad de esta invención, el paciente puede ser un mamífero. El mamífero puede seleccionarse del grupo que consiste de ratones, ratas, conejos, conejillos de indias, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tales como monos, chimpancés, simios y humanos. En una modalidad de esta invención, el paciente es un humano. En una modalidad presente, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente, a fin de tratar una condición en el paciente. Estas condiciones se incluyen, sin limitación hipogonadismo, niveles de testosterona en plasma menores a los normales, infertilidad, desorden de estimulo o incitación sexual, desordenes de orgasmos sexuales, desordenes de libido, desgaste muscular debido a caquexia, desgaste por HIV, o enfermedades criticas, sarcopenia, fragilidad, corta estatura, enanismo, perdida de densidad osea, desordenes anímicos, incluyendo falta de bienestar, falta de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio, nerviosismo, depresión, funciones cognitivas deterioradas, incluyendo fluidez verbal y memoria espacial, desordenes neurodegenerativos, incluyendo enfermedad de Alzheimer, ligero deterioro cognitivo (MCI), demencia de cuerpo de Lewis y demencia temporal frontal, xeroftalmia, desordenes metabólicos, incluyendo dislipidemis, arteriesclerosis y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM), desordenes cardiovasculares, incluyendo pero no limitados a hipertensión, enfermedades de arteria coronaria y perfusión de miocardio, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia. En una presente modalidad, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente, a fin de evitar una condición en el paciente. La condición que se evita incluye sin limitación perdida de densidad ósea; xeroftalmia; desordenes metabólicos, incluyendo dislipidemis, arterosclerosis y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) ; desordenes cardiovasculares incluyendo hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión de miocardio; obesidad; y cáncer de próstata. En una modalidad presente, un compuesto de esta invención es efectivo para tratar ciertas condiciones en pacientes masculinos. De esta manera el compuesto puede administrarse al paciente masculino a fin de tratar una o más de las condiciones. La condición tratada en el varón incluye, sin limitación infertilidad, disfunción eréctil, andropausia y desordenes de libido. En presentes modalidades, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente masculino, a fin de modular espermatogénesis en el paciente masculino. En una presente modalidad, un compuesto de esta invención es efectivo para tratar ciertas condiciones en pacientes femeninos. De esta manera el compuesto puede administrarse al paciente femenino a fin de tratar una o más de las condiciones. La condición tratada en el paciente femenino incluye, sin limitación endometriosis, dispareunia, vaginismo, desorden de incitación o despertar sexual, y desorden orgásmico sexual. En una presente modalidad, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente, a fin de afectar reemplazo de hormonas.

En una presente modalidad, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente para mejorar la resistencia muscular. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse en necesidad de mejora de resistencia muscular debido a distrofia muscular, distrofia mitonica o asma tratado con glucocorticoides. En una presente modalidad, un compuesto de esta invención puede administrarse a un paciente a fin de mejorar un parámetro de calidad de vida relacionado a la salud, tal como supervivencia, deterioro estado funcional, percepción de salud y oportunidades. En una presente modalidad, un compuesto de esta invención puede administrarse en paciente masculino que sufre de cáncer de próstata a fin de retrasar el avance de cáncer de próstata. Composiciones Farmacéuticas Una modalidad de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente tesioactivo fisiológicamente aceptable, portadores, diluyente, excipiente, agentes de alisamiento, agentes de suspensión, substancias formadoras de películas y asistentes de revestimiento o una combinación de los mismos; y un compuesto aqui descrito. Portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que se incorpora aqui por referencia en su totalidad. Conservadores, estabilizantes, colorantes, endulzantes, fragancias, agentes saborizantes y semejantes. Pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Por ejemplo, benzoato de sodio, ácido ascórbico y esteres de ácido p-hidroxibenzoico pueden agregarse como conservadores. Además, pueden emplearse antioxidantes y agentes de suspensión. Alcoholes, esteres, alcoholes alifáticos sulfatados y semejantes, pueden emplearse como agentes tensoactivos; sacarosa, glucosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina, manitol, silicato anhidro ligero, aluminato de magnesio, aluminato meta silicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carbonato de calcio, carbonato de acido de sodio, hidrogeno de fosfato de calcio, carboximetil celulosa de calcio y semejantes, pueden emplearse como excipientes; estearato de magnesio, talco, aceite endurecido y semejantes pueden emplearse como agentes de alisameiento; aceite de coco, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate, soya pueden emplearse como agentes de suspensión o lubricantes; acetato ftalato de celulosa como un derivado de un carbohidratos tal como celulosa o azúcar, o un copolimero metilacetato- metacrilato como un derivado de polivinilo puede emplearse como agente de suspensión; y un plastificantes tales como ester ftalatos y semejantes pueden emplearse como agentes de suspensión. El termino "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto aqui descrito con otros componentes químicos, tales como diluyentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiplex técnicas se administraron a un compuesto existen en la especialidad, incluyendo pero no limitadas a administración oral, inyección, aerosol, parentela y tópica. Composiciones farmacéuticas también pueden obtenerse al reaccionar compuestos con ácidos inorgánico u orgánicos tales como acido clorhídrico, acido bromhidrico, acido sulfúrico, acido nítrico, acido fosforito, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido p-toluensulfonico, acido salicilico y semejantes. El termino "portador" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en células o tejidos. Por ejemplo dimetil sulfoxido (DMSO) es un portador comúnmente empleado ya que facilita la absorción de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo. El término "diluyente" define compuestos químicos diluidos en agua que disolverán el compuesto de interés asi como estabilizan la forma biológicamente activa del compuesto Sales disueltas en soluciones amortiguadas se utilizan como diluyentes en la especialidad. Una solución amortiguada comúnmente utilizada es salina amortiguada con fosfato debido a que imita las condiciones de sal de la sangre humana. Ya que las sales amortiguadoras pueden controlar el pH de una solución a bajas concentraciones, un diluyente amortiguado raramente modifica la actividad biológica de un compuesto. El término "fisiológicamente aceptable" define un portador o diluyente que no abroga la actividad biológica de propiedades del compuesto. Las composiciones farmacéuticas aqui descritas pueden administrarse a un paciente humano per se, o en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con otros ingredientes activos, como en terapia de combinación o adecuados portadores o exipiente (s) . Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA 18th edición (1990) . Rutas convenientes de administración pueden por ejemplo incluir administración oral, rectal, transmucosal, tópica o intestinal; suministro parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, mtramedularmente asi como inyecciones mtratecales, mtraventiculares directas, intraperitoneales, intranasales o inoculares. Los compuestos también pueden administrarse en formas de dosis de liberación sostenida o controlada incluyendo inyecciones de deposito, bombas osmótica, pildoras, parches transdermicos, (incluyendo de electro transporte) y semejantes, para administración prolongada y/o sincronizada, pulsada a una velocidad predeterminada. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de una forma que en si es conocida, por ejemplo por mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, entrampamiento o procesos de tableteado. Composiciones farmacéuticas para utilizar de acuerdo con la presente invención de esta manera pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. Una formulación adecuada depende de la ruta de administración selecta. Cualquiera de las técnicas bien conocidas, portadores y excipientes pueden emplearse como adecuados y como se entiende en la especialidad por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente. Pueden prepararse inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones liquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en liquido antes de inyección o como emulsiones. Excipientes convenientes por ejemplo son agua, salina, dextrosa, manitol, latosa, lectina, albúmina, glutamato de sodio, hidrocloruro de cisteina y semejantes. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no toxicas tales como agentes humectantes, agentes amortiguadores de pH y semejantes. Amortiguadores fisiológicamente compatibles incluyen, peo no están limitados a solución de Hancks, Ringer o amortiguador salina fisiológico. Si se desea, pueden utilizarse preparaciones que mejoran la absorción (por ejemplo liposomas) . Para administración transmucosal, pueden emplearse penetrantes apropiados a la barrera para pernearse en la formulación. Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral, por ejemplo por inyección de bolo o de infusión continua, incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosa apropiadas. Solventes lipofilicos convenientes o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, u otros aceites orgánicos tales como aceites de soya, de toronja o almendras, o aceites de ácidos grasos sintéticos tales como etil oleato o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión tales como carboximetil celulosa sodio, sorbitol o dextran. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes convenientes o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en ampolletas o en recipientes de multiplex dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión estabilizante y/o disperzantes . En forma alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehiculo conveniente, por ejemplo agua libre de pirógeno estéril antes de uso. Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente al combinar los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la especialidad. Estos portadores permiten a los compuestos de esta invención ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, capsulas, líquidos, geles, jarabes, fangos, suspensiones y semejantes, para ingestión oral por un paciente a tratar. Preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al combinar los compuestos activos con excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesar la mezcla de granulos después de agregar auxiliares convenientes si se desea para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes convenientes son, en particular rellenos tales como azucares, incluyendo lactosa, sacrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como por ejemplo, almidón de maiz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacat, metil celulosa, hidroxiproipilmetil celulosa, carboximetilcelilusa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden agregarse agentes desintegrantes tales como polivinil pirrolidona entrelazada, agar o ácido alginico o su sal tal como alginato de sodio. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos convenientes. Para este propósito, pueden emplearse soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones lacas y solventes orgánicos convenientes o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuestos activos. Para este propósito, pueden emplearse soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, gel carbopol, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas y solventes orgánicos convenientes o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis de compuestos activos. Preparaciones farmacéuticas que pueden emplearse oralmente incluyen capsulas de ajuste por opresión hechas de gelatina asi como capsulas selladas blandas elaboradas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por opresión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y opcionalmente estabilizantes. En capsulas suaves, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos convenientes tales como aceites grasos, parafina liquida o polietilen glicoles líquidos. Además, pueden agregarse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deberán estar en dosis adecuadas para esta administración. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Para administración por inhalación, los compuestos para utilizar de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol a partir de paquetes a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor conveniente, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas conveniente. En el caso de un aéreosol a presión, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificado. Cápsulas y cartuchos por ejemplo de gelatina para utilizar en un innovador o insuflador puedan formularse que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo conveniente tal como lactosa o almidón. Ademas aquí se describen diversas composiciones farmacéuticas bien conocidos en la técnica farmacéutica para usos que incluyen suministros infraocular, intranasal e intraauricular . Penetrantes convenientes para estos usos en general se conocen en especialistas. Composiciones farmacéuticas para suministro infraocular incluyen soluciones oftálmicas acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, tales como gotas para ojos o en goma gellan (Shedden et al., Clin . Ther. , 23(3):440-50 (2001)) o hidrogeles (Mayer et al., Oph thalmologica 210(2): 101-3 (1996)); ungüentos oftálmicos; suspensiones oftálmicas, tales como microparticulas, particulas poliméricas pequeñas que contienen droga que se suspenden en un medio portador liquido (Joshi, A., J Ocul . Pharmacol , 10(l):29-45 (1994)), formulaciones solubles de lipidos (Aim et al., Prog. Clin . Biol . Res . , 312:447-58 (1989)) y microesferas (Mordenti, Toxicol . Sci . , 52(1): 101-6 (1999)) e insertos oculares. Todas las referencias anteriormente mencionados se incorporan aqui por referencia en su totalidad. Estas formulaciones farmacéuticas convenientes son más a menudo y de preferencias formuladas para ser estériles, isotónicas y amortiguadas para estabilidad y comodidad. Composiciones farmacéuticas para suministro intranasal también pueden incluir gotas y rocíos que se preparan a menudo para simular en muchos aspectos las secreciones nasales para asegurar el mantenimiento de acción ciliar normal. Como se describe en Remmgton ' s Pharmaceutical Sciences, 18a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990), que aquí se incorpora por referencia en su totalidad, y bien conocidos por aquellos con destreza en especialidades, formas convenientes son más a menudo y de preferencia isotonicas, ligeramente amortiguados para mantener un pH de 5.5 a 6.5, y más a menudo y de preferencia incluyen conservadores antimicrobianos y estabilizantes de drogas apropiados. Formulaciones farmacéuticas para suministro mtraauricular incluyen suspensiones y ungüentos para aplicación tópica en el oido. Solventes comunes para estas formulaciones favorables incluyen glicerma y agua. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicepdos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden formular asi como preparación de depósito. Estas formulaciones de larga duración pueden administrarse por implante (por ejemplo en forma subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo de los compuestos pueden formularse con materiales polmérico o hidrofóbicos convenientes (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambios de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como unas sales escasamente soluble. Para compuestos hidrofóbicos, un portador farmacéutico conveniente puede ser un sistema cosolvente que comprende alcohol benzilico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema cosolvente común utilizado es el sistema cosolvente VDP que es una solución de alcohol benzilico al 3% p/v, 8% p/v del surfactante no polar 80MR y 65% p/v de polietilen glicol 300, constituido a volumen en etanol absoluto. Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variarse en forma considerable sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-solventes puede variarse: Por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden emplearse en lugar de POLYSORBATE 80MR; el tamaño de fracción de polietilen glicol puede variarse; otros polímeros biocoompatibles pueden reemplazar polietilen glicol, por ejemplo polivinil pirrilidona y otros azucares o polisacáridos puedan sustituir dextrosa. En forma alterna, otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos puedan emplearse. Liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores suministro para drogas hidrofobicas . Ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfoxido también pueden ser empleados, aunque usualmente a costo de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos podrán suministrarse utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semí permeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida se han establecido que son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica. Capsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por unas cuantas semanas hasta más de 100 dias. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para estabilización de proteínas . Agentes pretendidos para administrarse intracelularmente pueden administrarse utilizando técnicas bien conocidas por aquellos con destreza ordinaria en especialidad. Por ejemplo, estos agentes pueden ser encapsulados en liposomas. Todas las moléculas presentes en una solución acuosa al tiempo de formación de liposoma se incorporan en el interior acuoso. Los contenidos liposomales son ambos protegidos del micro ambiente externo y debido a que los liposomas se funden con membranas celulares, se suministran eficientemente en el citoplasma celular. El liposoma puede ser revestido con un anticuerpo especifico de tejido. Los liposomas serán Dirigidos y absorbidos selectivamente por el órgano deseado. En forma alterna, pequeñas moléculas orgánicas hidrofobicas pueden ser administradas directamente en forma intercelular. Agentes de diagnostico terapéutico adicionales pueden incorporarse en las composiciones farmacéuticas. En forma alterna o adicional, composiciones farmacéuticas pueden combinarse con otras composiciones que contienen otros agentes terapéuticos o de diagnostico. Métodos de Administración Los compuestos o composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse al paciente por cualquier medio conveniente. Ejemplos no limitantes de métodos de administración incluyen entre otros (a) administración a través de rutas orales, esta administración incluye administración en capsulas, tabletas, granuloso, rocío, jarabes u otras de estas formas; (b) administración a través de rutas no orales tales como rectal, vaginal, mtrauretal, infraocular, intranasal o mtraupcular, esta administración incluye administración como una suspensión acuosa, una preparación aceitosa o semejantes o como un goteo, rocío, supositorio, preparación semí sólida, ungüento o semejantes; (c) administración por inyección, en forma subcutánea, mtraperitoneal, intravenosa, intramuscular, mtradermica, mtraorbital, mtracapsular, mtraespinal, mtraesternal o semejantes, incluyendo suministros de bombas de infusión; (d) administración local tal como por inyección directa en el área renal o cardiaca, por ejemplo porque implante de depósito; asi como (e) administración tópica; cómo se considera apropiado por aquellos con destreza en especialistas para llevar el compuesto de la invención en contacto con tejido vivo. Composiciones farmacéuticas adecuadas para administración incluye composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito pretendido. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos aqui descritos requerida como una dosis, dependerá de la ruta de administración, el tipo de animal, incluyendo humanos, que se trata y las características físicas del animal especifico bajo consideración. Las dosis pueden ajustarse la medida para lograr un efecto deseado, pero dependerá de factores tales como peso, dieta, medicación concurrente y otros factores que aquellos con destreza en las técnicas médicas reconocerán. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de un compuesto efectiva para evitar, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. Determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien dentro de la capacidad de adquiridos con destreza en especialidad, especialmente la luz de la descripción detallada que aqui se proporcionar. Cómo será fácilmente aparente para una persona con destreza técnica, la dosis útil in vivo a administrarse y el modo de administración particular variará dependiendo de la edad, peso y especie de mamíferos tratados, los compuestos particulares empleados y el uso especifico para el cual se emplean estos compuestos. La determinación de los niveles de dosis efectivos, esto es los niveles de dosis necesarios para lograr el resultado deseado, puede lograrse por una persona con destreza en la técnica utilizando métodos farmacológicos rutinarios. Tipicamente, aplicaciones de clínica humana de productos se inician a niveles de dosis menores, con el nivel de dosis que se aumenta hasta que se logra el efecto deseado. En forma alterna, estudios aceptables in vi tro pueden emplearse para establecer dosis y rutas útiles de administración de las composiciones identificadas por los presentes métodos utilizando métodos farmacológicos establecidos. En estudios con animales no humanos, aplicaciones de productos potenciales se inician a niveles de dosis superiores, con dosis que se disminuyen hasta que no se logra más el efecto deseado o se desaparecen los efectos secundarios adversos. La dosis puede estar en el rango amplio, dependiendo de los efectos deseados y la indicación terapéutica. Tipicamente, dosis pueden estar entre aproximadamente 10 microgramos/kg de peso corporal, de preferencia entre aproximadamente 100 microgramos/kg y 10 mg/kg de peso corporal. En forma alterna dosis pueden basarse y calcularse en edades superficial del paciente, como se entiende por aquellos con destreza en la técnica. La formulación exacta, rutas de administración y dosis para las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden solucionarse por el médico individual en vista de la condición del paciente. (ver por ejemplo Fingí et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", que aqui se incorpora por referencia en su totalidad, con referencia particular a capitulo 1, pag. 1) Tipicamente, el rango de la dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente son 0.5 a 1000 mg/kg del peso corporal del paciente. La dosis puede ser una sola o una serie de dos o más suministradas en el curso de uno o más dias según se requiera por el paciente. En casos en donde dosis para humanos de los compuestos se han establecido para al menos alguna condición, la presente invención utilizará esta misma dosis, o dosis se están entre aproximadamente 0.1% y 500%, más preferible entre aproximadamente 25% y 250% de la dosis humana establecida. Cuando no esta establecida una dosis para humanos, como se da el caso para compuestos farmacéuticos recientemente descubiertos, una dosis para humanos conveniente puede inferirse a partir de valores ED50 o ID50 u otros valores apropiados derivados de estudios in vivo o in vivo, como se califica por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales. Habrá de notarse que el médico a cargo sabrá cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar la administración debido a toxicidad o disfunción del órgano. Por el contrario, el médico a cargo conocerá el ajuste del tratamiento a niveles superiores si la respuesta química no fuera adecuado (evitando toxicidad) . La magnitud de una dosis de administraciones del manejo del desorden de ínteres variara con la severidad de la condiciono tratar y la ruta de administración. La severidad de la condición puede por ejemplo evaluarse en parte por métodos de evaluación de pronósticos estándar. Ademas, la dosis y probablemente frecuencias de dosis también variaran de acuerdo con la edad, peso corporal y respuestas del paciente individual. Un programa comparable con el discutido anteriormente puede utilizarse en medicina veterinaria. Aunque la dosis exacta se determinara en una base droga-por-droga, en la mayoría de los casos, pueden hacerse algunas generalizaciones respecto a las dosis. El régimen de dosis diario para un paciente humano adulto puede ser por ejemplo una dosis oral de entre 0.1 mg y 2000 mg de casa ingrediente activo, de preferencia entre 1 mg y 500 mg, por ejemplo 5 a 200 mg . En otras modalidades una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de cada ingrediente activo de entre 0.01 mg y 100 mg, de preferencias entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo 1 a 40 mg se utiliza. En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, pueden calcularse dosis como la base libre. En algunas modalidades, la composición se administra 1 a 4 veces por día. En forma alterna, las composiciones de la invención pueden administrarse por infusión intravenosa continua, de preferencia unas dosis de cada ingrediente activo hasta 1000 mg por día. Como se comprendera por aquellos con destreza en la técnica, en ciertas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos aquí descritos en cantidades que exceden o incluso exceden en mucho el rango de dosis preferido anteriormente establecido a fin de tratar en forma efectiva y agresiva particularmente enfermedades como infecciones agresivas. En algunas modalidades, los compuestos se administraran por un periodo de terapia continua, por ejemplo una semana o mas o por meses o años. Cantidad de intervalos de dosis pueden ajustarse en forma individual para proporcionar niveles en plasma de la porción activa que sean suficientes para mantener los efectos moduladores, o concentración efectiva mínima (MEC = minimal effective concentration) La MEC variara para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos m vi tro . Dosis necesarias para nombrar la MEC dependerán de características individuales y ruta de administración. Sin embargo, ensayos HPLC o bioensayos podran utilizarse para determinar concentraciones en plasma.

Intervalos de dosis también pueden determinarse utilizando valor MEC. Composiciones deberán administrarse utilizando un régimen que mantiene niveles en plasma sobre MEC por 10 a 90% del tiempo, de preferencia entre 30-90% y más preferiblemente entre 50-90%. En caso de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva de la droga no puede relacionarse a concentración en plasma La cantidad de composición administrada por supuesto dependerá del sujeto que se trata, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que receta. Compuestos aqui descritos pueden ser evaluados para eficacia y toxicidad utilizando métodos conocidos. Por ejemplo, la toxicologia de un compuesto en particular o de un subconjunto de los compuestos, que comparten ciertas porciones químicas, puede establecerse al determinar toxicidad in vi tro hacia una linea celular, tal como linea celular de un mamífero y de preferencia de un humano. Los resultados de sus estudios a menudo son predictivos de toxicidad en animales, tales como mamíferos o más específicamente en humanos. En forma alterna, la toxicidad de compuestos particulares en un modelo de animal tales como ratones, ratas, conejos, o monos puede determinarse utilizando métodos conocidos. La eficacia de un compuesto en particular puede establecerse utilizando varios métodos reconocidos tales como métodos ín vi tro, modelos en animales o pruebas clínicas en humanos. Ejemplos no limitantes de modelos en animales in vi tro apropiados incluyen ratas macho castradas, o ratas orquidectomizadas macho viejas. Cuando se seleccionó un modelo para determinar la eficacia, la persona con destreza puede ser guiada por el estado de la técnica para seleccionar un apropiado modelo, dosis y ruta de administración y régimen. Por supuesto, pruebas clínicas en humanos también pueden utilizarse para determinar la eficacia de un compuesto en humanos. Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o más formas de dosis unitarias que contienen el ingrediente activo. El empaque por ejemplo puede comprender hoja delegada de metal o plástico tal como un empaque blister. El empaque o dispositivo surtidor puede ser acompañado por instrucciones para administración. El empaque o surtidor también puede ser acompañado con una nota asociada con recipiente en forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación uso o venta de productos farmacéuticos esta nota refleja la aprobación del agencia de la forma de droga para administración en humanos o veterinaria. Este aviso por ejemplo puede ser etiquetado aprobado por la administración de alimentos y drogas de los E.U.A. (U.S. Food and Drug Administration) para drogas resecadas o el inserto de producto aprobado. Composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para tratamiento de una condición indicada. EJEMPLOS Procedimientos Generales Métodos de RMN. A menos que se establezca de otra forma, espectros XH RMN se registraron en un Bruker Ultrashield 300 MHz y los desplazamientos químicos se dan en valores d [ppm] referidos al cloroformo pico de solvente residual (CDC13) a 7.26 y metanol (CD3OD) a 3.31 ppm. Espectros 1H RMN se registraron a 400 MHz en un espectrómetro Varian Mercury- VX400 MHz. Constantes de acoplamiento, J se reportan en Hertz. Los espectros RMN de los compuestos se describen por su forma amina libre. Materiales y solventes fueron del más alto grado disponible de fuentes comerciales y se utilizaron sin mayor purificación. Método LC/MS I. El análisis se realizó en un sistema combinado prep/analitico Waters/Micromass que consiste de un espectrómetro de masa cuadropolar sencillo ZMD equipado con inferíase de ionización de electro-rocío. El sistema HPLC consistió de una bomba de gradiente Waters 600 con degasificacion en linea, un administrador de muestra 2700 y un detector 996 PDA. La separación se realizo en una columna X-Terra MS C18, 5 µ m 4.6x50 mm. Amortiguador A: acetato de amonio en agua 10 mM, amortiguador B: acetato de amonio 10 mM en acetonitplo/agua 95/5. Un gradiente se corre de 30%B a 100%B en 7 minutos, mantiene a 100%B por 1 minuto y re-equilibra por 5.5 minutos. El sistema se opera a 1 ml/minuto . Método LC/MS II. El análisis se realiza en un sistema LC/MS Waters/Micromass que consiste de un espectometro de masa de cuadropolar sencillo ZQ equipado con inferíase de ionización de electro-rocío. El HPLC fue un sistema Waters 2795 Alliance HT con un detector 996 PDA. Separación se realiza en una columna X- Terra MS C18, 3.5 µm 4.6x30 mm. Amortiguador A: acetato de amonio a 10 mM en agua, amortiguador B: acetato de amonio 10 mM en acetonitplo/agua 95/5. Se ejecuta un gradiente de 30%B a 100%B en 5.5 minutos, permanece a 100%B por 0.5 minuto, re-equilibra por 2.5 minutos. El sistema se opera a 1 mL/mm. Método LC/MS III. El análisis se realiza en un sistema Waters/Micromass prep/analitico combinado que consiste de un espectómetro de masa cuadropolar sencillo ZMD equipado con interfase de ionización de electro-roclo. El sistema HPLC consistió de una bomba gradiente Waters 600 con degasificación en linea, un administrador de muestra 2700 y un detector 996 PDA. La separación se realizó en una columna YMC Cl 8 J'sphere ODS H80, 5 µ m 4.6x100 mm . Amortiguador A: 0.15% TFA en agua, amortiguador B: 0.15% TFA en acetonitrilo/agua 95/5. Se ejecuta un gradiente de 30%B a 100%B en 10 minutos, permanece a 100%B por 2 minutos, re-equilibra por 5 minutos. El sistema se opera a 1 ml/minuto . Preparación de sales hidrocloruro. Tipicamente, los compuestos se disuelven en diclorometano, tratan con un exceso de HCl IM en dietil éter y precipitan a partir de n-heptano. Los solventes se retiran in va cuo y después de secar, se obtuvieron las sales hidrocloruro como sólidos. Ejemplo 1: endo-8- ( 3-cloro-2-metil-4-nitrofenil ) -8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ol (173FBA73bL) A una solución de 198RL41 (0.050 g, 0.264 mmol) en piridina (0.5 mL) se agregan nortropina (0.134 g, 1.056 mmoles) y la mezcla de reacción se deja que agite a 90 grados C durante 17 h. La mezcla se diluye con etil acetato y la fase orgánica se lava con HCl 0.4 N y NaHC03 acuoso saturado; evaporación de la fase orgánica seca (Na2S04) dio un producto crudo (0.055 g) que se purifica por TLC preparativa (n-heptano/etil acetato 7:3).

Extracción de la banda de menor Rf dio por resultado 173FBA73bL (0.026 g) - LC/MS m/z 297 [M+H]7 XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.62 (d, ÍH, J = 9.0), 6.72 (d, ÍH, J = 9.0), 4.14 (t, ÍH, J= 4.9), 3.76 (br s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.25-2.13 (m, 4H) , 1.94-1.79 (m, 4H) . 13C-RMN (CDC13, 75 MHz) 155.6, 142.1, 130,7, 129.4, 124.5, 114.5, 65.1, 59.1, 40.5, 27.9, 18.3. Ejemplo 2: 3-Bromo-2-cloro-6-fluorotolueno (165RL91) 2-Cloro-6-fluorotolueno (5.00 g, 34.6 mmoles) e hierro (0.1 g, 0.17 mmol) se agitan en un matraz de 100 mL . Bromo (6.08 g, 38.1 mmoles) se agrega lentamente en 3 porciones con 1 minuto entre cada adición. La reacción se agita por 15 minutos adicionales. Después se agrega diclorometano (50 ml), la mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación y lava con solución de tiosulfato de sodio (10%, 30 mL) hasta que viró a incolora. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con hidrógeno carbonato de sodio saturado (30 mL) , secó y evaporó para dar el compuesto titular como un aceite incoloro (7.57 g, 98 %) que contiene 15% 3-bromo-5-cloro-2-fluorotolueno (calculado por XH-RMN) . El compuesto se emplea en la siguiente etapa sin mayor purificación . GC/MS m/z 222 [M+H]7 XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.53 (dd, ÍH, J = 5.5, 8.6, Ar-H) , 7.07 (t, ÍH, J = 8.6, Ar-H), 2.35 (d, 3H, J = 2.3, CH3). Ejemplo 3: 2-Cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (165RL87a) 3-Bromo-2-cloro-6-fluorotolueno 165RL91 (173 mg, 0.78 mmol), cianuro de zinc (91 mg, 0.78 mmol) y tetraquis ( tpfenilfosfina) paladio (0) (27 mg, 23 //moles) se carga en una ampolleta, DMF (1 mL) se agrega, y la mezcla se irradia por 150 segundos a 200 grados C en un horno de microondas. Dietil éter (30 ml) se agrega y la mezcla de reacción se lava con sulfato de magnesio (solución al 4%, 3 x 20 mL) seguido por salmuera (20 mL) . La capa orgánica se seca y evapora. El producto se purifica adicionalmente por cromatografía en columan en gel de sílice utilizando n-heptano/etil acetato (9:1) dando un solido blanco (55 mg, 42 %). GC/MS m/z 169 [M+H]7 XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.43 (dd, ÍH, J = 5.6, 8.8, Ar-H), 6.87 (t, IH5 J = 8.8, Ar-H), 2.36 (d, 3H, J = 2.4, CH3) . Ejemplo 4: hidrocloruro de 2-cloro-4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -3-metilbenzonitrilo (165RL90) 2-Cloro-4-fluoro-3-met?lbenzomtr?lo (165RL87a, 55 mg, 0.32 mmol) y nortropina (165 mg, 1.29 mmoles) se disuelven en piridina (2 mL) y la mezcla se irradia a 220 grados C por 2 horas en un horno de microondas. Diclorometano (50 mL) se agrega y la mezcla se lava con ácido clorhídrico (0.4 M, 2 x 30 mL) seguido por hidrógeno carbonato de sodio saturado (20 mL) . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El producto se purifica adicionalmente por cromatografia en columna utilizando diclorometano para dar el compuesto titular (16.2 mg, 18 %) . Rf = 0.45 (CH2C12) . LC/MS m/z 277 [M+H] 7 XH-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.37 (d, ÍH, J = 8.6, Ar-H), 6.78 (d, ÍH, J = 8.6, Ar-H), 4.20 (m, ÍH, Tr-H) , 3.80 (m, 2H, Tr-H), 2.37 (s, 3H, Ar-CH3), 2.32-2.22 (m, 4H, Tr-H), 1.98-1, 81 (m, 4H, Tr-H) . Ejemplo 5: 2- (trifluorometil) -4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) benzonitrilo (196MBT4-B) Nortropina (269 nig, 2.12 mmoles) y 4-fluoro-2-( trifluorometil ) benzonitrilo (100 mg, 0.529 mmol) se disuelven en piridina (2 mL) . La mezcla se calienta a 100 grados C en un matraz sellado por 6 horas y después se concentra. El residuo se disuelve en HCl 2 M (20 mL) y extrae con diclorometano (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y evaporan, y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano) para dar 133 mg (85%) del compuesto titular como un sólido incoloro. LC/MS 777/z 297 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.65-6.75 (m, 3H), 4.35- 4.28 (m, 2H) , 4.12-4.05 (m, ÍH), 2.48-2.39 (m, 2H) , 2.17-2.04 (m, 4H) , 1.82-1.73 (m, 2H) , 1.60-1.52 (m, ÍH) . Ejemplo 6: Ter-butil éster de ácido 3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo- [3.2.1] octan-8-carboxilico (197FBA17d) Yoduro de trimetilsulfoxonio (7.33 g, 33.3 mmoles) se agrega lentamente a una suspensión de NaH (dispersión 55-65% en aceite mineral, 1.45 g, 33.3 mmoles) en DMSO (20 mL) y la mezcla de reacción se agita por 1 h. Una solución de Boc-tropinona (5.0 g, 22.2 mmoles) se agrega y la mezcla se agita a r.t. por 20 h. Procesamiento acuoso (EtOAc/H20) y evaporación de la fase orgánica seca (MgS04) dieron el epóxido crudo ter-butil éster de ácido espiro [8-azabiciclo [3.2.1] octan-3, 2 ' -oxiran] -8-carboxilico (197FBA10a), que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación. Super-Hydride® (solución de THF 1.0 M, 29.0 mmoles, 29.0 mL) se agrega a una solución de 197FBA10a (5.3 g, 22.2 mmoles) en THF seco (10 mL) , enfria con un baño de agua, y la mezcla de reacción se agita a r.t.

Después de 1 hora la mezcla se enfria de nuevo (baño de hielo), neutralizan lentamente con agua (10 mL) , la fase acuosa se satura con K2C03 y la mezcla de reacción se extrae con dietiléter. La fase orgánica se seca y evapora para dar un producto crudo que se recupera en etil acetato (200 mL) y filtra a través de un cojin de silice para dar 197FBAl7d como un aceite incoloro (4.11 g, 77%) . GC-MS m/z 241. XH-RMN (CDC13) 4.19 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 4H) , 1.66 (d, J = 14.3, 2H) , 1.46 (s, 9H) , 1.17 (s, 3H) . Ejemplo 7 : hidrocloruro de endo-S-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (197FBA20a) Solución de HCl 4 M en dioxano (40 mL) se agrega a la solución de 197FBA17d (3.81 g, 15.8 mmoles) en dietiléter (40 mL) . La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, después se evapora para dar un sólido blanco, que se filtra, lava con heptano (70 mL) , y seca para dar 197FBA20a como un sólido blanco (2.17 g, 77%). XH-RMN (DMSO-tfe) d 3.87 (br s, 2H) , 2.27 (d, J= 7.3, 2H)5 2.00 (dd, J = 14.9 and 3.2, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.74 (d, J = 14.6, 2H) , 1.07 (s, 3H) . Ejemplo 8: 2-Cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (198RL18) 3-Bromo-2-cloro-6-fluorotolueno (7.0 g, 31 mmoles), en cianuro de zinc (3.7 g, 31 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.81 g, 1.56 mmoles) se agrega a un matraz bajo atmósfera de argón.

DMF seco (35 mL) se agrega y la mezcla de reacción se agita bajo argón a 120 grados C. La reacción se supervise por GC-MS y se observa completa conversión después de 2 horas. La mezcla se diluye con diclorometano (300 mL) , lava con agua (100 mL) y solución de sulfato de magnesio al 4% (100 mL) , seca sobre sulfato de magnesio, filtra y evapora para dar un aceite claro. El producto se purifica adicionalmente por cromatografia en columna en gel de silice utilizando n-heptano/etil acetato (9:1) dando un sólido blanco (3.79 g, 71 %). XH-RMN (CDC13) d 7.43 (dd, ÍH, J = 5.6, 8.8, Ar-H), 6.87 (t, ÍH, J = 8.8, Ar-H), 2.36 (d, 3H, J = 2.4, CH3) . Ejemplo 9: 2 , 3-Dimetil-4-nitrofenil éster de ácido trifluorometansulfónico (195JP07) Anhidrido trifluorometansulfónico (1.57 mL, 8.77 mmoles) se agrega a 2 , 3-dimetil-4-nitrofenol (1.12 g, 6.70 mmoles) y trietilamina (2.5 mL, 17.9 mmoles) en diclorometano (40 mL) a 0 grados C bajo una atmósfera de Ar y la mezcla resultante se deja que agite durante la noche a r.t. HCl 2M (50 mL) se agrega y la solución se extrae con diclorometano (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se combinan, lavan con NaHC03 acuoso saturado (100 mL) , diluyen con n-heptano (200 mL) , y pasan a través de un cojin de gel de silice para dar 1.96 g (98 %) de 195JP07 como un aceite amarillo. GC/MS m/z 299 [M]7 XH-RMN (CDC13, 300 MHz) d 7.72 (d, ÍH, J = 9.0), 7.28 (d, ÍH, J = 9.0), 2.48 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) . Ejemplo 10: endo-8- (2 , 3-Dimetil-4-nitro-fenil) -8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ol (195JP08) 195JP07 (793 mg, 2.65 mmoles), nortropina (1.01 g, 7.96 mmoles), y piridina (2.5 mL) se calientan a 110 grados C por 16 h. El material crudo después se enfria a r.t, vacia en agua (200 mL) , y extrae con etil acetato (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0 ) , concentran in vacuo, y el residuo se purifica por TLC preparativa (EtOAc/n-heptano, 1:8 como eluyente) para dar 49.7 mg (6.8 %) de 195JP08 como un sólido amarillo. Rf = 0.38 (EtOAc/n-heptano 1:1) . LC/MS m/z 277 [M+H]7 XH-RMN (CDCI3, 300 MHz) d 7.70 (d, ÍH, J = 9.0), 6.79 (d, ÍH, J = 9.0), 4.25 (t, ÍH, J = 4.5), 3.79 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H) , 2.49-2.25 (m, 4H) 2.32 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 4H) . Ejemplo 11: 2-Cloro-4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il) -3-yodobenzonitrilo (195JP18) Adaptando un protocolo por Uchiyama et al (J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 8514-8515), esta referencia aqui se incorpora en su totalidad, 2-cloro-4- fluorobenzonitrilo (311 mg, 2.0 mmoles) en THF seco (1.0 mL) se agrega por gotas a di-t-butil (2 , 2, 6, 6-tetrametilpiperidin) zincato de litio (4.0 mmoles en 10 mL de THF, Uchiyama et al J. Am. Chem. Soc, 1999, 121, 3539-3540, que se incorpora aqui por referencia en su totalidad) a 0 grados C y agita a 0 grados C por 3.5 h. Yodo (5.08 g, 20.0 mmoles) después se agrega y la reacción se agita a r.t. durante la noche. Na2Sa03 (1.0 M, 50 mL) y NH4C1 acuoso saturado (100 mL) se agregan, seguido por extracción con diclorometano (3 x 100 mL) , secado de las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtrado y remoción de los solventes in vacuo . El residuo se pasa a través de un cojin de gel de silice eluyendo con EtOAc/n-heptano (1:40), dando por resultado 112 mg (0.40 mmol) de 2-cloro-4-fluoro-3-yodobenzonitrilo . Este material se combina con nortropina (114 mg, 0.90 mmol), K2C03 (186 mg, 0.134 mol) y DMSO (2.0 mL) , y agita a 130 grados C por 1.5 h. La mezcla cruda asi obtenida se diluye con n-heptano (10 mL) , pasa a través de un cojin de gel de silice utilizando EtOAc/n-heptano (1:2), concentra y purifica por TLC preparativa (EtOAC/n-heptano, 1:1) para dar 1.5 mg (1.7 %) de 195JP 18 como un sólido blancuzco. Rf = 0.21 (EtOAc/n-heptano 1:1). LC/MS m/z 389 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.42 (d, ÍH, J = 8.6), 6.70 (d, ÍH, J = 8.6), 4.16 (br s, ÍH), 3.95 (br s, 2H) , 2.50-2.22 (m, 4H) 1.93-1.78 (m, 4H) . Ejemplo 12: 3-Bromo-2-chloro-4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) benzonitrilo (195JP22) Esta reacción se lleva a cabo en forma identical al Ejemplo 11, utilizando bromo en lugar de yodo como el electrófilo, para dar 4.0 mg (0.5 %) de 195JP22 como un sólido blancuzco. Rf = 0.34 (EtOAc/n-heptano, 1:1). LC/MS m/z 342 [M+H] 7 XH-RMN (CDC13) d 7.39 (d, ÍH, J = 8.6), 6.74 (d, ÍH, J = 8.6), 4.15 (t, ÍH, J = 5.0), 4.02 (br s, 2H) , 2.38-2.20 (m, 4H) , 1.92-1.79 (m, 4H). Ejemplo 13: 2-Bromo-4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -5-metil- benzonitrilo (195JP26) Esta reacción se lleva a cabo en forma idéntica al Ejemplo 12, utilizando 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo como el substrato, para dar por resultado 17.6 mg (1.4 %) de 195JP26 como un sólido blancuzco. Rf = 0.28 (EtOAc/n-heptano 1:1). LC/MS m/z 322 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.29 (s, ÍH) , 6.92 (s, ÍH) , 4.12 (t, ÍH, J = 5.0), 3.82 (br s, 2H), 2.30-2.13 (m, 4H), 2.19 (s, 3H) , 1.92-1.72 (m, 4H) . Ejemplo 14: endo-8- (2-cloro-3-metil-4-nitrofenil) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol (196MBT14-B) A una suspensión de 2 , 3-diclorotolueno (500 mg, 3.11 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (2.5 mL) se agrega por gotas a una solución de nitrato de potasio (314 mg, 3.11 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (2.5 mL) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agita 1 hora a temperatura ambiente y después se vacia en hielo/agua (100 mL) bajo agitación. La fase acuosa resultante se basifica a pH 10 por adición de amoniaco acuoso al 25% y subsecuentemente se extrae con diclorometano (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan. El producto crudo se purifica por TLC preparativa (0-100% etil acetato en heptano) para dar una mezcla 4:1 de producto 6- y 5-nitrado (232 mg) . 80 mg de esta mezcla se disuelven en piridina (1 mL) . Nortropina (198 mg, 1.553 mmoles) se agrega y la mezcla se calienta a 110 grados C en un matraz sellado por 20 horas y después concentra. El residuo se disuelve en HCl 2 M (20 mL) y extrae con diclorometano (2x20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron, y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano) para dar el compuesto titular (35 mg, 14% a partir de 2,3-diclolorotolueno) como un sólido amarillo.

LC/MS m/z 297 [M+H]7 N XH-RMN (CDC13) d 7.76 (d, J = 10.5, ÍH), 6.80 (d, J = 10.5, ÍH), 4.24-4.16 (m, ÍH), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.59 (s, 3H) , 2.40-2.25 (m, 4H), 1.97-1.81 (m, 4H) , 1.55 (s, ÍH) . Ejemplo 15: 2-Cloro-6- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -3-nitro-benzaldehido (196MBT30) Nitrato de potasio (638 mg, 6.31 mmoles) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado (4. 5 ml ) y agrega por gotas a una solución agitada de 2-cloro-6-fluorobenzaldehido (1.0 g, 6.31 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó una hora a temperatura ambiente y después se vació en agua-hielo (100 ml) bajo agitación. La fase acuosa resultante se gasificó a pH 10 por adición de amoniaco acuoso al 25% y subsecuentemente se extrae con diclorometano (2 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y evaporaron para dar 2-cloro-6-fluoro-3-nitrobenzaldehido (196MBT28-A, 1.16 g, 91%). La regioselectividad se conforma por 13C- RMN. Nortropina (62 mg, 0.491 mmol) y 196MBT28-A (100 mg, 0.491 mmol) se disolvieron en piridina (2 mL) y la mezcla se agitó en un matraz sellado, por dos horas y después concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL) y la fase orgánica se lavó con HCl 2m (40mL) seguido por NaOH 2 M (40 mL) y finalmente seca sobre Na2S04, filtra y evapora. El aceite resultante se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para 40 mg (26%) del compuesto titular como sólido amarillo. LC/MS m/z 311 [M+H] 7 XH-RMN (CDC13) d 10.26 (s, ÍH), 7.93 (d, J = 9.5, ÍH) , 6.84 (d, J = 9.5, ÍH), 4.21-4.16 (m, ÍH), 4.10-4.01 (m, 2H) , 2.40-2.18 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H) , 1.47 (s, ÍH). Ejemplo 16: endo-8- (3-Cloro-2-hidroximetilo-4-nitrofenil) -8-azabiciclo [3.2.1]- octan-3-ol (196MBT32) 196MBT30 (20 mg, 0.064 mmol) se disuelve en metanol (1 mL) . Borohidruro de sodio (3 mg, 0.064 mmol) se agrega y la mezcla se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Cloruro de amonio acuoso saturado (1 mL) se agrega y extrae con dicloromeano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar 18 mg (90%) del compuesto titular como un sólido amarillo. LC/MS m/z 313 [M+H]7 XH-RMN (CDC13)¿ 7.80 (s, ÍH), 9.0 (d, J = 6.82, ÍH) , 9.0 (d, J = 4.86, ÍH) , 6.5 (m, ÍH), 2H 5 4.24-4.18 (m, ÍH) , 4.16-4.05 (m, 2H) , 3.00 (t, J= 6.5, ÍH) , 2.36-2.22 (m, 4H) , 2.00-1.86 (m, 4H) , 1.36 (s, ÍH) . Ejemplo 17: 2-Cloro-6- (3-endo-hidroxi-8- azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l) -3-n?tro-benzaldeh?do oxima (196MBT40) 196MBT30 (132 mg, 0.426 mmol) se disuelven en (2 mL) . Carbonato de sodio (45 mg, 0.426 mmol) se agrega seguido por agua (0.5 mL) e hidrocloruro de hidroxilamina (30 mg, 0.426 mmol) . La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente y después concentra. Diclorometano (50 mL) se agrega y la fase orgánica se lava con HCl 2m (50 mL) seguido por NaOH 2 M (50 mL) y finalmente seca sobre Na2S04, filtra y evapora. El residuo resultante se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para dar 45 mg (32%) del compuesto titular como solido amarillo. LC/MS m/z 326 [M+H]7 XH-RMN (MeOD) d 8.15 (s, ÍH), 7.90-6.90 (m, 2H) , 4.25-4.00 (m, 3H) , 2.35-1.80 (m, 8H) . Ejemplo 18: endo-8- (3-Cloro-2-hidroximetilo-4-nitrofilo) -8-azabiciclo [3.2.1]- octan-3-ol (196MBT48) Nitrato de potasio (578 mg, 5.71 mmoles) se disuelve en acido sulfúrico concentrado (4.5 ml) y agrega por gotas a una solución agitada de 2,3-diclorobenzaldehido (1.0 g, 5.71 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se deja sin agitación por 10 dias a temperatura ambiente. El material que ha cristalizado de la mezcla de reacción se recolecta por filtración para dar 2, 3-dicloro-6-nitrobenzaldehido (196MBT36, 433 mg, 34%) como agujas amarillas. La regioselectividad se confirma por la síntesis Índigo Bayer-Drewson . 196MBT36 (100 mg, 0.455 mmol) se disuelve en (2 mL) . Borohidruro de sodio (17 mg, 0.455 mmol) se agrega y la mezcla se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. Cloruro de amonio acuoso saturado (1 mL) se agrega y extrae con diclorometano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar 2, 3-dicloro-6-nitrobenzil alcohol (196MBT46-A, 92 mg, 91%) como un sólido amarillo. 196MBT46-A (92 mg, 0.418 mmol) y nortropina (53 mg, 0.418 mmol) se disuelven en piridina (2 mL) . La mezcla se calienta a 110 grados C en un matraz sellado por tres dias y después concentra. El residuo rojo se disuelve en HCl 2M (20 mL) y extrae con diclorometano (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtran y evaporan, y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (0-5% metanol en diclorometano) para dar 1.0 mg (1%) del compuesto titular como un sólido amarillo. LC/MS m/z 313 [M+H] 7 XH-RMN (CDC13) d 7.90-6.85 (m, 2H) , 5.00- 4.97 (m, 2H) , 4.26-4.15 (m, 3H) , 3.00-2.92 (m, ÍH) , 2.40-2.30 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 4H) , 1.27 (s, ÍH) .

Ejemplo 19: endo-8- (5-cloro-2-raetil-4-nitrofenil) -8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ol (196MBT6-1) Nortropina (269 mg, 2.12 mmoles) y 4-cloro-2-fluoro-5-nitrotolueno (100 mg, 0.527 mmol) se disuelven en pidina (2 mL) . La mezcla se calienta a 110 grados C en un matraz sellado por 20 horas y después concentra. El residuo se disuelve en HCl 2M (20 mL) y extrae con diclorometano (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtran y evaporan, y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano) para dar 14 mg (9%) del compuesto titular como un sólido incoloro. LC/MS m/z 297 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.86 (s, ÍH), 6.75 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, ÍH) , 3.97-3.88 (m, 2H) , 2.30-2.10 (m, 7H) , 1.96-1.74 (m, 4H), 1.40- 1.32 (m, ÍH). Ejemplo 20: 2-Cloro-4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.l]oct-8-il) benzonitrilo (196MBT8-B) . Nortropina (269 mg, 2.12 mmoles) y 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (100 mg, 0.643 mmol) se disuelven en piridina (2 mL) . La mezcla se calienta a 110 grados C en un matraz sellado por 20 horas y después concentra. El residuo se disuelve en HCl 2M (20 mL) y extrae con diclorometano (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y evaporan, y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano) para dar 107 mg (63%) del compuesto titular como un sólido incoloro. LC/MS m/z 263 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.46-6.51 (m, 3H), 4.29- 4.16 (m, 2H) , 4.16-4.00 (m, ÍH) , 2.45-2.27 (m, 2H) , 2.18-1.96 (m, 4H), 1.79-1.65 (m, 2H) , 1.56 (s, ÍH) . Example 21: ácido Cloro-2-metil-3-nitrobenzoico (198RL35) . Ácido 2-Cloro-6-metilbenzóico (99 mg, 0.58 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y enfria en un baño de hielo. A esta solución se agrega por gotas nitrato de potasio en ácido clorhídrico concentrado (1 mL) . La mezcla de reacción se agita por 5 minutos, después el baño de hielo se retira y la agitación se continúa por otras 2 horas. La mezcla de reacción se vacia en hielo (25 g) y extrae con etil acetato (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, filtran y concentran ín vacuo para dar una mezcla de los derivados deseados 3-nitro (70%) y 5 nitro (30%) (118.6 mg, 95%). No se hizo esfuerzo por separar los dos isómeros y la mezcla se empleo en la siguiente etapa. XH-RMN (CDC13) d 10.53 (br, ÍH, C02H), 7.91 (d, 0.7H, J = 8.8, Ar-H), 7.85 (d, 0.3H, J= 8.4, Ar-H), 7.44 (d, 0.7H, J = 8.8, Ar-H), 7.31 (d, 0.3H, J= 8.4, Ar- H), 2.59 (s, 2.1H, Ar-CH3), 2.59 (s, 0.9H, Ar-CH3). Ejemplo 22: ácido 6- (3-endo-Hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1.] oct-8-il) -2-metil-3-nitrobenzóico (198RL39) Ácido 6-Cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (198RL35, que contiene 30 % del isómero 5-nitro, 227 mg, 1.05 mmol) y nortropina (536 mg, 4.21 mmoles) se disuelven en piridina (5 mL) y agitan en una ampolleta a 90 grados C por 5 dias. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato (20 mL) y extrae con solución de hidróxido de sodio (2 M, 3 x 20 mL) . El pH de las capas alcalinas combinadas se regula a aproximadamente 5 con solución de ácido clorhídrico (6 M) y extrae con etil acetato (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentran in va cuo . El producto crudo se purifica por HPLC preparativa para dar un sólido amarillo (154 mg, 48 %) . LC/MS m/z 307 [M+H]7 1H-RMN (CDC13) d 9.90 (br, ÍH, C02H), 7.90 (d, ÍH, J= 9.2, Ar-H), 6.87 (d, ÍH, J= 9.2, Ar-H), 4.20 (m, 3H, Tr-H), 2.52 (s, 3H, Ar-CH3) , 2.40 - 2.27 (m, 4H, Tr-H), 2.12 - 2.04 (m, 4H, Tr-H), 1.90 (m, ÍH, Tr-OH) . EJEMPLO 23: endo-8- ( 2-hidroximetil-3-metil-4-nitrofenil ) -8-azabiciclo[3.2.1]-octan-3-ol (198RL48-3) . Ácido 6- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct- 8-?l) -2-met?l-3-n?trobenzo?co (198RL39, 64 mg, 0.21 mmol) se disuelve en THF (1 mL) . Esto se agita a 0 grados C mientras que el complejo borano THF (1 M, 0.35 mL, 0.35 mmol) se agrega por gotas. Después de adición completa, la mezcla se deja que caliente a r.t. y la agitación se continua durante la noche después de lo cual el análisis LC-MS mostró aproximadamente 50% de conversión. La reacción se proceso (agua/etil acetato) . El producto crudo se purifico dos veces por TLC preparativa, utilizando etil acetato como la fase móvil, para dar por resultado el compuesto titular (2.1 mg, 3 %) . Rf= 0.57 (etil acetato). LCMS m/ S 292 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.75 (d, ÍH, J = 9.1, Ar-H), 6.85 (d, ÍH, J = 9.1, Ar-H), 4.89 (s, 2H, Ar-CTJ2OH), 4.21 (m, ÍH, Tr-H), 3.95 (m, 2H, Tr-H), 2.57 (s, 3H, Ar-CH3), 2.43 -2.25 (m, 4H, Tr-H), 2.14 - 2.01 (m, 4H5 Tr-H). Ejemplo 24: 2-Cloro-4-fluoro-3-metil-l-nitrobenzeno (198RL41) . l-Cloro-3-fluoro-2-met?lbenzeno (1.00 mL, 8.24 mmol) se disuelve en ácido sulfúrico (18 ml ) y enfria en un baño de hielo. Nitrato de potasio (0.87 g, 8.65 mmol) disuelto en acido sulfúrico (18 M, 10 mL) se agrega por gotas a la solución fría. La mezcla de reacción se agita por 5 minutos, después se retira el baño de hielo y la agitación se continúa por otras 2 h. La mezcla de reacción se vacia en hielo (25 g) agita por 5 minutos y extrae con etil acetato (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan para dar un aceite amarillo claro (1.34 g, pureza 85%) . El producto se utiliza sin mayor purificación en la siguiente etapa de reacción. XH-RMN (CDC13) ÍJ7.11 (m, ÍH, Ar-H), 7.10 (m, ÍH, J = 8.3, Ar-H), 2.40 (m, 3H, Ar-CH3). Ejemplo 25: 4- (3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -3-trifluorometilbenzo-nitrilo (196MBT10-B) . Nortropina (269 mg, 2.12 mmol) y 4-fluoro-3-( trifluorometil ) benzonitrilo (100 mg, 0.529 mmol) se disuelven piridma (2 mL) . La mezcla se calienta a 110 grados C en un matraz sellado por 20 horas y después concentra. El residuo se disuelve en HCL 2M (20 mL) y extraer con diclorometano (2 x 20 niL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y evaporan y el aceite resultante se purifica por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano) para dar 55 mg (35%) del compuesto titular como un sólido incoloro. LCMS m/z 297 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) ¿7.80-6.85 (m, 3H) , 4.15-4.00 (m, 3H) , 2.33-2.10 (m, 4H) , 2.00-1.84 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H) , 1.39 (s, ÍH) . Ejemplo 26: 2-Cloro-4- (3-endo-hidroxi-3-endo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -3-metilbenzonitrilo (198RL93) . 2-Cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (198RL18, 2.48 g, 14.6 mmol), hidrocloruro de endo-S-exo-metilo-d-azabiciclo[3.2.1]octan-S-ol (197FBA20a, 3.37 g, 19.0 mmoles) y carbonato de potasio (6.67 g, 48.2 mmoles) se disuelven en dimetil sulfóxido (40 mL) y la mezcla se agita abajo argón a 80 grado C por 18 horas. La mezcla de reacción se vacia en agua (200 mL) y agita por 30 minutos. El sólido blancuzco se separa por filtración y recristaliza dos veces a partir de tolueno, dando un polvo blanco (1.53 g) . El licor madre se evapora y el residuo se recristaliza para dar un segundo lote del compuesto (210 mg) dando un rendimiento total de 40%. Mp= 145-147 grados C. Rf= 0.68 (etil acetato/diclorometano 1:1) LC/MS m/z 291 [M+H]7 XH-RMN (CDC13) d 7.39 (d, ÍH, J= 8.6, Ar-H), 6.84 (d, ÍH, J= 8.6, Ar-H), 3.82 (m, 2H, Tr-H), 2.36 (s, 3H, Ar-CH3), 2.32 - 2.22 (m, 2H, Tr-H), 2.17 - 1.98 (m, 2H, Tr-H), 1.92 - 1.77 (m, 4H, Tr-H), 1.26 (s, 3H, Tr-CH3). Ejemplo 27: Hidrocloruro de 2-Cloro-4- (3-endo-hidroxi-3-exo-metilo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -3-metilbenzonitrilo (198RL26) . La sal hidrocloruro se prepara al disolver 2-cloro-4- ( 3-endo-hidroxi-3-exo-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -3-metilbenzonitrilo (198RL93) en diétil éter y agregar HCl (1.1 eq, 4 M solución 1, 4-dioxano) . La mezcla se deja que agite por 15 minutos y la sal precipitada se separa por filtración como un polvo blanco fino. P.f. = 160° C (descomposición) . Ejemplo 28: Mesilato de 2-Cloro-4- (3-endo-hidroxi-3-exs-metil-8-azabiciclo [3.2. l]oct-8-il) -3-metilbenzonitrilo (198RL93-MS) . La sal mesilato se prepara al disolver 2-cloro-4- ( 3-endo-h?drox?-3-exo-met?l-8-azab?c?clo [3.2.1.]oct-8-íl ) -3-met?lbenzon?tplo (198RL93) en dietil éter y agregar metilsulfonato (1.1 eq) . La mezcla se deja que agite por 15 minutos y la sal precipitada se separa por filtración como un polvo blanco fino. P.f. = 164° C (descomposición). Ejemplo 29: Determinación in vitro de actividad receptora. El ensayo receptor funcional, Tecnología de Selección y Amplificación de Receptor (R-SAMR) se utiliza con menores modificaciones del procedimiento descrito previamente (Brann, M. R. , patentes de los E.U.A. Número 5,707,798, que aquí se incorpora por referencia en su totalidad) para cribar compuestos por eficacia en el receptor AR de androgeno. Brevemente, células NIH3T3 se desarrollan en botellas giratorias a confluencia del 70-80%. Las células después se transfectaron por 12-16 h con ADNs plasmido utilizando Polyfect (Qiagen Inc.) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Ensayos R-SAT tipicamente se realizaron al transfectar 30 µg/botella de receptor y 50 µg/botella de ADN plásmido ß-galactosidasa . Todas las construcciones de receptor y auxiliar utilizadas fueron en vectores de expresión de mamífero. Auxiliares se definen como moléculas de señalización que modulan tanto función dependiente de ligando y/o independiente de ligando del receptor AR, tipicamente co-activadores . Células NIH3T3 se transfectaron por 12-16 h, después tripsinizaron y congelaron de DMSO. Células congeladas posteriormente se descongelaron, revistieron a 10,000-40,000 células por pozo de una placa de 96 pozos que contiene droga. Células después se desarrollaron en una atmósfera humificada con CO2 ambiente al 5% por cinco dias. Medio después se retira de las placas y se midió la actividad de gen marcador por la adición del substrato ?-galactosidasa o-nitrofenil /3-D-galactopiranosida (en, PBS con NP-40 al 5%) . La reacción colorimétrica resultante se mide en un lector de placas espectofotométrico (Titertek Inc.) a 420 nM. Todos los datos se analizaron utilizando el programa de computadora XLFit (IDBSm) . Resultados para compuestos selectos se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Ejemplo 30 : Actividad in vivo de agonistas Receptores de Andrógeno . Los compuestos de prueba de la formula I se administran p.o. diariamente por dos semanas a ratas Sprague Dawley macho castradas (n=3) . Los efectos de los compuestos de prueba (1, 3, 10, 30 mg/kg) se comparan con propionato de testosterona (1 y 3 mg/kg s.c; control positivo) y vehículo (10% Tween80; control negativo) . Sangre y peso húmedo de las glándulas de próstata y vesícula seminal se miden después de sacrificio que ocurre 24 horas después de la última dosis. Se recolecta sangre en tubos de recolección de heparina después de sacrificio que ocurrió 24 horas después de la última dosis. Se centrifuga la sangre y el plasma se recolecta y las muestras de plasma se congelan. Niveles de plasma de hormona lutemizante de rata (LH) se determinan utilizando un ensayo inmunoabsorbente enlazado con la enzima, (ELISA) de Amersham de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

El ensayo en fase sólida se basa en la competencia entre rHL no etiquetada y una cantidad fija de rLH etiquetada con biotina por una cantidad limitada de anticuerpo especifico de rHL. Un conjugado estreptavidina/peroxidasa permite amplificación de señal y detección de la presencia de substrato. Resultados para 198RL26 Administración diaria subcutánea (s.c.) de propionato de testosterona (TP) , a una dosis de 1 mg/kg por un periodo de dos semanas, produce incrementos significantes en próstata (Figura 1), vesícula seminal (Figura 2) y músculo levator ani (Figura 3) en pesos de tejidos húmedos en comparación al tratamiento con vehiculo. En contraste, administración de área de s.c. de 3 mg/kg 198RL26 por un periodo de dos semanas no aparece alterar significativamente los pesos de tejidos húmedos. Administración de áreas de dosis superiores (3 y 10 mg/kg) de 198RL2 parece incrementar significativamente los pesos de tejidos húmedos sin embargo no en la proporción de TP. Estos datos sugieren, en comparación con TP, el potencial por efectos secundarios negativos (es decir incrementada vesícula seminal y tamaño de próstata) con 198RL26 no pueden ser evidentes hasta que las dosis que al menos IOOX de TP se alcanzan. Al castrar, los niveles de plasma de hormona luteinizante (LH) aumentaron en aproximadamente 3-4 veces. (Figura 4) administración crónica de TP (1 mg/kg, s.c. por 14 dias) restauró niveles LH a aquellos obtenidos en ratas sin tratamiento previo (animales no castrados). Administración de área de 198RL26 (diversas dosis, p.o. por 14 dias) produce una supresión dependiente de dosis de niveles LH en plasma, de manera tal que la inversión completa fue evidente a lOmg/kg. Aunque la invención se ha descrito con referencia a modalidades y ejemplos, habrá de entenderse que numerosas y diversas modificaciones pueden realizarse sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula I «6 sx Vv i o una prodroga, un estereoisómero o su sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo A, que comprende los átomos Yi e Y2, es un heterociclico no aromático biciclico o triciclico opcionalmente substituido que contiene hasta de tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de N, O, S, S02, S=0, C=0, y C=S, en donde ni Y? ni Y2 es C=0 o C=S; Ri se elige del grupo que consiste de ciano y nitro; Zi y Z2 cada uno independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, alquenilo opcionalmente substituido, alquinilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido, halógeno, ciano, hidroxi, aminoalquilo opcionalmente substituido, alcoxi opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido y C(0)OR4, C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NHS02R , OC (0) R4, C=N0R4, CF3, C0R4, SR4, S(0)nR8 y S0NR8R9; siempre que si una de Zx o Z2 es hidrógeno, la otra no; R4 y R5 cada uno independientemente se eligen del grupo que consistente de hidrógeno, ciano, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o alquenilo substituido, alquenilo o alquenilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o arilalquilo substituido, arilo o arilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido y heteroarilo o heteroarilo substituido; R6 y R cada una independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, hidroxi, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o arilalquilo substituido, arilo o arilo substituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido, 0R4, NR4R5, SR4, C(0)R4, C(0)0R4, C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NR4C(0)R5, 0C(0)R4, C(S)R4, C(S)0R4, C(S)NR4R5, NHC(S)R4, 0C(S)R4, S(0)nR4, S02NR4R5, 0S02R4, NHS02R4 y alquilo substituido con 0R4, NR4R5, SR4, C(0)R4, C(0)0R4, C(0)NR4R5, NHC(0)R4, NR4C(0)R5 0C(0)R4, C(S)R4, C(S)OR4, C(S)NR4R5, NHC(S)R4, 0C(S)R4, S(0)nR4, S02NR4R5, OS02R4, o NHS02R4; Rß y 9 cada uno se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, heterociclilalquilo o heterociclilalquilo substituido, arilalquilo o arilalquilo substituido y heteroarilalquilo o heteroarilalquilo substituido; y n es un entero de 1 a 3 siempre que el compuesto no es :

2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un heterociclo biciclico.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heterociclo biciclico es un heterociclo biciclico puenteado.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: Zi y Z2 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, - (C?-C4) alquilo sin sustituir, - (C?~C4) alquilo-OH, - (C?-C4) alquilo (halo) , halo, ciano, -OR4, -0C(0)R4, -CF3, -CHO y -CH=N0R4; R6 y R7 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, - (C?~C4) alquilo sin sustituir OH, - (C?~C4) alquilo (halo) , halo, ciano, -OR4, -OC(0)R4 y -CF3; el heterociclo biciclico puenteado comprende un átomo de nitrógeno; y R4 se elige del grupo que consiste de hidrógeno, (C?-C4) alquilo sin substituir, (C3-Ce) cicloalquilo sin substituir y arilo sin substituir.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el heterociclo biciclico puenteado tiene la estructura: mnflfti»

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el heterociclo biciclico puenteado tiene la estructura:

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Rß es hidroxi.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R7 es - (Cx-C4)alquilo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R7 está unido al mismo átomo de carbono al cual se une R -

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zi es alquilo, halógeno, haloalquilo o hidroxialquilo.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2 es alquilo, halógeno, haloalquilo o hidroxialquilo.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zi es metilo o etilo y Z2 es halógeno.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Zi es metilo o etilo y Z2 es cloro.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque x es metilo y Z2 es cloro.

15. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque seleccionado del grupo que consiste de endo-8- (3-cloro-2-metil-4- nitrofenil) -8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-cloro-4- ( 3- endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1]octan-8-il)-3- metilbenzonitrilo; 2-bromo-4- (3-endo-hidroxi-8-0 azabiciclo [ 3.2.1] oct-8-il) -5-metilbenzonitrilo; ácido 6- ( 3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il) -2-meti1-3- nitrobenzóico; 2- (trifluorometilo) -4- ( 3-endo-hidroxi-8- azabiciclo[ 3.2. l]octan-8-il) benzonitrilo; 3-bromo-2- cloro-4- ( 3-endo-hidroxi-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il) 5 benzonitrilo; endo (io-8- (2, 3-dimetilo-4-nitrofenilo) -8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-cloro-4- (3-endo-hidroxi-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -3-yodobenzonitrilo; endo-8- [2- (hidroximetilo) -3-metilo-4-nitrofenilo] -8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 4-( 3-endo (io-hidroxi-8-o azabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -3-trifluorometilbenzonitrilo; endo-8- (2-cloro-3-metilo-4-nitrofenilo) -8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol; 2-cloro-6-( 3-endo-hidroxi-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il) -3-nitrobenzaldehido; endo-8- ( 3-cloro-2-hidroximetilo-4-nitrofenilo) -8-5 azabiciclo [3.2.1] octan-3-ol ; 2-cloro-6- ( 3-er¡do-hidroxi-8- azab?c?clo[3.2.1]oct-8-?l)-3-n?trobenzaldehido oxima; endo-8- (2-cloro-3-h?drox?met?lo-4-n?trofenilo) -8-azab?c?clo[3.2.1]octan-3-ol; endo-8- (5-cloro-2-met?lo-4-n?trofen?lo)-8-azab?c?clo[3.2.1] octan-3-ol; 2-cloro-4- (3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo [3.2.1]oct-8-?l)benzon?tplo; acido 6- ( 3-endo-h?drox?-8-azab?c?clo [3.2.1]oct-8-?l)-2-met?lo-3-n?trobenzo?co; endo(?o-8- (2-f?yd?ox?met?lo-3-met?lo-4-n?trofenilo) -8-azab?c?clo [3.2.1]octan-3-ol; 2-cloro-4- ( 3- endo-h?drox?-3-exo-metílo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-?l ) -3- metilbenzonitplo; hidrocloruro de 2-cloro-4- (3-endo-h?drox?-3-exo-met?l-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-?l) -3-met?lbenzon?tplo y 2-cloro-4- (3-endo-h?drox?-3-exo-met?lo-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-íl ) -3-met?lbenzon?tpl mesilato.

16. Una prodroga éster carbonato, carbamato, sulfato, fosfato o fosforamidato del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .

18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de hipogonadismo, niveles en plasma de testosterona menores a los normales, infertilidad en varones, disfunción eréctil en varones, andropausia en varones, endometriosis en mujeres, dispareunia en mujeres, vaginismo en mujeres, desórdenes de estimulo o despertar sexual en mujeres, desórdenes orgásmicos sexuales en mujeres, desórdenes de libido en varones, caquexia, desgaste HIV, enfermedades criticas en donde es aparente desgaste muscular, sarcopenia, fragilidad, estatura corta, enanismo, pérdida densidad ósea, desórdenes anímicos, depresión, funciones cognitivas deterioradas, desórdenes neurodegenerativos, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia.

19. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden de estado anímico se elige del grupo que consiste de falta de bienestar, falta de vigor, enojo, irritabilidad, tristeza, cansancio y nerviosismo.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden neurodegenerativo se elige del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, ligero deterioro de cognición (MCI), demencia de cuerpo de Lewis, y demencia frontal temporal.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden metabólico se elige del grupo que consiste de dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) .

22. El uso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden cardiovascular se elige del grupo que consiste de hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión de miocardio.

23. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para modular espermatogénesis en varones.

24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para terapia de reemplazo hormonal .

25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la necesidad para terapia de reemplazo hormonal se provoca por orquiectomia por medios quirúrgicos o químicos.

26. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para mejorar la resistencia muscular .

27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la necesidad para mejora en resistencia muscular se provoca por distrofia muscular, distrofia miotónica, o asma tratado con glucocorticoides.

28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de pérdida de densidad ósea, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad y cáncer de próstata.

29. El uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el desorden metabólico se elige del grupo que consiste de dislipidemia, aterosclerosis, y diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) .

30. El uso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el desorden cardiovascular se elige del grupo que consiste de hipertensión, enfermedad de arteria coronaria y perfusión de miocardio.

31. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para mejorar un parámetro de calidad de vida relacionado a la salud seleccionado del grupo que consiste de supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción de salud y oportunidades.

32. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para retardar el avance de cáncer de próstata.

33. Uso de un compuesto de conformidad con 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la preparación de un medicamento para modular un receptor de andrógeno .

34. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición o seleccionada del grupo que consiste de hipogonadismo, niveles en plasma de testosterona menores a los normales, infertilidad en varones, disfunción eréctil en varones, andropausia en varones, endometriosis en mujeres, dispareunia en mujeres, vaginismo en mujeres, desórdenes 5 de estimulo o despertar sexual en mujeres, desórdenes orgásmicos sexuales en mujeres, desórdenes de libido en varones, caquexia, desgaste HIV, enfermedades criticas en donde es aparente desgaste muscular, sarcopenia, fragilidad, estatura corta, enanismo, pérdida densidad o ósea, desórdenes anímicos, depresión, funciones cognitivas deterioradas, desórdenes neurodegenerativos, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad, anemia, cáncer de próstata y esquizofrenia; o modular espermatogénesis en varones; o 5 efectuar terapia de reemplazo hormonal; o mejorar resistencia muscular; o evitar una condición seleccionada del grupo que consiste de pérdida de densidad ósea, xeroftalmia, desórdenes metabólicos, desórdenes cardiovasculares, obesidad, y cáncer de próstata; o mejorar un parámetro de calidad de vida relacionado a la salud, seleccionado del grupo que consiste de supervivencia, deterioro, estado funcional, percepción en salud y oportunidades; o retrasar el avance de cáncer de próstata; o modular un receptor de andrógeno, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque Ri es ciano.