CN104203922A - 螺乙内酰脲化合物及其作为选择性雄激素受体调节剂的用途 - Google Patents

螺乙内酰脲化合物及其作为选择性雄激素受体调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及游离形式或药学可接受的盐形式的式(I-1)化合物，其中取代基如本说明书中所定义；本发明还涉及其制备方法、其作为药物的用途和包含它的药物。本发明还提供了药理活性成分的组合和药物组合物。

Description

螺乙内酰脲化合物及其作为选择性雄激素受体调节剂的用途
发明领域
本发明涉及螺乙内酰脲化合物、其制备方法、其作为选择性雄激素受体调节剂的医学用途和包含它们的药物、药物组合物和组合。
发明背景
选择性雄激素受体调节剂(SARM)是具有AR差别组织调节作用的雄激素受体(AR)配体。近几十年来已经研发了选择性雄激素受体调节剂，其作为与雄激素药例如睾酮类似的新的一类雄激素受体配体。其选择性的改善超过了蛋白同化甾类，这启示研发这类药物可以用于许多治疗应用(Segal，S.；Narayanan，R.；Dalton J.T.Expert Opin.Investig.Drugs，2006，15(4)，377-387)。
许多公开文献例如WO97/19064、WO95/118794、US20110152348、WO2009055053、US5750553、US5434179、WO2011103202、WO2011029392、WO2010118354和WO2007126765公开了作为抗雄激素药的螺化合物。
对研发属于良好药物候选物的雄激素受体的新调节剂存在持续的需求。SARM可以应用于男性和女性中的广泛的病症，例如肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和恶病质(例如AIDS恶病质、癌性恶病质、COPD恶病质)。与雄激素或已知的AR拮抗剂相反，SARM的期望的特性在于它对骨骼肌具有拮抗作用且例如在前列腺中具有拮抗作用或无活性。
发明概述
本发明的化合物可以选择性地用于例如肌肉和骨组织中的合成作用，并且在CNS中显示有益作用，同时仅在例如前列腺和皮肤中具有极为有限的雄激素作用。本发明的化合物对其他受体显示低亲和力。本发明的具体化合物具有有利的药代动力学特性、无毒性且几乎不显示副作用。此外，理想的药物候选物以稳定、无吸湿性的物理形式存在且易于配制。
本发明的化合物是选择性雄激素受体调节剂。它们由此能够用于治疗广泛的障碍或疾病，特别是肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和恶病质。
本发明的不同实施方案如本文所述。
在一些方面内，本文提供了式(I-1)的化合物或其药学可接受的盐：
在一些方面内，本文提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式(I-1)或(I)的化合物或其药学可接受的盐或其子式和一种或多种药学可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合，特别是药物组合。其包含治疗有效量的式(I-1)或(I)的化合物或其药学可接受的盐或其子式和一种或多种治疗活性剂。
发明详述
因此，在本发明的第一个方面中，提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1)化合物：
其中
X是O或N(R8)；
Y是CH2、(C＝NH)、(C＝O)、(C＝S)或CH(OR9)；
Z是O或S；
R1是C1-C3烷基；
R2是卤素；
A选自：
·可以包含1个O原子的4-元饱和环，该环是未取代的或被RA取代1次或2次；或
·可以包含1个O原子的5-元饱和或不饱和非芳族环，该环是未取代的或被RA取代1次或2次；
RA每次出现时独立地选自羟基、卤素、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基或同一碳原子上的两个RA一起形成氧代基团；
R8是任选地被氰基取代的C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，其中烷氧基部分任选地被氰基或卤素取代；或
R8是-(CH2)n-B；
n是1或2；
B是可以包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5--6-元芳族或非芳族环，该环是未取代的或被RB取代1次或2次；
RB每次出现时独立地选自羟卤素、氰基、C1-C6烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
在第二个方面中，本发明由此提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物：
其中
X是O或N(R8)；
Y是CH2、(C＝O)、(C＝S)或CH(OR9)；
Z是O或S；
R1是C1-C3烷基；
R2是卤素；
R3是氰基；
R4和R5独立地选自氢、羟基或卤素；或R4和R5一起形成氧代基团；
R6和R7独立地选自氢、羟基或卤素；或R6和R7一起形成氧代基团；或
R4和R6一起形成价键和R5和R7各自是氢；
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
除非另有指定，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)、(I-1)、(Ia)、(I-1a)、(Ib)、(I-1b)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物、所述化合物的盐、所述化合物的水合物或溶剂合物及其盐以及所有的立体异构体(包括非立体异构体和对映体)、互变体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)或内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多6个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另有提供，否则烷基是指具有1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子的烃部分。烷基的有代表性的实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、叔丁基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上述所定义。烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。典型地，烷氧基具有1-6个、更优选1-4个碳。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。典型地，它是指氟或氯。
典型地，术语“选择性雄激素受体调节剂(SARM)”包括为例如雄激素受体的选择性激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂的化合物。
典型地，术语“调节剂”是指具有增强(例如“激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性)生物活性或过程的功能特性(例如酶活性或受体结合)的化学化合物。这种增强或抑制可以是具体事件发生时偶然的，例如调节信号转导途经，和/或可以仅在具体细胞类型中表现。
优选地，本发明的SARM是在肌肉和骨组织中表达的雄激素受体的选择性激动剂或部分激动剂。
本发明的不同实施方案如本文所述。认为每个实施方案中的具体特征可以与另外的具体特征合并，以得到另外的实施方案。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的如上所述的式(I)或(I-1)化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的如本文所述的式(I)或(I-1)化合物，其中Z是O。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1a)化合物
其中R1、R2、X、R8、n、B、RB、A和RA如涉及式(I-1)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1b)化合物
其中R1、R2、X、R8、n、B、RB如涉及式(I-1)的化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ia)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ia)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R4、X如涉及式(I)化合物中所定义，R4不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ib)的化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ib)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R4、X如涉及式(I)化合物中所定义，R4不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ic)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ic)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R4、X如涉及式(I)化合物中所定义，R4不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Id)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Id)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R4、X如涉及式(I)化合物中所定义，R4不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ie)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ie)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、X如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(If)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(If)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、X如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ig)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R6、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供为游离形式或其药学可接受的盐形式的了式(Ig)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R6、X如涉及式(I)化合物中所定义，R6不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ih)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R6、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ih)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R6、X如涉及式(I)化合物中所定义，R6不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ii)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R6、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ii)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R6、X如涉及式(I)化合物中所定义，R6不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ij)化合物
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R6、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(Ij)化合物，其中Y是(C＝O)，Z是O、R1、R2、R3、R6、X如涉及式(I)化合物中所定义，R6不是氢。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1b)的化合物，其中
X是N(R8)，且
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1b)的化合物，其中
X是N(R8)
R8是-(CH2)-B；
B是包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5-元芳族环，该环是未取代的或被RB取代1次或2次；
RB是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I-1b)的化合物，其中
X是N(R8)
R8是-(CH2)-B；
B是包含1个N原子的6-元芳族环，该环是未取代的或被RB取代1次或2次；
RB每次出现时选自卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是C1-C3烷基；
R2是卤素；
R3是氰基；
R4和R5独立地选自氢、羟基或卤素；或R4和R5一起形成氧代基团；
R6和R7独立地选自氢、羟基或卤素；或R6和R7一起形成氧代基团；或
R4和R6形成价键，R5和R7是氢；
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4和R5独立地选自氢、羟基或卤素；或R4和R5一起形成氧代基团；
R6和R7独立地选自氢、羟基或卤素；或R4和R7一起形成氧代基团；或
R4和R6形成价键，R5和R7是氢；
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)的化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4选自羟基或卤素；
R5、R6和R7是氢；
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)的化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4选自羟基或卤素；
R5、R6和R7是氢；
R8是C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4和R6形成价键，R5和R7是氢；
R8是C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4、R5、R6和R7是氢；
R8是C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4、R5和R7是氢；
R6选自羟基或卤素；
R8是C1-C3烷基。
在一个实施方案中，本发明提供了为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)化合物，其中
X是N(R8)；
Y是(C＝O)；
Z是O；
R1是甲基；
R2是氯；
R3是氰基；
R4和R5是氢；
R6和R7是卤素；
R8是C1-C3烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I)、(I-1)、(Ia)、(I-1a)、(Ib)、(I-1b)、(Ic)、Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物，其中如果适合，则：
(1)R1是甲基；
(2)R1是乙基；
(3)R1是正-丙基或异丙基；
(4)R2是氯；
(5)R2是氟；
(6)R4是氢；
(7)R4是羟基；
(8)R4是卤素；
(9)R4是氟；
(10)R4是氯；
(11)R5是氢；
(12)R5是羟基；
(13)R5是卤素；
(14)R5是氟；
(15)R5是氯；
(16)R4和R5一起形成氧代；
(17)R6是氢；
(18)R6是羟基；
(19)R6是卤素；
(20)R6是氟；
(21)R6是氯；
(22)R7是氢；
(23)R7是羟基；
(24)R7是卤素；
(25)R7是氟；
(26)R7是氯；
(27)R6和R7一起形成氧代；
(28)R4和R6一起形成价键，R5和R7各自是氢；
(29)R8是C1-C3烷基；
(30)R8是甲基；
(31)R8是乙基；
(32)R8是丙基；
(33)R8是氰基C1-C6烷基；
(34)R8是3-氰基丙基
(35)R8是4-氰基丁基
(36)R8是5-氰基戊基
(37)R8是C1-C6烷氧基-C1-C3烷基；
(38)R8是甲氧基甲基、甲氧基乙基或甲氧基丙基；
(39)R8是乙氧基甲基、乙氧基乙基或乙氧基丙基；
(40)R8是异丙氧基甲基、异丙氧基乙基或异丙氧基丙基；
(41)R8是C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，其中烷氧基部分被氰基或卤素取代；
(42)R8是氰基甲氧基乙基；
(43)R8是2-氟乙氧基乙基；
(44)R8是羟基C1-C3烷基；
(45)R8是羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基；
(46)R9是氢；
(47)R9是C1-C3烷基；
(48)R9是甲基；
(49)R9是乙基；
(50)R9是丙基；
(51)X是N(R8)；
(52)X是O；
(53)Y是(C＝O)；
(54)Z是O；
(55)A是4-元饱和碳环；
(56)A是包含1个O原子的4-元饱和碳环；
(57)A是5-元未取代的饱和碳环；
(58)A是包含1个O原子的5-元未取代的饱和环；
(59)A是被RA取代1次或2次的5-元饱和碳环；
(60)A是被甲基取代1次的5-元饱和碳环；
(61)B是包含1或2个选自N、O或S的杂原子的5-元杂环芳族环；
(62)B是噁唑基或异噁唑基；
(63)B是被C1-C6烷基取代1次或2次的噁唑基或异噁唑基；
(64)B是可以包含1个N原子的6-元芳族环；
(65)B是吡啶基；
(66)B是被C1-C6烷基取代1次或2次的吡啶基；
(67)B是苯基。
本领域技术人员可以理解，如果适合，则实施方案(1)-(67)可以独立地、共同地或以任意的组合或子组合使用以限定如上文涉及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物所述的本发明范围。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物，其选自
2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，6-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-(7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，7-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(7，7-二氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-(羟基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1，6-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(4-亚氨基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(4-氰基苄基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-((5-(羟基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-(噁唑-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-(2-氟乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(5-氰基戊基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-(氰基甲氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(3-氰基丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-异丁基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(4-氰基丁基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-氰基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(3-氟丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；和
2-氯-3-甲基-4-(5-甲基-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苄腈，其为游离形式或药学可接受的盐形式。
在一个实施方案中，本发明提供了化合物，其选自
2-氯-4-((5R，6S)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6R)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]-壬-3基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6R)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6S)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
(R)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，6-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
(S)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，6-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-((4R，5R，6R)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5R，6S)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]-壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5S，6S)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5S，6R)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5R，6R)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5R，6S)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5S，6S)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]5-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5S，6R)-4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6R)-1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6S)-1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6S)-1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6R)-1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6S)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6R)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6S)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6R)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
(S)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
(R)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-((5S，6R)-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6R)-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6S)-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6S)-6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6R)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，6S)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6R)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，6S)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5R，6R)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5R，6S)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5S，6S)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4R，5S，6R)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5R，6R)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5R，6S)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5S，6R)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((4S，5S，6S)-6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
(S)-2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
(R)-2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-((5R，7R)-7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，7S)-7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，7R)-7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，7S)-7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，7R)-7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5R，7S)-7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，7R)-7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-((5S，7S)-7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
(R)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，7-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
(S)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，7-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
(R)-2-氯-4-(7，7-二氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
(S)-2-氯-4-(7，7-二氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈，
其为游离形式或药学可接受的盐形式。
优选地，本发明的化合物不是2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(6-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(6-氟-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-3-甲基-4-(1-(2-吗啉代乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈、2-氯-4-(1-(2-乙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(1-(2-异丁氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈或2-氯-4-(1-(2-异丙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈。
本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明指定化合物可以存在的任意不同的立体异构体构型且包括几何异构体。应理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语″手性"是指在其镜像配偶体上不能重叠的属性，而术语″非手性″是指在其镜像配偶体上能够重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映异构体或外消旋体。“对映体”是镜像彼此不能重叠的立体异构体对。对映体对的1∶1混合物是"外消旋”混合物。如果适合，该术语用于命名外消旋混合物。″非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，在每一手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。可以根据方向的不同将其绝对构型未知的拆分的化合物命名为(+)或(-)(右旋或左旋)，它们围绕在钠D线波长处的平面偏振光旋转。本文所述的一些化合物包含一个或多个不对称中心或轴并且由此可以产生对映体、非对映异构体和可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构体形式。
根据原料和方法的选择的不同，所述化合物可以以可能的异构体或其混合物之一存在，例如，为纯光学异构体或异构体混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物，视不对称碳原子数而定。本发明的含义是包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光形式，旋光(R)-和(R)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。还预以包括所有互变体形式。
因为可能存在于式(I)或(I-1)上的一个或一个以上不对称碳原子，所以相应的式(I)或(I-1)的化合物可以以纯的旋光形式或光学异构体混合物的形式存在，例如外消旋混合物形式。所有这种纯光学异构体和所有其混合物包括外消旋混合物都是本发明的组成部分。
本发明化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或富含对映体的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在一些实施方案中，每个不对称原子在对所述的(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变体或其混合物之一，例如为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任意得到的异构体的混合物可以基于组成的物化差异、例如通过色谱法和/或分级结晶分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
可以通过公知方法、例如通过使用旋光酸或碱分离其非对映异构体盐且释放旋光酸或碱化合物将任意得到的终产物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体。特别地，碱性部分由此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶与旋光酸形成的盐，所述旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如高压液相色谱法(HPLC)、使用手性吸附剂拆分外消旋产物。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成的盐或碱加成的盐。“盐”特别包括“药学可接受的盐”。术语“药学可接受的盐，，是指保持本发明化合物的生物有效性和特性且典型地是非生物学的或另外不期望的盐。
药学可接受的酸加成的盐可以使用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚碳酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐。磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
用于盐衍生的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
用于盐衍生的有机酸包括，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学可接受的碱加成的盐可以与无机碱或有机碱形成。
用于盐衍生的无机碱包括，例如铵盐和来自周期表I-XII族的金属。在一些实施方案中，盐可以由钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜衍生；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁的盐。
用于盐衍生的有机碱包括，例如伯、仲和叔胺类、取代的胺类包括天然存在的取代的胺类、环胺类、碱性离子交换树脂等。一些有机胺类包括异丙基胺、苄星青霉素、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
如果形成，则本发明的药学可接受的盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法合成。一般而言，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或通过使这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸反应制备。这种反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的应用是期望的。另外的适合的盐的清单可以在例如“Remington′sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中找到。
此外，本发明的化合物、包括其盐还可以以其水合物形式得到或包括用于其结晶的其他溶剂。本发明的化合物可以内在地或通过设计与药学可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，指定本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。术语″溶剂合物″是指本发明化合物(包括其药学可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子配合物。这种溶剂分子是常用于制药领域的那些，已知它们对于接受者无害，例如水、乙醇等。术语″水合物"是指这样的配合物，其中溶剂分子是水。
本发明的化合物包括其盐、水合物和溶剂合物，其可以内在地或通过设计形成多晶型物。
本文给出的任意通式也预以代表未标记形式和同位素标记形式的化合物。同位素标记的化合物具有由本文给出的通式表示的结构，除外一个或多个原子被具有选择的原子量或原子数的原子替代。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、nC、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的本发明化合物，例如存在放射性同位素例如3H和14C的那些、存在非放射性同位素的那些。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射性治疗。具体来说，18F或标记化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其期望的。同位素标记的式(I)化合物通常可经由本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代预先使用的未标记的试剂制备。
此外，用较重同位素、尤其是氘(即2H或D)取代可因较强的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长或所需剂量降低或治疗指数改善。应理解，在此情况下氘被视为本发明化合物中的取代基。该较重同位素、具体而言是氘的浓度可通过同位素富集因子来界定。本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度的比值。如果本发明化合物中的取代基以氘表示，则对于各指定氘原子，该化合物具有至少3500(在各指定氘原子处具有52.5％氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘纳入)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少6000(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)或至少6633.3(99.5％氘纳入)的同位素富集因子。
本发明的药学可接受的溶剂合物包括这样的化合物，其中结晶溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、EtOD或CH3CO2D。
包含能够作为氢键供体和/或受体起作用的基团的本发明的化合物即式(I)、(I-1)、(Ia)、(I-1a)、(Ib)、(I-1b)-(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物能够与适合的共结晶形成剂一起形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物通过已知的共结晶形成方法制备。这种方法包括研磨、加热、共升华、共熔或使式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物在溶液中在结晶条件下接触共结晶形成剂并且分离由此形成的共结晶。适合的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些，因此，本发明还提供了包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物的共结晶。
本文所用的术语"药学可接受的载体″包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，正如本领域技术人员已知的(例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版.MackPrinting Company，1990，pp.1289-1329)。除任意常用载体与活性成分不相容外，关注其在治疗组合物或药物组合物中的应用。
术语本发明化合物的″治疗有效量″是指引起受试者生物学或医学响应的本发明化合物用量，所述生物学或医学响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病情、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语″治疗有效量″是指在施用于受试者时有效达到如下目的本发明化合物的用量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病，所述病症或障碍或疾病(i)由雄激素受体介导或(ii)与雄激素受体活性相关或(iii)特征在于雄激素受体活性(正常或异常)；或(2)调节雄激素受体活性；或(3)调节雄激素受体表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时有效地至少部分调节雄激素受体活性或至少部分调节雄激素受体表达的本发明化合物的用量。上述用于雄激素受体的实施方案中所示例的术语“治疗有效量”的含义也适用于与任意其他相关蛋白质/肽类/酶相同的含义，例如性激素结合球蛋白(SHBG)或推定的睾酮结合G-蛋白偶联受体(GPRC6A)等。
本文所用的术语“受试者”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。受试者还指，例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，所述受试者是灵长类。在其他实施方案中，所述受试者是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制指定病症、症状或障碍或疾病或生物活性或过程的基线活性的显著降低。
本文所用的术语“治疗″任意疾病或障碍在一个实施方案中是指改善疾病或障碍(即缓解或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状发展)。在另一个实施方案中，“治疗″是指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“治疗″是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍或它们两者。在另一个实施方案中，“治疗″是指预防或延迟疾病或障碍发作或发展或进展。
本文所用的“需要”治疗的受试者的条件是这种受试者可以在生物学、医学或生活质量方面得益于这种治疗。
除非本文另有或上下文中有清楚相反的指示，否则本文所用的术语″一种(a)”、″一种(an)”、″该(the)”和本发明上下文中(尤其是权利要求上下文中)使用的类似术语预以覆盖单数和复数。
除非本文另有或上下文中有明确相反指示，否则本文所述的所有方法均可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或典型语言(例如″例如”)的应用仅预以更好地示例本发明，而不具有对另外请求保护的本发明范围的限定作用。
典型地，式(I)化合物可以根据下文提供的方案制备。
方案1
该方法的步骤在下文中更详细地描述：
步骤1：式(IV)的化合物(其中Ra表示保护基，X如式(I)中所定义)可以通过使式(VI)的化合物(其中Ra表示保护基)与氰化剂例如三甲基甲硅烷基氰化物、任选地与适合的胺如甲胺在适合的溶剂例如四氢呋喃或DCM中、在适合的碱例如硫酸钠的存在下反应而得到。在这种情况中，其中X是O，可以使用适合的脱保护剂脱保护。
步骤2：式(III)的化合物(其中Z、R1、R2和R3如式(I)中所定义)可以通过使式(V)化合物与光气或三光气在适合的碱例如碳酸氢钠和适合的溶剂例如二氯甲烷的存在下反应而得到。
步骤3：式(II)的化合物(其中R1、R2、R3、X、Y和Z如式(I)中所定义)可以通过用适合的碱例如三乙胺在适合的溶剂例如二氯甲烷中处理式(IV)的化合物和式(III)的化合物的混合物而得到，减压还原后，得到残余物，然后将该残余物在适合的溶剂例如甲醇中在适合的酸例如盐酸的存在下加热。
式(I)化合物可以由如方案1中所述制备的式(II)化合物通过进一步使得到的化合物还原、氧化和/或另外的官能化和/或通过裂解任选引入的任意保护基得到。
式(I-1)化合物(其中A是4-元环)可以按照与方案1中所述类似的方式得到，其中原料化合物(VI)被4-元环类似物例如环丁酮(任选取代的)替代。
典型地，式(I’)化合物可以根据下文提供的方案2制备。
方案2
该方法的步骤在下文中更详细地描述：
步骤1.2：式(III’)的化合物(其中Ra表示保护基，R1、R2、R3如式(I)中所定义)可以通过下列步骤得到：式(IV’)的化合物(其中Ra表示保护基)与式(V)的化合物(其中R1、R2、R3如式(I)中所定义)在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下在适合的溶剂例如甲醇中在适合的酸例如乙酸的存在下反应，然后使用适合的脱保护剂例如氟化四丁基铵(TBAF)或三氟乙酸(TFA)在适合的溶剂例如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中脱保护。
步骤2.2：式(II’)化合物(其中Ra表示保护基，R1、R2、R3和Z如式(I)中所定义)可以通过使式(III’)化合物与光气或三光气在适合的碱例如N，N二异丙基乙胺(DIPEA)中在适合的溶剂例如四氢呋喃(THF)中反应而得到。
式(I’)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和Z如式(I)中所定义)可以由如方案2中所述制备的式(II’)化合物通过将得到的化合物进一步还原、氧化和/或另外的官能化和/或通过裂解任选引入的任意保护基而得到。
在另一个方面中，本发明涉及制备游离形式或药学可接受的形式的式(I)的化合物的方法，其包含下列步骤：
a)使式(IV)化合物与式(III)化合物偶合，形成式(II)的螺环；
b)使得到的式(II)化合物任选地还原、氧化和/或另外的官能化；
c)裂解任选存在的任意保护基；
d)回收由此得到的为游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)化合物。
本发明还包括本发明方法的任意变化形式，其中在其任意阶段可得到的中间体产物用作原料，且进行其余步骤，或其中原料在反应条件下在原位形成，或其中反应成分以其盐或旋光纯原料的形式使用。
还可以根据本领域技术人员一般公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。
在另一个方面中，本发明涉及为游离形式或其药学可接受的盐形式的式(I’)化合物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文有关于式(I)化合物所定义。
在另一个方面中，本发明提供了包含本发明化合物和药学可接受的载体的药物组合物。可以为特定施用途经配制药物组合物，例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以由固体形式(包括、但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬液或乳剂)构成。可以将药物组合物进行常规的制药操作，例如灭菌，和/或所述药物组合物可以包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂和辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分与如下成分的片剂或胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。用于口服应用的组合物根据本领域公知的用于制备药物组合物的任意方法制备，且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供美观和适口的药物制剂。片剂可以包含活性成分与无毒性药学可接受的适合于制备片剂的赋形剂。这些赋形剂是：例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的或通过公知技术包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收且由此提供在较长期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以将用于口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或将用于口服应用的制剂制成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
一些可注射组合物是等渗水溶液或混悬液，且栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或包含辅剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其他有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备且包含约0.1-75％或包含约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包括有效量的本发明化合物与或不与改善化合物在皮肤中的扩散和溶解度的适合的渗透促进剂(包括、但不限于挥发性或不挥发性溶剂)、其他功能和非功能性赋形剂(包括、但不限于保湿剂、稳定剂、油、表面活性剂、聚合物、防腐剂、抗氧化剂、增湿剂、软化剂、增溶剂、渗透促进剂、皮肤保护剂)和适合于透皮递送的载体。本发明的透皮药物组合物可以由半固体(包括、但不限于凝胶、双剂、软膏剂)、溶液(包括几种挥发性和不挥发性溶剂和其他制药赋形剂的组合)或固体(包括、但不限于贮存贴剂、基质贴剂、“无贴剂”制剂)构成，其包含裱背成分、包含化合物任选与载体的贮库、任选的速率控制屏障物以便以受控和预定速率在延长时间期限内将化合物递送至宿主皮肤和将所述装置与皮肤固定的用具。
此外，关注经借助于或不借助于能量通过皮肤施用(包括、但不限于显微操作针、离子透入法、超声促渗、热烧蚀)用于递送化合物。
用于局部应用例如应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、混悬液、软膏剂、凝胶或可喷雾制剂，例如通过气雾剂递送等。这种局部递送系统特别地适合于表皮应用，例如用于治疗皮肤癌，例如用于防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防应用。它们由此特别适用于局部，包括本领域众所周知的化妆品、制剂。这样的产品可以包含增溶剂、稳定剂、张度促进剂、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。可以以干粉形式(单独地、作为混合物例如与乳糖的干燥掺合物或例如与磷脂类混合成分颗粒形式)从干粉吸入器中便利地递送它们或从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中借助于或不借助于适合的抛射剂递送气雾剂。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉末、喷雾剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学可接受的载体和期望的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶除包含本发明的活性化合物外还可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，粉末和喷雾剂还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常规的抛射剂，例如氯氟烃类和挥发性未取代的烃类，例如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明化合物受控递送至身体的附加优点。这种剂型可以通过将所述化合物溶于或分散于适合的介质制备。吸收促进剂也可以用于增加所述化合物流过皮肤。可以通过提供速率控制膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中控制这种流动速率。
本发明范围内还关注眼用制剂，眼膏剂、粉末、溶液等。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以有利于一些化合物降解。
可以使用包含无水或低水分的成分和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水药物组合物，使得其无水性质得以维持。因此，使用已知用于防水的材料包装无水组合物，使得它们可以包括在适合的配方药盒中。适合的包装的实例包括、但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包和条包装。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种降低本发明化合物作为活性成分分解的速率的试剂。这种试剂在本文中称作"稳定剂”，其包括、但不限于抗氧化剂，例如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
游离形式或盐形式的本发明化合物显示有价值的药理学特性，例如雄激素受体调节特性，例如如如下部分中提供的体外试验中所示，且由此显示用于疗法或用作研究化学物质，例如工具化合物。
本发明化合物可以用于治疗或预防选自如下的适应症：肌萎缩；脂肪重新分布(lipodistrophy)；长期危重病；少肌症；虚弱或与年龄相关的功能减退；肌肉强度和功能下降；骨密度或生长减少，例如骨质疏松症和骨质减少；糖皮质激素的分解代谢副作用；慢性疲劳综合征；慢性肌痛；骨折；急性疲劳综合征；选择性外科手术后的肌肉缺失；恶病质；慢性分解代谢状态；进食障碍；化疗副作用；骨折继发性消瘦；与慢性阻塞性肺疾病相关的消瘦(COPD)、慢性肝病、AIDS、无重状态、癌性恶病质、烧伤和创伤恢复、慢性分解代谢状态，例如昏迷状态、进食障碍例如食欲减退和化疗；抑郁征；神经过敏；易怒；应激；生长迟缓；认知功能减退；男性避孕；性腺机能减退；X综合征；糖尿病并发症或肥胖。
特别地，本发明的化合物可以用于治疗或预防肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和恶病质，例如AIDS恶病质、癌性恶病质、COPD恶病质。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物在疗法中的用途。在另一个实施方案中，所述疗法选自可以提供调节雄激素受体治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地为肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和恶病质，更适合地为癌性恶病质和少肌症。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过调节雄激素受体治疗的疾病的方法，包括施用治疗有效量的游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的化合物。
在另一个实施方案中，所述疾病选自上述举出的清单，适合地为肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和恶病质，更适合地为癌性恶病质和少肌症。
本发明的药物组合物或组合可以是针对约50-70kg受试者约1-1000mg活性成分的单元剂量或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量依赖于受试者物种、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。本领域普通医师、临床医师或兽医易于确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
上述引述的剂量特性可在体外和体内试验中使用有利的哺乳动物证实，例如小鼠、大鼠、狗、猴子或分离的器官及其制品。本发明化合物以溶液形式在体外应用，例如水溶液，并且通过肠、胃肠外、有利地通过静脉内在体内施用，例如作为混悬液或水溶液。体外剂量可以在约10-3molar-10-9molar浓度。体内的治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg，其依赖于施用途经。
本发明化合物的活性可以通过下列体外方法评价。例如改进的Hershberger分析这样的方法可以用于评价本发明化合物的体内活性。
测试1：体外试验
用于测定配体以转录方式活化雄激素受体(AR)的能力的适合的试验使用小鼠成肌细胞C2C12细胞进行。该试验包括用包含全长AR与AR连接荧光素酶(2XIDR17)的响应元件的质粒转染C2C12细胞。在本试验结束时使用Victor3测定发光读出值且其为转录活性的直接测量值。使用参比化合物BMS-564929验证本试验，其EC50值报道在类似设置中。
本发明的优选化合物在上述举出的试验中具有小于1μM的EC50值。本发明更优选的化合物在上述举出的试验中具有小于100nM的EC50值。本发明甚至更优选的化合物在上述举出的试验中具有小于50nM的EC50值。本发明最优选的化合物在上述举出的试验中具有小于15nM的EC50值。
可以将本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂同时、在其之前或之后施用。可以单独地通过相同或不同施用途经或与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少另一种治疗剂，该产品作为组合制剂用于同时、单独或依次地应用于疗法。在一个实施方案中，所述疗法是治疗通过雄激素受体调节介导的疾病或病症。作为组合制剂提供的产品包括：在同一药物组合物中包含式(I)的化合物和另一种治疗剂或在单独剂型中的式(I)的化合物和另一种治疗剂的组合物，例如药盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和另一种治疗剂的药物组合物。任选地，该药物组合物包含如上所述的药学可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了药盒，其包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含用于单独保留所述组合物的用具，例如容器、分开的瓶子或分开的箔袋。这种药盒的实例是泡罩包，作为典型其用于包装片剂、胶囊等。
本发明的药盒用于施用不同剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于在不同剂量间隔施用单独的组合物，或用于彼此递增单独的组合物。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的联合疗法中，可以由相同或不同的制造商制备和/或配制本发明的化合物和另一种治疗剂。此外，可以将本发明的化合物和另一种治疗剂一起用于联合疗法：(i)在临床医师分发组合产品之前(例如，在药盒包含本发明的化合物和另一种治疗剂的情况下)；(ii)在施用前即刻由临床医师自身(或在临床医师指导下)；(iii)由患者自身，例如在依次施用本发明的化合物和另一种治疗剂的过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗由雄激素受体调节介导的疾病或病症中的用途，其中制备与另一种治疗剂一起施用的药物。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症中的用途，其中将所述药物与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症的方法中的式(I)化合物，其中制备与另一种治疗剂一起施用的式(I)化合物。本发明还提供了在用于治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症方法中的另一种治疗剂，其中制备与式(I)化合物一起施用的另一种治疗剂。本发明还提供了在治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症中的另一种治疗剂，其中将式(I)化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了在用于治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症方法中的另一种治疗剂，其中将另一种治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症中的用途，其中预先用另一种治疗剂治疗了患者(例如在24小时内)。本发明还提供了另一种治疗剂在治疗雄激素受体调节介导的疾病或病症中的用途，其中预先用式(I)化合物治疗了患者(例如在24小时内)。
下列实施例预以示例本发明，而不视为限制本发明。以摄氏度给出温度。如果没有另外举出，则所有蒸发均在减压下进行，典型地约15mm Hg-100mm Hg(＝20-133mbar)。通过标准分析方法例如微量分析和分光光度特征例如MS、IR、NMR证实终产物、中间体和原料的结构。所用的缩写是本领域中常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂均为商购的或可以通过本领域技术人员公知的有机合成方法生产(Houben-Weyl第4版，1952，方法s of Organic Synthesis，Thieme，第21卷)。此外，可以通过如下列实施例中所示的本领域技术人员公知的有机合成方法生产本发明的化合物。
实施例
缩写：
Ac2O    乙酐
AcOH    乙酸
AIBN    偶氮双异丁腈
Boc2O   二碳酸二叔丁酯
cm      厘米
COCl2   光气
CuI     碘化亚铜
d       双峰
dd      双重双峰
DAST    二乙基氨基硫三氟化物
DCM     二氯甲烷
DEA     二乙胺
DIAD    偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL   二异丁基铝氢化物
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
DMAP    4-二(甲基氨基)吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲亚砜
ee      对映体过量
ES      电喷雾
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
g       克
h       小时
HCl     盐酸
HPLC    高压液相色谱法
IPA     异丙醇
IR      红外光谱法
LCMS    液相色谱法和质谱法
1M      一摩尔
MeI     碘甲烷
MeOH    甲醇
MHz     兆赫
MOM     甲氧基甲基
MS      质谱法
m       多重峰
mbar    毫巴
min     分钟
mL      毫升
mmol    毫摩尔
MP      熔点
m/z     质荷比
N       mol/L
NaH     氢化钠
NaHCO3  碳酸氢钠
Na2SO4  硫酸钠
NBS     N-溴琥珀酰亚胺
nm      纳米
nM      纳摩尔
NMR     核磁共振
PCC     氯铬酸吡啶鎓
PPh3    三苯膦
ppm     兆比率
PPTS    对甲苯磺酸吡啶鎓
rt        室温
RT        保留时间
s         单峰
sat       饱和
t         三重峰
TBAF      氟化四丁基铵
TBS       叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDMS-Cl  叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TEA       三乙胺
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱法
μm       微米
wt        重量
使用的仪器：
NMR-400MHz：Varian，Mercury
NMR-500MHz：Varian，Unity INOVA
ES-MS：Applied Biosystems，API-3000
FT-IR：Shimadzu，IR Prestige 21
结构单元A1：2-氯-4-异硫氰酰基-3-甲基苄腈
2-氯-4-异硫氰酰基-3-甲基苄腈(A1)：在0℃将三光气(4.6mL，0.06moles)滴加到搅拌的4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(5.0g，0.03moles)在二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠(5.04g，0.06moles)的混合物中。将该反应混合物温至室温，搅拌6h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：4.5g(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，2.43(s，3H)；
MS(ES)：m/z208.9(M+1)。
结构单元A2：2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈
2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(A2)：在0℃将光气的甲苯(20.3mL，0.039moles)溶液(20％)滴加到搅拌化合物4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(3.3g，0.02moles)在二氯甲烷(70mL)和碳酸氢钠(3.3g，0.039moles)中的混合物中。然后将该反应混合物在室温搅拌，持续16h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则通过硅藻土垫过滤该反应混合物，以除去碳酸氢钠。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
粗产物的Wt：3.0g(78％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，2.44(s，3H)；MS(ES)：m/z190.9(M-1)。
结构单元B1：2-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈
a)环戊烷-1，2-二醇
向搅拌的环戊烯(10g，0.147moles)在丙酮(100mL)中的溶液中加入50％4-甲基吗啉-N-氧化物水溶液(40mL，0.147moles)，然后在0℃添加2％四氧化锇的甲苯溶液，将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和偏亚硫酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用氯仿(3x300mL)萃取。用无水Na2SO4干燥氯仿层，减压浓缩，得到粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步。
粗产物的wt：14g(93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.06(dd，J1＝3.9Hz&J2＝8.3Hz；2H)，2.22-2.01(m，2H)，1.92-1.80(m，3H)，1.71-1.63(m，2H)，1.57-1.49(m，1H)。
b)2-(甲氧基甲氧基)环戊醇
向环戊烷-1，2-二醇(14g，0.137moles)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(36mL，0.206moles)，然后在0℃缓慢地加入氯甲基甲基醚(10.42mL，0.137moles)，将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释该反应混合物，萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：8g(40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.71(d，J＝2.0Hz，2H)，4.09-4.05(m，1H)，3.95-3.91(m，1H)，3.41(s，3H)，2.53(d，J＝4.3Hz，1H)，1.90-1.65(m，5H)，1.55-1.47(m，1H)。
c)2-(甲氧基甲氧基)环戊酮
在0℃向2-(甲氧基甲氧基)环戊醇(8g，0.055moles)在丙酮(80mL)中的溶液中滴加新鲜制备的Jones试剂(40mL)。然后将该反应混合物在0℃搅拌6h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释反应混合物，萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
粗产物的Wt：5g(63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.74(d，J＝6.9Hz，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.41(s，3H)，2.40-2.15(m，3H)，2.08-2.03(m，1H)，1.86-1.75(m，2H)。
d)2-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈(B1)：
在0℃将三甲基甲硅烷基氰化物(4.2mL，0.034moles)滴加到搅拌的化合物2-(甲氧基甲氧基)环戊酮(4.0g，0.028moles)在干四氢呋喃(40mL)、2M甲胺的四氢呋喃溶液(14.0mL，0.028moles)和硫酸钠(19.9g，0.14moles)中的混合物中。然后将该反应混合物温至室温，搅拌4h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则过滤该反应混合物以除去硫酸钠。用乙酸乙酯稀释滤液。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
粗产物的Wt：3.9g(76％)。
MS(ES)：m/z185.1(M+1)。
结构单元B2：(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲酰基环戊基)氨基甲酸 叔丁酯
a)2-(苄基氧基)环戊醇
在0℃向NaH(0.392g，0.009moles)在干THF(10mL)中的混悬液中加入在THF(1g，9mmol)中的二醇(如结构单元B1步骤a中所述的方法中得到)，搅拌10分钟。然后加入苄基溴的THF溶液(1.0ml，8mmol)，然后在0℃添加碘化四叔丁基铵，在环境温度搅拌24h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用氯化铵使反应混合物猝灭，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，7％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：1.2g(63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.37-7.23(m，5H)，4.59(d，J＝11.8Hz，1H)，4.47(d，J＝12.2Hz，1H)，4.24(d，J＝4.4Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，1.75-1.40(m，6H)。
b)2-(苄基氧基)环戊酮
在0℃向2-(苄基氧基)环戊醇(3.9g，0.020moles)在丙酮(60mL)中的溶液中滴加新鲜制备的Jones试剂(12mL)。将该反应混合物在0℃搅拌2h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释反应混合物，并萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：1.9g(49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.37-7.28(m，5H)，4.69(d，J＝12.2Hz，1H)，4.57(d，J＝11.8Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，2.26-2.14(m，3H)，1.98-1.66(m，3H)。
c)6-(苄基氧基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮
向搅拌的(NH4)2CO3(51.71g，0.342moles)和NH4Cl(7.31g，0.136moles)在水(250mL)中的溶液中加入在乙醇(250ml)中的2-(苄基氧基)环戊酮(6.5g，0.034moles)，在室温搅拌15min。然后加入NaCN(8.38g，0.171moles)，将该反应混合物在100℃搅拌48h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和硫酸亚铁溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，5％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：5.4g(60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.63(s，1H)，8.24(s，1H)，7.35-7.26(m，5H)，4.49-4.38(m，2H)，3.96-3.92(m，1H)，.2.05-1.94(m，2H)，1.79-1.56(m，4H)。
MS(ES)：m/z259[M-1]。
d)2-(苄基氧基)-1-((叔丁氧基羰基）氨基)环戊烷甲酸
向在密封试管中的6-(苄基氧基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(5.4g，0.020moles)中加入3N NaOH溶液(180mL)，在100℃搅拌19h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用浓HCl将反应混合物的pH调整至6-7，减压除去溶剂。用热甲醇萃取橙色残余物两次，减压蒸发甲醇。将残余物溶于甲醇(220mL)，加入Et3N(45mL)，然后加入(Boc)2O(10.06mL，0.045moles)，将该反应混合物在室温搅拌18h。一旦原料消失(通过TLC监测)，减压除去溶剂。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：5.2g(75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.29(m，5H)，5.75(s，1H)，4.58(s，2H)，4.43(s，1H)，2.35-2.26(m，2H)，2.10-1.92(m，2H)，1.82-1.62(m，2H)，1.46(s，9H)。
e)2-(苄基氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷甲酸甲酯
在0℃向搅拌的2-(苄基氧基)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷甲酸(5.2g，15.5mmol)在乙醚(100mL)中的溶液中加入(100mL)重氮甲烷(由8g亚硝基甲基脲制备)，将该反应混合物搅拌30分钟。一旦原料消失(通过TLC监测)，则减压除去溶剂，得到粗产物。通过柱色谱法纯化(硅胶，1％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：3.6g(66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.28(m，5H)，5.52(s，1H)，4.57-4.46(m，2H)，4.06-4.05(m，1H)，3.72(s，3H)，2.38(m，2H)，2.05-2.01(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.56(s，9H)。
f)1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基环戊烷甲酸甲酯
向搅拌的2-(苄基氧基)-1-((叔丁氟基羰基)氨基)环戊烷甲酸甲酯(3.6g，10mmol)在MeOH(45mL)中的溶液中加入10％Pd/C(3.6g)，在室温在氢气气氛中搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则通过硅藻土床从反应混合物中过滤出残余物，减压浓缩滤液，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
产物的Wt：2.19g(82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.38(s，1H)，4.3(s，1H)，3.74(s，3H)，3.49(m，1H)，2.40-2.21(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.60(m，3H)，1.58(s，9H)。
g)1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-甲酸甲 酯
在0℃向搅拌的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基环戊烷甲酸甲酯(2.19g，8mmol)在干DMF(40mL)中的溶液中加入咪唑(1.72g，25mmol)，将该反应混合物搅拌15分钟，然后在0℃添加TBS-Cl，将该反应混合物缓慢地温至室温，搅拌24h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则加入水，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：2.70g(85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.43(s，1H)，4.22(s，1H)，3.69(s，3H)，2.39(s，2H)，1.98-1.95(m，1H)，1.81-1.60(m，4H)，1.44(s，9H)，0.88(s，9H)，0.014(s，6H)。
h)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲酰基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(B2)
在-78℃向搅拌的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-甲酸甲酯(2.7g，7.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入DIBAL的甲苯溶液(14.47mL，14.4mmol)，将该反应混合物搅拌2h。一旦原料消失(通过TLC监测)，用酒石酸钠钾溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，7％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：1.4g(56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.60(s，1H)，5.56(s，1H)，4.15(m，1H)，2.24-1.60(m，6H)，1.45(s，9H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
结构单元B3：1-(甲基氨基)环戊烷腈
使用与结构单元B1步骤d类似的方法、以环戊酮为原料合成标题化合物。
粗产物的Wt：1.5g(100％)。
结构单元B4：1-((2-甲氧基乙基)氨基)环戊烷腈
使用与结构单元B1步骤d类似的方法、以环戊酮为原料合成标题化合物。
粗产物的Wt：0.9g(90％)。
结构单元B5：1-(乙基氨基)环戊烷腈
使用与结构单元B1步骤d类似的方法、以环戊酮为原料合成标题化合物。
粗产物的Wt：0.8g(97％)。
结构单元B6：3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈
a)3-(甲氧基甲氧基)环戊醇
使用与结构单元B1步骤d类似的方法合成标题化合物。
产物的Wt：2.0g(56％)。
b)3-(甲氧基甲氧基)环戊酮
使用与结构单元B1步骤c类似的方法合成标题化合物。
粗产物的Wt：1.5g(76％)。
c)3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈(B6)
使用与结构单元B1步骤d类似的方法合成标题化合物。
粗产物的Wt：1.0g(52％)。
结构单元B7：1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)环戊烷腈
a)2-(甲氧基甲氧基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷腈
在室温将三甲基甲硅烷基氰化物(1.3mL，10.4mmol)滴加到搅拌的2-(甲氧基甲氧基)环戊醇(1.0g，6.94mmol)(如结构单元B1步骤c中得到)在干二氯甲烷(20mL)、N-甲基吗啉N-氧化物(0.244g，2.08mmol)的混合物中，持续12h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物重量：0.83g(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.81-4.67(m，2H)，4.12-4.02(m，1H)，3.42-3.36(m，3H)，2.17-2.0(m，3H)，1.80-1.66(m，3H)，0.25(s，9H)。
b)1-羟基-2-(甲氧基甲氧基）环戊烷腈
在0℃向搅拌的2-(甲氧基甲氧基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷腈(0.83g，3.41mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中滴加2N HCl(3.5mL)，在室温持续搅拌3.5h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，直接用于下一步。
产物重量：0.33g(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.75-4.70(m，2H)，4.24-4.20(t，J＝7.8Hz，1H)，3.44(s，3H)，1.98-1.80(m，3H)，1.79-1.66(m，3H)。
结构单元B8：4-(((1-氰基环戊基)氨基)甲基)苄腈
a)4-(叠氮基甲基)苄腈
在0℃将叠氮化钠(2.5g，0.04moles)逐步加入到搅拌的4-氰基苄基溴(5.0g，0.03moles)在DMSO(50mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用冷水使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。得到粗化合物，为淡黄色液体(3.88g)，不经进一步纯化用于下一步。
b)4-(氨基甲基)苄腈
在0℃将三苯膦(2.25g，0.009moles)逐步加入到搅拌的4-(叠氮基甲基)苄腈(如步骤a中得到)(0.88g，0.006moles)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用冷水使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取残余物。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％MeOH的氯仿溶液)，得到标题化合物，为淡黄色树胶状化合物(0.43g，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，3.96(s，2H)；
c)4-(((1-氰基环戊基)氨基)甲基)苄腈(B8)
使用用于1-(甲基氨基)环戊烷腈(B3)的相同方法、应用4-(氨基甲基)苄腈和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物(0.77g)，为棕色液体，不再纯化。
结构单元B9：1-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈
a)3-(叠氮基化基)-5-甲基异噁唑
使用用于4-(叠氮基甲基)苄腈(结构单元B8步骤a)的相同方法、应用3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为淡黄色液体(0.21g)，不再纯化用于下一步。
b)(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺
使用用于结构单元B8步骤b)的相同方法、应用3-(叠氮基甲基)-5-甲基异噁唑作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为浅棕色半固体(0.125g，73％)。
MS(LC-MS)：m/z113.2(M+1)；
c)1-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈(B9)
使用用于结构单元B3的相同方法、应用(5-甲基异噁唑-3-基)甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为棕色液体(0.22g)，不再纯化。
MS(LC-MS)：m/z206.2(M+1)。
结构单元B10：1-((2-(吡啶4-基)乙基)氨基)环戊烷腈
a)2-(吡啶-4-基)乙醇
在0℃将硼氢化钠(0.7g，0.02moles)逐步加入到搅拌的(1.0g，0.006moles)在甲醇(10mL)的混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌4h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用饱和氯化铵溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物(0.65g)，为棕色液体，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.45-8.43(dd，J1＝8.0Hz&J2＝2.4Hz；2H)，7.25-7.24(dd，J1＝4.4Hz&J2＝1.5Hz；2H)，4.72-4.69(t，J＝5.1Hz；1H)，3.67-3.62(dt，J1＝5.4Hz&J2＝1.5Hz；2H)，2.74-2.71(t，J＝6.6Hz；2H)；
MS(ES-MS)：m/z124.0(M+1)；
b)4-(2-溴乙基)吡啶
在室温将氢溴酸水溶液(3.5mL)滴加到2-(吡啶-4-基)乙醇中，将其缓慢地加热至120℃。将该反应混合物在120℃搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则将反应混合物倾入碎冰，用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。用碳酸氢钠水溶液、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，为淡黄色液体(0.5g)，不经进一步纯化用于下一步。
c)4-(2-叠氮基乙基)吡啶
使用用于合成结构单元B8步骤a)类似的方法、应用4-(2-溴乙基)吡啶作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为棕色液体(0.15g)并且不再纯化用于下一步。
MS(LC-MS)：m/z149.1(M+1)；
d)2-(吡啶-4-基)乙胺
使用用于合成结构单元B8步骤b)类似的方法、应用4-(2-叠氮基乙基)吡啶作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为霜色半固体(0.07g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS(LC-MS)：m/z123.2(M+1)。
e)1-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基)环戊烷腈(B10)
使用用于合成结构单元B3类似的方法、应用2-(吡啶-4-基)乙胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为棕色液体(0.11g)，并且不再纯化。
MS(LC-MS)：m/z216.2(M+1)。
结构单元B11：1-((2-氟乙基)氨基)环戊烷腈
在0℃将氯化锌(0.035mg，0.0003moles)加入到搅拌的环戊酮(0.11mL，1mmol)在乙腈中、2-氟乙胺盐酸盐(0.25mg，3mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(0.31mL，3mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用氨水使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取残余物。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，为浅棕色液体(0.11g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS(LC-MS)：m/z157.2(M+1)。
结构单元B12：1-((5-氰基戊基)氨基)环戊烷腈
a)6-叠氮基己烷腈
使用用于合成结构单元B8步骤a)类似的方法、应用6-溴己烷腈作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为无色液体(0.7g)并且不再纯化用于下一步。
b)6-氨基己烷腈
使用用于合成结构单元B8步骤b)类似的方法应用6-叠氮基己烷腈作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为霜色半固体(0.5g)，不经进一步纯化用于下一步。
c)1-((5-氰基戊基)氨基)环戊烷腈(B12)
使用用于合成结构单元B3类似的方法、应用6-氨基己烷腈作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为棕色液体，不经进一步纯化用于下一步(0.98g)。
结构单元B13：1-((2-(2-氟乙氧基)乙基)氨基)环戊烷腈
a)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃将BOC酸酐(28.0mL，0.12moles)加入到搅拌的2-氨基乙醇(5.0g，0.08moles)在二氯甲烷(50mL)和三乙胺(22.7mL，0.16moles)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌12h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取残余物。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(4.0g，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.66(s，1H)，4.56-4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.37-3.32(m，2H)，2.99-2.94(q，J＝5.9Hz；2H)，1.37(s，9H)；
b)(2-(2-氟乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的氢化钠(0.5g，0.01moles)在DMF(10mL)中的溶液中加入(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，0.006moles)，然后加入1-溴-2-氟乙烷(0.95g，0.007moles)。将该反应混合物在室温搅拌12h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用冷水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(0.5g，39％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.78(s，1H)，4.57-4.43(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.42-3.39(t，J＝5.8Hz；2H)，3.31-3.05(m，2H)，1.37(s，9H)；
c)2-(2-氟乙氧基)乙胺
在0℃将三氟乙酸(1.0mL)加入到搅拌的(2-(2-氟乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，0.004moles)在DCM(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌12h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，减压浓缩该反应混合物。得到粗产物，为棕色液体(0.5g)，不经进一步纯化用于下一步。
d)1-((2-(2-氟乙氧基)乙基)氨基)环戊烷腈B13
使用用于合成结构单元B3类似的方法、应用2-(2-氟乙氧基)乙胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为棕色液体(0.25g)，不再纯化。
结构单元B14：1-((2-(氰基甲氧基)乙基)氨基)环戊烷腈
a)(2-(氰基甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用用于合成结构单元B13步骤b)类似的方法、应用2-溴乙腈和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，8％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(0.5g，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.88(s，1H)，4.45(s，2H)，3.50-3.47(t，J＝5.9Hz；2H)，3.12-3.08(m，2H)，1.37(s，9H)；
b)2-(2-氨基乙氧基)乙腈
使用用于合成结构单元B13步骤c)类似的方法、应用(2-(氰基甲氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为无色液体(0.51g)，不经进一步纯化用于下一步。
c)1-((2-(氰基甲氧基)乙基)氨基)环戊烷腈(B14)
使用用于合成结构单元B3类似的方法、应用2-(2-氨基乙氧基)乙腈和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为棕色液体(0.5g)，不经进一步纯化用于下一步。
结构单元B15：6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮
a)1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-甲酸乙酯
将对甲苯磺酸(1.1g，0.006moles)加入到搅拌的乙基-2-氧代环戊烷甲酸酯(10.0g，0.06moles)在苯(50mL)中的溶液中，然后在室温加入乙-1，2-二醇(50g，0.8moles)。用迪安斯达克装置将该反应混合物加热至回流，搅拌4h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用冷水稀释该反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(7.1g，55％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.10-4.01(m，2H)，3.99-3.77(m，4H)，2.85-2.81(t，J＝8.8Hz；1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.78-1.68(m，3H)，1.57-1.52(m，1H)，1.22-1.16(t，J＝6.9Hz；3H)；
MS(LC-MS)：m/z201.2(M+1)。
b)1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲醇
在0℃向搅拌的氢化铝锂(1.3g，0.03moles)在干四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入如步骤a)中得到的1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-甲酸乙酯(7.0g，0.03moles)。将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则在0℃通过滴加NaOH水溶液使该反应混合物猝灭，过滤形成的盐。用乙酸乙酯(50mL)稀释滤液，用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(4.6g，77％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.26-4.23(t，J＝5.4Hz；1H)，3.84-3.76(m，4H)，3.51-3.46(m，1H)，3.25-3.20(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.67-1.41(m，5H)；
MS(LC-MS)：m/z201.2(M+1)。
c)6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷
向如步骤b)中得到的1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲醇(3.5g，0.02moles)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入N-乙基二异丙基胺(5.5mL，0.03moles)，然后在0℃滴加氯甲基甲基醚(1.9mL，0.02moles)，将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释该反应混合物，萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(2.2g，50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.55-4.51(q，J＝6.3Hz；2H)，3.85-3.78(m，4H)，3.53-3.48(m，1H)，3.33(s，3H)，3.31-3.27(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.88-1.84(m，1H)，1.70-1.40(m，5H)；
d)2-((甲氧基甲氧基)甲基)环戊酮
在室温将对甲苯磺酸吡啶鎓(0.51g，0.002moles)加入到搅拌的如步骤c)中得到的6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷(2.2g，0.01moles)在乙醇(30mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至60℃，将该反应混合物搅拌4h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，15％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色液体(1.1g，64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.53-4.51(m，2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.61-3.53(m，2H)，3.23(s，3H)，2.37-2.33(m，1H)，2.20-2.02(m，3H)，1.94-1.91(m，1H)，1.83-1.81(m，2H)；
e)6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(B15)：
向搅拌的碳酸铵(8.5g，0.09moles)在水(25mL)中的溶液中加入如步骤d)中得到的在乙醇(25ml)中的2-((甲氧基甲氧基)甲基)环戊酮(2.0g，0.01moles)，将该反应混合物在室温搅拌15min。加入氰化钠(1.24g，0.02moles)，将该反应混合物在55℃搅拌4h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到粗产物，为淡黄色液体(1.4g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS(LC-MS)：m/z159.1(M+1)。
结构单元B16：1-(((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)环戊烷腈
a)4-(叠氮基甲基)-3，5-二甲基异噁唑
使用用于合成R3的类似方法、应用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为淡黄色液体(0.15g)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.30(s，2H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)；
MS(LC-MS)：m/z153.1(M+1)。
b)(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲胺
使用用于合成结构单元B8步骤b)的类似方法、应用如步骤a)中得到的4-(叠氮基甲基)-3，5-二甲基异噁唑作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为黄白色固体(0.1g，80％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.40(s，2H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)；
MS(ES-MS)：m/z126.9(M+1)。
c)1-(((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)环戊烷腈(B16)
使用用于合成结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲胺作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为棕色液体(0.15g)，不再纯化。
结构单元B17：1-((吡啶-2-基甲基)氨基)环戊烷腈
a)2-(叠氮基甲基)吡啶
使用用于合成结构单元B8步骤a)的类似方法合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状固体(0.23g)，不再纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(d，J＝4.4Hz；1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz；1H)，7.27-7.24(m，1H)，4.49(s，2H)。
b)吡啶-2-基甲胺
在室温将10％钯活性炭(0.05g)加入到搅拌的如步骤a)中得到的2-(叠氮基甲基)吡啶溶液(0.22g，0.002moles)中。将该反应混合物在氢气气氛中搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则通过硅藻土过滤该反应混合物。减压浓缩滤液。得到粗产物，为树胶状固体(0.12g)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.54(t，J＝6.6Hz；1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.31-7.24(m，1H)，4.11-4.06(m，1H)，3.88(br s，1H)，3.84(m，1H)；
MS(ES-MS)：m/z109.1(M+1)。
c)1-((吡啶-2-基甲基)氨基)环戊烷腈(B17)
使用用于合成结构单元3的类似方法、应用吡啶-2-基甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.11g)，不再纯化使用。
MS(ES-MS)：m/z202.1(M+1)。
结构单元B18：1-((吡啶-4-基甲基)氨基)环戊烷腈
a)4-(叠氮基甲基)吡啶
使用结构单元B8步骤a)的类似方法合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状固体(0.3g)，不再纯化用于下一步。
MS(ES-MS)：m/z135.1(M+1)。
b)吡啶-4-基甲胺
使用用于合成结构单元B17步骤b)的类似方法、应用如步骤a)中得到的4-(叠氮基甲基)吡啶作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.23g)，不再纯化用于下一步。
MS(ES-MS)：m/z108.9(M+1)。
c)1-((吡啶-4-基甲基)氨基)环戊烷腈(B18)
使用用于合成结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的吡啶-4-基甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.15g)，不再纯化使用。
MS(ES-MS)：m/z202.1(M+1)。
结构单元B19：1-((3-氰基丙基)氨基)环戊烷腈
a)4-叠氮基丁腈
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用4-溴丁腈作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为无色液体(0.4g)，不再纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.61-2.46(m，2H)，1.95-1.88(m，2H)。
b)4-氨基丁腈
使用用于R45的类似方法、应用4-叠氮基丁腈作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为无色液体(0.14g)，不再纯化用于下一步。
MS(LC-MS)：m/z85.1(M+1)。
c)1-((3-氰基丙基)氨基)环戊烷腈(B19)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的4-氢基丁腈和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为无色液体(0.1g)，不再纯化使用。
结构单元B20：1-(异丁基氨基)环戊烷腈(B20)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用2-甲基丙-1-胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为无色液体(0.45g)，不再纯化使用。
结构单元B21：1-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈
a)6-甲基烟酸甲酯
在0℃向搅拌的6-甲基烟酸(2.1g，0.01moles)在甲醇(25mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(2.3mL，0.03moles)。使该反应混合物达到室温，然后加热至回流。将该反应混合物回流搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。用水稀释残余物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到粗产物，为树胶状液体(1.84g)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.96(s，1H)，8.18-8.16(dd，J1＝1.8Hz&J2＝7.8Hz；1H)，7.42(d，J＝8.3Hz；1H)，3.87(s，3H)，2.55(s，3H)；
MS(ES-MS)：m/z152.1(M+1)。
b)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇
在-78℃将1M三乙基硼氢化锂(超级氢化物)的THF(12.0mL，0.01moles)溶液加入到搅拌的如步骤a)中得到的6-甲基烟酸甲酯(0.9g，0.06moles)在干THF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物缓慢地升至0℃，搅拌1.5h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用饱和氯化铵水溶液使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，3％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.61g，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.37(s，1H)，7.57(dd，J1＝2.0Hz&J2＝7.9Hz；1H)，7.19(d，J＝7.8Hz；1H)，5.21(t，J＝5.9Hz；1H)，4.47(d，J＝5.4Hz；2H)，2.43(s，3H)；
MS(ES-MS)：m/z124.0(M+1)。
c)5-(溴甲基)-2-甲基吡啶
在0℃向搅拌的如步骤b)中得到的(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(0.28g，3mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入PBr3(0.48mL，5mmol)，将该反应混合物在25℃搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到期望的产物(420mg)，为棕色液体，不经进一步纯化用于下一步。
d)5-(叠氮基甲基)-2-甲基吡啶
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用如步骤c)中得到的5-(溴甲基)-2-甲基吡啶作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为树胶状液体(0.23g，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，7.51-7.50(m，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.57(s，3H)；
MS(ES-MS)：m/z149.3(M+1)。
e)(6-甲基吡啶-3-基)甲胺
使用用于结构单元B17步骤b)的类似方法、应用如步骤d)中得到的5-(叠氮基甲基)-2-甲基吡啶作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.09g)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1B)，7.58-7.54(m，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，3.86-3.77(m，2H)，2.54(s，3H)；
MS(LC-MS)：m/z123.0(M+1)。
f)1-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈(B21)：
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤e)中得到的(6-甲基吡啶-3-基)甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.16g)，不再纯化使用。
结构单元B22：1-((4-氰基丁基)氨基)环戊烷腈
a)5-叠氮基戊腈
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用5-溴戊腈作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为树胶状液体(2.0g)，不经进一步纯化用于下一步。
b)5-氨基戊腈
使用用于结构单元B17步骤b)的类似方法、应用如步骤a)中得到的5-叠氮基戊腈作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状固体(1.6g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS(ES-MS)：m/z98.9(M+1)。
c)1-((4-氰基丁基)氨基)环戊烷腈(B22)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的5-氨基戊腈和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(2.95g)，不再纯化使用。
结构单元B23：1-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)环戊烷腈
a)2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺
在0℃向搅拌的2-氨基乙醇(10g，0.16moles)在DCM(90mL)中的溶液中加入TBDMS-Cl(37g，0.25moles)，然后添加咪唑(16.7g，0.25moles)。将该反应混合物在rt搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物。用水、盐水洗涤有机相，然后用Na2SO4干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，2％甲醇的DCM溶液)，得到标题化合物(14.8g，52％)，为无色树胶状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ3.50(t，J＝5.9Hz；2H)，2.58-2.50(m，2H)，0.86(s，9H)，0.03(s，6H)；
MS(ES-MS)：m/z176.3(M+1)。
b)1-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)环戊烷腈(B23)：
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤a)中得到的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(1.8g)，不经进一步纯化用于下一步。
结构单元B24：1-((2-氰基乙基)氨基)环戊烷腈
a)3-叠氮基丙腈
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用3-溴丙腈作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为树胶状液体(0.75g)，不经进一步纯化用于下一步。
b)3-氨基丙腈
使用用于结构单元B17步骤b)的类似方法、应用如步骤a)中得到的3-叠氮基丙腈作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状固体(0.18g)，不经进一步纯化用于下一步。
MS(ES-MS)：m/z69.0(M-1)。
c)1-((2-氰基乙基)氨基)环戊烷腈(B24)
使用用于结构单元B3的类似方法应用如步骤b)中得到的3-氨基丙腈和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.3g)，不经进一步纯化用于下一步。
结构单元B25：1-((3-氟丙基)氨基)环戊烷腈
使用用于结构单元B11的类似方法、应用3-氟丙-1-胺盐酸盐和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为树胶状液体(0.11g)，不再纯化使用。
MS(LC-MS)：m/z171.2(M+1)。
结构单元B26：2-甲基-1-(甲基氨基)环戊烷腈
a)1-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯
向搅拌的2-氧代环戊烷甲酸乙酯(1.0g，6mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.65g，20mmol)，然后在室温加入碘甲烷(0.83mL，10mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为淡黄色液体(0.2g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19-4.11(m，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.97-1.82(m，2H)，1.24(s，3H)，1.22(s，3H)；
MS(ES-MS)：m/z171.1(M+1)。
b)2-甲基环戊酮
在rt将浓盐酸(20mL)加入到搅拌的如步骤a)中得到的1-甲基-2-氧代环戊烷甲酸乙酯(9.1g，0.05moles)在水(10mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至回流，在相同温度搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙醚(2x200mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。得到粗产物，为淡黄色液体(4.7g)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.34-2.20(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，2.09-1.95(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)，1.53-1.43(m，1H)，1.09(d，J＝6.8Hz；3H)；
c)2-甲基-1-(甲基氨基)环戊烷腈(B26)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的2-甲基环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为淡黄色液体(2.8g)，不再纯化使用。
结构单元B27：1-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)环戊烷腈
a)2-((2-羟基丙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
在0℃向搅拌的1-氨基丙-2-醇(3.0gm，39.9mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入三乙胺(8.4ml，59.9mmol)，然后在相同温度加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(4.46ml，39.9mmol)，在rt持续搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，70％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(800mg，12％)。
MS(ES)：m/z：174(M-1)。
b)2-氧代-2-((2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯
在0℃向搅拌的如步骤a)中得到的2-((2-羟基丙基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(0.8g，4.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-martin periodinane)(1.93g，4.5mmol)，将该反应混合物在rt搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(500mg，63％)。
MS(ES)：m/z：172(M-1)。
c)5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯
在rt向搅拌的如步骤b)中得到的2-氧代-2-((2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯(0.5g，2.8mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入磷酰氯(0.26mL，2.5mmol)。将该反应混合物加热至回流16hr。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则将该反应混合物冷却至rt，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，15％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg，60％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.17(s，1H)，4.32(q，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES)：m/z：156(M+1)。
d)(5-甲基噁唑-2-基)甲醇
在0℃向搅拌的如步骤c)中得到的5-甲基噁唑-2-甲酸乙酯(300mg，1.9mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(183mg，4.8mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用氯仿萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到粗产物(180mg)，不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.75(s，1H)，5.54(t，J＝5.8Hz，1H)，4.41(d，J＝5.9Hz，2H)，2.27(s，3H)；MS(ES)：m/z：114(M+1)。
e)2-(溴甲基)-5-甲基噁唑
在0℃向搅拌的如步骤d)中得到的(5-甲基噁唑-2-基)甲醇(500mg，4.4mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入PBr3(0.68mL，6.6mmol)，将该反应混合物在25℃搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩，得到期望的产物(620mg)，为棕色液体，不经进一步纯化用于下一步。
f)2-(叠氮基甲基)-5-甲基噁唑
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用如步骤e)中得到的2-(溴甲基)-5-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为无色液体(300mg)，不进一步纯化用于下一步。
g)(5-甲基噁唑-2-基)甲胺
使用用于结构单元B8步骤b)的类似方法、应用如步骤f)中得到的2-(叠氮基甲基)-5-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为棕色液体(130mg，53％)，不经进一步纯化用于下一步。
LCMS：m/z113(M+1)。
h)1-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)环戊烷腈(B27)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤g)得到的(5-甲基噁唑-2-基)甲胺作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为棕色液体(203mg)，不再纯化使用。
结构单元B28：1-(((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)甲基) 氨基)环戊烷腈
a)2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯
向搅拌的2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(1.0g，6.4mmol)在干四氯化碳(25mL)中的溶液中加入NBS(1.4g，9.6mmol)，然后添加AIBN(420mg，2.5mmol)，将该反应混合物回流16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物。用水、盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(350mg，23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H)；LCMS：m/z234(M+1)。
b)2-(叠氮基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯
使用与用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用如步骤a)中得到的2-(溴甲基)噁唑-5-甲酸乙酯作为原料合成标题化合物。得到粗化合物，为淡黄色液体(700mg)，不经进一步纯化用于下一步。
c)(2-(叠氮基甲基)噁唑-5-基)甲醇
在室温向搅拌的2-(叠氮基甲基)噁唑-5-甲酸乙酯(700mg，3.5mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中逐步加入硼氢化钠(271mg，7.1mmol)，将该反应混合物搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到期望的产物(310mg)，为淡黄色液体。粗产物不经进一步纯化用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，5.20(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.35(d，J＝4.9Hz，2H)；LCMS：m/z155(M+1)。
d)2-(叠氮基甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑
在0℃向搅拌的如步骤c)中得到的(2-(叠氮基甲基)噁唑-5-基)甲醇(310mg，2.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TBDMS-Cl(455mg，3.0mmol)，然后添加咪唑(273mg，4.0mmol)。将该反应混合物在rt搅拌4h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用DCM萃取该反应混合物，用水、盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(硅胶，5％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg，56％)，为棕色液体。
LCMS：m/z269(M+1)。
e)(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)甲胺(R95)
使用与用于结构单元B8步骤b)的类似方法应用如步骤d)中得到的2-(叠氮基甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化产物(硅胶，1％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(90mg，33％)，为棕色液体。
LCMS：m/z243(M+1)。
f)1-(((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)甲基)氨基)环戊烷 腈(B28)
使用与用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤e)中得到的(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。粗产物(124mg)不经进一步纯化使用。
MS(ES)：m/z336(M+1)。
结构单元B29：1-((噁唑-5-基甲基)氨基)环戊烷腈
a)噁唑-5-基甲醇
使用用于结构单元B27步骤d)的类似方法、应用噁唑-5-甲酸乙酯作为原料合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.03(s，1H)，5.36t，J＝5.8Hz，1H)，4.46.(d，J＝5.9Hz，2H)。
b)5-(溴甲基)噁唑
使用用于结构单元B21步骤c)的相同方法、应用如步骤a)中得到的2-(溴甲基)-5-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。粗产物(700mg)不经进一步纯化用于下一步。
c)5-(叠氮基甲基)噁唑
使用用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用如步骤b)中得到的5-(溴甲基)噁唑作为原料合成标题化合物。粗化合物(420mg)不经进一步纯化用于下一步。
d)噁唑-5-基甲胺
使用用于结构单元B8步骤b)的类似方法、应用如步骤c)中得到的5-(叠氮基甲基)噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗产物(180mg)，为淡黄色半固体，不经进一步纯化用于下一步。
e)1-((噁唑-5-基甲基)氨基)环戊烷腈(B29)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤d)中得到的噁唑-5-基甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为黄色树胶状固体(350mg)，不经进一步纯化用于下一步。
结构单元B30：1-(((2-甲基噁唑-5-基)甲基)氨基)环戊烷腈
a)2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯
在0℃向搅拌的乙酰胺(1.0g，16.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(7.0g，83.3mmol)，然后添加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(5.0g，25.0mmol)。将该反应混合物在85℃加热16h。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，浓缩。将残余物溶于THF(15mL)，然后在0℃添加三氟乙酐(20mL，140.9mmol)，将该反应混合物在rt搅拌1h。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(300mg，8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，4.27(q，J＝6.9Hz，2H)，2.51(s，3H)；LCMS：m/z155(M+1)。
b)(2-甲基噁唑-5-基)甲醇
使用与用于结构单元B27步骤d)的类似方法、应用如步骤a)中得到的2-甲基噁唑-5-甲酸乙酯作为原料合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，5.07(t，J＝5.4Hz，1H)，4.29(d，J＝4.4Hz，2H)，2.36(s，3H)；LCMS：m/z114(M+1)。
c)5-(溴甲基)-2-甲基噁唑
使用用于结构单元B27步骤d)的相同方法、应用2-(溴甲基)-5-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。粗产物(600mg)不经进一步纯化用于下一步。
d)5-(叠氮基甲基)-2-甲基噁唑
使用与用于结构单元B8步骤a)的类似方法、应用如步骤c)中得到的5-(溴甲基)-2-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。粗化合物(300mg)不经进一步纯化用于下一步。
e)(2-甲基噁唑-5-基)甲胺
使用用于结构单元B8步骤b)的类似方法、应用如步骤d)中得到的5-(叠氮基甲基)-2-甲基噁唑作为原料合成标题化合物。得到粗产物(110mg)，为淡黄色半固体，不经进一步纯化用于下一步。
MS(ES)：m/z113(M+1)。
f)1-(((2-甲基噁唑-5-基)甲基)氨基)环戊烷腈(B30)
使用用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤e)中得到的(2-甲基噁唑-5-基)甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物(181mg)，为黄色树胶状固体，不再纯化使用。
结构单元B31：3-(甲基氨基)四氢呋喃-3-腈
a)四氢呋喃-3-醇
向搅拌的丁-1，2，4-三醇(1.0g，9.0mmol)在苯(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸(179mg，0.9mmol)，在迪安-斯达克装置中回流6h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则浓缩该反应混合物，通过柱色谱法纯化(硅胶，4％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(0.3g，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.79(d，J＝3.4Hz，1H)，4.29-4.26(m，1H)，3.74-3.62(m，3H)，3.47-3.44(m，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.71-1.70(m，1H)。
b)二氢呋喃-3(2H)-酮
在0℃向搅拌的如步骤a)中得到的四氢呋喃-3-醇(3.0g，34mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(14.65g，68mmol)，将该反应混合物在rt搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则通过硅藻土过滤该反应混合物，用水、盐水洗涤滤液，用无水Na2SO4干燥，浓缩。粗产物(2.5g)不经进一步纯化用于下一步。
c)3-(甲基氨基)四氢呋喃-3-腈(B31)
使用与用于结构单元B3的类似方法、应用如步骤b)中得到的二氢呋喃-3(2H)-酮和2M甲胺的THF溶液作为原料合成标题化合物。粗产物(2.2g)不经进一步纯化使用。
结构单元B32：1-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈
使用与用于结构单元B3的类似方法、应用(四氢呋喃-3-基)甲胺和环戊酮作为原料合成标题化合物。得到粗产物，为棕色液体(0.15g)，不再纯化使用。
结构单元B33：1-(甲基氨基)环丁烷腈
在0℃将三甲基甲硅烷基氰化物(1.80mL，0.014moles)滴加到搅拌的环丁酮(1.0g，0.014moles)在干四氢呋喃(15mL)、2M甲胺的四氢呋喃溶液(7.13mL，0.014moles)和硫酸钠(10.1g，0.07moles)的混合物中。使该反应混合物达到室温，搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则过滤该反应混合物以除去硫酸钠。用乙酸乙酯稀释滤液。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，为浅棕色液体(1.6g)，不经进一步纯化使用。
实施例1.0：
2-氯-4-((5R，6S)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈1.0(i)；
2-氯-4-((5S，6R)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈1.0(ii)；
2-氯-4-((5R，6R)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈1.0(iii)；
2-氯-4-((5S，6S)-6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈1.0(iv)的制备
a)2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈
在0℃将三乙胺(4.4mL，0.031moles)滴加到搅拌的2-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈(结构单元B1)(3.9g，0.021moles)在二氯甲烷(50mL)和2-氯-4-异硫氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A1)(4.4g，0.021moles)的混合物中。然后将该反应混合物温至室温，持续搅拌4h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则减压从反应混合物中蒸馏出溶剂。将残余物溶于甲醇和2N HCl(40mL/13mL)。然后将该溶液加热至回流，在相同温度搅拌4h。将该反应混合物冷却至室温后，将其倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：1.5g(20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04和7.98(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.58和7.51(2d，J＝8.3Hz，1H))，5.93-5.87(m，1H)，4.36-4.23(m，1H)，3.32(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)；
MS(ES)：m/z349.9(M+1)。
b)2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈
在0℃将水合氯化钌(III)(0.45mg，0.00021moles)逐步加入到搅拌的2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(1.5g，4.3mmol)和高(偏)碘酸钠(1.83g，8.6mmol)在四氯化碳(5mL)、水(10mL)和乙腈(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和硫代硫酸钠溶液、然后用饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该反应混合物。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为4种异构体的混合物0.5g(35％)。通过制备型HPLC分离异构体。
HPLC方法：柱：Lux Cellulose-2；柱尺寸：(250x21.1mm)，5μm；流动相A：正-己烷；B：EtOH(90：10)；流速：17.0ml/min；波长：210.0nm。
RT-异构体1：33.589min；RT-异构体2：36.704min；RT-异构体3：42.098min；RT-异构体4：44.818min。
异构体1：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.23(d，J＝8.3Hz；1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.16(s，3H)，2.35-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，1H)，2.19-2.11(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)；
MS(ES)：m/z334.2(M+1)。
MP：126℃。
异构体2：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.3Hz；1H)，7.24(d，J＝8.3Hz；1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.16(s，3H)，2.35-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，1H)，2.19-2.11(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)，1.92-1.80(m，3H)；
MS(ES)：m/z334.1(M+1)。
MP：188℃。
未进一步表征异构体3和4。
实施例1.1：2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，6-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基) 苄腈1.1的制备
在0℃将戴斯-马丁试剂(0.430g，1mmol)加入到冷的搅拌的2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(1.0)(0.280g，0.8mmol)在干二氯甲烷中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，用饱和Na2S2O3水溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取。用水、然后用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为浅棕色固体，为异构体混合物。
产物的Wt：0.210g(78％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62-7.54(m，1H)，7.22-7.15(t，1H)，2.89(s，3H)，2.71-2.55(m，2H)，2.47-2.41(m，2H)，2.40-2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.23-2.21(m，1H)；
IR(KBr)：3078，2961，2239，1778，1718，1591，1481，1402，1325，1244，1124cm-1；
MS(LC-MS)：m/z330.0(M-1)。
MP：161℃。
实施例1.2：2-氯-4-(4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈1.2的制备
a)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
在室温将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(250mg，1.7mmol)逐步加入到搅拌的作为异构体混合物的2-氯-4-(6-羟5-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(1.0)(0.11g，0.33mmol)和咪唑(0.112g，1.7mmol)在干二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将该反应混合物加热至回流，持续24h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3x15mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶，15％EtOAc的己烷溶液)后得到粗产物，得到标题化合物。
粗产物的Wt：0.1g(68％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03和7.98(2d，J＝8.3Hz，1H)，7.56和7.20(2d，J＝8.4Hz，1H)，4.39-4.34(m，1H)，3.02(s，3H)，2.19(s，3H)，1.93-1.91(m，2H)，1.76-1.64(m，4H)，0.85(s，9H)，0.09(s，6H)；
MS(ES)：m/z448.1(M+1)。
b)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺 [4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
在0℃将硼氢化钠(250mg，6.7mmol)逐步加入到搅拌的4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.1g，0.22mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中。将该反应混合物温至室温，搅拌16h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和氯化铵溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(3x15mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
粗产物的Wt：0.075g(75％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(d，J＝8.8Hz；1H)，7.51(d，J＝8.8Hz；1H)，6.50(d，J＝8.3Hz；1H)，4.83(d，J＝8.3Hz；1H)，4.13(t，J＝4.9Hz；1H)，2.85(s，3H)，2.28(s，3H)，2.12-2.00(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.83-1.77(m，1H)，1.57-1.44(m，2H)；
MS(ES)：m/z450.3(M+1)。
c)2-氯-4-(4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈 1.2
在0℃将氟化四丁基铵(1M的THF溶液)(0.78mL，0.8mmol)滴加到4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(35mg，0.08mmol)在干四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将该反应混合物温至室温，搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，用冰使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，45％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为异构体混合物。
产物的Wt：0.008g(30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.3Hz；1H)，7.44-7.37(dd，J1＝8.3Hz&J2＝8.3Hz；1H)，{4.97(bs)和4.80-4.78(m)，1H}，4.49和4.12(2bs，1H)，3.02(s，3H)，2.75(bs，1H)，2.35(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，2.12-2.04(m，2H)；1.97-1.96(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)；
MS(ES)：m/z336.1(M+1)；
MP：179℃。
实施例1.3：2-氯-4-(1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈的非对映异构体1.3(i)和1.3(ii)的制备
在0℃将三乙胺(0.8mL，0.006moles)滴加到搅拌的2-(甲氧基甲氧基)-1-(乙基氨基)环戊烷腈(按照与结构单元B1类似的方式得到)(0.75g，3.8mmol)在二氯甲烷(10mL)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(0.73g，3.8mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌4h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于甲醇和2N HCl(30mL/10mL)，加热至回流4h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为2种异构体的混合物，通过HPLC分离异构体。
产物的Wt：0.105g(8％)。
异构体1：
产物的Wt：0.013g(1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.2Hz；1H)，7.23(d，J＝8.2Hz；1H)，4.46-4.41(m，1H)，3.62-3.48(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.11-2.00(m，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.41-1.37(dt，J1＝1.3Hz&J2＝3.5Hz；3H)，
MS(ES)：m/z348.1(M+1)。
RT＝50.71min，ee＝97.35％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA(0.1％DEA)，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：138℃。
异构体2：
产物的Wt：0.009g(ca.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.2Hz；1H)，7.24(d，J＝8.2Hz；1H)，4.45-4.43(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，1H)，2.17-2.16(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)，1.94-1.79(m，3H)，1.41-1.37(dt，J1＝3.0Hz&J2＝7.1Hz；3H)，
MS(ES)：m/z348.0(M+1)。
RT＝59.98min，ee＝98.15％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA(0.1％DEA)，容剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：135℃。
实施例1.4：
2-氯-4-((5S，6S)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈1.4(i)；
2-氯-4-((5R，6R)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈1.4(ii)；
2-氨-4-((5S，6R)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈1.4(iii)；和
2-氯-4-((5R，6S)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈1.4(iv)的制备
在-78℃将三氟化二乙基氨基硫(DAST)(0.012mL，0.09mmol)滴加到冷的搅拌的分别在实施例1.0中得到的每种异构体(0.020g，0.06mmol)在干二氯甲烷(2mL)中的溶液中。使该反应混合物达到室温，搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(2x5mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
异构体1(来自实施例1.0的异构体1)：
产物的Wt：0.007g(23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.22(d，J＝8.4Hz；1H)，5.25-5.08(m，1H)，3.04(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25-2.22(m，1H)；2.21-2.16(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.85-1.81(m，1H)；
IR(NEAT)：2955，2237，1780，1722，1479，1402，1172，1132，1080cm-1；
MS(ES)：m/z336.2(M+1)；
RT＝49.84min，ee＝97.26％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：209℃。
异构体2(来自实施例1.0的异构体2)：
产物的Wt：0.008g(38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.22(d，J＝8.4Hz；1H)，5.25-5.08(m，1H)，3.04(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25-2.22(m，1H)；2.21-2.16(m，2H)，2.09-2.01(m，1H)，1.86-1.81(m，1H)；
IR(NEAT)：2957，2235，1780，1722，1479，1402，1130，1032，1011cm-1；
MS(ES)：m/z336.1(M+1)；
RT＝58.95min，ee＝86.89％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：200℃。
异构体3(来自实施例1.0的异构体3)：
产物的Wt：0.010g(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.22(d，J＝8.3Hz；1H)，{[5.23(t，J＝8.8Hz)，5.10(t，J＝8.8Hz)；1H}，3.04(s，3H)，2.47-2.37(m，1H)，2.28(s，3H)，2.23-2.22(m，1H)；2.21-2.17(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.84-1.81(m，1H)；
IR(NEAT)：2956，2237，1780，1722，1479，1402，1173，1134，1080cm-1；
MS(ES)：m/z336.1(M+1)；
RT＝48.91min，ee＝99.05％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：211℃。
异构体4(来自实施例1.0的异构体4)：
产物的Wt：0.009g(39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.22(d，J＝8.3Hz；1H)，[5.23(t，J＝8.5Hz)，5.10(t，J＝9.0Hz)；1H]，3.03(s，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.28(s，3H)，2.24-2.22(m，1H)；2.21-2.17(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.84-1.81(m，1H)；
IR(NEAT)：2961，2237，1780，1722，1479，1402，1171，1132，1082cm-1；
MS(ES)：m/z336.2(M+1)；
RT＝56.27min，ee＝93.08％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：204℃。
通过X-射线晶体结构证实异构体4的绝对构型，为2-氯-4-((5R，6S)-6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基-苄腈。
实施例1.5：
(S)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈 1.5(i)；和
(R)-2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈 1.5(ii)的制备
在-78℃将三氟化二乙基氨基硫(DAST)(0.012mL，0.09mmol)滴加到冷的搅拌的实施例1.0的异构体3和4(0.020g，0.06mmol)在干二氯甲烷(2mL)中的溶液中。使该反应混合物达到室温，搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和碳酸氢钠水溶液使该反应混合物猝灭，用二氯甲烷(2x5mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
异构体1(来自实施例1.0的异构体3)：
产物的Wt：0.003g(13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz；1H)，7.23(d，J＝8.3Hz；1H)，6.42(d，J＝3.5Hz；1H)，5.54-5.50(m，1H)，2.90(s，3H)，2.70-2.66(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，2.27(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)，
IR(NEAT)：2924，2235，1776，1719，1479，1398，1161，1134cm-1；
MS(ES)：m/z316.1(M+1)；
RT＝60.25min，ee＝98.38％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210nm，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：181℃。
异构体2(来自实施例1.0的异构体4)：
产物的Wt：0.002g(9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz；1H)，7.23(d，J＝8.3Hz；1H)，6.42-6.41(dd，J1＝1.5Hz&J2；3.9Hz；1H)，5.54-5.50(m，1H)，2.90(s，3H)，2.73-2.67(m，2H)，2.66-2.51(m，1H)，2.27(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)，
IR(NEAT)：2924，2235，1776，1720，1479，1398，1275，1132cm-1；
MS(ES)：m/z316.2(M+1)；
RT＝66.42min，ee＝93.22％[Cellulose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，溶剂C＝MeOH，λ＝210am，90/10溶剂A/溶剂B]；
MP：180℃。
实施例1.6：2-氯-4-(6-(羟基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈1.6的制备
a)2-氯-4-(6-((甲氧基甲氧基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈
在室温将氧化亚酮(1.7g，0.01moles)加入到搅拌的6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-2，4-二酮(结构单元B15)(1.4g，0.006moles)在二甲基乙酰胺(5mL)和2-氯-4-碘-3-甲基苄腈(1.7g，0.006moles)中的溶液中。将该反应混合物加热至160℃，搅拌18h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS(LC-MS)：m/z378.1(M+1)；
b)2-氯-4-(6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬 -3-基)-3-甲基苄腈
在室温在密封试管内向搅拌的如步骤a)中得到的2-氯-4-(6-((甲氧基甲氧基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(0.85g，0.002moles)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.94g，0.007moles)，然后加入碘甲烷(0.3mL，0.004moles)。将该反应混合物加热至100℃，在相同温度下搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.3g，33％)。
MS(LC-MS)：m/z392.2(M+1)。
c)2-氯-4-(6-(羟基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈
在室温将2N盐酸(3.0mL)加入到搅拌的如步骤b)中得到的2-氯-4-(6-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(0.3g，0.007moles)在甲醇(3mL)中的溶液中。将该反应混合物加热至70℃，在相同温度下搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，减压浓缩该反应混合物。用水稀释残余物，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.19g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝7.6Hz；1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91-3.90(m，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.12-3.00(3s，3H)，2.34-2.27(3s，3H)，2.16-2.00(m，6H)；
MS(LC-MS)：m/z348.1(M+1)；
MP：157℃。
实施例1.7：2-氯-4-(1，6-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈1.7的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用2-甲基-1-(甲基氨基)环戊烷腈(结构单元B26)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为4种异构体的混合物(0.54g，46％)。通过制备型HPLC分离异构体。
HPLC方法：柱：Lux Amylose-2；柱尺寸：(250x21.2mm)；5μm；流动相A：正-己烷；B：IPA(70：30)；流速：17.0ml/min；波长：241.0nm。
RT-异构体1：25.66min；RT-异构体2：27.97min；RT-异构体3：28.67min；RT-异构体4：34.15min。
异构体1：
产物重量：10mg(5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99-7.96(m，1H)，7.58-7.38(m，1H)，2.89(d，J＝3.4Hz；3H)，2.39-2.32(m，3H)，2.20(s，3H)，2.11-2.07(m，1H)，1.93-1.77(m，4H)，1.64-1.62(m，1H)，0.94(t，J＝6.9Hz；3H)；
MS(LC)：m/z332.1(M+1)。
Chiral HPLC：RT＝12.90min，ee＝98.67％[Chiralcel OD-H，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA，溶剂C＝MeOH，λ＝241nm，80/20溶剂A/溶剂B]；
异构体2：
产物重量：10mg(5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99-7.96(m，1H)，7.58-7.38(m，1H)，2.89(s，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.21(s，3H)，2.13-2.11(m，1H)，1.99-1.77(m，4H)，1.64-1.59(m，1H)，0.94(t，J＝6.9Hz；3H)；
MS(LC)：m/z332.1(M+1)。
Chiral HPLC：RT＝15.58min，ee＝99.95％[Chiralcel OD-H，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA，溶剂C＝MeOH，λ＝215nm，80/20溶剂A/溶剂B]；
异构体3：
产物重量：20mg(10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99-7.96(m，1H)，7.58-7.49(m，1H)，2.98(d，J＝2.9Hz；3H)，2.39-2.31(m，1H)，2.20(s，3H)，2.16-2.14(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.78-1.62(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，0.99(t，J＝6.8Hz；3H)；
MS(LC)：m/z332.1(M+1)。
Chiral HPLC：RT＝26.67min，ee＝99.37％[Lux Amylose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA，溶剂C＝MeOH，λ＝241nm，70/30溶剂A/溶剂B]；
MP：140℃。
异构体4：
产物重量：20mg(10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99-7.96(m，1H)，7.58-7.49(m，1H)，2.97(d，J＝3.0Hz；3H)，2.39-2.33(m，1H)，2.23-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.99-1.77(m，1H)，1.62-1.54(m，1H)，0.99(t，J＝6.8Hz；3H)；
MS(LC)：m/z 332.1(M+1)。
Chiral HPLC：RT＝31.39min，ee＝96.63％[Lux Amylose-2，溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA，溶剂C＝MeoH，λ＝241nm，70/30溶剂A/溶剂B]；
MP：164℃。
实施例2.0：2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈的两种异构体2.0(i)和2.0(ii)的制备
a)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)-甲 基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-甲酰基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(结构单元B2)(1.4g，0.004moles)在MeOH(20mL)中的溶液中加入4-氨基-2-氯-3-甲基苄腈(0.67g，0.004moles)和AcOH(6mL)，将该反应混合物搅拌15分钟，然后缓慢地温至室温，再搅拌3h。然后冷却至0℃，向其中加入NaCNBH3(0.33g，4.8mmol)，将该反应混合物搅拌16h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用氯化铵使该反应混合物猝灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，7％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：0.62g(31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.90(t，J＝7.4Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.25(m，1H)，3.10(m，1H)，2.70(m，1H)，2.24(s，3H)，2.00-1.55(m，6H)，1.43(s，9H)，0.93(s，9H)，0.12(s，6H)。
MS(ES)：m/z494[M+1]。
b)(1-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)-2-羟基环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向搅拌的(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g，0.008moles)在THF(15mL)中的溶液中加入TBAF(1.27mL，0.001moles)，搅拌30分钟。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：0.29g(90％)。
MS(ES)：m/z378[M-1]。
c)2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)-环戊基 乙酸酯
向搅拌的(1-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)-2-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.007moles)在DCM(12mL)中的溶液中加入乙酐(0.07mL，0.007moles)、TEA(0.08mL，0.007moles)，在0℃加入催化量的DMAP，在室温搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物的Wt：0.33g(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.8Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.12(t，J＝7.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.49-3.21(m，2H)，2.66(s，1H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)，1.88-1.55(m，6H)，1.45(s，9H)；
MS(ES)：m/z420[M-1]。
d)2-氨基-2-(((-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)环戊基乙酸酯
在0℃向搅拌的2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-氨基)甲基)环戊基乙酸酯(0.33g，0.007moles)在DCM(20mL)中的溶液中加入TFA(0.9mL，11mmol)，在室温持续搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用碳酸氢钠碱化该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
产物的Wt：0.18g(71％)。
MS(ES)：m/z320[M-1]。
e)3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基乙酸酯
在0℃向搅拌的2-氨基-2-(((3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基)甲基)环戊基乙酸酯(0.18g，0.5mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入COCl2(0.328mL，0.6mmol)和DIPEA(0.15mL，0.8mmol)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙醚洗涤粗反应混合物，得到标题化合物。
粗产物的Wt：0.16g(82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，5.01-4.99(m，1H)，3.79-3.66(m，2H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，1.88-1.55(m，6H)；
MS(ES)：m/z348[M+1]。
f)3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基乙酸 酯
在0℃向搅拌的3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基乙酸酯(0.16g，0.4mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.018g，0.4mmol)，然后加入MeI(0.029mL，0.4mmol)，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
粗产物的Wt：0.07g(42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，5.16-5.13(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)，2.96(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10(s，3H)，2.03-1.63(m，6H)；
MS(ES)：m/z362[M+1]。
g)2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈2.0
向搅拌的3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-基乙酸酯(0.07g，0.2mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.053g，0.3mmol)，将该反应混合物在室温搅拌2h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则减压除去MeOH，用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用乙醚洗涤粗反应混合物，得到标题化合物，为异构体混合物。
产物的Wt：0.04g(65％)。
通过制备型HPLC分离异构体(柱：Lux Cellulose-2(250x4.6mm)5μm和流动相：A：n-己烷：B：0.1％TFA的乙醇50：50溶液，流速0.8mL/min，波长在282nm)。
异构体1
RT：8.16mins。
异构体2
RT：9.93mins。
为了纯化，对每种异构体使用相同方法、应用制备型柱Lux Cellulose-2(250x21.2mm)5μm，流速为16mL/min。
两种异构体的NMR数据类似：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.56-3.39(m，2H)，3.03(s，3H)，2.34(s，3H)，2.08-1.61(m，6H)；
MS(ES)：m/z320[M+1]。
实施例3.0：2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄 腈3.0的制备
a)2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈
在0℃将三乙胺(2.5mL，0.02moles)滴加到搅拌的1-(甲基氨基)环戊烷腈(结构单元B3)(1.5g，0.01moles)在二氯甲烷(15mL)和2-氯-4-异硫氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A1)(2.5g，0.01moles)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于甲醇(15mL)和2N HC1(5mL)，然后加热至回流3h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用水、盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为霜色固体(1.3g，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.27-2.26(m，1H)，2.23(s，3H)，2.21-2.19(m，1H)，2.09-1.92(m，6H)；
MS(ES)：m/z349.9(M+1)。
b)2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈3.0
在0℃将水合氯化钌(III)(0.25mg，0.0002moles)逐步加入到搅拌的如步骤a)中得到的2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈(1.3g，0.004moles)和高(偏)碘酸钠(1.25g，0.006moles)在四氯化碳(5mL)、水(10mL)和乙腈(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌12h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠水溶液使反应混合物猝灭。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该反应混合物。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱法纯化粗化合物(硅胶，30-35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为灰色固体0.48g，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，3.0(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21-2.15(m，2H)，2.05-1.89(m，6H)；
IR(KBr)：3102，2965，2235，1769，1713，1591，1479，1322，1277，1150cm-1；
MS(ES)：m/z318.1(M+1)；
MP：154℃。
实施例3.1：2-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈3.1的制备
a)2-氯-4-(1-(2-甲基乙基)-4-氧代-2-硫代-1，3-二杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈
使用与实施例1.0步骤a类似的方法、应用结构单元B4合成标题化合物。
产物的Wt：1.1g(54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，3.90-3.78(m，4H)，3.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.21-2.17(m，4H)，1.99-1.93(m，4H)；
MS(ES)：m/z378.1(M+1)。
b)2-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈3.1
使用与实施例1.0步骤b类似的方法合成标题化合物。
产物的Wt：0.25g(24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，3.67-3.64(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.38(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19-2.04(m，4H)，1.96-1.88(m，4H)；
IR(NEAT)：2936，2235，1773，1717，1591，1479，1409，1163，1117cm-1；
MS(ES)：m/z362.0(M+1)；
MP：115℃。
实施例3.2：2-氯-4-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈3.2的制备
a)2-氯-4-(1-乙基-4-氧代-2-硫代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈
使用与实施例1.0步骤a类似的方法、应用结构单元B5合成标题化合物。
产物的wt：1.0g(49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90-7.60(dd，J1＝10.2Hz&J2＝13.5Hz；1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.81-3.75(m，1H)，2.38(s，3H)，2.24-2.02(m，5H)，1.99-1.82(m，2H)，1.45(t，J＝7.1Hz，1H)；
MS(ES)：m/z348.1(M+1)。
b)2-氯-4-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈3.2
使用与实施例1.0步骤b类似的方法合成标题化合物。
产物的Wt：0.05g(26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，3.44-3.39(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23-2.16(m，2H)，2.01-1.97(m，4H)，1.95-1.90(m，2H)，1.35(t，J＝7.4Hz，3H)；
MS(ES)：m/z332.1(M+1)；
MP：94℃。
实施例4.0：
2-氯-4-((5S，6R)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈4.0(i)；
2-氯-4-((5R，6S)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈4.0(ii)：
2-氯-4-((5S，6S)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈4.0(iii)；和
2-氯-4-((5R，6R)-6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈4.0(iv)的制备
a)1-氰基-2-(甲氧基甲氧基)环戊基(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基甲酸酯
向搅拌的1-羟基-2-(甲氧基甲氧基)环戊烷腈(结构单元B7)(0.38g，2.2mmol)在干二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入在干二氯甲烷(5ml)中的2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(0.504g，2.2mmol)。在0℃滴加三乙胺(0.62mL，4.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌14h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤。然后减压浓缩该反应混合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物。
产物重量：0.33g(41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69-7.65(m，1H)，7.36-7.28(m，1H)，4.72-4.63(m，2H)，4.31-4.27(m，1H)，3.33(s，3H)，2.43-2.19(m，9H)；
MS(ES)：m/z363.9(M+1)。
b)2-氯-4-(6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈4.0
在室温向搅拌的1-氰基-2-(甲氧基甲氧基)环戊基(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)氨基甲酸酯(0.33g，0.9mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入2N HCl(2mL)，然后将其回流1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为4种异构体的混合物0.06g(17％)。通过制备型HPLC分离异构体。
产物重量：0.06g(17％)(混合物)
该混合物的NMR和MP数据：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(d，J＝6.8Hz，1H)，4.16-4.18(m，1H)，2.24(s，3H)，2.03-1.99(m，2H)，1.83-1.70(m，4H)。MS(ES)：m/z319.1(M-1)；
MP：150℃。
HPLC方法：柱：Phenomenex cellulose-2；溶剂A＝己烷，溶剂B＝IPA(0.1％TFA)；λ＝210nm；85/15溶剂A/溶剂B；流速：1.0mL/min。
异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.05(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，7.72-7.45(m，1H)，5.96-5.94(m，1H)，4.20-4.18(m，1H)，2.33-2.19(m，5H)，2.03-1.99(m，1H)，1.85-1.67(m，3H)；
MS(ES)：m/z319.1(M-1)；
RT＝27.90min，ee＝99.20％；
MP：148℃。
异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.05(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，7.72-7.45(m，1H)，5.96-5.94(m，1H)，4.19-4.17(m，1H)，2.33-2.21(m，5H)，2.03-2.02(m，1H)，1.85-1.67(m，3H)；
MS(ES)：m/z319.1(M-1)；
RT＝20.89min，ee＝99.22％；
MP：144℃。
异构体3：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.δ5(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，4.54-4.53(m，1H)，2.44-2.42(m，1H)，2.34(s，2H)，２.30(s，1H)，2.26-2.20(m，2H)，2.17-1.99(m，3H)；
MS(ES)：m/z 319.3(M-1)；
RT＝36.14min，ee＝96.91％；
异构体4：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝5.8Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，2.45-2.41(m，1H)，2.34-2.20(m，5H)，2.17-1.99(m，3H)；
MS(ES)：m/z319.1(M-1)；
RT＝43.13min，ee＝98.32％；
MP：108℃。
实施例4.1：2-氯-4-(6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈4.1的制备
a)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬 -3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
在0℃向搅拌的2-氯-4-(6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(4.0)(0.5g，1.56mmol)在干二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入咪唑(0.425g，6.25mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.585g，3.9mmol)，在室温持续搅拌12h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.355g(53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66-7.63(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，4.51-4.41(m，1H)，2.42-2.23(m，3H)，2.19-1.87(m，6H)，0.88(s，9H)，0.10(s，6H)。
b)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
在0℃向搅拌的化合物4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.1g，0.23mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中缓慢地加入硼氢化钠(0.043g，1.15mmol)，在室温持续搅拌1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.064g(64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，5.30(d，J＝7.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.65-1.38(m，6H)，0.83(s，9H)，0.10(s，6H)。
MS(ES)：m/z437.2(M+1)。
c)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺 [4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈：
在0℃向搅拌的化合物4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.07g，0.16mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入碘甲烷(0.015ml，0.24mmol)，然后逐步加入氢化钠(0.016g，0.4mmol)。在室温持续搅拌1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.020g(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.07(t，J＝7.8Hz，1H)，3.18(s，3H)，2.44(s，3H)，2.17-1.86(m，5H)，0.89(s，9H)，0.14-0.10(m，6H)；
MS(ES)：m/z451.3(M+1)。
d)2-氯-4-(6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄 腈4.1
在0℃向搅拌的化合物4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.02g，0.044mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入3N HCI(0.5mL)，然后在室温持续14h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用乙酸乙酯、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.005g(36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.95(d，J＝8.3Hz，IH)，7.59(d，J＝8.3Hz，IH)，5.45(d，J＝5.8Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.07(q，1H)，3.18(s，3H)，2.08(s，1H)，1.94-1.83(m，2H)，1.75-1.59(m，3H)；
MS(ES)：m/z337.1(M+1)；
IR：3410，2951，2236，1746，1719，1425cm-1。
实施例5.0：(S)-2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基) 苄腈5.0(i)和(R)-2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基) 苄腈5.0(ii)的制备
a)4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈
在-78℃向搅拌的4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.02g，0.046mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂(0.1mL，0.12mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌3h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用饱和碳酸钠溶液(0.83mL)使该反应混合物猝灭。将其温至0℃，滴加30％过氧化氢溶液(0.083mL)，在相同温度下持续搅拌30min。用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物，用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，直接用于下一步。
产物重量：0.018g(90％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，5.30(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(t，J＝7.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.65-1.35(m，6H)，0.83(s，9H)，0.10-0.07(m，6H)；
MS(ES)：m/z437.4(M+1)。
b)2-氯-4-(6-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈
将4-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-2-氯-3-甲基苄腈(0.018g，0.041mmol)溶于干二氯甲烷(2mL)，在-78℃加入三乙基硅烷(0.08mL，0.5mmol)，然后添加三氟化硼-二乙基醚合物(0.08mL，0.63mmol)。在-78℃2h后，再加入一定量的三乙基硅烷(0.08mL，0.5mmol)和三氟化硼二乙基醚合物(0.08mL，0.63mmol)，在0℃持续搅拌14h。用饱和碳酸钠溶液使该反应混合物猝灭，然后用二氯甲烷稀释。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为4种异构体的混合物0.111g(38％)。
产物重量：0.076g(26％)(混合物)。
下列NMR、MS和IR数据涉及异构体混合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，2.29(s，3H)，2.08-2.06(m，1H)1.90-1.85(m，2H)，1.63-1.59(m，3H)。
MS(ES)：m/z307.1(M+1)。
IR：3294，2922，2236，1742，1589，1487cm-1。
通过制备型HPLC分离异构体。
HPLC方法：柱：Lux cellulose-2；溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH；λ＝260nm；60/40溶剂A/溶剂B，流速：0.8mL/min。
异构体1：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(d，J＝6.3Hz，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，2.29(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.63-1.59(m，3H)；
MS(ES)：m/z307.1(M+1)；
RT＝9.12min，ee＝99.56％；
MP：157℃。
异构体2：
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，5.35(d，J＝5.8Hz，1H)，4.08-4.06(m，1H)，3.85-3.83(m，2H)，2.29(s，3H)，2.08-2.04(m，1H)，1.93-1.85(m，2H)，1.63-1.59(m，3H)；
MS(ES)：m/z307.1(M+1)；
RT＝12.74min，ee＝99.28％；
MP：157℃。
可以不将另外的两种异构体分离为纯产物。
c)2-氨-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氨杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈5.0
异构体1
在0℃向搅拌的2-氯-4-(6-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(步骤b中得到的异构体1)(0.015g，0.046mmoles)在干二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.01mL，0.076mmol)，然后在室温持续1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.004g(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26-6.24(m，1H)，5.89-5.87(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.52-2.48(m，3H)，2.39(s，3H)，2.21-2.17(m，2H)。
MS(ES)：m/z289.2(M+1)。
IR：3451，2972，2928，2232，1753，1589，1479cm-1。
异构体2
在0℃向搅拌的2-氯-4-(6-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(步骤b中得到的异构体2)(0.015g，0.000046moles)在干二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(0.01ml)，将该反应混合物在室温搅拌1h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则用二氯甲烷、水稀释该反应混合物，萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)。
产物重量：0.004g(28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，6.26-6.24(m，1H)，5.89-5.87(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.55-2.48(m，3H)，2.39(s，3H)，2.21-2.16(m，2H)。
MS(ES)：m/z288.9(M+1)。
IR：2930，2855，2234，1753，1589，1479cm-1。
实施例6.0：2-氯-4-(7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈6.0的制备
使用与实施例1.2类似的方法、应用3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基氨基)环戊烷腈(结构单元B6)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)合成标题化合物。
产物的Wt：0.150g(8％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99-7.97(dd，J1＝8.3Hz&J2＝1.5Hz；1H)，7.58-7.54(dd，J1＝8.3Hz&J2＝7.8Hz；1H)，4.99-4.97(m，1H)，4.30(s，1H)，2.96(s，3H)，2.33-2.22(m，1H)，2.20-2.18(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)；
MS(ES)：m/z333.9(M+1)。
实施例6.1：2-氯-4-(7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲 基苄腈的两种异构体6.1(i)和6.1(ii)的制备
使用与实施例2.1类似的方法、以化合物6.0为原料得到标题化合物。通过HPLC方法分离2种异构体产物。
HPLC方法：Chiral pak AD-H，溶剂A＝己烷，溶剂B＝EtOH，(A∶B＝50∶50)(用MeOH+流动相制备样品，超声处理)，λ＝210nm，50/50溶剂A/溶剂B。
异构体1：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.4Hz；1H)，7.25-7.22(dd，J1＝2.5Hz&J2＝5.9Hz；1H)，5.43-5.30(m，1H)，2.98(s，3H)，2.62-2.52(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.26(s，3H)，2.14-2.06(m，2H)；
IR(KBr)：2920，2235，1771，1715，1591，1479，1406，1134cm-1；
MS(ES)：m/z336.3(M+1)；
RT＝15.87min，ee＝99.81％；
MP：158℃。
异构体2：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝7.9Hz；1H)，7.25-7.22(dd，J1＝3.1Hz&J2＝5.9Hz；1H)，5.43-5.30(m，1H)，2.98(s，3H)，2.62-2.52(m，2H)，2.42-2.31(m，2H)，2.26(s，3H)，2.11-2.06(m，2H)；
IR(KBr)：2924，2234，1778，1720，1591，1479，1402，1136cm-1；
MS(ES)：m/z336.1(M+1)；
RT＝22.64min，ee＝99.49％；
MP：162℃。
实施例6.2：2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，7-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基) 苄腈6.2的制备
在0℃将戴斯-马丁试剂(DMP)(0.150g，0.37mmol)加入到搅拌的2-氯-4-(7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈(6.1)(0.05g，0.15mmol)在干二氯甲烷中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌12h。一旦原料消失(通过TLC监测)，则蒸发二氯甲烷，用EtOAc、水稀释残余物，萃取。用水、然后用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗化合物(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为霜色固体。
产物的Wt：0.042g(84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝7.8Hz；1H)，7.25(d，J＝7.8Hz；1H)，3.04(s，3H)，2.84-2.76(m，2H)，2.64-2.57(m，3H)，2.44-2.42(m，2H)，2.29-2.24(m，2H)；
MS(ES)：m/z332.2(M+1)；
MP：219℃。
实施例6.3：2-氯-4-(7，7-二氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈6.3的制备
使用与实施例2.1类似的方法、以化合物6.2为原料得到标题化合物。
通过柱色谱法纯化粗化合物(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为霜色固体。
产物的Wt：0.002g(18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝7.8Hz；1H)，7.22(d，J＝8.4Hz；1H)，3.04(s，3H)，2.82-2.72(m，1H)，2.54-2.39(m，3H)，2.38-2.28(m，IH)，2.27(s，3H)，2.25-2.24(m，1H)；
IR(KBr)：2957，2239，1768，1719，1591，1479，1406，1348，1143cm-1；
MS(ES)：m/z354.3(M+1)；
MP：184℃。
实施例7.0：2-氯-4-(4-亚氨基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈7.0的制备
在0℃将三乙胺(2.51mL，0.02moles)滴加到搅拌的1-(甲基氨基)环戊烷腈(结构单元B3)(1.50g，0.01moles)在二氯甲烷(15mL)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(2.33g，0.01moles)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌2h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。用二氯甲烷(3x150mL)萃取残余物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.45g，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10-6.50(m，1H)，2.97(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11(br s，4H)，1.94(br s，4H)；
IR(KBr)：3242，2959，2235，1732，1663，1591cm-1；
MS(ES)：m/z317.2(M+1)；
MP：199℃。
实施例8.0：2-氯-4-(1-(4-氰基苄基)-2，4-二氧代-1，3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈8.0的制备
在0℃将三乙胺(0.71mL，0.005moles)滴加到搅拌的4-(((1-氰基环戊基)氨基)甲基)苄腈(结构单元B8)(0.77g，0.003moles)在二氯甲烷(10mL)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(0.66g，0.003moles)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于甲醇(10mL)和2N HCI(4mL)，加热至回流4h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化(Phenomenex Luna C-18(2)(250X21.2mm)；105μm；流动相A：0.1％TFA；B：ACN；波长：200-400nm.)，溶解度：MeOH+DMSO+水+ACN)，得到标题化合物，为霜色固体(0.030g，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.65(dd，J1＝8.4Hz&J2＝2.4Hz；3H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，2.30(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，1.95-1.80(m，6H)；
IR(KBr)：2918，2231，1769，1715，1687，1556cm-1；
MS(ES)：m/z417.1(M-1)；
MP：195℃。
实施例8.1：2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二 氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈(8.1)的制备：
在0℃将三乙胺(0.22mL，2mmol)滴加到搅拌的1-(((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B9)(0.22g，1mmol)在二氯甲烷(5mL)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(0.73g，3.8mmol)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌16h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于甲醇(10mL)和2N HCl(4mL)，加热至回流4h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(15mg，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.00(d，J＝8.3Hz；1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.60(s，2H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08-2.02(m，3H)，1.79(br s，5H)；
IR(KBr)：2957，2237，1773，1715，1603cm-1；
MS(LC-MS)：In/z399.1(M+1)；
MP：134℃。
实施例8.2：2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(2-(吡啶-4-基)乙基-1，3-二氮杂螺[4.4]壬 -3-基)-3-甲基苄腈8.2的制备
使用用于合成实施例8.1的类似方法、应用1-((2-(吡啶-4-基)乙基)氨基) 环戊烷腈(结构单元B10)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色树胶状固体(0.003g，1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝5.4Hz；2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝5.4Hz，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.25(s，3H)，2.18-2.09(m，2H)，2.07-1.93(m，2H)，1.90-1.74(m，4H)；
MS(LC-MS)：m/z409.1(M+1)。
实施例8.3：2-氯-4-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂 螺[4.4]壬-3-基)-3甲基苄腈8.3的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-(((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B16)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物，通过柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.005g，2％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.00(d，J＝8.3Hz；1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.49-4.40(m，2H)，2.41(S，3H)，2.21(s，6H)，2.16-1.95(m，4H)，1.98-1.74(m，4H)；
IR(KBr)：2962，2235，1774，1714cm-1；
MS(LC-MS)：m/z413.2(M+1)；
MP：109℃。
实施例8.4：2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈8.4的制备
使用用于合成实施例8.1的类似方法、应用1-((吡啶-2-基甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B17)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.08g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝4.2Hz；1H)，7.71-7.61(m，3H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，4.71(d，J＝3.7Hz；2H)，2.30(s，3H)，2.17-2.01(m，2H)，2.00-1.84(m，6H)；
IR(KBr)：3084，2964，2929，2862，2237，1768，1712，1593cm-1；
MS(LC-MS)：m/z395.1(M+1)；
MP：179℃。
实施例8.5：2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3- 基)-3-甲基苄腈8.5的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-((吡啶-4-基甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B18)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，70％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.16g，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝4.4Hz；1H)，7.65(d，J＝8.3Hz；1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(d，J＝5.9Hz，2H)，4.59(d，J＝2.9Hz；2H)，2.31(s，3H)，2.20-2.14(m，2H)，1.95-1.80(m，6H)；
IR(KBr)：2962，2872，2235，1774，1720，1600，1562em-1；
MS(LC-MS)：m/z395.1(M+1)；
MP：76℃。
实施例8.6：2-氯-3-甲基-4-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮 杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈8.6的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-(((6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B21)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.02g，6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.48(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.65-4.56(m，2H)，2.45(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09-L86(m，4H)，1.76-1.74(m，4H)；
IR(KBr)：2961，2236，1773，1719cm-1；
MS(LC-MS)：m/z409.2(M+1)；
MP：177℃。
实施例8.7：2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮 杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈8.7的制备
使用与用于实施例8.)类似的方法、应用1-(((5-甲基噁唑-2-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B27)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(4mg，2％)，为淡黄色树胶状固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ.(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.3Hz，IH)，6.70(s，1H)，4.67(s，2H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20-2.14(m，2H)，2.0-1.86(m，6H)；
IR(Neat)：3018，2918，1720，1411em-1；
MS(ES)：m/z399(M+1)。
实施例8.8：2-氯-4-(1-((5-(羟基甲基)噁唑-2-基)甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂 螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈8.8
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-(((5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噁唑-2-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B28)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(22mg，14％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，IH)，5.17(t，J＝5.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.34(d，J＝4.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.03-1.98(m，4H)，1.82-1.75(m，4H)；
IR(KBr)：2958，2872，2237，1776，1720，1479cm-1；
LCMS：m/z415(M+1)。
实施例8.9：2-氯-3-甲基-4-(1-(噁唑-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬-3-基)苄腈8.9的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-((噁唑-5-基甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B29)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(20mg，5％)，为淡黄色树胶状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，IH)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(s，1H)，4.70(s，2H)，2.20(s，3H)，2.11-1.97(m，4H)，1.80-1.78(m，4H)；IR(Neat)：3128，2960，2873，2235，1776，1716，1413cm-1；
LCMS：m/z385(M+1)。
实施例8.10：2-氯-3-甲基-4-(1-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮 杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈(8.10)
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-(((2-甲基噁唑-5-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B30)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(5mg，2％)，为黄白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(d，J＝8.3Hz，IH)，7.94(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，4.41(d，J＝3.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08-2.03(m，4H)，1.81-1.77(m，4H)；
LCMS：m/z399(M+1)。
实施例9.0：2-氯-4-(1-(2-氟乙基)-2，4-二氧化-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.0
使用与用于合成实施例8.1类似的方法、应用1-((2-氟乙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B11)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为霜色固体(6mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz；1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，4.784.76(t，J＝4.4Hz，1H)，4.66-4.64(t，J＝4.4Hz，1H)，3.68-3.66(t，J＝3.9Hz，1H)，3.61-3.59(t，J＝3.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.07-1.92(m，6H)；
IR(KBr)：2965，2232，1769，1713，1591cm-1；
MP：123℃。
实施例9.1：2-氯-4-(1-(5-氰基戊基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.1的制备
使用与用于合成实施例8.1类似的方法、应用1-((5-氰基戊基)氨基)环戊烷腈(结构单元B12)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色树胶状固体(0.045g，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝8.4Hz；1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，3.37-3.27(m，4H)，2.19(s，3H)，2.12-2.09(m，IH)，2.03(br s，3H)，1.85-1.82(m，4H)，1.71-1.56(m，4H)，1.45-1.38(m，2H)；
IR(KBr)：2936，2235，1773，1717，1591cm-1；
MS(LC-MS)：m/z399.2(M+1)。
实施例9.2：2-氯-4-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-3-甲基苄腈9.2
使用与用于合成实施例8.1类似的方法、应用1-((2-(2-氟乙氧基)乙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B13)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，12％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.060g，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.98(d，J＝8.3Hz；1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59-4.45(m，2H)，3.73-3.63(m，4H)，3.52-3.44(m，2H)，2.24-2.01(m，6H)，1.98-1.77(m，4H)；
MS(LC-MS)：m/z394.1(M+1)；
MP：112℃。
实施例9.3：2-氯-4-(1-(2-(氰基甲氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-3-甲基苄腈9.3的制备
使用与用于合成实施例8.1类似的方法、应用1-((2-(氰基甲氧基)乙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B14)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为粘稠液体(0.020g，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99(d，J＝7.8Hz；1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.76(d，J＝4.9Hz；1H)，3.52(s，2II)，2.32-2.07(m，7H)，1.82-1.26(m，4H)；
MS(LC-MS)：In/z387.1(M+1)。
实施例9.4：2-氯-4-(1-(3-氰基丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.4的制备
使用与用于合成实施例8.1类似的方法、应用1-((3-氰基丙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B19)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色树胶状固体(8mg，4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.3Hz；1H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，3.55-3.42(m，2H)，2.53-2.49(m，2H)，2.26(s，3H)，2.23(t，J＝7.1Hz；2H)，2.15-2.10(m，2H)，2.00-1.90(m，6H)；
IR(KBr)：2958，2872，2235，1772，1716，1591cm-1；
MS(LC-MS)：m/z371.0(M+1)。
实施例9.5：2-氯-4-(1-异丁基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基 苄腈9.5的制备
使用与实施例8.1类似的方法、应用1-(异丁基氨基)环戊烷腈(结构单元B20)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，15％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.14g，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.25(s，3H)，2.22-2.11(m，3H)，2.04-1.91(m，4H)，1.89-1.86(m，2H)，0.98(d，J＝6.8Hz；6H)；
IR(KBr)：2960，2872，2235，1772，1716，1591cm-1；
MS(LC-MS)：m/z360.2(M+1)；
MP：115℃。
实施例9.6：2-氯-4-(1-(4-氰基丁基)-2，4-二氧代-L3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈8.6的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-((4-氰基丁基)氨基)环戊烷腈(结构单元B22)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色半固体(1.0g，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.98(d，J＝8.3Hz；1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，2.58-2.54(m，3H)，2.22-2.19(m，3H)，2.13-2.12(m，1H)，2.10-1.98(m，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.66-1.59(m，2H)；
IR(KBr)：3445，2959，2872，2236，1773，1717em-1；
MS(LC-MS)：m/z385.2(M+1)。
实施例9.7：2-氯-4-(1-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.7的制备
使用与实施例8.1类似的方法、应用1-((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B23)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.52g，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.98(d，J＝8.4Hz；1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，4.91(t，J＝5.9Hz；1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.35-3.31(m，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.00(m，4H)，1.85-1.76(m，4H)；
IR(KBr)：3532，2961，2874，2236，1769，1712em-1；
MS(LC-MS)：m/z348.1(M+1)；
MP：98℃。
实施例9.8：2-氯-4-(1-(2-氰基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.8的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-((2-氰基乙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B24)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为树胶状固体(0.040g，5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.99(d，J＝8.3Hz；1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，3.64-3.60(m，2H)，2.96-2.88(m，2H)，2.14-2.02(m，4H)，1.88-1.77(m，4H)；
IR(KBr)：3431，2967，2237，1775，1717em-1；
MS(LC-MS)：m/z357.1(M+1)。
实施例9.9：2-氯-4-(1-(3-氟丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3- 甲基苄腈9.9的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-((3-氟丙基)氨基)环戊烷腈(结构单元B25)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，35％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为树胶状固体(8mg，4％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.98(d，J＝8.3Hz；IH)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62-4.60(t，J＝5.8Hz，1H)，4.50-4.48(t，J＝5.4Hz，1H)，3.42-3.37(m，2H)，2.14-1.90(m，6H)，1.83-1.81(m，4H)；
IR(KBr)：2963，2930，2236，1769，1713cm-1；
MS(LC-MS)：m/z364.2(M+1)。
实施例10.0：2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬 -3-基)苄腈10.0
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用3-(甲基氨基)四氢呋喃-3-腈(结构单元B31)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(180mg)。通过制备型HPLC方法分离2种异构体。
制备型HPLC条件：
柱名称：Lux cellulose-2(250mm X21.1mm)，5μm
流动相：A：正-己烷；B：异丙醇
梯度：ISOCRATIC，(A：B)(40：60)
流速：17mL/min
在17.24分钟洗脱峰1，在22.19分钟洗脱峰2。
异构体1：15mg(2％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.08(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.24(d，J＝12.2Hz，3H)；IR(KBr)：2958，2858，2237，1774，1718，1481，1406，829cm-1；LCMS：m/z320(M+1)。
异构体2：33mg(4％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.08(s，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.24(d，J＝12.2Hz，3H)。
实施例11.0：2-氯-4-(2，4-二氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4] 壬-3-基)-3-甲基苄腈11.0的制备
使用与用于实施例8.1类似的方法、应用1-(((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)环戊烷腈(结构单元B32)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)作为原料合成标题化合物。通过柱色谱法纯化(硅胶，40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(60mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(d，J＝8.3Hz；1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，3.97-3.92(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.62-3.58(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.81(t，J＝6.8Hz；1H)，2.25(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.10-1.90(m，5H)，1.73-1.70(m，1H)；
MS(LC-MS)：m/z388.2(M+1)；
MP：70℃。
实施例12.0：2-氯-3-甲基-4-(5-甲基-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基) 苄腈12.0
在0℃将三乙胺(3.0mL，0.02moles)滴加到搅拌的1-(甲基氨基)环丁烷腈(结构单元B33)(1.57g，0.014moles)在二氯甲烷(20mL)和2-氯-4-异氰酰基-3-甲基苄腈(结构单元A2)(2.74g，0.014moles)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌3h。一旦原料耗尽(通过TLC监测)，则减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于甲醇(15mL)和2N HCl(5mL)，加热至回流3h。将该反应混合物冷却至室温，倾倒在碎冰上，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。用盐水溶液洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为白色固体(0.26g，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.61(d，J＝8.3Hz；1H)，7.21(d，J＝8.3Hz；1H)，3.12(s，3H)，2.63-2.54(m，4H)，2.31-2.26(m，1H)，2.25(s，3H)，1.99-1.92(m，1H)；
MS(ES)：m/z304.1(M+1)。
MP：133℃。
实施例13.0：式(I)化合物的生物活性
上文实施例的化合物在上文所述测试1中显示如下EC50值。
材料和方法：
C2C12细胞得自ATCC(Cat#CRL-1772)并且维持在包含4mM L-谷氨酰胺、4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和1.5g/L碳酸氢钠和10％FBS的改进的DMEM中。
96-孔组织培养物处理的培养板-澄清平底BD Cat#353072
96-孔培养板白色Greiner Cat#655075
二氢睾酮(DHT)TCI Cat#A0462
OptiMEM Gibco Cat#31985
Lipofectamine 2000Invitrogen Cat#11668-019
使用来自Sigma Cat#PLED35的Genelute质粒小型制备试剂盒制备的在pcDNA3.1(+)质粒中的AR-FL和在pGL4.26质粒中的2XIDR17
Steadyglow荧光素酶测定系统Promega Cat#E2550
试验方案：
·将C2C12细胞以8000细胞/孔接种在96-孔培养板中的不含酚红且包含10％CS-FBS(活性炭脱色的胎牛血清)的DMEM中(Dulbecco改进的Eagle培养基)。
·第二天，用等摩尔比例的(雄激素受体-全长)AR-FL和2XIDR17-荧光素酶以200ng/孔的总质粒浓度、应用Lipofectamine 2000、按照制造商的方案转染细胞。
·转染后，83ng的AR-FL和117ng的2XIDR17-荧光素酶在12.5μl的OptiMEM中-混合物A。将0.4μl的Lipofectamine 2000加入到12.5μl的OptiMEM中并且在室温温育5min-混合物B。混合2种混合物A和B并且在室温再温育15分钟。再加入50μl的OptiMEM，适度混合，将该混合物加入到96-孔培养板中的细胞中。上述用量是96-孔培养板的每个孔的要求。对于整个培养板制备主混合物，其中使用按比例的用量。
·转染后5h，将化合物加入到不含酚红且包含10％CS-FBS的DMEM中的各孔中，维持DMSO终浓度为0.5％。典型剂量响应曲线从10μM开始且包括7-点log稀释度，一式三份进行。
·与化合物一起温育过夜后，将100ul的稳定辉光试剂的工作溶液加入到各孔中。
·将培养板放入振荡器15min，结束时，将包含荧光素酶的裂解物转入白色平底培养板并且用Victor在发光环境下读取。
·背景扣除的计数(来自DMSO对照孔的发光被视为背景)用于计算活性百分比，相对于1μM(二氢睾酮)DHT的活性表示(在每个培养板中，包括至少两组一式三份的1μM DHT)。数据拟合：通过相应的函数、使用非线性最小二乘法回归、用GraphpadPrism 4.0(Graphpad Software，San Diego，CA，USA)拟合8种化合物浓度的化合物的EC50曲线。
表1
*％生物活性(C2C12细胞)100nM/5μM
**在5μM浓度下，＜10％活性
化合物2-氯-4-(2，4-二氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈在100nM/5μM下分别显示5％和12％的生物活性(C2C12细胞)。
化合物2-氯-4-(4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(4-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(6-羟基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(6-氟-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈和2-氯-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-3-甲基-4-(1-(2-吗啉代乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈、2-氯-4-(1-(2-乙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(1-(2-异丁氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈、2-氯-4-(1-(2-异丙氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈在上述测试1中显示具有EC50值＞30μM的效力。

Claims (14)

1.游离形式或药学可接受的盐形式的式(I-1)化合物：
其中
X是O或N(R8)；
Y是CH2、(C＝NH)、(C＝O)、(C＝S)或CH(OR9)；
Z是O或S；
R1是C1-C3烷基；
R2是卤素；
A选自：
·可以包含1个O原子的4-元饱和环，该环是未取代的或被RA取代1次或2次；或
·可以包含1个O原子的5-元饱和或不饱和非芳族环，该环是未取代的或被RA取代1次或2次；
RA每次出现时独立地选自羟基、卤素、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基或同一碳原子处的2个RA一起形成氧代基团；
R8是任选地被氰基取代的C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，其中烷氧基部分任选地被氰基或卤素取代；或
R8是-(CH2)n-B；
n是1或2；
B是可以包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5--6-元芳族或非芳族环，该环是未取代的或被RB取代1次或2次；
RB每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-C6烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
2.游离形式或药学可接受的盐形式的式(I)化合物：
其中
X是O或N(R8)；
Y是CH2、(C＝O)、(C＝S)或CH(OR9)；
Z是O或S；
R1是C1-C3烷基；
R2是卤素；
R3是氰基；
R4和R5独立地选自氢、羟基或卤素；或R4和R5一起形成氧代基团；
R6和R7独立地选自氢、羟基或卤素；或R6和R7一起形成氧代基团；
或
R4和R6一起形成价键，且R5和R7各自为氢；
R8是C1-C3烷基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基-C1-C3烷基；
R9是氢或C1-C3烷基。
3.游离形式或药学可接受的盐形式的式(Ia)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
4.游离形式或药学可接受的盐形式的式(Ib)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
5.游离形式或药学可接受的盐形式的式(Ic)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
6.游离形式或药学可接受的盐形式的式(Id)化合物：
其中X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R8和R9如涉及式(I)化合物中所定义。
7.根据权利要求1-6任一项的游离形式或药学可接受的盐形式的化合物，
其中X是-N(CH3)，Y是-(C＝O)，且和Z是O。
8.根据权利要求1-7任一项的游离形式或药学可接受的盐形式的化合物，
其中R1是甲基，且R2是氯。
9.根据权利要求1的游离形式或药学可接受的盐形式的化合物，其选自：
2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，6-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(4，6-二羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-乙基-6-羟基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-乙基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-2，4-二氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-羟基-4-甲氧基-2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(2-氧代-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3-基)苄腈；
2-氯-4-(7-羟基-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4，7-三氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(7，7-二氟-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(6-(羟基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1，6-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(4-亚氨基-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(4-氰基苄基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(2，4-二氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((5-甲基噁唑-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-((5-(羟基甲基)噁唑-2-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-(噁唑-5-基甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-((2-甲基噁唑-5-基)甲基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(1-(2-氟乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(5-氰基戊基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-(氰基甲氧基)乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(3-氰基丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-异丁基-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(4-氰基丁基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-羟基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(2-氰基乙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-4-(1-(3-氟丙基)-2，4-二氧代-1，3-二氮杂螺[4.4]-壬-3-基)-3-甲基苄腈；
2-氯-3-甲基-4-(1-甲基-2，4-二氧代-7-氧杂-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)苄腈；
2-氯-4-(2，4-二-氧代-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1，3-二氮杂螺[4.4]壬-3-基)-3-甲基苄腈；和
2-氯-3-甲基-4-(5-甲基-6，8-二氧代-5，7-二氮杂螺[3.4]辛-7-基)苄腈。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或药学可接受的盐形式的根据权利要求1-9任一项的化合物和一种或多种药学可接受的载体。
11.组合产品，其包含治疗有效量的游离形式或药学可接受的盐形式的根据权利要求1-9任一项的化合物和一种或多种治疗活性共活性剂。
12.根据权利要求1-9任一项的游离形式或药学可接受的盐形式的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-9任一项的游离形式或药学可接受的盐形式的化合物，其用于治疗或预防肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和癌性恶病质。
14.治疗选自肌萎缩病、骨质疏松症、少肌症、虚弱和癌性恶病质的障碍或疾病的方法，包括对受试者施用治疗有效量的游离形式或药学可接受的盐形式的根据权利要求1-9任一项的化合物。
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