JP4912148B2 - 新規イミダゾリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、置換されたアルキル基を３位に有するイミダゾリジン誘導体及び前記イミダゾリジン誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症において、男性ホルモンであるアンドロゲンが重要な役割を果たすことが明らかにされている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人は、前立腺癌、及び前立腺肥大症をほとんど発症しないことが知られている。
すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられている。これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの例で奏効し、主要な治療剤の一つとなっている。また、酢酸シプロテロンは、十代の人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。さらに、酢酸シプロテロンは、女性においては、男性化と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。
しかし、これらの抗アンドロゲン剤が有する問題点として、抗アンドロゲン剤が奏効しても２年から５年後にはほとんどの場合において再発症してしまうこと、またその際、アンドロゲン抵抗性が発現することが知られている。
さらに、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、アンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが報告されている。またフルタミドで治療を受けている前立腺癌患者におけるヒドロキシフルタミドの血中濃度は数μｍｏｌ／Ｌであるが、当該濃度はヒドロキシフルタミドがアゴニスト作用を示す濃度であることも報告されている（非特許文献１を参照）。
また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを２週間連続投与すると、前立腺重量が増加することが報告されている（非特許文献２を参照）。また、フルタミド及びビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。従って、十分なアンタゴニスト作用を有し、かつこれらの問題点が解決された抗アンドロゲン剤が望まれている。
一方、抗男性ホルモン活性を有するフェニルイミダゾリジン類としては、特開平４−３０８５７９号公報（特許文献１）、それに対応するヨーロッパ公開第４９４８１９号公報（特許文献２）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。
Figure 0004912148
抗アンドロゲン活性を有する置換フェニルイミダゾリジンとしては、特表平１０−５１０８４５号公報（特許文献３）、それに対応する国際公開ＷＯ９７／０００７１号公報（特許文献４）に記載された下記式で表される化合物などが知られている。
Figure 0004912148
しかしこれらの化合物も、既存の抗アンドロゲン剤が有する問題を解決する手段とは成り得ていない。
特開平４−３０８５７９号公報 欧州特許出願公開第４９４８１９号明細書 特表平１０−５１０８４５号公報 国際公開第９７／０００７１号パンフレット Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２７０巻、第１９９９８−２０００３頁、１９９５年 日内分泌会誌、第６６巻、第５９７−６０６頁、１９９０年
本発明の一つの目的は、医薬として有用な活性、特に抗アンドロゲン活性を有する、置換されたアルキル基を３位に有するイミダゾリジン誘導体、その医薬的に許容な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。
本発明の別の目的は、上記イミダゾリジン誘導体を含む医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される、スルホンアミド基を有するイミダゾリジン誘導体が抗アンドロゲン活性を示し、なおかつアゴニスト活性を全くあるいはほとんど示さないことを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）：
Figure 0004912148
［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり、
Ｑは、
Figure 0004912148
であり；
Ａは、シアノ基、−ＣＯＯＲ3、−ＣＯＮＲ3Ｒ4、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基、またはニトロ基であり；
Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ3、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｘ1およびＸ2は、独立に、ＯおよびＳから選択され；
ｍは０〜３から選択される整数であり；
Ｅは、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、およびＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択され、
Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素原子、およびＣ1−Ｃ6アルキル基から選択され、
ただし、Ｘ1がＯでありＸ2がＳである場合、Ｑは４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル基ではない］
で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物が提供される。
ここでＡは、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、またはニトロ基が好ましい。またＢは、水素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、塩素原子、またはメトキシ基が好ましい。また、Ｘ1がＯであり、かつＸ2がＯまたはＳである場合が好ましい。さらに、ｎは１〜１０から選択される整数が好ましい。
上記式（Ｉ）において、Ｒ1およびＲ2は、例えば両方とも水素原子である場合、少なくとも一方がメチル基である場合が好ましい。また上記式（Ｉ）において定義されるＲ3およびＲ4は、好ましくは、水素原子またはメチル基から独立に選択される。
上記式（Ｉ）で示される化合物において、好適な化合物には、例えば：
３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−３−エチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−トリフルオロメチルナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−カルボキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−アミノカルボニルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−アミノカルボニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−ニトロナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−アミノカルボニルナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ナフト−１−イル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
３−［３−（４−シアノ−２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
Ｎ−メチル−３−［３−（３−クロロ―４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ブタン−１−スルホン酸アミド；
５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ペンタン−１−スルホン酸アミド；
２−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］エタン−１−スルホン酸アミド；
２−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］エタン−１−スルホン酸アミド；および
Ｎ−アセチル−３−［３−（３−クロロ―４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
が含まれる。
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬、医薬組成物および抗アンドロゲン剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、上記式（Ｉ）に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物の使用もまた提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、式（Ｉ）：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、ｎ、Ｒ1、およびＲ2は、既に定義したとおりである］
で表される化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）：
Figure 0004912148
［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり；
ＲａおよびＲｂは、独立に、１以上のＷ1により置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基、１以上のＷ1により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基、１以上のＷ2により置換されていてもよいアリールカルボニル基、１以上のＷ1により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基、１以上のＷ2により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、１以上のＷ1により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基、１以上のＷ1により置換されていてもよいジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基、１以上のＷ1により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、１以上のＷ2により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにＲ1およびＲ2からなる群から選択され、
または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、基 ＝ＣＨ−Ｗ3を形成してもよく、
Ｗ1は、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基、１以上のＷ2により置換されていてもよいアリール基、１以上のＷ2により置換されていてもよいアリールオキシ基、または１以上のＷ2により置換されていてもよいＣ7−Ｃ14のアラルキルオキシ基であり；
Ｗ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり；
Ｗ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基であり；
Ｒ1およびＲ2は、既に定義したとおりであり；
Ｒｃは、Ｃ1−Ｃ6アルキル基である］
で表される化合物を、下記式（ＩＶ）：
Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ2 （ＩＶ）
［式中、ＱおよびＸ2は既に定義したとおりである］
で表される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、既に定義したとおりである。］
で表される化合物を得る工程、ならびに
ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が、Ｒ1およびＲ2以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法が提供される。
さらに、本発明の別の側面によれば、式（ＩＩ）：
Figure 0004912148
［式中、ｎ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、既に定義したとおりである。］
で表される化合物、および式（ＩＩＩ）：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｘ1、Ｘ2、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、既に定義したとおりである］
で表される化合物もまた提供される。
本発明において、以下の用語には、特に示さない限り、以下の意味が含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、及びｎ−ヘキシル基などが含まれる。本願発明の式（Ｉ）におけるＲ1またはＲ2としては、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、およびｔ−ブチル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、及びｎ−ヘキシルオキシ基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基の例には、アセチル基、プロピオニル基、２−メチルプロピオニル基、２，２−ジメチルプロピオニル基などが含まれる。
アリール基は、炭素数６から１４の単環または縮合環の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アントラセニル基などが含まれる。また、アリール基が、他の置換基の一部として含まれる場合においても同様である。
アリールオキシ基は、既に定義したアリール基をアリール部分として有するものであり、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基などが含まれる。
アリールカルボニル基としては、ベンゾイル基または１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル基の例には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが含まれる。
アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基または１−ナフチルオキシカルボニル基、２−ナフチルオキシカルボニル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアミノカルボニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有するものである。Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル基の例には、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基などが含まれる。
ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のジアルキルアミノカルボニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。ジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノカルボニル基の例には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、メチル−ｔ−ブチルアミノカルボニル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルチオ基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基の例には、メチルチオ基、エチルチオ基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルフィニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基は、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、既に定義したアルキル基をアルキル部分として有する。アルキルスルホニル基は、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが含まれる。
アリールスルホニル基としては、ベンゼンスルホニル基または１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基などが含まれる。
Ｃ7−Ｃ14アラルキル基は、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分を有する炭素数７〜１４のアラルキル基を意味し、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基などが含まれる。
Ｃ7−Ｃ14アラルキルオキシ基は、炭素数１〜８の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分を有する合計の炭素数が７〜１４のアラルキルオキシ基を意味し、ベンジルオキシ基、１−フェネチルオキシ基、２−フェネチルオキシ基などが含まれる。
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキル基には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基およびＣ1−Ｃ4ハロアルキル基が含まれる。
Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル基は、定義した１以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、既に定義したアルキル基を炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリクロロエチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基などが含まれる。
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基は、定義した１以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を意味し、既に定義したアルキル基を炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル部分として有する。当該ハロアルキル基には、既に定義したＣ1−Ｃ4ハロアルキル基が含まれる。
ＲａおよびＲｂの例としては、上述の置換基に加えて、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基などのＣ1−Ｃ6アルコキシＣ1−Ｃ6アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのＣ7−Ｃ14アラルキルオキシＣ1−Ｃ6アルキル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基などのＣ7−Ｃ14アラルキル基、ベンジルオキシカルボニル基などのＣ7−Ｃ14アラルキルオキシカルボニル基、およびｐ−トルエンスルホニル基などが含まれる。
基 ＝ＣＨ−Ｗ3の例としては、基 ＝ＣＨ−ＣＨ3、基 ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2、基 ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、基 ＝ＣＨ−ＯＣＨ3、基 ＝ＣＨ−ＯＣＨ2ＣＨ3、などが含まれ、シス体、トランス体またはそれらの混合物であってもよい。
Ｑとしては、好ましくは下記の式で表される基である。
Figure 0004912148
［式中、Ａ、ＢおよびＥは明細書中のＡ、ＢおよびＥと同意義であることを示す。］
ここでＡは、好ましくはシアノ基、−ＣＯＮＲ3Ｒ4またはニトロ基であり、より好ましくはシアノ基またはニトロ基である。
前記式中Ｂは、好ましくはトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、−ＯＲ3、またはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好ましくはトリフルオロメチル基、ハロゲン原子、または−ＯＲ3である。
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または異なっていてよく、好ましくは水素原子、炭素数１〜３の直鎖、または分枝鎖状のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、またはエチル基である。
ｍは好ましくは０または１であり、Ｅは好ましくはメチル基が挙げられる。
Ｘ1およびＸ2としては、同一または異なっていてよく、ＯまたはＳであり、好ましくはＸ1がＯであり、Ｘ2がＯまたはＳである。ただし、Ｘ1がＯでありＸ2がＳである場合、Ｑは４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル基ではない。
ｎとしては、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０が好ましく、さらに２〜９が好ましく、さらに２〜６が好ましい。またｎが３または４の場合、本発明の化合物において顕著にアゴニスト活性とアンタゴニスト活性の乖離が認められる。
脱保護の工程は、特に限定されないが、例えば、酸または塩基存在下における加水分解反応、Ｐｄ／Ｃを用いての水素添加などを含む還元反応、ジクロロジシアノキノンなどを用いての脱水素化反応、などが含まれる。
Ｒ1とＲ2とは、同一でも異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基（Ｃ1−Ｃ3アルキル基）、または炭素数１〜３の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルカルボニル基（Ｃ1−Ｃ3アルキルカルボニル基）が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の医薬的に許容な塩とは、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される、医薬品として使用されうる塩である。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などである。
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、生体内での化学反応により、医薬品として投与された後に生体内で式（Ｉ）で表される化合物が生成することを意図した化学修飾が施された化合物を含むものである。当該プロドラッグには、例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル化、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル化、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル化、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニル化、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル化などを式（Ｉ）で表される化合物に施して得られる化合物、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールなどの試薬を用いてイミノ化を施した化合物が含まれる。プロドラッグの具体例には、式（ＩＩＩ）で表される化合物も含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物とは、医薬品の製造に使用可能である溶媒の分子が当該化合物に配位した化合物を含むものである。当該溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。
本発明の医薬組成物は、処置上有効量の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグまたは溶媒和物、および医薬上許容される担体を含むが、必要であれば、他の化学療法剤を含んでもよい。化学療法剤としては、例えば、細胞分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝阻害剤、インターカレートする抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、酵素阻害剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、抗ホルモン剤、抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤からなる群から選ばれる１またはそれ以上のいずれかであってもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、医薬的に許容される坦体、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、抗酸化剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤などの添加成分とともに含む医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。上記医薬組成物として、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；軟膏剤、クリーム剤、ローション剤などの経皮投与剤；直腸坐剤、膣坐剤などの坐剤；経鼻投与製剤などがあげられる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
本発明の医薬組成物に使用される賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩類；リン酸カルシウムなどのリン酸塩類；炭酸カルシウムなどの炭酸塩類；硫酸カルシウムなどの硫酸塩類；酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウムなどがあげられる。
結合剤としては、例えば、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、ソルビットなどの糖類などがあげられる。
安定化剤としては、例えば、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン；メチルパラベン、プロピルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールなどのアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールなどのフェノール類；ソルビン酸；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩類；エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウムなどのエデト酸塩類などがあげられる。
滑沢剤としては、例えば、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸；ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸類；サラシミツロウ、カルナウバロウなどのワックス類；硫酸ナトリウムなどの硫酸塩；ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などのケイ酸類；ラウリル硫酸ナトリウムなどのラウリル硫酸塩などがあげられる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ―アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類；乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトールなどの糖類などがあげられる。
崩壊剤としては、例えば、カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプンおよびその誘導体などがあげられる。
コーティング剤としては、例えば、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット；酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類などのセルロース誘導体などがあげられる。
着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビンなどがあげられる。
緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物などがあげられる。
水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などがあげられる。
油性溶剤としては、例えば、プロピレングリコール；オリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油などがあげられる。
等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸などがあげられる。
分散剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム；ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
保存剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール；クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類などがあげられる。
溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖などがあげられる。
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸およびその塩類などがあげられる。
無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカインなどがあげられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウムなどがあげられる。
防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチルなどがあげられる。
基剤としては、例えば、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン；オリーブ油、ゴマ油、小麦胚芽油などの植物油などがあげられる。
本発明の医薬組成物中に含まれる一般式（Ｉ）で表される化合物の量は、その剤型によって異なるが、医薬組成物全量基準で好ましくは約０．１〜１００重量％である。また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対照（人をはじめとする温血動物など）の種類、症状の軽重、年齢、性別、投与方法、医師の診断などに応じて広範囲に変えることが可能であるが、例えば式（Ｉ）で表される化合物の成人に対する投与量としては、経口投与または非経口投与いずれ場合も、一日あたり約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断などに応じて、上記投与量を１日〜１ヶ月のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回以上に分けて投与してもよい。
本発明の化合物は以下に示すＡ法により製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑおよびｎは既に定義されたとおりであり、ＲはＣ1−Ｃ6アルキル基、好ましくはＣ1−Ｃ3アルキル基、さらに好ましくはメチル基またはエチル基であり、Ｘは例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基、好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子である］。
Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1およびＲ2がいずれも水素原子である化合物５を製造する方法である。
第Ａ１工程は、化合物２を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１と化合物１５を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ａ２工程は、化合物３を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物２と化合物１６を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等である。これらの不活性溶媒は、単一でも混合されていてもよい。
使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、四ホウ酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等であってもよく、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩である。
使用される添加物は、反応の進行を促進するものであれば特に限定されないが、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜１５０℃であり、好適には３０℃〜１００℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ａ３工程は、化合物４を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物３と化合物１７を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ａ４工程は、化合物５を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物４を酸加水分解することにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはエタノール、ジオキサン等である。
使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸等であってもよく、好適には塩酸、硫酸等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には２０℃〜１５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物は、以下に示すＢ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｎは既に定義したとおりである］。
Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基である化合物８を製造する方法である。
第Ｂ１工程は、化合物７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物６と化合物１６を反応させることにより達成され、Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。
第Ｂ２工程は、化合物８を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物７と化合物１７を反応させることにより達成され、Ａ法第Ａ３工程と同様に行われる。
本発明の化合物は、以下に示すＣ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｘ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｎは既に定義したとおりである］。
Ｃ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基である化合物８を製造する別の方法である。
第Ｃ１工程は、化合物１０を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物９を化合物１８と反応させることにより達成される。この工程に用いるアルコールは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキルアルコール、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアラルキルアルコールまたはアリールアルコールであってもよく、例えば、メタノールエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ネオペンチルアルコール（化合物１８）、またはベンジルアルコールなどを用いてもよい。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には−１０℃〜３０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ｃ２工程は、化合物１１を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物１０と化合物１６を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ２工程と同様に行われる。
第Ｃ３工程は、化合物１２を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物１１と化合物１７を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ３工程と同様に行われる。
第Ｃ４工程は、化合物１３を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１２を塩化テトラメチルアンモニウム等と反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、さらに好適にはジメチルホルムアミド等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、３０℃〜２５０℃であり、好適には８０℃〜２３０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ｃ５工程は、化合物１４を製造する工程で、不活性溶媒中、例えば、化合物１３とトリエチルアミン等の塩基により形成された塩を、トリフェニルホスフィン−塩化チオニル等の試薬と反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜５０℃であり、好適には０℃〜３０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ｃ６工程は、化合物８を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１４を化合物１９と反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜５０℃であり、好適には０℃〜３０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物は、以下に示すＤ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは既に定義したとおりである］。
Ｄ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｒ1およびＲ2が同一または異なって、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基である化合物８を製造する別の方法である。
第Ｄ１工程は、化合物５６を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物５５を化合物５８と反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等であり、好適にはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル等であり、さらに好適にはメタノールである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には１０℃〜１００℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ｄ２工程は、化合物５７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物５６と化合物１７を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
第Ｄ３工程は、化合物（８）を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（５７）を酸加水分解することにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジオキサン等である。
使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等であり得、好適には塩酸等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には２０℃〜１５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物１７は、以下に示すＥ法によって製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑは既に定義したとおりである］。
化合物１７は、例えば、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第４８巻、第１号、第１１１−１１９頁、１９９４年の方法に準じて製造することができる。
第Ｅ１工程は、不活性溶媒中、化合物６８とチオホスゲンを反応させることにより達成される。使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等であり、さらに好適にはテトラヒドロフラン等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
また、本Ｅ１工程は、硫黄源としてチオホスゲン代わりにジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チオカルバモイルクロリド（例えば、ジメチルチオカルバモイルクロリドなど）を用いることもできる。この場合、不活性溶媒中、酸の存在下もしくは非存在下、化合物６８とジ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）チオカルバモイルクロリドを反応させることにより、化合物１７を得ることができる。
本発明の化合物は、以下に示すＦ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは既に定義したとおりである］。
Ｆ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ1およびＸ2が共にＯである化合物７３を製造する方法である。
第Ｆ１工程は、化合物７３を製造する工程で、不活性溶媒中（単一溶媒でも複数の混合溶媒でもよい）、化合物８を酸化剤と反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、水等であり、好適には四塩化炭素、アセトニトリルおよび水の混合溶媒等である。
使用される酸化剤は、特に限定されないが、例えば以下に示す酸化剤を使用することができる：
ハロゲン類：塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、イソシアヌルクロリド、イソシアヌルブロミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１−クロロベンゾトリアゾ−ル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ナトリウムＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（クロラミンＴ）、ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミンＢ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜臭素酸ｔ−ブチル、次亜ヨウ素酸ｔ−ブチル、酢酸ヨードシルベンゼン、およびヨードシルベンゼンなど；
マンガン化合物：過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、トリス（アセトニルアセトナイト）マンガン（ＩＩＩ）（ＭＴＡ）、硫酸マンガン（ＩＩＩ）、およびピロリン酸マンガン（ＩＩＩ）など；
クロム化合物：酸化クロム（ＩＶ）、Ｊｏｎｅｓ試薬、Ｓａｒｅｔｔ試薬、Ｃｏｌｌｉｎｓ試薬、クロム酸ｔ−ブチルエステル、重クロム酸カリウム、Ｂｅｃｋｍａｎｎ混液、重クロム酸ナトリウム、Ｋｉｌｉａｎｉ試薬、塩化クロミル、酢酸クロミル、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、およびピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）など；
鉛化合物：四酢酸鉛、四安息香酸鉛、鉛丹、酸化鉛（ｉＶ）、および二酸化鉛など；
水銀化合物：酢酸水銀（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸水銀（ＩＩ）、無水硝酸水銀（ＩＩ）、および酸化水銀（ＩＩ）など；
有機過酸：過安息香酸ｔ−ブチル、過酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ−アミルヒドロペルオキシド、ジベンゾイルペルオキシド、ジ―ｐ―ニトロベンゾイルペルオキシド、ジ−ｐ−クロロベンゾイルペルオキシドのような有機過酸化物、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、およびペルオキシラウリン酸など；
窒素酸化物：硝酸、亜硝酸、塩化ニトロシル、亜酸化窒素、三酸化二窒素、四酸化二窒素、およびニトロソジスルホン酸カリウム（Ｆｒｅｍｙ塩）など；
キノン類：２，３−ジクロロ５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、テトラクロロ−１，２−ベンゾキノン（ｏ−クロラニル）、およびテトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）など；
亜硝酸アルキル：亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−ブチル、および亜硝酸イソアミルなど；
銀化合物：酸化銀（Ｉ）、硝酸銀、および炭酸銀（Ｆｅｔｉｚｏｎ試薬）など；
銅化合物：塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、酢酸銅、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅−ピリジンなど；
鉄化合物：塩化鉄（ＩＩＩ）、フェリシアン化カリウム、および硫酸鉄（ＩＩＩ）など；
その他：塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素など。
好適な酸化剤は、塩素、臭素、ヨウ素、次亜塩素酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜ヨウ素酸カリウム、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、ヨウ素酸ナトリウム、ヨウ素酸カリウム、フッ化ペルクロリル、オルト過ヨウ素酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸カリウム、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、イソシアヌルクロリド、イソシアヌルブロミド、Ｎ−ブロモカプロラクタム、１−クロロベンゾトリアゾ−ル、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ナトリウムＮ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド（クロラミンＴ）、ナトリウムＮ−クロロベンゼンスルホンアミド（クロラミンＢ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル、次亜臭素酸ｔ−ブチル、次亜ヨウ素酸ｔ−ブチル、酢酸ヨードシルベンゼン、ヨードシルベンゼンのようなハロゲン類、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、トリス（アセトニルアセトナイト）マンガン（ＩＩＩ）（ＭＴＡ）、硫酸マンガン（ＩＩＩ）、ピロリン酸マンガン（ＩＩＩ）のようなマンガン化合物、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等であり、さらに好適には過マンガン酸カリウム、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）−メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、ジメチルスルホキシド、酸素等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物は、以下に示すＧ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒおよびｎは既に定義したとおりである］。
Ｇ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物である、Ｘ1およびＸ2がどちらもＯである化合物７４を製造する方法である。
第Ｇ１工程は、化合物７４を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物７と化合物１７’を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等であり、好適にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒であり、さらに好適にはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等である。
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類であり、好適には、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等である。塩基は使用しても使用しなくてもよいが、使用される方が好ましい。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
なお、化合物１７’のイソシアネートは上記化合物６８のアリールアミンをトリホスゲンと反応させることにより、または対応のカルボン酸からホフマン転位もしくはクルチウス転位などを経ることにより調製することができる。
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物１０７は、以下に示すＨ法によって製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、ｎは既に定義したとおりである］。
第Ｈ１工程は、化合物１０７を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物１０６とヨウ素化剤を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル等であり、好適にはアセトン等である。
使用されるヨウ素化剤は、特に限定されないが、例えばヨウ化ナトリウム等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜１００℃であり、好適には５℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物は、以下に示すＩ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｑ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ2は既に定義されたとおりである］。
Ｉ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ｎが２である化合物１１２を製造する方法である。
第Ｉ１工程は、化合物１１０を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物１６と化合物１０９を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ３工程と同様に行なわれる。
第Ｉ２工程は、化合物１１２を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１１０と化合物１１１を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、１,３―ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル等であり、好適には１,３―ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド等である。
使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、好適には炭酸カリウム、水素化ナトリウム等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には５℃〜１５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物を合成するための中間体である化合物１１４は、以下に示すＪ法によって製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ａｒはフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基のような芳香族基であり、ＱおよびＲは既に定義したとおりである］。
第Ｊ１工程は、化合物１１４を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１１３と化合物１６を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、１,３―ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル等であり、好適にはジクロロメタン、ジオキサン、トルエン等である。
使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのようなアミン類であり、好適にはジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜２００℃であり、好適には−５℃〜５０℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
本発明の化合物は、以下に示すＫ法によっても製造されうる：
Figure 0004912148
［式中、Ｒ5はＣ1−Ｃ6アシル基であり、ｎ、Ｑ、Ｘ2は既に定義されたとおりである。］
第Ｋ１工程は、化合物１１７を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物１１５と化合物１１６を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、１，３―ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル等であり、好適には１，３―ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド等である。
使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物等であり、好適には水素化ナトリウム等である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、０℃〜２００℃であり、好適には５℃〜１００℃であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
前記Ａ法〜Ｋ法の各工程において、保護及び脱保護の必要な基が存在する場合は、各々の基について、当業者に周知の方法で、保護及び脱保護を行うことができる。保護及び脱保護にあたっては、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ“，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１等を参照することができる。
本発明の化合物の製造方法は、上記の方法に制限されない。発明の化合物は、例えばＡ法〜Ｋ法に含まれる工程を適宜組み合わせることによっても合成することができる。
本発明により、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、および／または肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となりうるイミダゾリジン誘導体が提供される。さらに本発明化合物は、水溶解性などの医薬に求められる特性においても既存の化合物よりも優れており、実用的な医薬品として有望である。
以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
ＮＭＲは、核磁気共鳴装置 ＡＲＸ ３００（Ｂｒｕｋｅｒ製）、Ｍｅｒｃｕｒｙ３００（ｖａｒｉａｎ製）、ＥＣＰ−４００（ＪＥＯＬ製）またはＥＸ２７０（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。また質量分析は、質量分析装置 Ｑ−ｍｉｃｒｏ，Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＭＩＣＲＯＭＡＳＳ製）、ＬＣＱ ｃｌａｓｓｉｃ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ製）、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ製）またはＱＰ５０５０Ａ（島津製作所製）を用いて測定した。さらに、薄層クロマトグラフィー法におけるＲｆ値は、シリカゲルプレート Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ製）を用いて測定した。
本発明化合物を合成するための原料である上記の化合物１、化合物６、化合物５５および化合物１１１は、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される（例えば、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５２巻、第１１号、第２１６２頁〜第２１６６頁、１９８７年；Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５８巻、第５号、第１１２８頁〜第１１３５頁、１９９３年；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第８巻、第１３号、第１６０７頁〜第１６１２頁、１９９８年；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１巻、第７号、第１４２１頁〜第１４２６頁等）。
原料である上記の化合物９、化合物１５、化合物１６、化合物１８、化合物１９および化合物１１３は、市販品として容易に入手することができるか、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。また、本発明で用いられる化合物１６は、塩酸塩などの塩であってもよく、塩酸塩が好適に用いられる。
原料である化合物６８のうち、４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンがメチルで置換された化合物（化合物６８−ａにおいて、Ａがシアノ基でありＢがトリフルオロメチル基であり、ｍが１であり、Ｅがメチル基である化合物）は、以下に示す方法により製造した。
Figure 0004912148
［参考例１］
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物６２（１１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（１２３ｍＬ）に溶解し、−３０℃にてｎ−ブチルリチウム ｎ−ヘキサン溶液（１．６Ｍ、６０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。−３０℃にて４５分間撹拌後、ヨウ化メチル（５．１ｍＬ）を滴下した。−３０℃にて３０分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン）で精製し、化合物６３（公知化合物） ８．６３ｇ（収率７４％）および化合物６４ ２．１２ｇ（収率１８％）を得た。
化合物６４：
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（９Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９４．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物６４をＮ−メチルピロリドン（３．５ｍＬ）に溶解し、シアン化銅（１７７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下１７０℃にて４日間撹拌した。さらにシアン化銅（１７７ｍｇ）およびＮ−メチルピロリドン（３．５ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１７０℃にて７日間撹拌した。放冷後水を加え、析出した沈殿物をろ取し、真空乾燥し、化合物６５の粗生成物（５１２ｍｇ）を得た。この粗生成物をエタノール（２．７ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（２．７ｍＬ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え反応液のｐＨを９〜１１とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン）で精製し、目的化合物（化合物６６）４６．１ｍｇ（収率２０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．２０（３Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＩ）：２００（［Ｍ］+）。
［参考例２］
Figure 0004912148
窒素雰囲気下、化合物７５（５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、チオホスゲン（２７．５ｍＬ）を加えて５℃で１時間攪拌した。さらに、水を加えてジエチルエーテルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）およびヘキサン（６００ｍＬ）の混合溶液に溶解し５℃で１時間放置した後デカンテーションをして不純物を除去した。減圧下で濃縮して得られた残渣はアセトン−ヘキサンを用いて再結晶して目的化合物（化合物５８）４４．５ｇ（収率７０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
［参考例３］
Figure 0004912148
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（２１５ｍｇ）および炭酸カリウム（４０６ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１．５時間撹拌した。化合物４０（９３ｍｇ）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１７２ｍｇ）を加え、１９時間加熱還流した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、化合物４１の粗生成物（９４ｍｇ）を得た。４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（５４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、上記化合物４１の粗生成物（９４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．００６ｍＬ）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１）および逆相カラムクロマトグラフィー（充填剤、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−１８、展開溶媒、メタノール：水＝２：３〜１：１）で精製し、目的物（化合物３９）１２ｍｇ（収率５．４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４３−１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．６１（６Ｈ、ｓ）、１．８４−１．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７１（２Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ=１．９、８．５Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ=１．９Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ=８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．０７。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［参考例４］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物２９（２．０５ｇ）およびネオペンチルアルコール（０．９６ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．６ｍＬ）を滴下し、０〜５℃にて２．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製し、目的化合物（化合物３０）７４３ｍｇ（収率２９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．５８−１．６７（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．９６（４Ｈ、ｍ）、３．０６−３．１６（２Ｈ、ｍ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）：０．５３。
（第２工程）
Figure 0004912148
実施例１の第２工程と同様な方法により、化合物３０（７４３ｍｇ）から目的化合物（化合物３１）３５７ｍｇ（収率３７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．３０（６Ｈ、ｓ）、１．４８−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．０７−３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．３５。
（第３工程）
Figure 0004912148
実施例１の第３工程と同様な方法により、化合物３１（３５７ｍｇ）から目的化合物（化合物３２）４６５ｍｇ（収率８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：０．９９（９Ｈ、ｓ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）、１．５０−１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．８７−２．００（４Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．４０。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物３２（４６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、塩化テトラメチルアンモニウム（４７２ｍｇ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（化合物３３）２２０ｍｇ（収率５５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：１．６０−１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．７２（６Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．９７−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．２Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝３：１）：０．２８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４．５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第５工程）
Figure 0004912148
化合物３３（８０ｍｇ）にトリエチルアミン（２．４ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌し、減圧濃縮し、化合物３３のトリエチルアンモニウム塩（８６ｍｇ）を得た。別の容器にてトリフェニルホスフィン（９３ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、０℃にて塩化チオニル（０．０２０５ｍＬ）を加えた。この反応液に、上記化合物３３のトリエチルアンモニウム塩（５４ｍｇ）のジクロロメタン溶液を０℃にて加え、室温にて４時間撹拌した。反応液にペンタン−ジエチルエーテル混合溶媒（１：１、５ｍＬ）を加え、上澄み液を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、０℃にてアンモニア水（０．５ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮し、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的化合物（化合物２８）７．６ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５０−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．５８（６Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９９（４Ｈ、ｍ）、３．１５−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、４．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：１）：０．０８３。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３．７（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［参考例５］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、化合物３５（３５０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を加え、８０℃にて３６時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（化合物３６）１１９ｍｇ（収率２４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ： １．２９（６Ｈ、ｓ）、１．５６−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８７（６Ｈ、ｓ）、２．９０−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．１３。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物３６（１１５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２滴）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１にて再結晶し、目的化合物（化合物３７）９８ｍｇ（収率５４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ：１．５０（６Ｈ、ｓ）、１．７６−１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．７７（６Ｈ、ｓ）、３．００−３．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７４（２Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．４８。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７．５（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［参考例６］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物４３（１．０８ｇ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７７ｍｇ）をアセトニトリル（１２．６ｍＬ）に溶解し、室温にて１７時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、目的物（化合物４４）１．６５ｇ（収率９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（９Ｈ、ｓ）、２．２３−２．３２（２Ｈ、ｍ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、３．６２−３．６９（４Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）：０．６２。
（第２工程）
Figure 0004912148
２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩（５９２ｍｇ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１時間撹拌した。化合物４４（８００ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（４４１ｍｇ）を加え、８０〜９０℃にて２２時間撹拌した。放冷後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物（化合物４５）８１３ｍｇ（収率７５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ=７．１Ｈｚ）、１．２８（６Ｈ、ｓ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．８７−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ=６．５Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．５４−３．５９（２Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｑ、Ｊ=７．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．３２。
（第３工程）
Figure 0004912148
４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（２７４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解し、化合物４５（４００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で精製し、目的物（化合物４６）６２４ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３５−２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ=７．１Ｈｚ）、３．８８−３．９３（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ=１．８、８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ=１．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ=８．１Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．４７。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物４６（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（０．４２１ｍＬ）を滴下し、室温にて５．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１：１）で精製し、目的物（化合物４２）２３５ｍｇ（収率９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．６２（６Ｈ、ｓ）、２．３３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ=５．２Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ=７．１Ｈｚ）、３．８９−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．３５（１Ｈ、ｑ、Ｊ=５．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ=１．７、８．４Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ=１．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ=８．４Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．１８。
ＭＳ（ＥＳＩ-）：４４７．１（［Ｍ−Ｈ］-）。
［参考例７］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
ビス（４−メトキシベンジル）アミン（９００ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０２ｍＬ）を加え、化合物４９（１．０５ｇ）を少量ずつ加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、目的物（化合物５０）１．４ｇ（収率８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：３．２４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．１０−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．２９（４Ｈ、ｓ）、６．８８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．３Ｈｚ）、７．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．１、５．３Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２４。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物５０（１．４ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、ヒドラジン一水和物（０．１５１ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜５０：１〜２０：１）で精製し、目的物（化合物５１）４６０ｍｇ（収率４５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、４．２７（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．４１。
（第３工程）
Figure 0004912148
化合物５１（４５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、アセトンシアノヒドリン（０．１３６ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。アセトンシアノヒドリン（０．２２６ｍＬ）を加え、４０〜５０℃にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物（化合物５２）３３０ｍｇ（収率６２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．４４（６Ｈ、ｓ）、１．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．００−３．１６（４Ｈ、ｍ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、４．３０（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．６７。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物５２（２２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ）および４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネート（１１６ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、目的物（化合物５３）２５９ｍｇ（収率７７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５５（６Ｈ、ｓ）、３．３７−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．０１−４．０６（２Ｈ、ｍ）、４．２９（４Ｈ、ｓ）、６．８８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３−７．９３（４Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）：０．２４。
（第５工程）
Figure 0004912148
化合物５３（２５９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、６Ｎ−ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製し、目的物（化合物５４）１４４ｍｇ（収率５６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．５４（６Ｈ、ｓ）、３．３７−３．３９（２Ｈ、ｍ）、３．８１（６Ｈ、ｓ）、４．０４−４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．３０（４Ｈ、ｓ）、６．８９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）：０．２１。
（第６工程）
Figure 0004912148
化合物５４（１４０ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびアニソール（０．０２ｍＬ）を混合し、室温にて２時間撹拌し、１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１〜２：１〜４：１）で精製し、目的物（化合物４８）６４ｍｇ（収率７２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．６４（６Ｈ、ｓ）、３．６７−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．１７−４．２２（２Ｈ、ｍ）、４．８８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）：０．２１。
ＭＳ（ＥＳＩ-）：４１９．１（［Ｍ−Ｈ］-）。
［実施例１］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物２１（４．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（３．７ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、目的化合物（化合物２２）３．０５ｇ（収率５７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．２５−２．３４（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）：０．３１。
（第２工程）
Figure 0004912148
窒素雰囲気下、２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩（２０．８４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３４．３７ｇ）を加え３０分間攪拌した。室温で化合物２２（８．８２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ）に溶解した溶液を加えて、さらにヨウ化ナトリウム（６．２１ｇ）を加え、８０〜９０℃で１５時間加熱還流した。減圧下で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去し、水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、減圧下で濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して目的化合物（化合物５９） ９．２７ｇ（収率７３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２８（６Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．０８−３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．１２（３Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｎａ］+）。
（第３工程）
Figure 0004912148
化合物５８（６３．３ｍｇ）、化合物５９（１００ｍｇ）およびジメチルアミノピリジン（６０．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下６０℃にて４５分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物（化合物６０）１３５．５ｍｇ（収率９１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．６０（６Ｈ、ｓ）、２．３２−２．３８（２Ｈ、ｍ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、３．９３−３．９５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５５．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物６０（１３５．５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１．２ｍＬ）を加え、８０℃にて２時間撹拌した。放冷後、０℃にて水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、目的化合物（化合物６１）１０３．８ｍｇ（収率８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５３（６Ｈ、ｓ）、２．１２−２．２２（２Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
実施例１と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
Figure 0004912148
Figure 0004912148
［実施例２１］
Figure 0004912148
化合物６１（５１．６ｍｇ）を四塩化炭素（０．７２ｍＬ）、アセトニトリル（０．７２ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（１１１．２ｍｇ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）ｎ水和物（１．３ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物（化合物７０）３７．１ｍｇ（収率７４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４６（６Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．５０（２Ｈ、ｍ）、６．８２（２Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７９０．６（［２Ｍ＋Ｎａ］+）。
実施例２１と同様な方法により以下の化合物を合成した。
Figure 0004912148
［実施例２５］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物４５（１７０．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）に溶解し、化合物５８（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物（化合物７６）２２３ｍｇ（収率９３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（９Ｈ、ｓ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）、２．３３−２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．２２（３Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ），７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．９（［Ｍ＋Ｈ−５７］+）。
（第２工程）
Figure 0004912148
参考例６第４工程と同様な方法により、目的化合物（化合物７７）１４４．１ｍｇ（収率８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．６０（６Ｈ、ｓ）、２．３３−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２０−４．２８（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例２６］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
実施例１第１工程と同様な方法により、目的化合物（化合物８１）３．６０ｇ（収率８５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．８８−２．０５（４Ｈ、ｍ）、３．００−３．０８（５Ｈ、ｍ）、３．１４（３Ｈ、ｓ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．３４。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物８１（３．７０ｇ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（２４．５ｇ）を加え１２時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を５％チオ硫酸硫酸ナトリウム水溶液にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、目的化合物（化合物８２）３．５１ｇ（収率６８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．８６−２．０８（４Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．３８。
（第３工程）
Figure 0004912148
２−アミノイソ酪酸エチルエステル塩酸塩（４０９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６８ｍｇ）を加え室温にて３０分間撹拌した。化合物８２（１．０ｇ）を加え、８０〜９０℃で５時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜５：１）で精製し、目的化合物（化合物８３）９７６．４ｍｇ（収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５：１）：０．２０。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物８３（７５．１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）に溶解し、化合物５８（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．００６５ｍＬ）を加え１．５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）で精製し、目的化合物（化合物８４）２８．６ｍｇ（収率２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７０．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．３０。
（第５工程）
Figure 0004912148
化合物８４（８１ｍｇ）をエタノール（０．５４ｍＬ）に溶解し、６Ｍ硫酸（０．２７ｍＬ）を加え９０℃にて２時間撹拌した。放冷後、析出した固体をろ取して目的化合物（化合物８５）４４．７ｍｇ（収率４３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．５４（６Ｈ、ｓ）、１．７２−１．９２（４Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８０（２Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１５．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例２７］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物８６（２５．０ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１００℃にて亜硫酸ナトリウム（８．２４ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶解した溶液を加え、１００℃にて１時間撹拌した。放冷後反応液をジクロロメタンにて洗浄し、水層を減圧濃縮して化合物８７の粗生成物（１７．７６ｇ）を得た。この粗生成物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（４５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。放冷後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（１７．５ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、０℃にてアンモニア水（１６ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、目的化合物（化合物８８）１．９７ｇ（収率１６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．５９−１．６６（２Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９５（４Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３６。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物８８（１．９７ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１．２５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、目的化合物（化合物８９）２．０７ｇ（収率８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８５．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．１５。
（第３工程）
Figure 0004912148
実施例１第２工程と同様な方法により、目的化合物（化合物９０）５５４．６ｍｇ（収率４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２．２（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）：０．４６。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物９０（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、化合物５８（６６．６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．００９ｍＬ）を加え１時間加熱還流した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜０：１）で精製し、目的化合物（化合物９１）１５１ｍｇ（収率９９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．２７。
（第５工程）
Figure 0004912148
実施例２６第５工程と同様な方法により、目的化合物（化合物９２）１１３．２ｍｇ（収率８５％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．５０−１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９９（４Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４５（１Ｈ、ｓｐｌｉｔ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓｐｌｉｔ ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．１（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル）：０．５３。
［実施例２８］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
実施例２７第４工程と同様な方法により、目的化合物（化合物９４）１．０１４ｇ（収率６１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．６０（６Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３５。
（第２工程）
Figure 0004912148
化合物９６（０．７９５ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にて化合物９５（１．０ｇ）を加え、さらにトリエチルアミン（２．８３ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液に１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１）で精製し、目的化合物（化合物９７）９９１．６ｍｇ（収率６８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８７．８（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）：０．２７。
（第３工程）
Figure 0004912148
化合物９７（１００ｍｇ）を１，３―ジメチル−２−イミダゾリジノン（３ｍＬ）に溶解し、化合物９４（９７．４ｍｇ）および炭酸カリウム（５２．９ｍｇ）を加え、１００℃にて７時間撹拌した。放冷後水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜２：１）で精製し、目的化合物（化合物９８）７４．６ｍｇ（収率３８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．５４（６Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３８（４Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３９（１０Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
（第４工程）
Figure 0004912148
化合物９８（７４ｍｇ）に濃硫酸（２．２２ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物（化合物９９）２２ｍｇ（収率４４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．６２（６Ｈ、ｓ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８７．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
［実施例２９］
Figure 0004912148
（第１工程）
Figure 0004912148
化合物１００（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてピリジン（０．０６６ｍＬ）を加え、クロロ炭酸フェニル（０．０８７ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に戻しながら１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、目的化合物（化合物１０１）１４３．９ｍｇ（収率８１％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：７．１７−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．６８。
（第２工程）
Figure 0004912148
２−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２２ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下、０℃にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ）を加え１０分間撹拌した後、化合物１０１（６２０ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ＤＢＵ（０．５８４ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜１：１）で精製し、目的化合物（化合物１０２）４４２．２ｍｇ（収率８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４２（６Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：０．３２。
（第３工程）
Figure 0004912148
化合物１０２（４５．９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，７．６ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。化合物９７（５０ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的化合物（化合物１０３）６７．３ｍｇ（収率７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５１．０（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）：０．４５。
（第４工程）
Figure 0004912148
実施例２８第４工程と同様な方法により、目的化合物（化合物１０４）２６．３ｍｇ（収率５８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：１．４８（６Ｈ、ｓ）、３．３０−３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．６８−３．７３（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７０．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：０．１０。
［実施例３０］
Figure 0004912148
化合物６１（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１５ｍｇ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。塩化アセチル（０．０２４７ｍＬ）を滴下し、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的化合物（化合物１０５）１５ｍｇ（収率１４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：１．５９（６Ｈ、ｓ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．３９−２．４６（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．９（［Ｍ＋Ｈ］+）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）：０．３８。
［試験例で用いる細胞の作製］
11A11B2細胞の作製
HeLa細胞（大日本製薬（株）より購入）を、チャコール処理した牛胎児血清（以下、DCC-FBS）3 %を含むフェノールレッド不含Dulbecco's Modified Eagle Medium（以下、フェノールレッドフリーDMEM）で一晩培養した。MMTV-Luc-Hygベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントとしてmouse mammary tumor virus long terminal repeatをもつレポータープラスミド：A.T.C.C.より購入したGM-CATベクター（A.T.C.C. No.67282）のクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換し、薬剤耐性遺伝子としてハイグロマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）とpSG5-hAR-neo（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクター：SV40プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有し、薬剤耐性遺伝子としてネオマイシン耐性遺伝子を挿入したベクター）を、FuGENETM6 Transfection Reagent（Rocheより入手した）を用いてHeLa細胞にトランスフェクションした。
トランスフェクションした細胞は、500 μg/mLのネオマイシン、300 μg/ｍLのハイグロマイシンおよび10 %牛胎児血清（以下、FBS）を含むDMEMで培養することにより、ジヒドロテストステロン（DHT）により用量依存的に転写活性が上昇するクローンを得た。得られたクローン（11A11B2細胞）は400 μg/mLのネオマイシン、200 μg/mLのハイグロマイシンおよび10 % FBSを含むDMEMで維持・継代し、アンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ実施の3〜4日前に10 % DCC-FBSを含むフェノールレッドフリーDMEMで継代した。
［試験例１］
実施例化合物および比較例化合物のアゴニスト作用の検討
11A11B2細胞を3 % DCC-FBSを含むフェノールレッドフリーDMEM（以下、アッセイ培地）で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96 wellマイクロプレート（COSTAR）に播種し、一晩培養した。実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000 nmol/Lとなるよう添加し（ただし、実施例１および２の化合物については終濃度が1、10、100、1000、10000、100000 nmol/Lとなるよう添加し）、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright-GloTM Luciferase Assay System（Promega）で測定した。
上記の方法で測定した転写活性から、0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を100 %、アッセイ培地のみの転写活性値を0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。5 %の転写活性を示す化合物濃度（EC5値）は5 %を挟む2点の直線式より算出した。
［試験例２］
実施例化合物および比較例化合物のアンタゴニスト作用の検討
11A11B2細胞をアッセイ培地で1.0x104/wellとなるよう白色・クリアボトム96 wellマイクロプレート（COSTAR）に播種し、一晩培養した。DHTを含むアッセイ培地をDHTの終濃度が0.1 nmol/Lとなるよう、実施例化合物または比較例化合物を含むアッセイ培地を、実施例化合物または比較例化合物の終濃度が1、10、100、1000、10000 nmol/Lとなるようそれぞれ添加し、48時間培養後、転写活性値を測定した。転写活性はBright-GloTM Luciferase Assay System（Promega）で測定した。
上記の方法で測定した転写活性から、0.1 nmol/L DHTによる転写活性値を100 %、アッセイ培地のみの転写活性値を0 %として実施例化合物の転写活性率を算出した。
本試験系［試験例２］では、アンタゴニスト活性とアゴニスト活性とを併せ持つ化合物では転写活性が50 ％まで低下しない場合がある。そこで、50 %の転写活性を示す化合物濃度（IC50値）の算出には、［試験例２］（アンタゴニスト作用の検討）の転写活性率から［試験例１］（アゴニスト作用の検討）の転写活性率を差し引いた値を用いた。IC50値は50 %を挟む2点の直線式より算出した。
なお、上記の試験例１および２に関連する試験方法は、以下の文献に開示されている。
Rapid and sensitive reporter gene assays for detection of antiandrogenic
and estrogenic effects of environmental chemicals: A. M. Vinggaard et al.、
Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999 Mar 1; 155(2); 150-160;
A new luciferase reporter gene assay for the detection of androgenic and
antiandrogenic effects based on a human prostate specific antigen promoter
and PC3/AR human prostate cancer cells: R. Kizu et al., Anal. Sci. 2004 Jan; 20(1); 50-59。
試験例１および２の結果を表３に示す。
Figure 0004912148
比較例１：特開平４−３０８５７９の例１２の化合物（４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリメチル−１−イミダゾリジニル）−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例２：特表平１０−５１０８４５の実施例１５の化合物（４−[３’−（２”−Ｎ−アセチルアミノエチル）−４’，４’−ジメチル−５’−オキソ−２’−チオキソ−１’−イミダゾリジニル]−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル）
比較例３、４は公知化合物であり、公知の方法で製造することができる。
アゴニスト活性が低減された抗アンドロゲン剤としての効果はＥＣ５／ＩＣ５０値を比較することにより判断することができる。すなわち、ＥＣ５／ＩＣ５０値が高い化合物はより好ましい効果を有する化合物であり、ＥＣ５／ＩＣ５０値は、具体的には５以上、好ましくは１０以上、更に好ましくは２０以上であることが望まれる。
試験例１および２において、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は比較例化合物に比べ、ＥＣ５／ＩＣ５０値が明らかに高いことが確認された。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004912148
    ［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり、
    Ｑは、
    Figure 0004912148
    であり；
    Ａは、シアノ基、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＲ３Ｒ４、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基、またはニトロ基であり；
    Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ３、または１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｘ１およびＸ２は、独立に、ＯおよびＳから選択され；
    ｍは０〜３から選択される整数であり；
    Ｅは、独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基から選択され、
    Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素原子、およびＣ１−Ｃ６アルキル基から選択され、
    ただし、Ｘ１がＯでありＸ２がＳである場合、Ｑは４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル基ではない］
    で表される化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  2. Ａが、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、またはニトロ基である、請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  3. Ｂが、水素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、塩素原子、またはメトキシ基である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  4. Ｘ１がＯであり、Ｘ２がＯまたはＳである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  5. ｎが１〜１０から選択される整数である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  6. Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  7. Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がメチル基またはアセチル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  8. Ｒ３およびＲ４が、独立に、水素原子またはメチル基から選択される、請求項１〜７に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  9. ３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−３−エチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−トリフルオロメチルナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−カルボキシフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−アミノカルボニルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−カルボキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−アミノカルボニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−３−トリフルオロメチルフェニル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−ニトロナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−アミノカルボニルナフト−１−イル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−｛４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ナフト−１−イル｝−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−２−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ３−［３−（４−シアノ−２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    Ｎ−メチル−３−［３−（３−クロロ―４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    ４−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ブタン−１−スルホン酸アミド；
    ５−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］ペンタン−１−スルホン酸アミド；
    ２−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］エタン−１−スルホン酸アミド；
    ２−［３−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］エタン−１−スルホン酸アミド；および
    Ｎ−アセチル−３−［３−（３−クロロ―４−シアノフェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル］プロパン−１−スルホン酸アミド；
    からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
  13. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症から選択される疾患の予防または治療剤。
  14. アンドロゲン受容体アンタゴニストとして作用する医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その医薬的に許容な塩、またはその溶媒和物の使用。
  15. 式（Ｉ）：
    Figure 0004912148
    ［式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ｒ１、およびＲ２は、請求項１で定義したとおりである。］
    で表される化合物を製造する方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 0004912148
    ［式中、ｎは１〜２０から選択される整数であり；
    ＲａおよびＲｂは、独立に、１以上のＷ１により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、１以上のＷ１により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルカルボニル基、１以上のＷ２により置換されていてもよいアリールカルボニル基、１以上のＷ１により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、１以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、１以上のＷ１により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、１以上のＷ１により置換されていてもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル基、１以上のＷ１により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のＷ２により置換されていてもよいアリールスルホニル基、ならびにＲ１およびＲ２からなる群から選択され、
    または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、基 ＝ＣＨ−Ｗ３を形成してもよく、
    Ｗ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、１以上のＷ２により置換されていてもよいアリール基、１以上のＷ２により置換されていてもよいアリールオキシ基、または１以上のＷ２により置換されていてもよいＣ７−Ｃ１４のアラルキルオキシ基であり；
    Ｗ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、またはニトロ基であり；
    Ｗ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり；
    Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義したとおりであり；
    Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である］
    で表される化合物を、下記式（ＩＶ）：
    Ｑ−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ２ （ＩＶ）
    ［式中、ＱおよびＸ２は請求項１で定義したとおりである］
    で表される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004912148
    ［式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、既に定義したとおりである。］
    で表される化合物を得る工程、ならびに
    ＲａおよびＲｂの少なくとも一方が、Ｒ１およびＲ２以外である場合は、脱保護の工程を含む前記方法。
  16. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004912148
    ［式中、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、ｎ、Ｒａ、およびＲｂは、請求項１５において定義したとおりである］
    で表される化合物。
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