WO2013005798A1 - 新規含窒素複素環誘導体 - Google Patents

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宮崎　豊
淳 灰谷
高志 工藤
石川　誠
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持田製薬株式会社
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing heterocyclic derivative useful as an effective phosphodiesterase 10 (PDE10) inhibitor.
  • PDE10 phosphodiesterase 10
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds and the use of such compounds in methods of treating certain central nervous system (CNS) disorders or other disorders.
  • CNS central nervous system
  • the invention also relates to methods of treating neurodegenerative and psychiatric disorders, such as schizophrenia and disorders involving cognitive deficits as symptoms.
  • Phosphodiesterase is a kind of intracellular enzyme involved in hydrolysis of nucleotide cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP) to each nucleotide monophosphate.
  • the cyclic nucleotides cAMP and cGMP are synthesized by adenylyl cyclase and guanylyl cyclase, respectively, and are known to serve as second messengers in various cellular pathways.
  • CAMP and cGMP function as intracellular second messengers that regulate many intracellular processes, particularly in neurons of the central nervous system. In neurons, this includes activation of cAMP and cGMP-dependent kinases, as well as the subsequent phosphorylation of proteins involved in acute regulation of synaptic transmission and neuronal differentiation and survival.
  • the complexity of cyclic nucleotide signaling is suggested by the molecular diversity of the enzymes involved in the synthesis and degradation of cAMP and cGMP. There are at least 10 adenylyl cyclase families, 2 guanylyl cyclases, and 11 phosphodiesterases.
  • various different types of neurons are known to express each of these classes of multiple isozymes, and there is ample evidence for compartmentalization and functional specificity of the various different isozymes within a given neuron. is there.
  • the primary mechanism for regulating cyclic nucleotide signaling is by phosphodiesterase-catalyzed cyclic nucleotide catabolism.
  • PDE families encoded by 21 different genes. Each gene typically results in multiple splice variants that further contribute to the diversity of isozymes.
  • the PDE family is functionally distinguished based on cyclic nucleotide substrate specificity, regulatory mechanisms, and sensitivity to inhibitors.
  • PDE is specifically expressed throughout the body including the central nervous system. As a result of these specific enzyme activities and localization, a variety of different PDE isozymes can perform specific physiological functions.
  • compounds that can selectively inhibit specific PDE families or isozymes are expected to provide specific therapeutic effects, fewer side effects, or both.
  • PDE10 is identified as a unique family based on primary amino acid sequence and specific enzyme activity. Homology screening of the EST database revealed mouse PDE10A as the first member of the PDE10 family of PDEs (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene. 234: 109-117, 1999). This mouse homologue has also been cloned (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999), and N-terminal splice variants of both rat and human genes have been identified. (Kotera, J.
  • Mouse PDE10A is a 779 amino acid protein that hydrolyzes both cAMP and cGMP to AMP and GMP, respectively.
  • Vmax is about 5 times greater in cGMP than cAMP, suggesting that PDE10 is a unique cAMP-inhibiting cGMPase (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999).
  • PDE10 family polypeptides exhibit low sequence homology compared to previously identified PDE families and are insensitive to certain inhibitors known to be specific for other PDE families Reference is made to US Pat. No. 6,350,603 as part of this specification which is shown.
  • PDE10 is also uniquely localized in mammals compared to other PDE families.
  • PDE10 mRNA is highly expressed only in the testis and brain (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266: 1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071. ⁇ 7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999).
  • PDE10 expression is highest in the striatum (caudate nucleus and putamen), nucleus accumbens, and olfactory nodule.
  • PDE10 mRNA Seeeger, TF et al., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000
  • PDE10 protein PDE10 protein
  • F., and Ryan, AM Immunohistochemical localization of PDE10 in the brain brain, William Harvey Research Conference "Phosphoesterase inPalseDenth, Month of Health 12 A detailed analysis of the expression pattern in the brain was performed.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2009/152825
  • Patent Document 2 International Publication No. 2010/027097
  • Patent Document 3 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2010/145668 pamphlet
  • Patent document 5 International publication 2011/036127 pamphlet
  • Patent document 5 International publication 2011/072694 pamphlet
  • Patent document 6 WO 2010/072695 pamphlet
  • Patent document 8 WO 2010/072696 pamphlet
  • Patent document 9 WO 2010/030027 (patent) Document 10
  • a fused ring containing a nitrogen-containing 6-membered ring and a nitrogen-containing 5-membered ring are bonded to both ends of the linker of the linker, and at a specific position of both side rings.
  • Psychiatric disorders are serious mental illnesses that greatly impair everyday life.
  • the symptoms of schizophrenia can be divided into two parts. In the acute phase, it is dominated by hallucinations and delusions called positive symptoms. When the excitement period weakens, so-called negative symptoms become conspicuous. These include cognitive impairment, social fear, reduced attention, indifference and impaired language learning and memory, impaired language fluency and motor function.
  • Several schizophrenia treatments are available, but current therapies for schizophrenia are not satisfactory.
  • EPS extrapyramidal symptoms
  • Clozapine has emerged as a benchmark to treat and recover positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia, but if it does not show EPS, it exhibits granulocytopenia as a major, potentially fatal side effect (Capuano et al., 2002). Year). Moreover, there are still many treatment-resistant cases (Lindenmayer et al., 2002).
  • PDE10 inhibitors there are always comprehensive problems in the development of these drugs, and they have not yet been put on the market. More specifically, for compounds having PDE10 inhibitory activity, for example, poor solubility, low metabolic stability and difficulty in systemic exposure by oral administration, and pharmacokinetics such as absorption and persistence. There are problems in usability and safety, such as poorness, induction or inhibition activity of drug metabolizing enzymes (for example, cytochrome P450, etc.) and high protein binding rate. There are also issues that can be identified at the clinical trial stage. There is a need to solve these problems as much as possible and to find highly effective compounds.
  • the present inventor has intensively studied to obtain a PDE10 inhibitor excellent in effectiveness, and as a result, the formula (I), the formula (I-1) and the formula (I-2) It has been found that the nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof has a PDE10 inhibitory action.
  • the compound of the present invention has an excellent PDE10 inhibitory action and has a useful improving action as a preventive or therapeutic drug for various psychiatric disorders including schizophrenia.
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising a salt or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the compound of the present invention is a compound having a PDE10 inhibitory action.
  • PDE10 inhibitor increases cranial activation by activating striatal activation by inhibiting cAMP degradation of striatal GABA nerves, and various mental disorders such as schizophrenia Has an improving effect.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient is useful as a preventive or therapeutic agent for various psychiatric disorders such as schizophrenia having excellent effectiveness.
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the formula (I) shown in the following embodiments or a salt thereof, a solvate thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, and the compound or a salt thereof. Salt, solvate pharmaceutical use, PDE10 inhibitor.
  • the present invention includes the following embodiments [1] to [8-5].
  • [Aspect of the Invention] [1] Formula (I) (Wherein X 1 and X 2 each independently represent CR 1 or N; R 1 in X 1 and X 2 is each independently a hydrogen atom, halogen, cyano, aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, C1-6 alkyl, C1-6 alkylthio, C1 Represents -6 alkoxy, NR 5 R 6 , COR 7 , or CONR 8 R 9 ;
  • the aryl and 5-6 membered heteroaryl in R 1 are aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, mono / di C1-6 alkyla
  • R 5 and R 6 in the NR 5 R 6 in R 1 are each independently a hydrogen atom, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, 3-6 membered cycloalkyl, C1- Represents 6 alkyl, or C1-6 alkoxy C1-6 alkyl,
  • the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, and 3-6 membered cycloalkyl in R 5 or R 6 may each independently a hydrogen atom, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, and 3-6 membered cycloalkyl in R 5 or R 6 may each independently a hydrogen atom, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, and 3-6 membered cycloalkyl in R 5 or R 6 may each independently a hydrogen atom, phenyl, 5-6
  • Benzene ring ring A to form a heteroaromatic 6-membered ring and fused ring adjacent a 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered cycloalkyl ring A is the same or different in R 2 1-2 May be replaced, R 2 represents halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl, C 1-6 hydroxyalkyl, or C 1-6 haloalkyl, Ring B is a 5-membered heteroaryl containing a nitrogen atom (the atom at the bonding position with the linker in Ring B is a carbon atom or a nitrogen atom), R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membere
  • X 1 , X 2 , L 1 , L 2 , ring A, ring B, R 1 to R 9 , R 5 ′ to R 6 ′ in formula (I) are the following formulas (I This is the same as the preferred example described in 1).
  • the alkyl moiety in the C1-6 alkyl, C1-6 alkylthio, and C1-6 alkoxy in R 1 is 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, halogen, hydroxy, C1-6 alkoxy, or 1 to 3 of the same or different oxo may be substituted,
  • the aryl and 5-6 membered heteroaryl in R 1 are aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, mono / di C1-6 alkylamino, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylsulfonyl, mono / di C1-6 alkylcarbamoyl, C1-6 alkoxycarbonyl or
  • the same or different C2-6 alkanoyl may be substitute
  • Benzene ring ring A to form a heteroaromatic 6-membered ring and fused ring adjacent a 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered cycloalkyl ring A is the same or different in R 2 1-2 May be replaced, R 2 represents halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl, C 1-6 hydroxyalkyl, or C 1-6 haloalkyl,
  • fused ring comprising ring A is selected from the group consisting of:
  • fused ring comprising ring A is selected from the group consisting of:
  • Ring B is a 5-membered heteroaryl containing a nitrogen atom (the atom at the bonding position with the linker in Ring B is a carbon atom or a nitrogen atom),
  • ring B is selected from the group consisting of the following (where all the positional isomers based on the substitution position of R 3 and the tautomerism of protons on the nitrogen atom are considered):
  • ring B is selected from the group consisting of the following (wherein all the positional isomers based on the substitution position of R 3 and the tautomerism of protons on the nitrogen atom are considered):
  • R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring,
  • R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring,
  • R 3 is a
  • R 4 is a substituent on the atom (carbon or nitrogen) adjacent to the nitrogen atom specified in ring B, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or nitrogen atom in the ring is directly bonded to ring B
  • ring B Represents a 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring, Preferably it represents phenyl or nitrogen-containing 6-membered heteroaryl
  • the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring in R 4 are each substituted with 1-2 halogens, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C1-6 haloalkyl.
  • the cyclopropane ring may be substituted with 1-2 halogen atoms
  • CH, and CH 2 in each of L 1 and L 2 are C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, oxo, hydroxy, halogen, or NR 5 'R 6 ' -2 may be substituted, and the C1-6 alkyl may be further independently 1-3 substituted with hydroxy, oxo, or NR 5 'R 6 ', and L 1 and L two C1-6 alkyl groups attached either to one of the CH 2 of 2 may form a cyclo ring of C3-6 saturated with both bonded carbon atoms, L 1, and L 2 NH in each may be substituted with C1-6 alkyl, and the C1-6 alkyl may be further substituted with 1-2 oxo or hydroxy, -NR 5 R 5 'and R 6' in the 'R 6' represents a hydrogen atom or C1-6 alkyl each independently,
  • CH 1 and CH 2 in each of L 1 and L 2 may be substituted by 1-2 with C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, or halogen.
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof Provided that the following partial structure including the ring B and the linker moiety L 2 -L 1 is a compound of the formula (I-1) having the specific structure listed below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the like: The solvate is excluded.
  • the fused ring comprising ring A is selected from the group consisting of: L 1 , L 2 , ring B, X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the embodiment [2]. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • ring B is selected from the group consisting of the following (where all the positional isomers based on the substitution position of R 3 and the tautomerism of protons on the nitrogen atom are considered):
  • R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring,
  • R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring,
  • R 3 is a substitu
  • R 4 is a substituent on the atom (carbon or nitrogen) adjacent to the nitrogen atom specified in ring B, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or nitrogen atom in the ring is directly bonded to ring B
  • ring B Represents a 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring, Preferably it represents phenyl or nitrogen-containing 6-membered heteroaryl
  • the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring in R 4 are each substituted with 1-2 halogens, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C1-6 haloalkyl.
  • You can, L 1 , L 2 , ring A, X 1 , X 2 , R 1 , and R 2 are the same as defined in the embodiment [2].
  • a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the alkyl moiety in the C1-6 alkyl, C1-6 alkylthio, and C1-6 alkoxy in R 1 is 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, halogen, hydroxy, C1-6 alkoxy, or 1 to 3 of the same or different oxo may be substituted,
  • the aryl and 5-6 membered heteroaryl in R 1 are aryl, 5-6 membered heteroaryl, 4-6 membered heteroaliphatic ring, halogen, hydroxy, carboxy, cyano, C1-6 alkyl, C2-6 alkynyl, C2-6 alkenyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, mono / di C1-6 alkylamino, C1-6 alkylthio, C1-6 alkylsulfonyl, mono / di C1-6 alkylcarbamoyl, C1-6 alkoxycarbonyl or 1-3 optionally substituted with the same or different C2-6 alkano
  • the fused ring containing ring A is selected from the group consisting of:
  • fused ring comprising ring A is selected from the group consisting of:
  • Ring B is selected from the group consisting of the following (where all the positional isomers based on the substitution position of R 3 and the tautomerism of the proton on the nitrogen atom are considered):
  • ring B is selected from the group consisting of the following (where all the positional isomers based on the substitution position of R 3 and the tautomerism of protons on the nitrogen atom are considered):
  • R 3 is a substituent on the nitrogen atom or carbon atom of ring B, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, CH 2 CN, CH 2 C (O) NH 2 , C1-6 arylalkyl, or C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring, Preferably represents C1-6 alkyl,
  • R 4 is a substituent on the atom (carbon or nitrogen) adjacent to the nitrogen atom specified in ring B, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or nitrogen atom in the ring is directly bonded to ring B
  • ring B Represents a 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring, Preferably it represents phenyl or nitrogen-containing 6-membered heteroaryl
  • the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring in R 4 are each substituted with 1-2 halogens, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, or C1-6 haloalkyl. You can,
  • CH and CH 2 in each of the linkers are substituted with 1-2 C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, oxo, hydroxy, halogen, or NR 5 'R 6 '
  • the C1-6 alkyl may be further independently substituted with 1-3 hydroxy, oxo, or NR 5 'R 6 ', and either one of L 1 and L 2
  • the two C1-6 alkyl groups bonded to CH 2 in the above may form a saturated C3-6 cyclo ring together with the bonded carbon atoms, and NH in each of L 1 and L 2 is C1 -6 alkyl may be substituted, the C1-6 alkyl may be further substituted with oxo or hydroxy 1-2, -NR 5 R 5 'and R 6' in the 'R 6' represents a hydrogen atom or C1-6 alkyl each independently,
  • CH 1 and CH 2 in each of L 1 and L 2 may be substituted by 1-2 with C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, hydroxy, or halogen. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • V represents CH or N
  • the following formula, which is a linker between a condensed ring containing ring A and ring B, As, -CH 2 -CH 2 -, - CH CH -, - C ⁇ C -, - CH 2 -O-, or -CH 2 -NH-, represent, or a cyclopropane ring formed below You can, The cyclopropane ring may be substituted with 1-2 halogen atoms,
  • CH in the respective linker is C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 haloalkyl, C2-6 alkenyl, hydroxy, halogen, or NR 5 have been 1-2 substituted with 'R 6'
  • the C1-6 alkyl may be further independently substituted with 1-3 of hydroxy, oxo, or NR 5 'R 6 ', and is bonded to CH 2 of either linker.
  • Two C1-6 alkyl groups may form a saturated C3-6 cyclo ring with the carbon atoms bonded together, and NH in each of the linkers may be substituted with C1-6 alkyl, C1-6 alkyl may be further substituted with 1-2 oxo or hydroxy, -NR 5 R 5 'and R 6' in the 'R 6' represents a hydrogen atom or C1-6 alkyl each independently,
  • CH, and CH 2 in each of the linkers may be substituted with 1-2 C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, hydroxy, or halogen, Ring A, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as defined in the embodiment [2]. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • [8] Use of the compound described in Embodiment [2]-[7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a PDE10 inhibitor.
  • [8-1] Use of the compound described in Embodiments [1]-[7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as a pharmaceutical composition.
  • [8-2] A pharmaceutical composition for treating psychotic disorders, delusional disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders, movement disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, obesity, and drug addiction, said disorder or condition
  • a pharmaceutical composition comprising an amount of a compound according to embodiments [1]-[7] effective for treatment, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • [8-3] A method of treating a disorder selected from a psychotic disorder, delusional disorder, and drug-induced psychosis; anxiety disorder, movement disorder, mood disorder, obesity, and neurodegenerative disorder for treating said disorder Including administering an effective amount of a compound according to embodiments [1]-[7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a subject in need of treatment for said disorder.
  • the disorder is dementia, Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction dementia, alcoholic dementia or other drug-related dementia, dementia associated with intracranial tumor or brain trauma, cognition associated with Huntington's disease or Parkinson's disease Or AIDS-related dementia; delirium; amnesia disorder; post-traumatic stress disorder; mental retardation; learning disorders such as reading disorders, math disorders, or written expression disorders; attention deficit / hyperactivity disorder; Sexual cognitive decline, mild, moderate, or severe major depression episodes; depression or mixed mood episodes; mild mood episodes; depression episodes with atypical features; depression episodes with melancholic features; Depressive episodes with features; mood episodes with postpartum onset; poststroke depression; major depressive disorder; mood modulation Harm; Minor depressive disorder; Premenstrual dysphoric disorder; Postpsychotic depressive disorder in schizophrenia; Major depressive disorder associated with psychotic disorder including delusional disorder or schizophrenia; Bipolar I disorder Bipolar type II disorder, bipolar disorder including mood circulation disorder, Parkinson's disease; Huntington's disease; dementia, Alzheimer's disease, multiple cerebral
  • [8-5] A method of treating psychotic disorders, delusional disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders, movement disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, obesity, and drug addiction, and is effective in inhibiting PDE10
  • a method comprising administering an amount of a compound according to embodiment [1]-[7], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a subject in need of treatment for said disorder.
  • the compound name is based on the English name obtained according to the compound name naming program of CambridgeSoft® ChemBioDraw® Ultra 12.0.2.1076.
  • treatment includes not only treatment of a disease or symptom but also improvement of the disease or symptom.
  • the compound of the present invention may have an asymmetric carbon, and the compound of the present invention includes a mixture of various stereoisomers such as geometric isomers, tautomers, optical isomers, and isolated compounds. It is. Isolation and purification of such stereoisomers can be carried out by those skilled in the art through conventional techniques through preferential crystallization, optical resolution using column chromatography or asymmetric synthesis. Further, in the present specification, when “a compound of formula (I)”, “a compound represented by formula (I)” or the like is described, “a compound of formula (I-1)” unless otherwise specified. Reference is also made to compounds that are subordinate concepts of the compound of formula (I), such as “compound of formula (I-2)”.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent.
  • a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; formic acid , Acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, mandelic acid and other aliphatic monocarboxylic acids, benzoic acid, salicylic acid and other aromatic monocarboxylic acids Carboxylic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, aliphatic dicarboxylic acid such as tartaric acid, aliphatic tricarboxylic acid such
  • salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing an appropriate amount of the compound of the present invention and a solution containing the desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or distilling off the solvent. .
  • this invention compound or its salt can form solvates with solvents, such as water, ethanol, and glycerol.
  • the salt of the compound of the present invention includes a mono salt, a di salt and a tri salt.
  • the compound of the present invention can form both an acid addition salt and a base salt at the same time depending on the side chain substituent.
  • the present invention also includes hydrates of the compounds represented by the formula (I) of the present invention, various pharmaceutically acceptable solvates, crystal polymorphs, and the like.
  • the present invention is not limited to the compounds described in the examples below, but includes all of the compounds represented by the formula (I) or pharmaceutically acceptable salts of the present invention. It is.
  • Suitable base salts are formed from bases that form non-toxic salts. Examples include, but are not limited to, aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts.
  • Acid and base hemi-salts such as hemisulfate and hemi-calcium salts can also be formed.
  • compositions of formula (I) can be prepared by one or more of the following three methods. (ii) by removing the acid or base labile protecting group from the appropriate precursor of the compound of formula (I) by reacting the compound of formula (I) with the desired acid or base, Or (iii) by conversion to another salt using the desired acid or base, by reaction with a suitable acid or base, or by a suitable ion exchange column.
  • the resulting salt may precipitate out and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the resulting salt may vary from fully ionized to nearly non-ionized.
  • the compound of the present invention can exist in a continuous solid state from completely amorphous to completely crystalline.
  • amorphous refers to a state in which the material lacks long-range order at the molecular level and can exhibit solid or liquid physical properties depending on temperature. Typically such materials do not exhibit a characteristic X-ray analysis pattern and are more formally considered liquid while exhibiting solid properties. Heating causes a change from solid to liquid properties, which is characterized by a state change that is typically second order ("glass transition").
  • crystalline refers to a solid phase in which the material has a regular X-ray analysis pattern with a regular ordered internal structure at the molecular level and with distinct peaks. Such materials also exhibit liquid properties when fully heated, but the change from solid to liquid is typically characterized by a phase change that is first order ("melting point").
  • solvate is used to describe a molecular complex comprising a compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol.
  • solvent such as ethanol
  • hydrate is used.
  • Isolated site hydrates are those in which water molecules are each isolated from direct contact with each other through the intervention of organic molecules.
  • channel hydrates water molecules are present in lattice channels where the water molecules are adjacent to each other.
  • metal ion coordination hydrate water molecules are bound to metal ions.
  • the complex When the solvent or water is strongly bound, the complex will have a well-defined stoichiometry independent of humidity. However, when the solvent or water binding is weak, such as channel solvates and hygroscopic compounds, the water / solvent content depends on humidity and drying conditions. In such cases, non-stoichiometry is the standard.
  • the compounds of the present invention can also exist in an intermediate state (mesophase or liquid crystal) when subjected to suitable conditions.
  • the intermediate state is intermediate between the true crystalline state and the true liquid state (molten or solution).
  • the intermediate form that results from the temperature change is called “thermotropic”, and the result of the addition of a second component such as water or other solvent is called “lyotropic”.
  • Compounds with the potential to form lyotropic mesophases are called “amphiphilic” and are either ionic (such as —COO ⁇ Na + , —COO ⁇ K + , or —SO 3 ⁇ Na + ) or non-ionic (—N - N + (CH 3) consisting of molecules with 3 etc.) polar head group. Further information can be found in Crystals and the Polarizing Microscope, N.C. H. Harthorne and A.H. See Stuart, 4th edition (Edward Arnold, 1970).
  • the compounds of the present invention include compounds of formula (I) as defined above, including all polymorphs and crystal habits thereof, including prodrugs and isomers (optical, geometric, and tautomeric forms) as defined below. As well as isotopically-labelled compounds of formula (I).
  • prodrugs of the compounds of formula (I) are also within the scope of the present invention.
  • certain derivatives of compounds of formula (I) that may have little or no pharmacological activity per se have the desired activity when administered in or on the body, for example by hydrolysis It can be converted to a compound of formula (I).
  • Such derivatives are referred to as “prodrugs”.
  • prodrugs See Pro-drugs as Novell Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella), Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (edited by E.B. Roche, AmericanAmerica Pacific).
  • the prodrugs according to the present invention may be prepared, for example, from suitable functional groups present in compounds of formula (I), for example Design of Products, H.P. Can be generated by substitution with certain substituents known to those skilled in the art as protecting groups, as described in Bundgaard (Elsevier, 1985).
  • prodrugs according to the present invention include, but are not limited to: (i) When the compound of formula (I) contains a carboxylic acid functional group (—COOH), its ester, for example, the hydrogen of the carboxylic acid functional group of the compound of formula (I) is replaced by (C1-C8) alkyl.
  • metabolites of the compound of formula (I), ie, compounds formed in vivo upon administration of the drug include, but are not limited to: (i) when the compound of formula (I) contains a methyl group, its hydroxymethyl derivative (—CH 3 —> — CH 2 OH), (ii) when the compound of formula (I) contains an alkoxy group, The hydroxy derivative (—OR —> — OH), (iii) when the compound of formula (I) contains a tertiary amino group, the secondary amino derivative (—NR 1 R 2 —> — NHR 1 or -NHR 2 ), (iv) when the compound of formula (I) contains a secondary amino group, its primary derivative (-NHR 1 ->-NH 2 ), (v) the compound of formula (I) When it contains a phenyl moiety, and (vi) when the compound of formula (I) contains an amide group, its carboxylic acid
  • the compound of formula (I) containing one or more asymmetric carbon atoms can exist as two or more stereoisomers.
  • a compound of formula (I) contains an alkenyl or alkenylene group
  • geometric cis / trans (or Z / E) isomers are possible.
  • Tautomerism (“tautomerism”) can occur when structural isomers are interconvertible with a low energy barrier. This can take the form of proton tautomerism in compounds of formula (I) containing, for example, an imino, keto, or oxime group, or so-called valence tautomerism in compounds containing aromatic moieties. . As a result, a single compound can exhibit multiple types of isomerism.
  • Cis / trans isomers can be separated by conventional techniques well known to those skilled in the art, such as chromatography and fractional crystallization.
  • the racemate (or racemic precursor) is converted to a suitable optically active compound, such as an alcohol, or a base such as 1-phenylethylamine or tartaric acid if the compound of formula (I) contains an acidic or basic moiety. Or it can be reacted with an acid.
  • a suitable optically active compound such as an alcohol, or a base such as 1-phenylethylamine or tartaric acid if the compound of formula (I) contains an acidic or basic moiety.
  • a suitable optically active compound such as an alcohol, or a base such as 1-phenylethylamine or tartaric acid if the compound of formula (I) contains an acidic or basic moiety.
  • a suitable optically active compound such as an alcohol, or a base such as 1-phenylethylamine or tartaric acid if the compound of formula (I) contains an acidic or basic moiety.
  • it can be reacted with an acid.
  • the resulting diastereomeric mixture can be separated by
  • the chiral compounds of the present invention can be obtained from 0 to 50% by volume isopropanol, typically 2% to 20%, and 0 to 5% by volume using chromatography, typically HPLC.
  • the enriched mixture is obtained by concentration of the eluent.
  • the first type is the racemic compound (true racemate) described above in which one homogeneous form of crystal is produced containing both enantiomers in equimolar amounts.
  • the second type is a racemic mixture or conglomerate in which two forms of crystals each containing a single enantiomer are produced in equimolar amounts.
  • Racemic mixtures can be separated by conventional techniques known to those skilled in the art, for example, Stereochemistry of Organic Compounds, E.I. L. Eliel and S.M. H. See Wilen (Wiley, 1994).
  • the present invention relates to all pharmaceuticals in which one or more atoms have been replaced with atoms having the same atomic number but having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number found primarily in nature.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, isotopes of carbon such as 2 H and 3 H, and isotopes of chlorine such as 11 C, 13 C and 14 C. body, such as 36 Cl, isotopes of fluorine, such as 18 F, isotopes of iodine, such as 123 I and 125 I, isotopes of nitrogen, such as 13 N and 15 N, oxygen isotope, 15 O, 17 O, And 18 O, such as phosphorus isotopes, 32 P and the like, and sulfur isotopes, 35 S and the like.
  • isotopes of hydrogen isotopes of carbon such as 2 H and 3 H
  • isotopes of chlorine such as 11 C, 13 C and 14 C.
  • body such as 36 Cl
  • isotopes of fluorine such as 18 F
  • isotopes of iodine such as 123 I and 125 I
  • isotopically-labelled compounds of formula (I) for example those incorporating a radioactive isotope, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies.
  • Substitution with heavy isotopes such as deuterium, ie 2 H, may provide certain therapeutic benefits resulting from higher metabolic stability, eg, increased in vivo half-life, or reduced dosage requirements And therefore may be preferred in certain situations.
  • heavy isotopes such as deuterium, ie 2 H
  • Isotopically-labelled compounds of formula (I) can be obtained from unlabeled reagents previously used by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the Examples and Preparations below. Can be generally prepared using a suitable isotope labeling reagent instead of
  • solvates according to the present invention include solvates in which the solvent for crystallization may be isotopically substituted, for example D 2 O, d6-acetone, d6-DMSO.
  • Certain embodiments of the present invention include compounds exemplified in the following examples, and pharmaceutically acceptable salts, complexes, solvates, polymorphs, stereoisomers, metabolites, prodrugs thereof, and Includes those other derivatives.
  • the invention also encompasses certain psychotic disorders and conditions such as schizophrenia, paranoid disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders such as panic disorder and obsessive compulsive disorder; and Parkinson's disease and Huntington's disease
  • a pharmaceutical composition for treating movement disorders comprising a certain amount of a compound of formula (I) effective to inhibit PDE10.
  • the invention also includes psychotic disorders and conditions such as schizophrenia, paranoid disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders such as panic disorder and obsessive compulsive disorder; and Parkinson's disease and Huntington's disease And a pharmaceutical composition comprising an amount of a compound of formula (I) effective to treat said disorder or condition.
  • Examples of psychotic disorders that can be treated according to the present invention include, but are not limited to, eg, delusional, dismantled, strained, indistinguishable, or residual schizophrenia; Schizophrenia-like disorders; for example, paranoid or depressive schizophrenic disorder; paranoid disorders; substance-induced psychotic disorders such as alcohol, amphetamine, cannabis, cocaine, hallucinogens, inhalants, opioids, or phencyclidine Included are induced psychosis; delusional personality disorder; and schizophrenic personality disorder.
  • Examples of movement disorders that can be treated according to the present invention include, but are not limited to, Huntington's disease, and aberrant motility associated with dopamine agonist therapy, Parkinson's disease, restless leg syndrome, and essential tremor. Is included.
  • disorders that can be treated according to the present invention are obsessive-compulsive disorder, Tourette's syndrome, and other tic disorders.
  • the invention is a method of treating an anxiety disorder or condition in a mammal, wherein said mammal is administered an amount of a compound of formula (I) effective to inhibit PDE10. Relates to a method comprising:
  • the invention also provides a method of treating an anxiety disorder or condition in a mammal, comprising administering to the mammal an amount of a compound of formula (I) effective to treat the disorder or condition.
  • a method of including is provided.
  • anxiety disorders examples include, but are not limited to, panic disorder; agoraphobia; specific phobia; social phobia; obsessive compulsive disorder; post-traumatic stress Disorders; acute stress disorders; and generalized anxiety disorders are included.
  • the present invention further provides a method of treating drug addiction, such as alcohol, amphetamine, cocaine, or opium addiction, in mammals, including humans, wherein the mammal is an amount effective to treat drug addiction
  • a method comprising administering a compound of formula (I):
  • the invention also provides a method of treating drug addiction, such as alcohol, amphetamine, cocaine, or opium addiction, in mammals, including humans, wherein the mammal has an amount effective to inhibit PDE10.
  • drug addiction such as alcohol, amphetamine, cocaine, or opium addiction
  • drug addiction means an abnormal desire for a drug and is generally characterized by a motivational disorder such as an impulsive compulsion to take a desired drug and an episode of intense drug craving.
  • the invention further provides a method of treating a disorder, including a lack of attention and / or cognition as a symptom, in a mammal, including a human, wherein the mammal has an amount effective to treat the disorder.
  • a method comprising administering a compound of formula (I).
  • the present invention also provides a method of treating a disorder or condition comprising a lack of attention and / or cognition as a symptom in a mammal, including a human, wherein the mammal is an amount effective to inhibit PDE10.
  • a method comprising administering a compound of formula (I):
  • the present invention is also a method of treating a disorder or condition that includes a lack of attention and / or cognition as a symptom in a mammal, including a human, and is effective for treating said disorder or condition in said mammal.
  • a method comprising administering an amount of a compound of formula (I).
  • the phrase “lack of attention and / or cognition” as used herein for “disorders involving attention and / or lack of cognition as a symptom” refers to a particular individual compared to other individuals of the same age population Refers to subnormal functioning of one or more cognitive aspects such as memory, intelligence, or learning and logic ability. “Lack of attention and / or cognition” also refers to a decline in function in any particular individual of one or more cognitive aspects, such as occurs with age-related cognitive decline.
  • disorders that include as a symptom a lack of attention and / or cognition that can be treated according to the present invention include dementia such as Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction, alcoholic dementia or other drug-related dementia, intracranial tumors Or dementia related to brain trauma, dementia related to Huntington's disease or Parkinson's disease, or AIDS-related dementia; delirium; amnestic disorder; post-traumatic stress disorder; mental retardation; learning disorder such as reading disorder, arithmetic disorder Or written disability; attention deficit / hyperactivity disorder; and age-related cognitive decline.
  • dementia such as Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction, alcoholic dementia or other drug-related dementia, intracranial tumors Or dementia related to brain trauma, dementia related to Huntington's disease or Parkinson's disease, or AIDS-related dementia
  • delirium amnestic disorder
  • post-traumatic stress disorder dementia
  • mental retardation learning disorder such as reading disorder, arithmetic disorder Or written disability
  • attention deficit / hyperactivity disorder and age-related cognitive decline.
  • the invention also provides a method of treating a mood disorder or mood episode in a mammal, including a human, wherein the mammal has an amount of formula (I) effective to treat the disorder or episode.
  • a method comprising administering a compound is provided.
  • the present invention is also a method of treating mood disorders or mood episodes in mammals, including humans, wherein said mammal is administered an amount of a compound of formula (I) effective to inhibit PDE10.
  • Providing a method comprising:
  • mood disorders and mood episodes that can be treated according to the present invention include, but are not limited to, mild, moderate, or severe forms of major depression episodes, mania or mixed mood episodes, hypomania mood Episodes; Depressive episodes with atypical features; Depressive episodes with melancholic features; Depressive episodes with tension-type features; Mood episodes with postpartum onset; Depression after stroke; Major depression Disorders: Dysthymia Disorders; Minor Depressive Disorders; Premenstrual Discomfort Mood Disorders; Postpsychotic Depressive Disorders in Schizophrenia; Major Depressive Disorders Associated with Psychiatric Disorders such as Delusional Disorders or Schizophrenia Bipolar disorders such as bipolar I disorder, bipolar type II disorder, and mood circulatory disorder are included.
  • the present invention further provides a method of treating a neurodegenerative disorder or condition in mammals, including humans, wherein the mammal has an amount of formula (I) effective to treat the disorder or condition.
  • a method comprising administering a compound is provided.
  • the present invention is further a method of treating a neurodegenerative disorder or condition in mammals, including humans, wherein said mammal is administered an amount of a compound of formula (I) effective to inhibit PDE10.
  • Providing a method comprising:
  • neurodegenerative disorder or condition refers to a disorder or condition resulting from neuronal dysfunction and / or death in the central nervous system. Treatment of these disorders and conditions prevents dysfunction or death of neurons at risk in these disorders or conditions and / or compensates for loss of function due to dysfunction or death of neurons at risk As such, it can be facilitated by administration of agents that can enhance the function of damaged or normal neurons.
  • neurotrophic agent refers to a substance or agent that has some or all of these properties.
  • neurodegenerative disorders and conditions that can be treated according to the present invention include, but are not limited to, Parkinson's disease; Huntington's disease; dementia such as Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction dementia, AIDS-related Dementia and frontotemporal dementia; neurodegeneration associated with brain trauma; neurodegeneration associated with stroke, neurodegeneration associated with cerebral infarction; hypoglycemia-induced neurodegeneration; neurodegeneration associated with epileptic seizures; Neurodegeneration associated with poisoning; and multiple system atrophy.
  • Parkinson's disease Huntington's disease
  • dementia such as Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction dementia, AIDS-related Dementia and frontotemporal dementia
  • neurodegeneration associated with brain trauma neurodegeneration associated with stroke, neurodegeneration associated with cerebral infarction
  • hypoglycemia-induced neurodegeneration neurodegeneration associated with epileptic seizures
  • Neurodegeneration associated with poisoning and multiple system atrophy.
  • the neurodegenerative disorder or condition comprises neurodegeneration of striatal medium spiny neurons in mammals, including humans.
  • the neurodegenerative disorder or condition is Huntington's disease.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating psychotic disorders, delusional disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders, movement disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, and drug addiction, said disorders Or a pharmaceutical composition comprising an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof effective to treat a condition.
  • the present invention also provides a method of treating a disorder selected from psychotic disorders, delusional disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders, movement disorders, mood disorders, and neurodegenerative disorders, wherein the disorders are treated Providing a method comprising administering an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof effective to a subject in need of treatment of said disorder .
  • the invention also relates to dementia, Alzheimer's disease, multiple cerebral infarction dementia, alcoholic dementia or other drug-related dementia, dementia associated with intracranial tumors or brain trauma, Huntington's disease or Parkinson's disease Dementia, or AIDS-related dementia; delirium; amnestic disorder; post-traumatic stress disorder; mental retardation; learning disorders such as reading disorders, math disorders, or written expression disorders; attention deficit / hyperactivity disorder; Age-related cognitive decline, mild, moderate, or severe major depression episodes; mania or mixed mood episodes; mild mood episodes; depression episodes with atypical features; depression episodes with melancholic features; tension Depressive episode with type characteristics; mood episode with postpartum episode; poststroke depression; major depressive disorder; mood change Minor depressive disorder; premenstrual dysphoric disorder; postpsychotic depressive disorder in schizophrenia; major depressive disorder associated with psychotic disorder including delusional disorder or schizophrenia; bipolar type I Disorder, bipolar II disorder, bipolar disorder including mood circulation disorder, Parkinson's disease; Huntington's disease; dementia, Alzheimer's disease,
  • the present invention is also a method of treating psychotic disorders, delusional disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders, movement disorders, mood disorders, neurodegenerative disorders, and drug addiction, and is effective in inhibiting PDE10
  • a method comprising administering an amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof to a subject in need of treatment for said disorder.
  • C 1-6 means that the number of constituent carbon atoms is 1 to 6, and unless otherwise specified, represents a linear, branched or cyclic group, A linear or branched group substituted with a group, or a cyclic group substituted with a linear or branched group.
  • halogen examples include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing one or more heteroatoms (preferably oxygen, sulfur and nitrogen), preferably 1 to 4 heteroatoms. Point to.
  • heteroaryl groups of this invention can also include ring systems substituted with one or more oxo moieties.
  • heteroaryl groups are pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1 , 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 2H-1,2,3-thiadiazinyl, 4H-1,2,4-thiadiazinyl, 6H-1,3 , 4-thiadiaziny
  • nitrogen-containing 6-membered heteroaryl such as pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and the like
  • nitrogen-containing 5-membered heteroaryl such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, or “non-nitrogen” such as furyl, thienyl, etc. It is roughly classified into “nitrogen-containing heteroaryl”.
  • 4-6 membered heteroaliphatic ring refers to a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle of 4-6 membered ring.
  • the heteroaliphatic ring includes at least one heteroatom (preferably 1 to 3) arbitrarily selected from N, O, and S in addition to the carbon atom.
  • C 1-6 alkyl means a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1 , 1,2-Trimethylprop
  • C3-6 cycloalkyl that is, a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a saturated or partially unsaturated carbon monocycle of a 3-6 membered ring .
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 2-cyclobutylethyl, 2-methylcyclopropyl and the like.
  • Examples of the “5-6 membered cycloalkyl” include cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 1-6 alkylthio represents a group in which — (C 1 -C 6 ) -alkyl described above is bonded to S.
  • C1-6 alkoxy refers to a C 1 -C 6 straight, branched or cyclic alkoxyl group.
  • Oxo represents a carbonyl group represented by C ⁇ O.
  • C1-6 alkylsulfonyl represents a group in which the above-described — (C 1 -C 6 ) -alkyl is bonded to SO 2 .
  • methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • C2-6 alkanoyl means “C 2 -C 6 linear, branched or cyclic alkylcarbonyl group”, R—CO— (wherein R is the above “C 1 -C 6 alkyl”)
  • R is the above “C 1 -C 6 alkyl”
  • C 1-6 alkyl C 3-6 cycloalkyl represents a group in which the 3-6 membered cycloalkyl as defined above is bonded to a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group.
  • C 1-6 hydroxyalkyl represents a group in which a hydroxyl group is bonded to a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group. Examples thereof include hydroxyethyl and hydroxypropyl.
  • C 1-6 arylalkyl represents a group in which a phenyl group is bonded to a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group. Examples include benzyl and phenethyl.
  • the “C 1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring” is a group in which the 4-6 membered heteroaliphatic ring defined above is bonded to a C 1 -C 6 linear or branched alkyl group. Represents. For example, 4-morpholinoethyl, 2-pyrazolinobutyl, etc. are mentioned.
  • C1-6 haloalkyl represents a group in which the “C 1 -C 6 alkyl” is optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms.
  • trifluoromethyl, trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl and the like can be mentioned.
  • the “saturated C 3-6 cyclo ring” is a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • Aryl means a monocyclic or condensed C6-14 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthyl, etc., or (1-, 2-, 4- or 5-) Partially hydrogenated fused aryl groups such as indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl and the like.
  • the partially hydrogenated aryl group means a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a partially hydrogenated condensed ring, and the hydrogen atom or hydrogen of the aromatic ring portion of the condensed ring. Either of the hydrogen atoms in the converted moiety may be removed.
  • 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (-1-yl, 2-yl, -3-yl, -4-yl, -5-yl, -6-yl,- 7-yl, -8-yl) and the like.
  • C1-6 alkoxy C1-6 alkyl represents a group in which the “C1-6 alkoxy” is bonded to “C1-6 alkyl”. For example, methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl and the like can be mentioned.
  • “5-6 membered cycloalkyl” is cyclopentane, cyclohexane.
  • “5-membered heteroaryl” represents a 5-membered heteroaryl among the above-mentioned “5-6-membered heteroaryl”.
  • the “C1-6 alkyl 4-6 membered heteroaliphatic ring” represents a group in which the “C1-6 alkyl” is bonded to the “4-6 membered heteroaliphatic ring”.
  • the “3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring” represents a monovalent group formed by removing any hydrogen atom from a saturated or partially unsaturated monocyclic heterocycle of a 3-6 membered ring.
  • the heteroaliphatic ring contains at least one nitrogen atom in addition to the carbon atom.
  • Nonrogen-containing 6-membered heteroaryl refers to “5-6-membered heteroaryl” which may contain a heteroatom such as oxygen or sulfur atom in addition to one or more nitrogen atoms. Represents a membered heteroaryl.
  • C2-6 alkenyl represents a linear, branched or cyclic alkenyl group.
  • C2-6 alkynyl represents a linear, branched or cyclic alkynyl group. Examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • “Mono / di C1-6 alkylamino” means an amino group in which one or two hydrogen atoms of the amino group are substituted with a linear, branched or cyclic “C1-6 alkyl group”. For example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, isohexylamino, cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, 1- Cyclopropylmethylamino, 1-cyclobutylmethylamino, 1-cyclopentylmethylamino, 1-cyclohexylmethylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, dipentylamin
  • C1-6 alkoxycarbonyl is the above “C1-6 alkoxy” substituted with a carbonyl (CO) group, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl and the like.
  • “Mono / di C1-6 alkylcarbamoyl” is a carbamoyl group in which one or two hydrogen atoms on the nitrogen atom of the carbamoyl group (—CONH 2 ) may be substituted with the above “C1-6 alkyl group”.
  • Neurotoxin poisoning refers to poisoning caused by neurotoxin.
  • a neurotoxin is any chemical or substance that can cause neuronal death and thus neurological damage.
  • An example of a neurotoxin is alcohol, which, when abused by pregnant women, can result in alcoholism and neurological damage known as fetal alcohol syndrome in newborns.
  • neurotoxins examples include, but are not limited to, kainic acid, domoic acid, and achromelic acid; certain pesticides, such as DDT; certain insecticides, such as organophosphates; Volatile organic solvents, such as hexacarbon (eg, toluene); heavy metals (eg, lead, mercury, arsenic, and phosphorus); aluminum; certain chemicals used as weapons, such as agent orange or nerve gas; and Neurotoxic antitumor agents are included.
  • certain pesticides such as DDT
  • certain insecticides such as organophosphates
  • Volatile organic solvents such as hexacarbon (eg, toluene)
  • heavy metals eg, lead, mercury, arsenic, and phosphorus
  • aluminum certain chemicals used as weapons, such as agent orange or nerve gas
  • Neurotoxic antitumor agents are included.
  • a compound of formula (I) includes all pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the term “selective PDE10 inhibitor” refers to a substance, such as an organic molecule, that effectively inhibits PDE10 family enzymes to a greater extent than PDE1-9 family or PDE11 family enzymes.
  • the selective PDE10 inhibitor is a substance having a Ki for inhibition of PDE10, eg, an organic molecule, that is about 1/10 or less of the Ki that the substance has for inhibition of any other PDE enzyme.
  • the substance inhibits PDE10 activity to the same extent at a concentration of about 1/10 or less than that required for any other PDE enzyme.
  • a substance is considered to effectively inhibit PDE10 activity if it has an IC 50 value below about 50 nM, preferably below about 5 nM.
  • a “selective PDE10 inhibitor” can be identified, for example, by comparing the ability of a substance to inhibit PDE10 activity with the ability to inhibit PDE enzymes of other PDE families. For example, substances are analyzed for their ability to inhibit PDE10 activity in addition to PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, and PDE11 be able to.
  • treating refers to the progression of the disorder to which such term applies, or to ameliorate, alleviate or inhibit the symptoms of one or more of the disorder. To do. As used herein, this term also refers to the prevention of a disorder, including preventing the onset of the onset of the disorder or any symptom associated with the disorder, as well as the disorder or any Also included is reducing the severity of symptoms. As used herein, “treating” also refers to preventing the recurrence of a disorder.
  • treating schizophrenia, or schizophrenia-like disorder or schizophrenia disorder refers to one or more symptoms (positive, negative, and other related features) of the disorder. It also includes treating, for example treating the associated delusions and / or hallucinations.
  • Other examples of schizophrenia and symptoms of schizophrenia-like disorders and schizophrenic emotional disorders include disintegrated conversations, flattening of emotions, allergies, loss of pleasantness, discomfort, unpleasant mood (e.g. depression, anxiety Or forms of anger), and some signs of cognitive impairment.
  • the compounds of the present invention can be administered either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, either single or multiple doses.
  • suitable pharmaceutical carriers include inert solid diluents or fillers, sterile aqueous solution, and various organic solvents.
  • the pharmaceutical composition thereby formed can then be easily administered in various dosage forms such as tablets, powders, lozenges, liquid preparations, syrups, injection solutions and the like.
  • These pharmaceutical compositions can optionally contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like.
  • the compounds of the invention may be used for oral, buccal, nasal, parenteral (eg, intravenous, intramuscular, or subcutaneous), transdermal (eg, patch), or rectal administration, or by inhalation or insufflation.
  • parenteral eg, intravenous, intramuscular, or subcutaneous
  • transdermal eg, patch
  • rectal administration or by inhalation or insufflation.
  • a drug used in combination with the compound of the present invention may be a separate preparation or a combination. Moreover, in separate preparations, both can be taken simultaneously or can be administered at different times.
  • the medicament of the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention only needs to contain at least one compound represented by the formula (I) of the present invention, and is prepared in combination with a pharmaceutically acceptable additive.
  • excipients eg lactose, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, silicic acid, corn starch, potato starch
  • binders eg celluloses (hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)), crystalline cellulose, saccharides (lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, erythritol, xylitol), starches (corn starch, potato starch), pregelatinized starch, dextrin, polyvinylpyrrolidone (PVP), macrogol, polyvinyl Alcohol (PVA)), lubricant (eg; magnesium stearate, calcium stearate, talc, carboxymethylcellulose), disintegrant (eg; starches (corn starch, potato starch), carboxymethyl starch sodium, potassium Lumellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone), coating agent (eg, celluloses (
  • triethyl citrate, macrogol masking agents (e.g. titanium oxide), colorants, flavoring agents, preservatives (e.g. benzalkonium chloride, paraoxybenzoate), isotonic agents (e.g .; Glycerin, sodium chloride, calcium chloride, mannitol, glucose), pH adjuster (eg; buffer solution such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphate buffer), stabilizer (eg; Sugar, sugar alcohol, xanthan gum), dispersant, antioxidant (eg Asco Binic acid, butylhydroxyanisole (BHA), propyl gallate, dl- ⁇ -tocopherol), buffer, preservative (eg, paraben, benzyl alcohol, benzalkonium chloride), fragrance (eg, vanillin, l-menthol) , Rose oil), solubilizers (eg, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, polyethylene
  • Various dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, pills, aerosols, inhalants, ointments, patches, suppositories, injections, lozenges, liquids, spirits, suspensions, Examples include extract and elixir.
  • Oral subcutaneous administration, intramuscular administration, intranasal administration, transdermal administration, intravenous administration, intraarterial administration, perineural administration, epidural administration, intradural administration, intraventricular administration, intrarectal administration It can be administered to a patient by inhalation or the like.
  • the compounds of the present invention can be formulated for parenteral administration by injection, including using conventional catheter techniques or infusion.
  • injectable formulations may be presented as unit dosage forms, for example, in ampoules or multi-dose containers, with the addition of preservatives.
  • These formulations can take the form of suspensions, solutions, or emulsions in oily or aqueous vehicles, and contain formulation agents such as suspending, stabilizing, and / or dispersing agents. be able to.
  • the active ingredient can be in powder form for reconstitution with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use.
  • the product solution is isolated and included in water (or other aqueous medium) in an amount sufficient to produce a solution of the strength required for oral or parenteral administration to the patient. It can be produced by dissolving the complex.
  • These compounds can be formulated into rapidly dispersed dosage forms (fddf) that are designed to release the active ingredient in the oral cavity. These formulations are often formulated using a matrix based on fast dissolving gelatin. These dosage forms are well known and can be used to deliver a wide range of drugs. Most rapid dispersion dosage forms utilize gelatin as a carrier or structure-forming agent. Gelatin is typically used to give a dosage form sufficient strength to prevent breakage when removed from the package, but once in the mouth, gelatin allows the dosage form to break down immediately. . Alternatively, various starches are used to achieve the same effect.
  • the compounds of the invention can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.
  • the compounds of the invention may be administered in the form of a solution or suspension from a pump spray container which is squeezed or pumped by the patient, or a suitable propellant such as dichloromethane.
  • a suitable propellant such as dichloromethane.
  • the dosage unit can be determined by providing a valve that delivers a metered amount.
  • a pressurized container or nebulizer can contain a solution or suspension of the active compound.
  • Capsules and cartridges for use in an inhaler or insufflator should be formulated containing a mixed powder of a compound of the invention and a suitable powder base such as lactose or starch. Can do.
  • Aerosol formulations for treating the above-described conditions (eg, migraine) in the average adult preferably each metered dose or “puff” of the aerosol contains from about 20 mg to about 1000 mg of the compound of the invention. Is set as follows.
  • the total daily dose with an aerosol will be within the range of about 100 mg to about 10 mg.
  • Administration can be several times daily, for example 2, 3, 4 or 8 times, for example 1, 2 or 3 doses each time.
  • Proposed daily doses of the compounds of the invention administered orally, parenterally, rectally, or buccally to the average adult to treat the above conditions are, for example, units that can be administered 1 to 4 times daily Per dose, from about 0.01 mg to about 2000 mg, preferably from about 0.1 mg to about 200 mg of the active ingredient of formula (I).
  • the compound represented by the formula (I) and the salt thereof which are the compounds of the present invention can be easily produced from commercially available compounds or commercially available compounds by methods known in the literature, etc., and can be produced according to the production methods shown below. Can do. Further, the present invention is not limited to the manufacturing method described below.
  • Combination agent containing the compound of the present invention can be used in combination with other drugs or drugs by a general method performed in the medical field.
  • Examples of the drug that can be combined with or used in combination with the compound of the present invention include (A) mental illness, particularly schizophrenia, or bipolar disorder, obsessive compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, cognition Therapeutic drugs for dysfunction and memory disorder, (B) therapeutic drugs for diseases that are likely to occur concurrently with schizophrenia, and the like.
  • Examples of the drug (A) include: (1) atypical antipsychotic drugs [specifically, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone, risperidone, paliperidone, perospirone, blonanserin, lurasidone, aripiprazole, sertindol, amisulpride , Iloperidone, bifeprunox, asenapine, melperone, brexpiprazole, zotepine, etc.], (2) typical antipsychotics [specifically, chlorpromazine, pchlorperazine, perphenazine, levomepromazine, fluphenazine, thioridazine, propericazine, Spiperone, moperone, haloperidol, timiperone, bromperidol, pimozide, fluropipamide, sulpiride, thioprid, sultoprid
  • Examples of the drug (B) include: (36) antidiabetic drugs ((i) PPAR ⁇ agonists (agonists, inhibitors) [specifically, pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, siglitazone, darglitazone] , Englitazone, netoglitazone, etc.], (ii) insulin secretagogues [(a) sulfonylurea agents (specifically, tolbutamide, acetohexamide, chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide, glipizide, glimepiride, glipentide, glypidone Glycolamide, tolazamide, etc.), (b) non-sulfonylurea agent, etc.], (Iii) fast-acting insulin secretagogues (specifically nateglinide, mitiglinide, repaglinide, etc.), (iv) ⁇ -glucosidase inhibitors [specific
  • GPR40 agonist GPR40 agonist, (g) GPR119 agonist, (h) GPR12 Agonist], (vi) hepatic gluconeogenesis inhibitor [specifically, glucagon antagonist, etc.], (vii) biguanide [specifically, metformin, buformin, phenformin, etc.], (viii) insulin or insulin Derivatives [specifically, insulin zinc suspension, insulin lispro, insulin aspart, regular insulin, NPH insulin, insulin glargine, insulin detemir, mixed insulin, etc.], (ix) ⁇ 2 antagonist [specifically, Midagizole, isagridol, deligridol, idazoxan, efaloxane etc.]), (37) anti-obesity drugs ((i) adrenergic ⁇ 3 receptor agonists [specifically, KRP-204, TRK-380 / TAC-301 etc.], ( ii) CB-1 receptor antagonist [specifically, rimonabant
  • the dosage of existing drugs can be reduced, and the side effects of existing drugs can be reduced.
  • the combination method using the said drug is not limited to the said disease, and the drug used together is not limited to the compound illustrated above.
  • the production method of the compound represented by the formula (I) of the present invention is shown below.
  • Method for producing compound of the present invention The compound represented by the formula (I) and related compounds used in the present invention can be obtained by the production method shown below. Hereinafter, each reaction process will be described.
  • the reaction conditions in the production method are as follows unless otherwise specified.
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 78 ° C. to 250 ° C.
  • the reaction time is the time for which the reaction proceeds sufficiently.
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and benzene, alcoholic solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile.
  • Polar solvents such as water, basic solvents such as triethylamine and pyridine, organic acid solvents such as acetic acid, halogenated solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1 , 2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof, which is appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • organic acid solvents such as acetic acid
  • halogenated solvents such as chloroform, dichloromethane and 1,2-dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1 , 2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof, which is appropriately selected depending on the reaction conditions.
  • the base is an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium hydrogen carbonate, or triethylamine, diethylamine, pyridine, N, N-dialkylaniline, N, N -Organic bases such as diisopropylethylamine, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, and acids are inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Organic acids such as However, it is not necessarily limited to what was described above.
  • the production method when producing the compound represented by the formula (I) of the present invention, if there are reactive groups such as a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, these groups are appropriately protected in each reaction step,
  • the protecting group can be removed at an appropriate stage.
  • Such a method for introducing / removing a protecting group is appropriately performed depending on the group to be protected or the kind of the protecting group. For example, as described in Green et al. [Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition, 2007, John Wiley & Sons]. The method can be carried out by a method that can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • amino-protecting groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 Aralkyloxy-carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • Examples of the protective group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (e.g., benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (e.g., trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group
  • alcohols include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, and the like.
  • ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • esters include ethyl acetate, methyl acetate, tert-butyl acetate and the like.
  • hydrocarbons examples include benzene, toluene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, and the like.
  • amides for example, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide and the like are used.
  • halogenated hydrocarbons include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, tetrachloroethylene, chlorobenzene and the like.
  • nitriles for example, acetonitrile, propionitrile and the like are used.
  • ketones for example, acetone, 2-butanone and the like are used.
  • organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • aromatic amines include pyridine, 2,6-lutidine, quinoline and the like.
  • aliphatic amines for example, triethylamine, N, N-diisopropylamine and the like are used.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide.
  • alkylation reaction alkylation reaction, amidation reaction (condensation reaction), esterification reaction, reduction reaction, reductive amination reaction, amination reaction, halogenation reaction, oxidation reaction, etc.
  • alkylation reaction amidation reaction (condensation reaction), esterification reaction, reduction reaction, reductive amination reaction, amination reaction, halogenation reaction, oxidation reaction, etc.
  • Examples of such methods include the methods described in Organic-Functional Group Preparations 2nd Edition, Academic Press, Inc. 1989, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, and the like.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by the following production method.
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , ring A and ring B are the above-mentioned embodiments [1] [2] [3-1] [3- 2] Same definition as in [4] [5].
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , and Y 4 represent leaving groups such as halogen, OTf, Ms, and Ts groups unless otherwise specified.
  • ⁇ 1-1 to 1-2 step> represents an explanation of a process for producing the compound (1-2) using the compound (1-1) in the figure as a raw material.
  • the phosphonium salt (1-2) can be prepared by a method known to those skilled in the art.
  • the phosphate ester (1-3) can be prepared by reacting P (OEt) 3 with the compound represented by the formula (1-1) by a method known to those skilled in the art.
  • P (OEt) 3 P (OEt) 3
  • ring B imidazole
  • ⁇ 1-2 to 3-3 step> and ⁇ 1-3 to 3-3 step> Using a compound of formula (1-2) or a compound of formula (1-3) and an aldehyde compound of formula (3-1), methods known in the literature, such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition 19, Organic Synthesis I, In accordance with the method described in Hydrocarbon / Halogen Compounds, pages 53-298, 1992, Maruzen), etc., diazabicycloundecene (DBU), sodium hydride, butyllithium, piperazine, morpholine, triethylamine, lithium diisopropyl In the presence of a base such as amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, phosphazene base-P4-tert-butyl, alcohol solvents such as methanol and ethanol, N, N-dimethyl Polar solvents such as formamide, ethers such as 1,4-d
  • a solvent inert to the reaction such as an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, xylene, or the like, or a mixed solvent thereof. -3) can be produced.
  • HWE in the figure represents the Horner-Wadsworth-Emmons reaction.
  • the compound of formula (3-4) can be produced by reduction using a metal catalyst such as palladium in the presence of a suitable hydrogen source such as hydrogen gas or ammonium bicarbonate. That is, using a compound of formula (3-3), a method known in the literature, for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, pp. 251-266, 1992) And a catalyst such as palladium-carbon (Pd—C), Raney nickel (Raney-Ni), platinum oxide (PtO 2 ), and the like in the presence of methanol, ethanol.
  • a metal catalyst such as palladium in the literature, for example (Experimental Chemistry Course 4th Edition 26, Organic Synthesis VIII, Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, pp. 251-266, 1992
  • a catalyst such as palladium-carbon (Pd—C), Raney nickel (Raney-Ni), platinum oxide (PtO 2
  • Alcohol solvents such as 2-propanol, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether and tetrahydrofuran, polar solvents such as ethyl acetate and acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, Add hydrogen gas at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature in a solvent that does not participate in the reaction, such as an acid solvent such as acetic acid, or a mixed solvent thereof. It is thus possible to produce a compound of formula (3-4).
  • R 4 is a 3-6 membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring>
  • a method known in the literature for example, [Tetrahedron, 63 (25), 5394-5405, 2007] in the presence or absence of a base such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, sodium carbonate or the like.
  • Halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile and dimethyl sulfoxide,
  • alcoholic solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol
  • the compound of the formula (3-5) can be produced by reacting at 0 ° C. to 250 ° C. in a non-participating solvent.
  • R 4 is aryl or 5-6 membered heteroaryl>
  • a method known in the literature for example, [Experimental Chemistry Course 5th Edition 18 Synthesis of Organic Compounds VI-Organic Synthesis Using Metals-327-352, 2004, Maruzen And arylboron represented by ArB (OH) 2 according to the methods described in [Journal of Medicinal Chemistry, 48 (20), 6326-6339, 2005].
  • ⁇ 4-1 to 5-2 step> A method known in the literature using the compound of formula (4-1) and the compound of (5-1), for example (Experimental Chemistry Course 5th edition 14 Synthesis of organic compounds II Alcohol amines, 239-249, 2004 In the presence of a base such as sodium hydride in the presence of a base such as sodium hydride, a substitution reaction known to those skilled in the art is performed in a solvent not involved in the reaction such as N-methylpyrrolidone and N, N-dimethylformamide. Thus, the compound of the formula (5-2) can be produced.
  • ⁇ 5-2 to 5-3 step> In the compound represented by the formula (5-2), when the substituent on the ring B is the leaving group Y 1 , R 4 can be introduced by an appropriate method.
  • the compound of formula (5-3) can be produced from the compound of formula (5-2) by the same method as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-5 step>. .
  • ⁇ 4-2 to 4-3 step> A method described in literatures using a compound of the formula (4-2), for example, a method described in (Experimental Chemistry Course 4th Edition 26, Organic Synthesis II, Alcohol Amine, 415-424, 1992, Maruzen)
  • a solvent inert to the reaction such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, acetone, toluene, benzene, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, or the like
  • the compound of formula (4-3) can be produced by performing reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using the mixed solvent of
  • the compound of formula (4-4) can be produced in the same manner as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>. Further, using a compound of the formula (4-3), a reducing agent such as lithium borohydride (LiBH 4 ), lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-
  • a reducing agent such as lithium borohydride (LiBH 4 ), lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-
  • the compound of formula (4-4) can also be obtained by reacting at a temperature at which the solvent is refluxed from ⁇ 78 ° C.
  • a solvent inert such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent inert such as dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • the compound of formula (4-3) is used for reaction with methanol, ethanol, 2-propanol, dichloromethane, chloroform, acetone, toluene, benzene, etc. in the presence of water and a phosphorus reagent such as triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • the compound of the formula (4-4) can also be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using an active solvent or a mixed solvent thereof.
  • ⁇ 4-4 to 5-4 step> A substitution reaction between the amine compound represented by formula (4-4) and the compound represented by formula (5-1) is performed.
  • the compound of the formula (5-4) can be produced by the same method as above.
  • the compound represented by the formula (5-7) is obtained by oxidizing the thioether moiety using an oxidizing agent such as mCPBA, H 2 O 2 , or Oxone by a method known to those skilled in the art, so that the linker moiety becomes —CH 2 —SO 2.
  • an oxidizing agent such as mCPBA, H 2 O 2 , or Oxone by a method known to those skilled in the art, so that the linker moiety becomes —CH 2 —SO 2.
  • a compound represented by-, -CH 2 -SO 2- can be appropriately synthesized.
  • the linker -L 2 -L 1 - is -NH-CH 2- , -O-CH 2- , -S-CH 2 -compound (7-3), ( A method for producing the compounds 7-5) and (7-7) is shown. According to this production method, compounds having various linkers in the compound represented by formula (I) can be produced.
  • ⁇ 6-1 to 6-2 step> Using the compound of formula (6-1) as a raw material, the compound of formula (6-2) can be produced by the same method as in (Production Method B) ⁇ 4-2 to 4-3 step>.
  • ⁇ 6-2 to 6-3 step> Using the compound of formula (6-2) as a raw material, the compound of formula (6-3) can be produced by the same method as in (Production Method B) ⁇ 4-3 to 4-4 step>.
  • ⁇ 6-3 to 7-2 step> Using the compound of formula (6-3) and the compound of formula (7-1), the compound of formula (7-2) is produced in the same manner as in (Production Method B) ⁇ 4-4 to 5-4 step> be able to.
  • ⁇ 6-1 to 6-4 step> The compound of the formula (6-1) can be produced by acetate formation by a method known to those skilled in the art and then hydrolyzed to produce the compound of the formula (6-4).
  • ⁇ 6-4 to 7-4 step> Using the compound of formula (6-4) and the compound of formula (7-1) (Production Method B), a compound of formula (7-4) is produced in the same manner as ⁇ 4-1 to 5-2 step> be able to.
  • ⁇ 6-1 to 6-5 step> A method known in the literature using a compound of formula (6-1) and benzylthiol, such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition 24 Organic Synthesis VI Heteroelement / Typical Metal Element Compound, 344-345, 2004, Maruzen), etc.
  • the compound of the formula (6-5) can be produced by performing the substitution reaction described in the above in the presence of a base in a solvent that does not participate in the reaction.
  • the compound of formula (6-6) is produced by the same method as in (Production Method B) ⁇ 4-5 to 4-6 step>, followed by (Production Method B )
  • the compound of formula (7-6) is produced using the compound of formula (6-6) and the compound of formula (7-1). Can do.
  • the compound represented by the formula (7-7) is obtained by oxidizing the thioether moiety using an oxidizing agent such as mCPBA, H 2 O 2 , or Oxone by a method known to those skilled in the art, so that the linker moiety becomes —SO—CH 2
  • an oxidizing agent such as mCPBA, H 2 O 2 , or Oxone by a method known to those skilled in the art, so that the linker moiety becomes —SO—CH 2
  • a compound represented by-, -SO 2 -CH 2- can be appropriately synthesized.
  • ⁇ 8-1 to 8-3 step> Using a compound of formula (8-1) and trivinyl boronate (8-2), according to methods known in the literature, for example, methods described in WO2006 / 113837, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide In the presence of a base such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, water and a solvent inert to the reaction such as methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • the compound of formula (8-3) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C.
  • ⁇ 8-3 to 8-4 step> The compound of formula (8-4) can be produced by ester-protecting the compound of formula (8-3) with an appropriate base and MeI by a method known to those skilled in the art.
  • ⁇ 8-4 to 8-5 step> A method described in the literature using a compound of formula (8-4), for example, a method described in (Experimental Chemistry Course 4th Edition 21 Organic Synthesis III Aldehyde / Ketone / Quinone, 51-64, 1992, Maruzen) In accordance with the oxidation method using ozone (O 3 ) -triphenylphosphine (PPh 3 ) or dimethyl sulfide (CH 3 SCH 3 ), osmium tetroxide (OsO 4 ) -sodium periodate (NaIO 4 ), etc.
  • the reaction After converting the carboxylic acid to a methyl ester in a methanol solvent in the presence of sulfuric acid, the reaction is performed in the presence of selenium dioxide at a temperature at which the solvent is refluxed from a room temperature using a solvent that does not participate in the reaction, such as 1,4-dioxane.
  • a compound represented by the formula (8-5) can be produced.
  • ⁇ 8-5 to 9-1 step> Using the compound of formula (8-5) and the compound of formula (1-2), the compound of formula (9-1) was prepared in the same manner as in (Production Method A) ⁇ 1-2 to 3-3 step>. Can be manufactured. ⁇ 9-1 to 9-2 step> Using the compound of formula (9-1) as a raw material, the compound of formula (9-2) can be produced in the same manner as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>.
  • ⁇ 9-2 to 9-3 step> A method described in the literature using a compound of the formula (9-2), for example, a method described in (Experimental Chemistry Course 4th Edition 22 Organic Synthesis IV Acid / Amino Acid / Peptide, page 1-33, 1992, Maruzen)
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, water and methanol, ethanol, 2-propanol, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran
  • the compound of the formula (9-3) can be produced by carrying out the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. using a solvent inert to the reaction, or a mixed solvent thereof.
  • the compound of formula (10-5) can be produced from the compound of formula (10-2) as a raw material by the same method as in (Production Method D) ⁇ 9-2 to 9-3 step>.
  • ⁇ 10-3 to 10-4 step> Using the compound of formula (10-3) and an ammonia solution known to those skilled in the art, the compound of formula (10-4) is produced in the same manner as (Production Method D) ⁇ 9-3 to 9-4 step>.
  • the compound of formula (10-6) is prepared in the same manner as in (Production Method D) ⁇ 9-3 to 9-4 step>. Can be manufactured.
  • a base such as an inorganic base such as an alkali metal (such as sodium or potassium) according to a method known in the literature, for example, a method described in pamphlet of International Publication No. 2002/076976 ), Alkoxides, hydroxides, carbonates or bicarbonates, or organic bases such as trialkylamines (eg trimethylamine or triethylamine) to give a cyclization reaction to give a compound of formula (10-7)
  • the compound represented by these can be manufactured.
  • This reaction is usually carried out using conventional solvents such as water, alcohols (eg methanol, ethanol or isopropyl alcohol), ethers, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, amides (eg N 2, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide). , Nitrile (eg, acetonitrile), or other organic solvents that do not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can usually be carried out under cooling or heating.
  • ⁇ 10-2 to 10-8 step> Using the compound of formula (10-2) as a raw material, the compound of formula (10-8) can be produced by the same method as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>. ⁇ 10-8 to 10-9 step> Using the compound of formula (10-8) as a raw material, the compound of formula (10-9) can be produced in the same manner as in (Production Method D) ⁇ 9-2 to 9-3 step>. ⁇ 10-9 to 10-10 step> Using the compound of formula (10-9) and the compound of formula (10-4) as a raw material, the compound of formula (10-10) is prepared in the same manner as in (Production Method D) ⁇ 9-3 to 9-4 step>. Can be manufactured. ⁇ 10-10 to 11-1 step> Using the compound of formula (10-10) as a raw material, the compound of formula (11-1) can be produced by the same method as in (Production Method E) ⁇ 10-6 to 10-7 step>.
  • a method for producing the compound of the key intermediate (11-1) for producing the compound represented by the formula (I) will be described.
  • ⁇ 12-1 to 12-3 step> According to methods known in the literature, for example, the method described in WO2009 / 036057, etc.
  • the compound of formula (12-3) can be produced in an ether solvent that does not.
  • ⁇ 12-3 to 12-4 step> Using the compound of formula (12-3) as a raw material, the compound of formula (12-4) can be produced by the same method as in (Production Method A) ⁇ 1-1 to 1-2 step>.
  • ⁇ 12-4 to 12-5 step> Using the compound of formula (12-4) as a raw material, the compound of formula (12-5) can be produced by the same method as in (Production Method A) ⁇ 1-2 to 3-3 step>. ⁇ 12-5 to 11-1 step> Using the compound of formula (12-5) as a raw material, the compound of formula (11-1) can be produced by the same method as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>.
  • a method for producing the compound of the key intermediate (11-2) for producing the compound represented by the formula (I) will be described.
  • the compound represented by the intermediate (11-2) is equivalent to the compound represented by the formula (11-1), and is subjected to the same reaction steps as those represented by (Production Method H) and (Production Method J).
  • the compound (I) can be produced.
  • ⁇ 13-1 to 13-3 step> According to a method known in the literature using a compound of the formula (13-1), for example, the method described in [New Experimental Chemistry Course 14 Synthesis and Reaction of Organic Compounds [I], 568, 1977, Maruzen] By reacting the halide represented by the formula (13-2) with a base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or t-butoxy potassium, the formula (13-3) Compounds can be produced. ⁇ 13-3 to 13-4 step> Using the compound of formula (13-3) as a raw material, the compound of formula (13-4) can be produced by the same method as in (Production Method D) ⁇ 9-2 to 9-3 step>.
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or t-butoxy potassium
  • This compound is subjected to a substitution reaction or a coupling reaction using a catalyst.
  • a compound of formula (11-1) as a raw material, according to a method known in the literature, for example, (Experimental Chemistry Course 5th Edition 14 Synthesis of Organic Compounds II Alcohol / Amine, 255-256, 2004, Maruzen)
  • a compound of formula (14-2) can be produced by carrying out Mitsunobu reaction known to those skilled in the art using 6alkyl-OH and DEAD (diethyl azodicarboxylate).
  • a compound represented by the formula (14-2) can be produced.
  • ⁇ 14-1 to 14-2 step> The production of the compound represented by the formula (14-2) involves reacting the compound represented by the formula (14-1) with various alcohols C1-6 alkyl-OH in the presence of a base in a solvent not involved in the reaction. Can be performed.
  • solvents that do not participate in the reaction include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene, polar solvents such as water, methanol, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide, Use basic solvents such as triethylamine and pyridine, halogen solvents such as chloroform, methylene chloride and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene
  • polar solvents such as water, methanol, N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and dimethyl sulfoxide
  • Use basic solvents such as triethylamine and pyridine
  • halogen solvents such as chloroform,
  • the base may be an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride or the like, or triethylamine, pyridine, N, N, depending on the type of solvent and the respective reactivity.
  • -Dialkylaniline, lithium It can be used organic bases such as isopropyl amides.
  • a polar solvent such as N, N-dimethylformamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and an inorganic base typified by sodium hydride are preferable.
  • the reaction can be carried out at a temperature ranging from ⁇ 78 ° C. to the temperature at which the solvent is refluxed.
  • reaction when the reaction is difficult to proceed, it can also be carried out at a temperature higher than the boiling point in a sealed tube.
  • This reaction is also performed by converting the compound represented by formula (14-1) into the corresponding metal alkoxide, and then reacting with various alcohols C1-6 alkyl-OH in the absence of a base according to the above conditions. I can do it.
  • the linker -L 2 -L 1 — represents —CH 2 —CH 2 — or —CH ⁇ CH—, wherein the compound (18-2) or (18-4)
  • the method of manufacturing a compound is shown.
  • ⁇ 16-0 to 16-1> Using the compound represented by formula (16-0), the compound of formula (16-1) can be produced in the same manner as in (Production Method H) ⁇ 11-1 to 14-1 step>. .
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane
  • aromatics such as benzene and toluene.
  • a compound of the formula (12-6) can be produced by performing a reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C.
  • ⁇ 12-6 to 16-2 step> By reacting a compound represented by the formula (12-6) with an alkoxide obtained by converting a C1-6 alkyl alcohol with a base such as sodium hydride, t-butoxypotassium, sodium hydroxide or the like, a compound represented by the formula (16 -2) can be produced.
  • a compound represented by the formula (16-2) can be produced by the same method as (Production Method H) ⁇ 11-1 to 14-2 step>. .
  • ArB (OH) 2 represented by arylboronic acid or HetArB (OH) 2
  • R 4 is [in the case of aryl or heteroaryl]
  • formula (16-3a) or formula (16-3b) The compounds represented can be produced.
  • a substitution reaction of the compound represented by the formula (16-1) or the compound represented by the formula (12-6) and the amine compound represented by the formula HN—R 5 R 6 is performed.
  • a compound represented by formula (16-4) is produced in the same manner as in ⁇ when R 4 is a 3-6-membered nitrogen-containing heteroaliphatic ring>. be able to.
  • ⁇ 17-1, 17-2a, 17-2b, 17-3, 17-4 to 18-1 step> A compound represented by formula (17-1), formula (17-2a), formula (17-2b), formula (17-3), formula (17-4), and formula (3-2)
  • the compound of formula (18-1) can be produced in the same manner as in (Production Method A) ⁇ 2-2 to 3-3 step> using the compound as a raw material.
  • ⁇ 18-1 to 18-3 step> ⁇ 18-2 to 18-4 step> Using the compound of formula (18-1) or formula (18-2) as a raw material, the corresponding formula (18-3) or formula in the same manner as (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>
  • the compound (18-4) can be produced.
  • compounds having various R 1 groups in the compound represented by the formula (I) can be produced.
  • Aldehyde (19-4) which is a key intermediate, is obtained by reducing the ethyl ester moiety after obtaining formula (19-2) in which the hydroxyl group is benzyl-protected by a method known to those skilled in the art of the compound of formula (19-1).
  • the aldehyde represented by the formula (19-4) can be produced by obtaining a hydroxyl form (formula (19-3)) through oxidation and oxidizing using an oxidizing agent such as a desmartin reagent.
  • ⁇ 19-4 to 19-5 step> A compound represented by formula (19-4) and formula (1-2) is used as a raw material, and the same method as in (Production Method A) ⁇ 1-2 to 3-3 step> is used. Compounds can be produced.
  • ⁇ 19-5 to 11-3 step> A compound of formula (11-3) can be produced by using a compound of formula (19-5) as a raw material and performing a hydrogenation reaction known to those skilled in the art using a palladium catalyst or the like.
  • ⁇ 11-3 to 20-1 step> A method known in the literature, for example, synthesis, (4), 547-550, 2005, using a compound of formula (11-3), trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride, etc.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine
  • a halogenated solvent such as dichloromethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or the like.
  • the reaction is carried out using an ether solvent, a solvent not involved in the reaction such as an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof at a temperature at which the solvent is refluxed from ⁇ 78 ° C. ) Can be produced.
  • the compound of the formula (20-2) can be produced by the same method as (Production Method H) ⁇ 11-1 to 14-2 step>.
  • ⁇ 20-1 to 20-2 step>, ⁇ 20-1 to 20-3 step>, ⁇ 20-1 to 20-4a or b step> A compound (20-1) having a leaving group OTf is used as a raw material, and by appropriately utilizing the method shown in (Production Method I), Formula (20-2), Formula (20-3), Formula (20-4a) ), A compound represented by the formula (20-4b) can be produced.
  • linker - L 2 - L 1 - is the ethylene portion compound having a substituent group, can be synthesized on the basis of the scheme shown above.
  • ⁇ 3-2 to 21-1 step> Using a compound represented by formula (3-2) and a compound represented by formula (6-1), a method known in the literature, for example, (Experimental Chemistry Course 5th Edition, 14 Synthesis of Organic Compounds II Alcohol / Amine 151-159, 1.4.4. Reaction of carbonyl compound with organometallic reagent, section of Grignard reagent, 2004, Maruzen) etc., to produce the compound of formula (21-1) be able to.
  • the compound of formula (22-1) can be produced using C1-6alkylMgBr from the compound of formula (3-3) as a raw material.
  • DAST diethyl trifluoride trisulfate
  • the compound of formula (21-3) can be produced in accordance with the method described in Chem., Pages 350-353, d. Substituting a hydroxy group with fluorine in 2004, Maruzen).
  • the compound represented by the formula (21-5) can be produced in the same manner as in (Production Method K) ⁇ 21-1 to 21-3 step> using the compound represented by the formula (21-4) as a raw material.
  • the compound represented by the formula (21-6) can be produced by conducting a Wittig reaction using methyltriphenylphosphonium bromide using the compound represented by the formula (21-4) as a raw material.
  • the compound represented by the formula (21-7) is prepared from a compound represented by the formula (21-6) as a raw material by a method known in the literature. , Page 1-3, 1.1.1 cyclopropane derivative 2004, Maruzen) and the like.
  • ⁇ 22-2 to 22-3 step> The compound represented by the formula (22-3) is prepared from the compound represented by the formula (22-2) and the formula (3-4) as a raw material, according to (Production Method A) ⁇ 2-3 to 3-3 step>.
  • the compound represented by the formula (22-4) is produced by reducing the compound represented by the formula (22-3) by the same method as in (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-4 step>. be able to.
  • ⁇ 21-1 to 21-2 step> The compound represented by the formula (21-2) can be produced by conducting an ether synthesis reaction of the compound represented by the formula (21-1) by a method known to those skilled in the art.
  • ⁇ 21-1 to 21-4 step> and ⁇ 22-1 to 22-2 step> The compound represented by the formula (21-4) or the compound represented by the formula (22-2) is known to those skilled in the art as the compound represented by the formula (21-1) or the compound represented by the formula (22-1). It can manufacture by oxidizing by the method produced.
  • the compound represented by the formula (27-5) having a cyclopropane ring in the linker moiety is a Simmons-Smith reaction, which is a carbene reaction known to those skilled in the art, using a compound of the formula (1-3) which is an olefin as a raw material. It can manufacture by selecting a method suitably. Although the example of manufacture was shown, an example is described below. ⁇ 1-3 to 27-4 step> The method for forming the cyclopropane ring is appropriately selected. In the method C shown in the figure, the compound of formula (1-3) is used, and a method known in the literature, for example, WO2008 / 035049 is described.
  • the compound of formula (27-4) Compounds can be produced.
  • a polar solvent such as DMSO
  • a base such as trimethylsulfoxonium iodide (Me3SO + I ⁇ ) and potassium t-butoxide (KOtBu)
  • a method according to (Production Method G) (Production Method H) and a method of forming a condensed ring containing Ring A can be manufactured.
  • ⁇ 7-1 to 27-1 step> Using the compound represented by the formula (7-1), the compound represented by the formula (27-1) is produced by a method according to (Production Method D) ⁇ 8-1 to 8-3 step>. Can do. ⁇ 27-1 to 27-3 step> Using a compound represented by the formula (27-1) and 2-diazoacetic acid ethyl ester represented by the formula (27-2), it is described in a method known in the literature, for example, “Pamphlet of International Publication No. 2011/044421”.
  • ⁇ 27-7 to 27-4a step> Using the compound represented by formula (27-7), the compound represented by formula (27-4a) is produced in the same manner as in (Production Method E) ⁇ 10-10 to 11-1 step>. Can do. ⁇ 27-4a to 27-4b step> Using the compound represented by the formula (27-4a), various substituents R according to the method for introducing the substituent R 1 represented by (Production Method H), (Production Method I) or (Production Method J) A compound represented by the formula (27-4b) into which 1 is introduced can be produced.
  • ⁇ 27-9 to 27-4c step> Using a compound represented by the formula (27-9), t-butoxy in a t-butanol solvent in accordance with a method known in the literature, for example, the method described in “WO2003 / 099274 pamphlet”
  • the compound represented by the formula (27-4c) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C. in the presence of a base such as potassium.
  • ⁇ 27-4c to 27-4d step> Using the compound represented by the formula (27-4c), various substituents R1 can be substituted according to the method for introducing substituent R1 represented by (Production Method H), (Production Method I) or (Production Method J).
  • a compound represented by the introduced formula (27-4d) can be produced.
  • the compound represented by the formula (I) a method for producing an ether type compound in which -L 1 -L 2- as a linker represents -CH 2 -O- is shown. According to the production method, compounds having various R 1 groups in the compound represented by the formula (I) can be produced. ⁇ 28-1 to 28-2 step> Using the compound of formula (28-1) as a raw material, the compound of formula (28-2) can be produced by the same method as in (Production Method D) ⁇ 9-3 to 9-4 step>.
  • ⁇ 28-3 to 28-4 step> Using the compound of formula (28-3), the compound of formula (28-4) can be produced in the same manner as in (Production Method I) ⁇ 16-0 to 12-6>. ⁇ 28-3 to 28-9 steps> Using the compound of formula (28-3), the compound of formula (28-9) can be produced in the same manner as in (Production Method J) ⁇ 11-3 to 20-1>.
  • the compound which has various R ⁇ 1 > group in X ⁇ 1 > can be manufactured in the compound represented by a formula (I).
  • a substitution reaction, Mitsunobu reaction, or coupling reaction as shown in (Production Method H), (Production Method I) or (Production Method J)
  • the compound of formula (31-1) is used as a starting material.
  • the compounds represented by formula (31-7), formula (31-8), formula (31-9a), formula (31-9b), and formula (31-10) can be produced.
  • an imino compound (34-1), (34-2), (34-3) wherein the linker -L 2 -L 1- represents -CH 2 -NH- , (34-4), (34-5), (34-6), and (34-7) are produced.
  • compounds having various R 1 groups in the compound represented by the formula (I) can be produced.
  • the key intermediates (38-1) and (38-2) for producing a compound in which the ring B mainly described as an example is imidazole or triazole A method for producing a compound is shown.
  • a solvent inert to the reaction such as N, N-dimethylformamide
  • a base such as sodium hydride
  • ⁇ 35-2 to 35-3 step> A method described in the literature using a compound of the formula (35-2), for example, a method described in (Experimental Chemistry Course 4th Edition 21 Organic Synthesis III Aldehyde / Ketone / Quinone, 78-81, 1992, Maruzen)
  • an organolithium compound such as LDA, t-BuLi, n-BuLi and a formylating agent such as DMF or N-formylpiperidine, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane
  • a solvent inert to the reaction such as tetrahydrofuran, benzene, toluene, or a mixed solvent thereof, at a temperature at which the solvent is refluxed from ⁇ 78 ° C. to produce a compound of formula (35-3) Can do.
  • ⁇ 35-3 to 38-1 step> Using compounds of formula (35-3), methods known in the literature, such as (Experimental Chemistry Course 4th Edition 26 Organic Synthesis VIII Asymmetric Synthesis / Reduction / Sugar / Labeled Compound, 159-266, 1992, Maruzen) etc. And a reducing agent such as lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene.
  • the compound of the formula (38-1) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from ⁇ 78 ° C.
  • ⁇ 36-1 to 36-4 step> Substituted thiosemicarbazide (36-1) with carboxylic acid activated product (36-2) to give compound (36-3), and then compound (36) in an aqueous base such as sodium bicarbonate or sodium hydroxide.
  • the compound of formula (36-4) can be produced by heating 36-3) to carry out the cyclization reaction.
  • the reaction proceeds at about the reflux temperature of the solvent, preferably from 65 ° C to 100 ° C.
  • ⁇ 36-4 to 36-5 step> Using compounds of formula (36-4) and thionyl chloride, sulfuryl chloride or phosphorus oxychloride, methods known in the literature, such as Journal of Medicinal Chemistry, 31 (7), 1347-1351 In accordance with the method described in 1988, halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane, and aromatics such as benzene and toluene.
  • the compound of the formula (36-5) can be produced by performing the reaction at a temperature at which the solvent is refluxed from 0 ° C.
  • ⁇ 36-5 to 37-5 step> Using the compound of formula (36-5) as a raw material, the compound of formula (37-5) can be produced in the same manner as in (Production Method Q) ⁇ 35-2 to 35-3 step>.
  • ⁇ 37-5 to 38-2 step> Using the compound of formula (37-5) as a raw material, the compound of formula (38-2) can be produced by the same method as in (Production Method Q) ⁇ 35-3 to 38-1 step>.
  • ⁇ 37-1 to 37-3 step> Using a compound of formula (37-1), a solvent inert to the reaction such as diethyl ether, 1,4-dioxane, or the like according to a method known in the literature, for example, a method described in WO2006 / 018725 In the presence of an acid such as HCl, methanol was reacted at 0 ° C. to give an imidic acid methyl ester derivative, and then in an alcohol solvent such as methanol and ethanol at room temperature, the compound of formula (37-2) By reacting the compound, the compound of the formula (37-3) can be produced.
  • a solvent inert to the reaction such as diethyl ether, 1,4-dioxane, or the like according to a method known in the literature, for example, a method described in WO2006 / 018725
  • an acid such as HCl
  • methanol was reacted at 0 ° C. to give an imidic acid methyl ester
  • ⁇ 37-3 to 37-4 step> Using a compound of formula (37-3) and 2,2-diethoxyethaneimidic acid methyl ester derived from diethoxyacetonitrile, according to a method known in the literature, for example, a method described in WO2006 / 018725
  • the compound of the formula (37-4) can be produced by conducting the reaction in an alcohol solvent inert to the reaction such as methanol in the presence of sodium acetate at a temperature at which the solvent is refluxed from room temperature.
  • ⁇ 37-4 to 37-5 step> Using a compound of formula (37-4), a method known in the literature, for example, “Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition”, 4th edition, 2007, John Willy and Sons ( According to the method described in the book of John Wiley & Sons, Green et al., A compound of the formula (37-5) in which the acetal group is protected can be produced.
  • the reaction is carried out at a temperature at which the solvent refluxes from 0 ° C. to produce the compound of formula (39-2). it can.
  • the compound represented by formula (39-3) is produced in the same manner as (Production Method A) ⁇ 3-3 to 3-5 step> can do.
  • R C1-6 alkyl, C7-11 aralkyl group (eg, benzyl), phenyl group, trityl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethyl
  • one or more of a known hydrolysis reaction, deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, oxidation reaction, cyclization reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be performed. They may be combined, whereby the compound (I) can also be produced.
  • Compound (I) can be isolated and purified by a known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, liquid conversion, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) When compound (I) is obtained as a free compound, it can be converted to the target salt by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely when it is obtained as a salt, a method known per se or It can be converted into a free form or other desired salt by a method equivalent thereto.
  • the compound (I) of the present invention may be used as a prodrug, and such prodrug means a compound that is converted to compound (I) ⁇ ⁇ ⁇ as a result of reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo. . That is, the compound is converted into Compound (I) enzymatically by oxidation, reduction, hydrolysis or the like, or by hydrolysis with gastric acid or the like.
  • compound (I) when compound (I) has an amino group, a compound obtained by subjecting the amino group to acylation, alkylation or phosphorylation (example, compound (I) ⁇ ⁇ ⁇ amino group Eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, ( ⁇ 5-methyl- 2-oxo- 1, 3-dioxolene- ⁇ ⁇ 4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethyl And compounds obtained by subjecting to t e r t-butylation); When compound (I) has a hydroxyl group, it is obtained by subjecting the hydroxyl group to acylation, alkylation, phosphorylation and boration.
  • Formulation Example 1 Tablet Compound of Example 6 100 g 137g of lactose Crystalline cellulose 30g Hydroxypropylcellulose 15g Carboxymethyl starch sodium 15g Magnesium stearate 3g Weigh the above ingredients and mix evenly. This mixture is compressed into tablets having a weight of 150 mg.
  • Formulation Example 2 Film Coating Hydroxypropylmethylcellulose 9g Macrogol 6000 1g Titanium oxide 2g After weighing the above components, hydroxypropylmethylcellulose and macrogol 6000 are dissolved in water and titanium oxide is dispersed. This liquid is film-coated on 300 g of the tablet of Preparation Example 1 to obtain film-coated tablets.
  • Example 3 Capsule Compound of Example 11 50g Lactose 435g Magnesium stearate 15g The above ingredients are weighed and mixed uniformly. The mixture is filled into an appropriate hard capsule in an amount of 300 mg in a capsule encapsulator to form a capsule.
  • Formulation Example 4 Capsule Compound of Example 15 100 g Lactose 63g Corn starch 25g Hydroxypropylcellulose 10g Talc 2g After weighing the above components, the compound of Example 15, lactose and corn starch are uniformly mixed, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added, and granules are produced by wet granulation. Talc is uniformly mixed with the granules, and 200 mg each is filled into a suitable hard capsule to form a pushell.
  • Example 6 Granules, Fine Granules Compound of Example 18 100 g Lactose 200g Crystalline cellulose 100g Partially pregelatinized starch 50g Hydroxypropylcellulose 50g After weighing the above components, the compound of Example 18, lactose, crystalline cellulose, and partially pregelatinized starch were added and mixed uniformly, an aqueous solution of hydroxypropylcellulose (HPC) was added, and granules or fine granules were obtained by wet granulation. Manufacturing. The granules or fine granules are dried to obtain granules or fine granules.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • Pharmacological experiment example 1 In vitro compound evaluation Enzyme inhibitory activity evaluation IMAP TR-FRET Phosphosterase Evaluation Assay Kit (Molecular device) was used for measurement. 10 ⁇ L of each concentration of test compound diluted in 384 well plate (Corning) and enzyme dilution (25 mM Tris-HCl, pH 8.0, 100 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 30% glycerol, 3 mM DTT) 100 5 ⁇ L of PDE10 enzyme (BPA bioscience) diluted to ⁇ g / mL was added and preincubated for 5 minutes at room temperature. As a substrate, 5 ⁇ L of cAMP substrate attached to the kit was added and reacted at room temperature for 60 minutes.
  • Binding Buffer attached to the kit was added and allowed to stand for 3 hours or more, and then 5′-AMP produced by measuring fluorescence intensity at an excitation wavelength of 340 nm, an emission wavelength of 490 nm and 520 nm with ARVO SX (PerkinElmer). The amount of was calculated.
  • the inhibitory activity of each test compound was calculated by setting the count of wells to which a solvent was added instead of the test compound to 0% and the count of wells to which no cAMP substrate was added to 100%.
  • PDE10 inhibitory activity of the test compounds are expressed as an IC 50 value
  • an IC 50 value is the compound of the present invention of less than 50 nmol / L as +
  • an IC 50 value is shown in Table 1 compounds of less than 5 nmol / L as a ++.
  • test compound is orally administered to rats 30 minutes before administration of MK-801 to suppress the spontaneous movement, ie, the effectiveness as a therapeutic agent for neurodegenerative disorders and psychiatric disorders is proved.
  • Pharmacological Experiment Example 2 MK-801-Induced Locomotor Activity Evaluation Animal After the male Sprague-Dawley rat is purchased and arrives at the breeding facility, the animal is used for the experiment with an acclimatization period of at least one week. Animals are housed in a laboratory with controlled temperature and humidity under a 12 hour light / dark cycle, with free access to food and water. Drug administration The test compound is suspended in 0.5 w / v% methylcellulose 400 solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Japan) and administered orally (po).
  • (+)-MK-801 hydrogen maleate ((5R, 10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine maleic acid hydrogen salt, (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) is dissolved in saline and administered subcutaneously (sc).
  • the test compound is administered to rats at a volume of 5 mL / kg body weight, and MK-801 is administered at a volume of 1 mL / kg body weight.
  • Antagonism against MK-801-induced increased locomotor activity Evaluation of increased locomotor activity by psychostimulants (eg, amphetamine, cocaine, methamphetamine, MK-801 and phencyclidine) in rodents is an animal model of schizophrenia Widely used (Schizophrenia Bulletin 2010, vol. 36: 1066-1072; Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250).
  • the test compound is tested for antagonism against MK-801-induced locomotor activity in rats. Until the test, male Sprague-Dawley rats (approx. 300 g) are acclimated to the room in which the measurements are performed in the housing cage for at least 60 minutes.
  • mice After habituation, animals are dosed orally with either solvent or compound (0.3 or 1 mg / kg body weight) and immediately returned to their home cage. Sixty minutes after administration of the test compound, the animals were again taken out of the cage and administered subcutaneously with solvent (saline) or MK-801 (0.2 mg / kg body weight), and the animals were spontaneously attached with an infrared sensor. Measurement was started by placing it in a momentum measurement chamber (Muromachi Kikai Co., Ltd., Japan). Spontaneous exercise is counted every 10 minutes. A cumulative count of 120 minutes after MK-801 administration is calculated for each treatment group. All data are expressed as mean and standard error of mean.
  • each standard solution absorbance is measured using a solution containing a test compound having a known concentration (1, 3, 10, 30, 100 ⁇ M) as a calibration curve standard solution, and a calibration curve is created.
  • the solubility ( ⁇ M) of the compound is calculated from the absorbance values of the filtrate and standard solution.
  • Pharmacological experiment example 4 Metabolic stability test A 10 mM DMSO solution of the compound of the present invention is adjusted to a final concentration of 1 ⁇ M in a liver microsome solution (human, rat; XenoTech), NADPH generating solution ( ⁇ -NADP, Glucose-6-phosphate) , G-6-PDH (Y), water containing MgCl 2 ). The solution is incubated at 37 ° C. for 10 or 20 minutes and then quenched with acetonitrile.
  • the reaction solution is subjected to centrifugal filtration using a filter plate (MultiScreen HTS-HV plate (Millipore)), and the test compound in the filtrate is measured using high performance liquid chromatogram / mass spectrometry. Similarly, a sample with a reaction time of 0 minutes is measured as a control, and a metabolic rate and a degradation rate (%) are calculated from the ratio of the microsome reaction sample and the control.
  • a filter plate MultiScreen HTS-HV plate (Millipore)
  • the compound of the present invention has an excellent PDE10 inhibitor blocking activity.
  • the compounds of the present invention as selective PDE10 inhibitors are certain psychotic disorders and conditions such as schizophrenia, paranoid disorders, and drug-induced psychosis; anxiety disorders such as panic disorder and obsessive-compulsive disorder And is expected to be used as a preventive or therapeutic agent for movement disorders including Parkinson's disease and Huntington's disease.
  • Step 2 Synthesis of 4- (2-((1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methoxy) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) morpholine
  • 4- (2-((1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methoxy) thieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) morpholine To a solution of (4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methanol (24 mg) synthesized in Reference Example 1 in N-methyl-2-pyrrolidone (1 ml), sodium hydride (5.6 mg) was cooled with ice. The mixture was heated to room temperature and stirred for 15 minutes.
  • reaction solution was returned to ice-cooling again (Example 1) 4- (2-chlorothieno [2,3-d] pyrimidin-4-yl) morpholine (30 mg) N- Methyl-2-pyrrolidone (0.5 ml) solution was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 70 minutes. Water was added to the reaction solution under ice-cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over sodium sulfate.
  • Example 2 The following compounds of (Example 2) to (Example 4) were synthesized from chlorides obtained by the corresponding commercially available or known methods by the same method as (Example 1) or a method analogous thereto.
  • Example 2 4- (7-Methyl-2-((1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methoxy) thieno [3,2-d] pyrimidin-4-yl) morpholine
  • Example 3 4- (2-((1-Methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methoxy) quinazolin-4-yl) morpholine
  • Example 4 4- (1,3-Dimethyl-6-((1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methoxy) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-yl) morpholine
  • Example 5 Synthesis of N, N-dimethyl-2-((1-methyl
  • ⁇ Step 2> Synthesis of (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methylamine
  • Example 6 To a solution of 2- (azidomethyl) -1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole (200 mg) obtained in ⁇ Step 1> in ethanol (2 ml), 10% palladium-carbon (50 mg) And stirred for 2 hours at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through celite and washed with methanol. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound as a white solid.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of N-((1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methyl) -4-morpholinoquinazolin-2-amine
  • Example 6 To a solution of (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) methylamine (50 mg) obtained in ⁇ Step 2> in 3-methyl-1-butanol (1 ml), 4- (2-Chloroquinazolin-4-yl) morpholine (67 mg) obtained commercially or by a known method was added, and the mixture was heated and stirred at 130 ° C. for 14 hours and 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature and azeotroped with toluene.
  • reaction solution was quenched by adding methanol (0.1 ml), and further methylene chloride (0.1 ml) was added to obtain a homogeneous solution.
  • Example 15 The following compounds of (Example 15) and (Example 16) were synthesized from the corresponding amines by the same method as (Example 14) or a method analogous thereto.
  • Example 15 4- (5-Methoxy-2- (2- (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl) quinazolin-4-yl) piperazin-2-one
  • Example 16 4- (7-Fluoro-2- (2- (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl) quinazolin-4-yl) piperazin-2-one
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with water (2 ml).
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 4, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water.
  • the obtained solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (25 mg) as a white solid.
  • ⁇ Step 3> Synthesis of 4- (8-chloro-2- (2- (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) ethyl) quinazolin-4-yl) piperazin-2-one (Example 14) According to the method of ⁇ Step 2>, 8-chloro-2- (2- (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazole-2-) obtained in (Example 17) ⁇ Step 2> Il) ethyl) quinazolin-4-ol (25 mg) was used to give the title compound (6.0 mg) as a white solid.
  • the produced solid was collected by filtration and washed twice with tetrahydrofuran (1.5 ml), twice with water (15 ml) and with tetrahydrofuran (1.5 ml) to obtain the title compound (1.30 g) as a white solid.
  • the reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (30 ml) and diluted with ethyl acetate (500 ml).
  • the extract was washed successively with water (350 ml) and saturated brine (300 ml), and dried over sodium sulfate.
  • Example 22 Synthesis of (E) -azetidin-1-yl (2- (2- (1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl) vinyl) quinolin-4-yl) methanone
  • Example 21 Synthesis was performed from a corresponding amine by a method similar to that in ⁇ Step 6> or a method analogous thereto.
  • a separately prepared potassium-tert-butoxide and trimethylsulfoxonium iodide mixed solution (0.6 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Further, the remaining potassium-tert-butoxide and trimethylsulfoxonium iodide mixed solution (0.8 ml) was added, stirred at the same temperature for 35 minutes, and then cooled to room temperature. To the reaction solution were added saturated aqueous ammonium chloride solution (5 ml) and water (20 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed successively with water (20 ml) twice and saturated brine (20 ml), and dried over sodium sulfate.
  • Geol JNM-ECX400 (JEOL JNM-ECX400) FT-NMR (manufactured by JEOL Ltd.)
  • Geol JNM-ECX300 (JEOL JNM-ECX300) FT-NMR (JEOL) (Made by Co., Ltd.)
  • LC-Mass was measured by one of the following methods.

Abstract

　有効性に優れたＰＤＥ１０阻害剤、とりわけ、統合失調症などの精神疾患等の予防または治療剤が求められている。本発明は、下記式（I）で表される含窒素複素環化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、とりわけＰＤＥ１０阻害剤であり、統合失調症などの精神疾患等の予防または治療剤に用いられるものである。

Description

新規含窒素複素環誘導体
　本発明は、有効なホスホジエステラーゼ１０(ＰＤＥ１０)阻害剤として有用な新規含窒素複素環誘導体に関する。本発明はさらに、そのような化合物を含む医薬組成物、およびある種の中枢神経系(ＣＮＳ)障害または他の障害を治療する方法における当該化合物の使用に関する。本発明は、神経変性障害および精神障害、たとえば統合失調症および症状として認知不全を含む障害を治療する方法にも関する。
　ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、ヌクレオチド環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)および環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)のそれぞれのヌクレオチド一リン酸への加水分解に関与する細胞内酵素の一種類である。環状ヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、それぞれアデニリルシクラーゼおよびグアニリルシクラーゼによって合成され、様々な細胞経路において二次メッセンジャーとして役立つことが知られている。
　ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、特に中枢神経系のニューロンにおいて、多くの細胞内プロセスを調節する細胞内二次メッセンジャーとして機能する。ニューロンにおいて、これにはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにシナプス伝達の急性調節とニューロン分化および生存に関与するその後のタンパク質のリン酸化が包含される。環状ヌクレオチドシグナル伝達の複雑性は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの合成および分解に関与する酵素の分子多様性によって示唆される。少なくとも１０種のアデニリルシクラーゼファミリー、２種のグアニリルシクラーゼ、および１１種のホスホジエステラーゼが存在する。さらに、種々の異なる種類のニューロンが、これらの各クラスの複数のアイソザイムを発現することが知られており、所与のニューロン内の種々の異なるアイソザイムのコンパートメント化および機能特異性に関する充分な証拠がある。
　環状ヌクレオチドシグナル伝達を調節する主要な機序は、ホスホジエステラーゼ触媒環状ヌクレオチド異化作用によるものである。２１種の異なる遺伝子でコードされる１１種の既知のＰＤＥファミリーがある。それぞれの遺伝子は典型的に、さらにアイソザイムの多様性の一因となる複数のスプライスバリアントを生じる。ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチド基質特異性、調節機序、および阻害剤に対する感受性に基づいて、機能的に区別される。さらにＰＤＥは、中枢神経系を包含する生体全体にわたって特異的に発現する。これらの特異な酵素活性および局在化の結果として、種々の異なるＰＤＥアイソザイムは、特異な生理的機能を果たし得る。さらに、特異なＰＤＥファミリーまたはアイソザイムを選択的に阻害できる化合物は、特定の治療効果、より少ない副作用、またはその両方を提供することができると期待される。
　ＰＤＥ１０は、一次アミノ酸配列および特異な酵素活性に基づいて、ユニークなファミリーとして同定される。ＥＳＴデータベースの相同性スクリーニングにより、ＰＤＥのＰＤＥ１０ファミリーの最初のメンバーとして、マウスＰＤＥ１０Ａが明らかとなった(Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８～１８４４５、１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ　２３４：１０９～１１７、１９９９)。このマウスホモログはクローン化もされており(Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９６：７０７１～７０７６、１９９９)、ラットおよびヒト遺伝子両方のＮ末端スプライスバリアントが同定されている(Ｋｏｔｅｒａ，Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２６１：５５１～５５７、１９９９；Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８～１１２７、１９９９)。種を超えて高度の相同性が存在する。マウスＰＤＥ１０Ａは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方をそれぞれＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する７７９アミノ酸のタンパク質である。ＰＤＥ１０のｃＡＭＰに対する親和性(Ｋｍ＝０．０５μＭ)は、ｃＧＭＰに対する親和性(Ｋｍ＝３μＭ)より高い。しかしながら、ＶｍａｘはｃＡＭＰよりｃＧＭＰで約５倍大きいことから、ＰＤＥ１０がユニークなｃＡＭＰ阻害ｃＧＭＰアーゼであることが示唆されている(Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１８４３８～１８４４５、１９９９)。
　ＰＤＥ１０ファミリーのポリペプチドは、以前に同定されているＰＤＥファミリーと比べて低い配列相同性を示し、他のＰＤＥファミリーに特異的であることが知られているある種の阻害剤に非感受性であることが示されている本明細書の一部として、米国特許第６３５０６０３号が参照される。
　ＰＤＥ１０はまた、他のＰＤＥファミリーと比べて、哺乳動物で独特に局在する。ＰＤＥ１０のｍＲＮＡは、精巣および脳だけで高度に発現する(Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅ，Ｋ．ら、Ｅｕｒ　Ｊ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６６：１１１８～１１２７、１９９９；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：７０７１～７０７６、１９９９；Ｌｏｕｇｈｎｅｙ，Ｋ．ら、Ｇｅｎｅ　２３４：１０９～１１７、１９９９)。これらの初期の研究は、脳内では、ＰＤＥ１０の発現が線条体(尾状核および被殻)、側坐核、および嗅結節でもっとも高いことを示している。より最近、ＰＤＥ１０ｍＲＮＡ(Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ら、Ａｂｓｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６：３４５．１０、２０００)、およびＰＤＥ１０タンパク質(Ｍｅｎｎｉｔｉ，Ｆ．Ｓ．、Ｓｔｉｃｋ，Ｃ．Ａ．、Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．、およびＲｙａｎ，Ａ．Ｍ．、Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＰＤＥ１０　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｂｒａｉｎ、Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｈａｒｖｅｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ「Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　ｉｎ　Ｈｅａｌｔｈ　ａｎｄ　Ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｐｏｒｔｏ、Ｐｏｒｔｕｇａｌ、２００１年１２月５日～７日)の齧歯類脳における発現パターンの詳細な分析が行われた。
　近年、PDE10阻害作用を有する化合物の研究が進められており、国際公開第2009/152825号パンフレット(特許文献１)、国際公開第2010/027097号パンフレット(特許文献２)、国際公開第2010/030027号パンフレット(特許文献３)、国際公開第2010/145668号パンフレット(特許文献４)、国際公開第2011/036127号パンフレット(特許文献５)、国際公開第2011/072694号パンフレット（特許文献６）、国際公開第2010/072695号パンフレット（特許文献７）、国際公開第2010/072696号パンフレット（特許文献８）、国際公開第2011/072697号パンフレット（特許文献９）、国際公開第2010/030027（特許文献１０）などが知られている。しかしながら、これらの特許文献には、本願発明に開示されるような、リンカーのリンカーの両端に含窒素6員環を含む縮合環並びに含窒素5員環が結合し、且つ両側環の特定位置に、孤立電子対を有する三級窒素原子を配置した化合物、又はそれらの類縁体の開示はない。
国際公開第2009/152825号パンフレット 国際公開第2010/027097号パンフレット 国際公開第2010/030027号パンフレット 国際公開第2010/145668号パンフレット 国際公開第2011/036127号パンフレット 国際公開第2011/072694号パンフレット 国際公開第2010/072695号パンフレット 国際公開第2010/072696号パンフレット 国際公開第2011/072697号パンフレット 国際公開第2010/030027号パンフレット
　精神病性障害、特に統合失調症は、日常生活を極めて損なわせる深刻な精神疾患である。統合失調症の症状は２つの部分に分けられ得る。急性期では、陽性症状と呼ばれる幻覚及び妄想に支配される。興奮期が弱まると、いわゆる陰性症状が目立ってくる。これらは認知障害、社会恐怖、注意力の低下、無関心並びに言語学習及び言語記憶の障害、言語の流暢さ及び運動機能の障害が含まれる。
　いくつかの統合失調症治療薬が入手可能であるが、現行の統合失調症の療法は満足のいくものではない。古典的な統合失調症治療薬、例えばドーパミンＤ２受容体に対して高い親和性を有するハロペリドールは、極端な副作用、例えば錐体外路症状(＝ＥＰＳ)を示し、統合失調症の陰性症状を改善しないため、患者を日常生活に戻すことができない。
　クロザピンは、統合失調症の陽性、陰性及び認知症状を治療回復させるベンチマークとして現れたが、ＥＰＳを示さなければ主要な、潜在性の致命的な副作用として顆粒球減少症を示す(Capuanoら、２００２年)。その上、未だに多くの治療抵抗性の症例がある(Lindenmayerら、２００２年)。
　結論として統合失調症の陽性、陰性及び認知症状を回復させ、且つより望ましくは副作用の少ない新たな統合失調症治療薬の開発が、なお求められている。
　また、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で良好な特性を有することが要求される。例えば、薬物相互作用、薬物耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法(適用部位、方法、目的)等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。
　ＰＤＥ１０阻害剤についてもこれらの医薬品開発上の総合的課題は常にあり、いまだ上市されるには至っていない。より具体的には、ＰＤＥ１０阻害作用を有する化合物についても、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、薬物代謝酵素(例えば、シトクロムＰ４５０等)の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。また臨床試験の段階で分かる課題もある。そしてこれらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。
　本発明者は、前記課題を解決すべく、有効性に優れたＰＤＥ１０阻害剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）、式（Ｉ－１）および式（Ｉ－２）で表される含窒素複素環化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、ＰＤＥ１０阻害作用を有することを見出した。本発明化合物は、優れたＰＤＥ１０阻害作用を有し、統合失調症を始めとする種々の精神疾患等の予防又は治療の医薬として有用な改善作用を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 　本発明は、式(Ｉ)で表される、含窒素複素環化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および当該化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
　本発明化合物は、ＰＤＥ１０阻害作用を有する化合物である。ＰＤＥ１０阻害剤は、線条体ＧＡＢA神経のｃＡＭＰの分解を阻害する事で、神経発火を増加させ、線条体の活性化を促進する事で、統合失調症を始めとする種々の精神疾患等の改善作用を有している。本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、有効性に優れた統合失調症を始めとする種々の精神疾患等の予防または治療剤として有用である。
　本発明は、以下の態様に示される式（Ｉ）で表される含窒素複素環化合物またはその塩、それらの溶媒和物、及び、それらを有効成分とする医薬組成物、並びに当該化合物またはその塩、その溶媒和物の医薬用途、ＰＤＥ１０阻害剤である。
本発明は、以下の態様［１］～［８－５］を含む。
[本発明の態様]
[1] 
下記式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 (式中、X1及び X2はそれぞれ独立してCR1又はNを表し、
　X1及び X2におけるR1はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、NR5R6、COR7、又はCONR8R9を表し、
R1における当該アリール及び5-6員ヘテロアリールはそれぞれアリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、モノ／ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル又はC2-6アルカノイルで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、　R1における当該C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、及びC1-6アルコキシにおけるアルキル部位はそれぞれ5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はオキソで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
　R1における当該4-6員ヘテロ脂肪族環はオキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルカノイル、又はヒドロキシで同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該NR5R6におけるR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、フェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、3-6員シクロアルキル、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し、
　当該R5又はR6におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、及び3-6員シクロアルキルはそれぞれハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該COR7におけるR7は、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はヒドロキシを表し、
　R1における当該CONR8R9におけるR8及び R9は、それぞれ独立して水素原子、5-6員ヘテロアリール、C1-6ハロアルキル、又はC1-6アルキルを表し、
　R8、 R9におけるC1-6アルキルは5-6員ヘテロアリールで1-2個置換されていてもよく、
　R8、 R9における5-6員ヘテロアリールはC1-6アルキルで1-2個置換されていてもよく、
　環Aは隣接するヘテロ芳香族6員環と縮合環を形成するベンゼン環、5-6員ヘテロアリール、又は5-6員シクロアルキルであり、環AはR2で同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
　R2はハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、C1-6ヒドロキシアルキル、又はC1-6ハロアルキルを表し、
　環Bは窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり（環Bにおけるリンカーとの結合位置の原子は、炭素原子又は窒素原子であり、）、
　R3は環Bの窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
　環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N=CH-、-S-CH2-、-SO-CH2-、又は-SO2-CH2-を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環若しくはシクロブタン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　L1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、L1、及びL2の何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、L1、及びL2のそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表す。) で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を含有するＰＤＥ１０阻害剤。
　尚、式（Ｉ）中のX1、X２、Ｌ１、Ｌ２、環A、環B、R１～R9、R5 ’～R6 ’などの好ましい例は、以下の式（Ｉ－１）などで説明する好ましい例と同様である。
 [2] 
　下記式(Ｉ－１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 (式中、X1及び X2はそれぞれ独立してCR1又はNを表し、
　X1及び X2におけるR1はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、NR5R6、COR7、又はCONR8R9を表し、
　X1は好ましくはCH又はNを表し、
　R1における当該C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、及びC1-6アルコキシにおけるアルキル部位はそれぞれ5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はオキソで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
R1における当該アリール及び5-6員ヘテロアリールはそれぞれアリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、モノ／ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル又はC2-6アルカノイルで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、　R1における当該4-6員ヘテロ脂肪族環はオキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルカノイル、又はヒドロキシで同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該NR5R6におけるR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、フェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、3-6員シクロアルキル、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し、
　当該R5又はR6におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、及び3-6員シクロアルキルはそれぞれハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該COR7におけるR7は、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はヒドロキシを表し、
　R1における当該CONR8R9におけるR8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、5-6員ヘテロアリール、C1-6ハロアルキル、又はC1-6アルキルを表し、
　R8、 R9におけるC1-6アルキルは5-6員ヘテロアリールで1-2個置換されていてもよく、
　R8、 R9における5-6員ヘテロアリールはC1-6アルキルで1-2個置換されていてもよく、
　環Aは隣接するヘテロ芳香族6員環と縮合環を形成するベンゼン環、5-6員ヘテロアリール、又は5-6員シクロアルキルであり、環AはR2で同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
　R2はハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、C1-6ヒドロキシアルキル、又はC1-6ハロアルキルを表し、
　好ましくは環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　より好ましくは環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　環Bは窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり（環Bにおけるリンカーとの結合位置の原子は、炭素原子又は窒素原子であり、）、
　好ましくは環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　より好ましくは環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　R3は環Bの窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはC1-6アルキルを表し、
　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはフェニル、又は含窒素６員ヘテロアリールを表し、
　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
　環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N=CH-、-S-CH2-、-SO-CH2-、又は-SO2-CH2-を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環若しくはシクロブタン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、又は-CH2-SO2-、を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、又は-CH2-NH-、を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　L1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、L1、及びL2の何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、L1、及びL2のそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表し、
　好ましくはL1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンで1-2個置換されていてもよい。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物であり、
ただし、環Bとリンカー部分L2-L1部分を含む以下の部分構造が、以下に列挙される具体的構造を有する式(I-1)の化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物は除く。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 [3-1]
　態様[2]の下記式(Ｉ－１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 (式中、環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　好ましくは環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　L1, L2,環B, X1, X2, R1, R2, R3, 及びR4はそれぞれ態様[2]に記載の定義と同じ。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
 [3-2]
　態様[2]の下記式(Ｉ－１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 (式中、環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　好ましくは環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　R3は環Bの窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはC1-6アルキルを表し、
　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはフェニル、又は含窒素６員ヘテロアリールを表し、
　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
　L1, L2,環A, X1, X2, R1, 及びR2はそれぞれ態様[2]に記載の定義と同じ。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
 [4] 
　態様[2]の下記式(Ｉ－１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  (式中、X1及び X2はそれぞれ独立してCR1又はNを表し、
　X1及び X2におけるR1はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、NR5R6、COR7、又はCONR8R9を表し、
　X1は好ましくはCH又はNを表し、
　R1における当該C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、及びC1-6アルコキシにおけるアルキル部位はそれぞれ5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はオキソで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
　R1における当該アリール及び5-6員ヘテロアリールはそれぞれアリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、モノ／ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル又はC2-6アルカノイルで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
R1における当該4-6員ヘテロ脂肪族環はオキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルカノイル、又はヒドロキシで同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該NR5R6におけるR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、フェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、3-6員シクロアルキル、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し、
　当該R5又はR6におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、及び3-6員シクロアルキルはそれぞれハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
　R1における当該COR7におけるR7は、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はヒドロキシを表し、
　R1における当該CONR8R9におけるR8及びR9は、それぞれ独立して水素原子、5-6員ヘテロアリール、C1-6ハロアルキル、又はC1-6アルキルを表し、
　R8、 R9におけるC1-6アルキルは5-6員ヘテロアリールで1-2個置換されていてもよく、
　R8、 R9における5-6員ヘテロアリールはC1-6アルキルで1-2個置換されていてもよく、
環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　好ましくは環Aを含む当該縮合環は以下からなる群より選択され、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　好ましくは環Bは以下からなる群より選択され（ここでR3の置換位置並びに窒素原子上のプロトンの互変異性に基づく位置異性体は全て対象となる。）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　R3は環Bの窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはC1-6アルキルを表し、
　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
　好ましくはフェニル、又は含窒素６員ヘテロアリールを表し、
　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
　環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、又は-CH2-SO2-、を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、又は-CH2-NH-、を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　リンカーのそれぞれにおけるCH、 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、L1、及びL2の何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、L1、及びL2のそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表し、
　好ましくはL1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンで1-2個置換されていてもよい。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
 [5] 
　下記式(I-2)において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  (式中、VはCH又はNを表し、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、又は-CH2-NH-、を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環を形成してもよく、
シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　リンカーのそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、リンカーの何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、リンカーのそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表し、
　好ましくはリンカーのそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、又はハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
　環A, X1, R1, R2, R3, 及びR4はそれぞれ態様[2]に記載の定義と同じ。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-1]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2NH-、又は以下に示すシクロプロパン環
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-2]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 として、-CH2-CH2-である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-3]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 として、-CH=CH-である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-4]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 として、-C≡C-である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-5]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 として、以下に示すシクロプロパン環
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-6]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 として、-CH2-O-である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
[6-7]
態様[2]から態様[5]で示される化合物において、環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 として、-CH2-NH-である化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
 [7] 
　以下に列挙される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物。
（１）
４－（２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 （２）
４－（７－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 （３）
４－（２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 （４）
４－（１，３－ジメチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）キノリン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（６）
Ｎ－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－モルフォリノキナゾリン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （７）
４－（２－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （８）
４－（２－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（９）
４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 （１０）
３－メチル－１－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（１１）
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 （１２）
１－（４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 （１３）
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（１４）
４－（６－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（１５）
４－（５－メトキシ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 （１６）
４－（７－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 （１７）
４－（８－クロロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（１８）４－（２－（２－（４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 （１９）
４－（２－（２－（１－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（２０）
４－（２－（２－（４－（３－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 （２１）（Ｅ）－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）（モルフォリノ）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 （２２）
（Ｅ）－アゼチジン－１－イル（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 （２３）
（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（２４）
２－（２－（１－メチルｌ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キノリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 （２５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 （２６）
４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－イル）モルホリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
[8]
　態様[2]-[7]に記載された化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物の、PDE10阻害剤としての使用。
 [8-1]
　態様[1]-[7]に記載された化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物の、医薬組成物としての使用。
 [8-2]
　精神病性障害、、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満、および薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の態様[1]-[7]に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
[8-3]
　精神病性障害、、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、肥満、および神経変性障害から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効なある量の態様[1]-[7]に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を前記障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
 [8-4]
　前記障害が、認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、たとえば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥／過活動性障害；加齢性認知低下、軽度、中等度、または重度型の大うつ病エピソード；躁病または混合気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張型の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む双極性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統委縮症、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、肥満、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される態様[8-2]に記載の医薬組成物又は態様[8-3]に記載の方法。
 [8-5]
　精神病性障害、、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満、および薬物嗜癖を治療する方法であって、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の態様[1]-[7]に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を前記障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
　前記本発明の態様において、化合物名称はCambridgeSoft ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076の化合物名称命名プログラムに従って得られた英語名称に基づく。
　前記本発明の態様において、「治療」とは疾患もしくは症状の治療だけでなく、疾患もしくは症状の改善も含むものとする。
　以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。また、本発明化合物は不斉炭素を有する場合があり、本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。かかる立体異性体の単離、精製は、優先晶出やカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じて当業者が通常の技術により為し得ることができる。
　また、本明細書において「式(I)の化合物」、「式(Ｉ)で表される化合物」などと記載しているときには、特に断りがない限り、「式(Ｉ－１)の化合物」、「式(I－２)の化合物」などの、式（Ｉ）の化合物の下位概念にあたる化合物にも言及しているものとする。
　本発明の式(Ｉ)で表される化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸類；蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、くえん酸等の脂肪族トリカルボン酸、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩、及びリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の金属との塩(例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む)、アルミニウム、鉄、銅、ニッケル、コバルト、亜鉛などの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、等の有機塩基との塩や、グリシン塩、ヒスチジン塩、コリン塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。
　これらの塩は常法，例えば、適当量の本発明化合物と所望の酸あるいは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩を濾取するか溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
　また、本発明化合物の塩には、モノ塩、ジ塩及びトリ塩が含まれる。或いは本発明化合物は側鎖の置換基によっては、酸付加塩と塩基の塩の両方を同時に形成しうる。更に本発明は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物の水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。尚、当然ながら本発明は、後述実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、本発明の式(Ｉ)で示される化合物または製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
　適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、これに限定されるものではないが、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が包含される。
　酸および塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を形成することもできる。
　これらの塩および他の適切な塩に関する総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ(Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２)を参照されたい。
　式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる。
　(ｉ)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる、(ｉｉ)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定保護基を除去することによるか、または(ｉｉｉ)所望の酸もしくは塩基を用いて、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。
　３つの反応はすべて、典型的には溶液で実行される。得られる塩は析出され、濾過によって収集するか、または溶媒を蒸発して回収することができる。得られる塩のイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
　本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性まで連続の固体状態で存在することができる。「非晶質」という用語は、その材料が分子レベルにおいて長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことのできる状態を指す。典型的にそのような材料は特有のＸ線解析パターンを示さず、固体の特性を示しながら、より形式的には液体とみなされる。加熱により、固体から液体特性への変化が起こり、これは典型的には２次である状態変化を特徴とする(「ガラス転移」)。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線解析パターンを示す固相を指す。そのような材料も、充分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には１次である相変化を特徴とする(「融点」)。
　本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することができる。本明細書では、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体を記載するために用いられる。前記溶媒が水であるとき、「水和物」という用語が用いられる。
　有機水和物に関して現在許容されている分類体系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓのＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｏｌｉｄｓ(Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５)を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子の介在によって水分子がそれぞれ互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子は格子チャネルに存在し、ここで水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
　溶媒または水が強く結合しているとき、複合体は湿度と無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合、非化学量論が標準となる。
　本発明の化合物は、適切な条件に供したとき、中間状態(中間相または液晶)で存在することもできる。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態(溶融または溶液)の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は「サーモトロピック」と呼ばれ、水または他の溶媒など第２成分の添加によるものは「リオトロピック」と呼ばれる。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は「両親媒性」と呼ばれ、イオン(－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、もしくは－ＳＯ３ －Ｎａ＋など)または非イオン(－Ｎ－Ｎ＋(ＣＨ３)３など)極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報は、Ｃｒｙｓｔａｌｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔ、第４版(Ｅｄｗａｒｄ　Ａｒｎｏｌｄ、１９７０)を参照されたい。
　以下、式(I)の化合物に関する記載はすべて、その塩、溶媒和物、多成分複合体、および液晶、ならびにその塩の溶媒和物、多成分複合体、および液晶に関する記載を包含する。
　本発明の化合物は、そのすべての多形および晶癖を含む上に定義された式(I)の化合物、以下に定義するそのプロドラッグおよび異性体(光学、幾何、および互変異性体を包含する)、ならびに同位体標識された式(I)の化合物を包含する。
　記載のとおり、式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。たとえば、それ自体ほとんどまたはまったく薬理活性を持たない可能性のある式(I)の化合物のある種の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解によって、所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　Ｓｅｒｉｅｓ(Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ)、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、１９８７(Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ)に見出すことができる。
　本発明によるプロドラッグは、たとえば、式(I)の化合物に存在する適切な官能基を、たとえばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ(Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５)に記載されている、当業者に保護基として知られているある種の置換基で置き換えることによって生成することができる。
　本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、これに限定されるものではないが、以下のものが包含される。
　(ｉ)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(－ＣＯＯＨ)を含有する場合、そのエステル、たとえば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(Ｃ１～Ｃ８)アルキルで置換されている化合物、(ｉｉ)式(I)の化合物がアルコール官能基(－ＯＨ)を含有する場合、そのエーテル、たとえば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が(Ｃ１～Ｃ６)アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、および(ｉｉｉ)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(－ＮＨ２または－ＮＨＲ(式中、Ｒ≠Ｈ))を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合によって式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(Ｃ１～Ｃ１０)アルカノイルで置換されている化合物。
　前述の例および他の型のプロドラッグの例による置換基のさらなる例は、前述の参考文献に見出すことができる。
　さらに、式(I)のある種の化合物は、式(I)の他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用することができる。
　さらに式(I)の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与によってｉｎ　ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲に包含される。本発明による代謝産物のいくつかの例には、これに限定されるものではないが、以下のものが包含される。
　(ｉ)式(I)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(－ＣＨ３－＞－ＣＨ２ＯＨ)、(ｉｉ)式(I)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(－ＯＲ－＞－ＯＨ)、(ｉｉｉ)式(I)の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(－ＮＲ１Ｒ２－＞－ＮＨＲ１または－ＮＨＲ２)、(ｉｖ)式(I)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(－ＮＨＲ１－＞－ＮＨ２)、(ｖ)式(I)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(－Ｐｈ－＞－ＰｈＯＨ)、および(ｖｉ)式(I)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(－ＣＯＮＨ２－＞ＣＯＯＨ)。
　１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式(I)の化合物は、２種以上の立体異性体として存在できる。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス(またはＺ／Ｅ)異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合、互変異性(ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ　ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ)(「互変異性(ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ)」)が生じ得る。これは、たとえばイミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する式(I)の化合物においてプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。その結果として、単一の化合物は、複数の型の異性を示す可能性がある。
　複数の型の異性を示す化合物を包含する、式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が本発明の範囲に包含される。さらに、対イオンが光学活性である(たとえばｄ－乳酸塩またはｌ－リシン)、またはラセミ体である(たとえばｄｌ－酒石酸塩またはｄｌ－アルギニン)酸付加塩または塩基塩も包含される。
　シス／トランス異性体は、当業者によく知られている通常の技法、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
　個々のエナンチオマーを調製／単離するための通常の技法には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を用いるラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が包含される。
　別法として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、適切な光学活性化合物、たとえばアルコール、または式(I)の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１－フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、当業者によく知られている手段によって、ジアステレオマーの一方または両方を、対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
　本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、０から５０容量％のイソプロパノール、典型的には２％から２０％、および０から５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、非対称樹脂においてエナンチオマーに富む形態で得ることができる。溶離液の濃縮によって富化混合物を得る。
　任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２種の異なる型の結晶が可能である。第１の型は、等モル量で両方のエナンチオマーを含有する１つの均質な形態の結晶が生成される上述のラセミ化合物(真のラセミ化合物)である。第２の型は、それぞれ単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成されるラセミ混合物またはコングロメレートである。
　ラセミ混合物に存在する両方の結晶形態は同じ物理的特性を有するが、真のラセミ化合物と比較して異なる物理的特性を有する可能性がある。ラセミ混合物は当業者に知られている通常の技法によって分離することができ、たとえばＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ(Ｗｉｌｅｙ、１９９４)を参照されたい。
　本発明は、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で主に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、すべての薬学的に許容できる同位標識された式(I)の化合物を包含する。
　本発明の化合物に包含されるのに適した同位体の例には、水素の同位体、２Ｈおよび３Ｈなど、炭素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなど、塩素の同位体、３６Ｃｌなど、フッ素の同位体、１８Ｆなど、ヨウ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなど、窒素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなど、酸素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなど、リンの同位体、３２Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、３５Ｓなどが包含される。
　ある種の同位体標識された式(I)の化合物、たとえば放射性同位体を取り込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みが容易であり、検出手段が容易である点から、この目的のために特に有用である。
　重水素、すなわち２Ｈなどの重い同位体で置換することによって、より高い代謝安定性、たとえばｉｎ　ｖｉｖｏ半減期の増大、または必要用量の低減に起因するある種の治療上の利点がもたらされる可能性があり、したがってある状況では好ましい可能性がある。
　１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー(Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
　同位体標識された式(I)の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または下記の実施例および調製に記載するものと類似の方法によって、前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、一般に調製することができる。
　本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯなど、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい溶媒和物が包含される。
　本発明の特定の実施形態は、以下の実施例に例示される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、複合体、溶媒和物、多形、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、およびそれらの他の誘導体を包含する。
　本発明はまた、統合失調症、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神病性障害および状態；恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害を治療するための医薬組成物であって、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。
　他の実施形態において、本発明はまた、統合失調症、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などの精神病性障害および状態；恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。
　本発明に従って治療することのできる精神病性障害の例には、これに限定されるものではないが、たとえば妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；たとえば妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘導性精神病性障害、たとえばアルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害が包含される。
　本発明に従って治療することのできる運動障害の例には、これに限定されるものではないが、ハンチントン病、およびドパミンアゴニスト療法に関連する異常運動症、パーキンソン病、不穏下肢症候群、ならびに本態性振せんが包含される。
　本発明に従って治療することのできる他の障害は、強迫性障害、ツレット症候群、および他のチック障害である。
　他の実施形態において、本発明は、哺乳動物において不安障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法に関する。
　本発明はまた、哺乳動物において不安障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明に従って治療することのできる不安障害の例には、これに限定されるものではな
いが、恐慌性障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害が包含される。
　本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物において、薬物嗜癖、たとえばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン嗜癖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、薬物嗜癖を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において、薬物嗜癖、たとえばアルコール、アンフェタミン、コカイン、またはアヘン嗜癖を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本明細書では、「薬物嗜癖」は薬物に対する異常な欲望を意味し、一般に所望の薬物を摂取しようとする衝動強迫のような動機的障害、および強度の薬物切望のエピソードを特徴とする。
　本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物において、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において、症状として注意および／または認知の欠如を含む障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本明細書で「症状として注意および／または認知の欠如を含む障害」に用いられる「注意および／または認知の欠如」という語句は、同じ年齢の人口集団の他の個体と比較して特定の個体において、記憶、知力、または学習および論理能力などの１種または複数の認知的局面の機能が正常以下であることを指す。「注意および／または認知の欠如」はまた、たとえば加齢性認知低下で起こるような１種または複数の認知的局面の任意の特定の個体における機能の低下を指す。
　本発明に従って治療することのできる注意および／または認知の欠如を症状として含む障害の例は、認知症、たとえばアルツハイマー病、多発脳梗塞、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、たとえば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥／過活動性障害；および加齢性認知低下である。
　本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において、気分障害または気分エピソードを治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害またはエピソードを治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明はまた、ヒトを包含する哺乳動物において、気分障害または気分エピソードを治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明に従って治療することのできる気分障害および気分エピソードの例には、これに限定されるものではないが、軽度、中等度、または重度型の大うつ病エピソード、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張型の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症などの精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害が包含される。
　本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物において、神経変性障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物において、神経変性障害または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
　本明細書では、別に指示のない限り、「神経変性障害または状態」は、中枢神経系でのニューロンの機能不全および／または死に起因する障害または状態を指す。これらの障害および状態の治療は、これらの障害または状態において危険な状態にあるニューロンの機能不全または死を防ぐか、かつ／または危険な状態にあるニューロンの機能不全または死に起因する機能喪失を補うように、損傷または正常ニューロンの機能を高めることのできる薬剤の投与によって促進することができる。本明細書では、「神経栄養剤」という用語は、これらの特性の一部またはすべてを有する物質または薬剤を指す。
　本発明に従って治療することのできる神経変性障害および状態の例には、これに限定されるものではないが、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、たとえばアルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、および前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；および多系統委縮症が包含される。
　本発明の一実施形態において、神経変性障害または状態は、ヒトを包含する哺乳動物の線条体中型有棘ニューロンの神経変性を含む。
　本発明のさらなる実施形態において、神経変性障害または状態は、ハンチントン病である。
　本発明はまた、精神病性障害、、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖を治療するための医薬組成物であって、前記障害または状態を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
　本発明はまた、精神病性障害、、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、および神経変性障害から選択される障害を治療する方法であって、前記障害を治療するのに有効なある量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を前記障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
　本発明はまた、認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に関連する認知症、またはＡＩＤＳ関連認知症；せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、たとえば読字障害、算数障害、または書字表出障害；注意欠陥／過活動性障害；加齢性認知低下、軽度、中等度、または重度型の大うつ病エピソード；躁病または混合気分エピソード；軽躁気分エピソード；非定型の特徴を伴ううつ病エピソード；メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード；緊張型の特徴を伴ううつ病エピソード；分娩後の発症を伴う気分エピソード；脳卒中後うつ病；大うつ病性障害；気分変調性障害；小うつ病性障害；月経前不快気分障害；統合失調症の精神病後うつ病性障害；妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害に併発する大うつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む双極性障害、パーキンソン病；ハンチントン病；認知症、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症；脳外傷に関連する神経変性；脳卒中に関連する神経変性；脳梗塞に関連する神経変性；低血糖誘発性神経変性；てんかん発作に関連する神経変性；神経毒中毒に関連する神経変性；多系統委縮症、妄想型、解体型、緊張型、鑑別不能型、または残遺型；統合失調症様障害；妄想型または抑うつ型の統合失調感情障害；妄想性障害；物質誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、オピオイド、またはフェンシクリジンによって誘発された精神病；妄想型の人格障害；および統合失調型の人格障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。
　本発明はまた、精神病性障害、妄想性障害、および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、および薬物嗜癖を治療する方法であって、ＰＤＥ１０を阻害するのに有効なある量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を前記障害の治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「C1-6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基を表し、環状の基で置換した直鎖もしくは分枝鎖の基、または直鎖もしくは分枝鎖の基で置換した環状の基を含む。
　「ハロゲン」の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書における「5-6員ヘテロアリール」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子(好ましくは酸素、硫黄、および窒素)、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族基を指す。本発明のヘテロアリール基は、１つまたは複数のオキソ部分で置換された環系を包含することもできる。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニル、１，４－ジアゼピニル、１，４－オキサゼピニル等が挙げられ、このうち、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどの「含窒素６員ヘテロアリール」と、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル等の「含窒素５員へテロアリール」、或いは、フリル、チエニル等の「非含窒素ヘテロアリール」に大別される。
　本明細書における「4-6員ヘテロ脂肪族環」という用語は、4-6員環の飽和または部分的に不飽和の単環ヘテロ環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を表す。当該ヘテロ脂肪族環には、炭素原子以外にＮ、Ｏ、Ｓから任意に選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子(好ましくは１～３個)が含まれる。
　例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、ヘキサヒドロオキサゾロピラジニル、等が挙げられる。
　「C1-6アルキル」とは、Ｃ１－Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチル－１－メチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、
　或いは環状のC3-6アルキルとして、「C3-6シクロアルキル」、つまり3-6員環の飽和または部分的に不飽和の炭素単環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を表す。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、２－シクロブチルエチル、２－メチルシクロプロピル等が挙げられる。「5-6員シクロアルキル」とはシクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　「C1-6アルキルチオ」とは、上述した－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルがＳに結合した基を表す。例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ｔｅｒｔ－ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、１－メチルブチルチオ、２－メチルブチルチオ、１，２－ジメチルプロピルチオ、１－エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、３，３－ジメチルブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロプロピルメチルチオ、１－シクロプロピルエチルチオ、２－シクロプロピルエチルチオ、シクロブチルメチルチオ、２－シクロブチルエチルチオ、シクロペンチルメチルチオ、２－メチルシクロプロピルチオ、等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシ」とは、Ｃ１－Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルコキシル基を表す。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、１－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３，３－ジメチルブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、１－シクロプロピルエトキシ、２－シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２－シクロブチルエトキシ、シクロペンチルメトキシ、２－メチルシクロプロピルオキシ等が挙げられる。
　「オキソ」とは、C=Oで示されるカルボニル基を表す。
　「C1-6アルキルスルホニル」とは、上述した－(Ｃ１－Ｃ６)－アルキルがSO2に結合した基を表す。例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、等が挙げられる。
　「C2-6アルカノイル」とは、「Ｃ２－Ｃ６の直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキルカルボニル基」を意味し、Ｒ－ＣＯ－(Ｒは前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル」)として表されるが、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、２－メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
　「C1-6アルキルC3-6シクロアルキル」とは、上記で定義された3-6員シクロアルキルがＣ１－Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に結合した基を表す。
例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル、等が挙げられる。
　「C1-6ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシル基がＣ１－Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に結合した基を表す。例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、等が挙げられる。
　「C1-6アリールアルキル」とは、フェニル基がＣ１－Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に結合した基を表す。例えばベンジル、フェネチル、等が挙げられる。　「C1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環」とは、上記で定義された4-6員ヘテロ脂肪族環がＣ１－Ｃ６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に結合した基を表す。例えば4-モルホリノエチル、2-ピラゾリノブチル、等が挙げられる。
　「C1-6ハロアルキル」とは、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル」が１～５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を表す。例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
「飽和のC3-6のシクロ環」とは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環である。
　「アリール」とは、単環式もしくは縮環式のC6-14アリール基、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アンスリル、フェナンスリル、アセナフチル等、或いは（１－、２－、４－もしくは５－）インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等の部分的に水素化された縮合アリール基等が挙げられる。ここで部分的に水素化されたアリール基とは、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。例えば、テトラヒドロナフチルであれば、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン（－１－イル、－２－イル、－３－イル、－４－イル、－５－イル、－６－イル、－７－イル、－８－イル）などが含まれる。
　「C1-6アルコキシC1-6アルキル」とは、前記「C1-6アルコキシ」が「C1-6アルキル」に結合した基を表す。例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル等が挙げられる。
　「5-6員シクロアルキル」とは、シクロペンタン、シクロヘキサンである。
　「5員ヘテロアリール」とは、前記「5-6員ヘテロアリール」のうち、5員環のヘテロアリールを表す。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。
　「C1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環」とは、前記「C1-6アルキル」が「4-6員ヘテロ脂肪族環」に結合した基を表す。例えば、メチルオキセタニル、メチルチエタニル、１－Ｎ－メチルピロリジニル、２－メチルピロリジニル、３－メチルピロリジニル、２－メチルテトラヒドロフリル、３－メチルテトラヒドロフリル、２－メチルチオラニル、３－メチルチオラニル、１－Ｎ－メチルピペリジニル、２－メチルピペリジニル、３－メチルピペリジニル、４－メチルピペリジニル、２－メチルテトラヒドロピラニル、３－メチルテトラヒドロピラニル、４－メチルテトラヒドロピラニル、１－Ｎ－メチルピペラジニル、２－メチルピペラジニル、２－メチルオキサゾリニル、２－メチルチアゾリニル、１－Ｎ－メチルモルホリニル、２－メチルモルホリニル、３－メチルモルホリニル、１－Ｎ－メチルチオモルホリニル、２－メチルチオモルホリニル、３－メチルチオモルホリニル、２－メチルキヌクリジニル、３－メチルキヌクリジニル等が挙げられる。
　「3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環」とは、3-6員環の飽和または部分的に不飽和の単環ヘテロ環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を表す。当該ヘテロ脂肪族環には、炭素原子以外に少なくとも１つの窒素原子が含まれる。例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニルピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、１，３－オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、１，３－チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル等が挙げられる。
　「含窒素6員ヘテロアリール」とは、前記「5-6員ヘテロアリール」のうち、１つまたは複数の窒素原子の他に、酸素、硫黄原子等のヘテロ原子を含有していてもよい６員環ヘテロアリールを表わす。例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、２Ｈ－１，２，３－チアジアジニル、４Ｈ－１，２，４－チアジアジニル、６Ｈ－１，３，４－チアジアジニル等が挙げられる。
　「C2-6アルケニル」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルケニル基を表す。例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２－メチルアリル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、１－シクロプロペン－１－イル、２－シクロプロペン－１－イル、１－シクロブテン－１－イル、１－シクロペンテン－１－イル、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、１－シクロヘキセン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。
　「C2-6アルキニル」とは、直鎖、分枝鎖もしくは環状のアルキニル基を表す。例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
　「モノ／ジC1-6アルキルアミノ」とは、アミノ基の一つ又は二つの水素原子が直鎖、分枝鎖もしくは環状の「C1-6アルキル基」で置換されたアミノ基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、１－シクロプロピルメチルアミノ、１－シクロブチルメチルアミノ、１－シクロペンチルメチルアミノ、１－シクロヘキシルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ、プロピルエチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチルエチルアミノ、ブチルプロピルアミノ、Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－シクロブチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－シクロペンチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチルアミノ等が挙げられる。
　「C1-6アルコキシカルボニル」とは、前記「C1-6アルコキシ」にカルボニル(CO)基が置換したもので、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　「モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基（-CONH2）の窒素原子上の一つ又は二つの水素原子が前記「C1-6アルキル基」で置換されていてもよいカルバモイル基を意味する。例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、等が挙げられる。
　「神経毒中毒」は、神経毒による中毒を指す。神経毒は、神経死、したがって神経学的損傷を引き起こし得る任意の化学物質または物質である。神経毒の例はアルコールであり、これは妊婦によって乱用されたとき、新生児において胎児性アルコール症候群として知られるアルコール中毒および神経学的損傷を生じ得る。他の神経毒の例には、これに限定されるものではないが、カイニン酸、ドウモイ酸、およびアクロメリン酸；ある種の農薬、たとえばＤＤＴなど；ある種の殺虫剤、たとえば有機リン酸類など；揮発性有機溶媒、たとえばヘキサカーボン(たとえば、トルエン)など；重金属(たとえば、鉛、水銀、ヒ素、およびリン)；アルミニウム；兵器として用いられるある種の化学物質、たとえばエージェントオレンジまたは神経ガスなど；ならびに神経毒性抗腫瘍剤が包含される。
　本明細書では、式(I)の化合物は、薬学的に許容できるそのすべての塩を包含する。
　本明細書では、「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」という用語は、ＰＤＥ１～９ファミリーまたはＰＤＥ１１ファミリーの酵素より大幅にＰＤＥ１０ファミリーの酵素を有効に阻害する物質、たとえば有機分子を指す。一実施形態において、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、他の任意のＰＤＥ酵素の阻害に関してその物質が有するＫｉの約１／１０以下である、ＰＤＥ１０の阻害に関するＫｉを有する物質、たとえば有機分子である。換言すると、その物質は、他の任意のＰＤＥ酵素の場合に必要とする濃度の約１／１０以下の濃度でＰＤＥ１０活性を同程度阻害する。
　一般に、ある物質が、約50nM下、好ましくは約5nＭ以下のＩＣ５０値を有する場合、ＰＤＥ１０活性を有効に阻害するとみなされる。
　「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、たとえば物質がＰＤＥ１０活性を阻害する能力を、他のＰＤＥファミリーのＰＤＥ酵素を阻害する能力と比較することによって同定できる。たとえば、物質は、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、およびＰＤＥ１１に加えて、ＰＤＥ１０活性を阻害する能力に関して分析することができる。
　「障害を治療する方法」にあるような「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害の進行、または１つもしくは複数のその障害の症状を回復させる、緩和する、または抑制することを指す。本明細書では、この用語はまた、患者の状態に応じて、障害の発症またはその障害に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する障害の予防、ならびに発症前に障害またはその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、「治療する」はある障害の再発を予防することも指す。
　たとえば、本明細書では「統合失調症、または統合失調症様障害もしくは統合失調感情障害を治療する」は、前記障害の１つまたは複数の症状(陽性、陰性、および他の関連する特徴)を治療すること、たとえばそれに関連する妄想および／または幻覚を治療することも包含する。統合失調症、ならびに統合失調症様障害および統合失調感情障害の症状の他の例には、解体した会話、感情の平坦化、アロギー、快感消失、不相応な情動、不快気分(たとえば、抑うつ、不安、または怒りの形態)、および認知機能障害の一部の徴候が包含される。
　本発明の化合物は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容でき
る担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口(たとえば、静脈内、筋内、または皮下)、経皮(たとえば、パッチ)、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入(ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ)による投与に適した形態で製剤化することができる。
　本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であっても良い。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
　本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
　本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ－α－トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ－メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
　種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
　本発明の化合物は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、たとえばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
　製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
　本発明の化合物はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
　鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌ　ｓｐｒａｙ　ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。
　平均的成人において上述の状態(たとえば、片頭痛)を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。
　上述の状態を治療するために、平均的成人に経口、非経口、直腸、または口腔投与される本発明の化合物の提案される日用量は、たとえば１日１から４回投与することのできる単位用量当たり、式(I)の活性成分約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
　本発明化合物である式(Ｉ)で表される化合物およびその塩は、市販化合物または市販化合物から文献公知の方法等により容易に製造することが可能であり、以下に示す製造方法に従い製造することができる。
　また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
［本発明化合物を含有する併用剤］
　本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物と配合または併用しうる薬物としては、例えば、（Ａ）精神疾患、特に統合失調症、もしくは双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬、（Ｂ）統合失調症と併発し易い疾患の治療薬等が挙げられる。
　前記（Ａ）の薬物としては、例えば、（１）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（２）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（３）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（４）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（５）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブブロピン等］、（６）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（７）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（８）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（９）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（１０）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ－２３５９、Ｌｕ　ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（１１）α７ニコチン受容体作動薬、（１２）α７ニコチン受容体活性調節薬、（１３）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ－１８０７１１、ＰＮＵ－１２０５９６等］、（１４）その他のＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬等］、（１５）ＮＫ２拮抗薬、（１６）ＮＫ３拮抗薬、（１７）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（１８）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（１９）アデノシン受容体調節薬、（２０）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（２１）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（２２）アデノシン受容体調節薬、（２３）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（２４）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（２５）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（２６）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（２７）抗不安薬（（ｉ）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（ｉｉｉ）セロトニン５－ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（２８）睡眠導入剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（ｉｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（ｉｖ）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（ｖ）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（２９）βアミロイドワクチン、（３０）βアミロイド分解酵素等、（３１）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（３２）カンナビノイド調節薬、（３３）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン等］、（３４）ＭＡＯ－Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン等］（３５）パーキンソン病治療薬（（ｉ）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉ）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（ｉｉｉ）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（ｉｖ）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、エンタカポン等］、（ｖ）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（ｖｉ）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７等］、（ｖｉｉ）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ］、ＳＢ－２１６７６３等］）等が挙げられる。
　また、前記（Ｂ）の薬物としては、例えば、（３６）糖尿病治療薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ｉｉ）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、
（ｉｉｉ）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（ｉｖ）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン－Ｑ、サルボスタチン等］、（ｖ）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲ－γ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ－１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ－４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ－ＤＰＰ－７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ－１及びＧＬＰ－１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β－ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（ｖｉ）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（ｖｉｉ）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（ｖｉｉｉ）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ｉｘ）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、（３７）抗肥満薬（（ｉ）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ－２０４、ＴＲＫ－３８０／ＴＡＣ－３０１等］、（ｉｉ）ＣＢ－１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ－１４７７７８、ＢＡＹ－６５－２５２０等］、（ｉｉｉ）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ－２３６７等］、（ｉｖ）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（ｖ）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（ｖｉ）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬等）、（３８）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（ｉ）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ－Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザＴＭ、オマコール(登録商標)等）等］、（ｉｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（ｉｉｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（ｖ）アシル－ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ｉｘ）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ－１０１等］、（ｘ）ＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｉ）ＬＸＲ作動薬、（ｘｉｉ）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ－７４７等］、（ｘｉｉｉ）ＭＴＴＰ阻害剤、（ｘｉｖ）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、（３９）降圧剤（（ｉ）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ｉｉ）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（ｉｖ）アンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（ｖ）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（ｖｉ）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（ｖｉｉ）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（ｖｉｉｉ）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ｉｘ）α２受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、（４０）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（４１）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、（４２）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（４３）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（４４）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（４５）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等が挙げられる。
　前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
　本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であってもよい。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
以下に本発明の式(Ｉ)で表される化合物の製造方法を示す。
［本発明化合物の製造方法］
　本発明に用いられる式(Ｉ)で表される化合物ならびに関連化合物は、以下に示される製造法により得ることができる。以下、各反応工程について説明する。
　製造法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、－７８℃から２５０℃の範囲であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。また、反応に不活性な溶媒とは、例えばトルエン、キシレン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールおよび２－プロパノール等のアルコール性溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水等の極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、酢酸等の有機酸溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒であり、反応条件により適宜選択される。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機塩基であり、酸とは、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸である。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるものではない。
　以下、製造法を詳細に説明する。なお、本発明の式(Ｉ)で表される化合物を製造する際に、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われる。例えば、グリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)らの［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ)　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ(Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ)］の成書に記載の方法により、当業者が適宜選択出来る方法で行うことができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N-ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、C7-11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)等が挙げられる。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C1-6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7-10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1-6アルキル-カルボニル基、ベンゾイル基、C7-10アラルキル-カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2-テトラヒドロピラニル基、2-テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル)、C2-6アルケニル基(例、1-アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。 
　以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
　「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
　「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
　「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
　「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
　「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどが用いられる。
　「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
　「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
　「ケトン類」としては、例えば、アセトン、2-ブタノンなどが用いられる。
　「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
　「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
　「脂肪族アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミンなどが用いられる。
　「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。 
　以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応(縮合反応)、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、文献公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations 第2版,Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物は、以下の製造法により製造できる。以下の製法において、X1、X2、R1、R2、R3、R4、環Aおよび環Bは特に断らない限り、前記態様［1］［2］［3-1］［3-2］［4］［5］に記載の定義と同じである。以下の製法において、Y1、Y2、Y3、Y4は特に断らない限りハロゲン、OTf、Ms、Ts基などの脱離基を表す。また以下の製造法において、例えば<1-1 to 1-2 step>とは、図中の化合物(1-1)を原料として(1-2)の化合物を製造するプロセスの説明を表す。また図中の「When Y1(日本語で、Y1であるとき、の意味)」とは、図中の置換基(R4 or Y1)の記載においてその化合物を製造する過程で脱離基Y1を有するものとして合成された場合、鈴木カップリングや置換反応によってY1がR4に置換されることで最終化合物(I)が製造される工程を示す。つまりB上の置換基が脱離基Y1である場合には、適当な方法によりR4を導入することで、目的となる式(I)の化合物を製造することができ、R4の種類によりその手法は異なる。
　また図中のreaction, reduction, base, hydrolysis, condensation, cyclization, key intermediate, coupling, chlorinationの語は、それぞれ当業者に知られる日本語である反応、還元、塩基、加水分解、縮合、環化、鍵中間体、カップリング、塩素化を表す。
(製造法A)リンカーが-CH2-CH2-、-CH=CH-、の場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである-L2-L1-が-CH=CH-を表す化合物(3-5)並びに-CH2-CH2-を表す化合物(3-6)の化合物を製造する方法を示す。
<1-1 to 1-2 step> および <1-1 to 1-3 step>
　WO2009/152825に記載された方法に従い、当業者が知る方法で(1-2)のホスホニウム塩を調整することが出来る。また当業者が知る方法でP(OEt)3と式(1-1)で示される化合物を反応させることにより、リン酸エステル(1-3)を調整することが出来る。環Bがイミダゾールの場合は参考例２に詳述される。
<1-2 to 3-3 step> および <1-3 to 3-3 step>
　式(1-2)の化合物又は式(1-3)の化合物、並びに式(3-1)のアルデヒド化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座 第４版１９、有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物、５３－２９８頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、ジアザビシクロウンデセン(DBU)、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ピペラジン、モルホリン、トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド、ホスファゼンベース－Ｐ４－ｔｅｒｔ－ブチル等の塩基存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(3-3)の化合物を製造することができる。図中のＨＷＥとは、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応を表す。
<2-1 to 2-2 step> および <2-1 to 2-3 step>
　式(2-1)の化合物を原料とし、(製造法A)<1-1 to 1-2 step> および <1-1 to 1-3 step>と同様の方法で式(2-2)の化合物又は(2-3)の化合物を製造することができる。
<2-2 to 3-3 step> および <2-3 to 3-3 step>
　式(2-2)の化合物又は式(2-3)の化合物並びに式(3-2)のアルデヒド化合物を用い、(製造法A)<1-2 to 3-3 step> および <1-3 to 3-3 step>と同様の方法で式(3-3)の化合物を製造することができる。
<3-3 to 3-4 step>
　水素ガスや炭酸水素アンモニウムなど適当な水素源の存在下、パラジウムなど金属触媒を用いて還元し、式(3-4)の化合物を製造することが出来る。つまり、式(3-3)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第４版　２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成・還元・糖・標識化合物、２５１－２６６頁、１９９２年、丸善)などに記載された方法に準じて、パラジウム－炭素(Ｐｄ－Ｃ)、ラネーニッケル(Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ)、酸化白金(ＰｔＯ2)などの触媒を適宜選択し、その存在下、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル等の極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸等の酸溶媒等の反応に関与しない溶媒もしくはこれらの混合溶媒中、室温から溶媒が還流する温度で水素ガスを添加することにより、式(3-4)の化合物を製造することができる。
<3-3 to 3-5 step> および <3-4 to 3-6 step>
　式(3-3)又は式(3-4)で表される化合物において、環B上の置換基が脱離基Y1である場合には、適当な方法によりR4を導入することで、目的となる式(I)の化合物(3-5)又は(3-6)の化合物を製造することができる。R4の種類によりその手法は異なる。
　＜R4が3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環の場合＞
　式(3-3)で表わされる化合物、および（製造法I）における式(16-5)で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば［テトラへドロン(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ)、６３(２５)、５３９４－５４０５、２００７年］に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下または非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から２５０℃で反応させることにより、式(3-5)の化合物を製造することができる。
　また、式(3-3)および（製造法I）式(16-5)で表わされる化合物を用い、文献公知の方法、例えば、国際公報2010/011768パンフレットに記載された方法に準じて、トリジベンジルアセトンジパラジウム等のＰｄ触媒存在下、ジメトキエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、室温から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式(3-5)の化合物を製造することもできる。
　上記の反応と同様にして、式(3-4)および（製造法I）における式(16-5)で表わされる化合物を用いることで、式(3-6) の化合物を製造することができる。
　＜R4がアリール又は5-6員ヘテロアリールの場合＞
式(3-3)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば［実験化学講座　第５版　１８　有機化合物の合成　ＶＩ－金属を用いる有機合成－、３２７－３５２頁、２００４年、丸善］、および［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)、４８(２０)、６３２６－６３３９、２００５年］に記載された方法に準じて、ArB(OH)2で表されるアリールボロン酸もしくはHetArB(OH)2で表される5-6員ヘテロアリールボロン酸の存在下、酢酸パラジウム(ＩＩ)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、［１，１'－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(ＩＩ)などのパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス(ｔｅｒｔ－ブチル)ホスフィン、トリス(ｏ－トリル)ホスフィン、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６'－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，４'，６'－トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(I)の化合物(3-5)又は式(3-6)の化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様な方法にて製造することができる。
また、上記の反応と同様にして、式(3-4)で表わされる化合物と、ArB(OH)2で表されるアリールボロン酸もしくはHetArB(OH)2で表される5-6員ヘテロアリールボロン酸から式(3-6) の化合物を製造することができる。
<3-5 to 3-6 step>
　式(3-5)の化合物を原料とし、(製造法A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で式(3-6)の化合物を製造することができる。
(製造法B)リンカーが-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-の場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである-L2- L1-が-CH2-O-を表すエーテル型化合物(5-3)を製造する方法を示す。
<3-2 to 4-1 step>
　式(3-2)で表される化合物を用い文献公知の方法、例えば『実験化学講座　第４版　２６　有機合成ＶＩＩＩ　不斉合成・還元・糖・標識化合物、２３４－２４５頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）、ボラン－テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ）、ボラン－ジメチルスルフィド（ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）等の還元剤存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(4-1)で表される化合物を製造することができる。
<4-1 to 5-2 step>
　式(4-1)の化合物、及び(5-1)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン、239－249頁、2004年、丸善)等に記載された方法に準じて水素化ナトリウム等の塩基存在下、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、当業者に知られる置換反応を行うことにより、式(5-2)の化合物を製造することができる。
<5-2 to 5-3 step>
　式(5-2)で表される化合物において、環B上の置換基が脱離基Y1である場合には、適当な方法によりR4を導入することができる。例えば、（製造方法A）<3-3 to 3-5 step>と同様の方法のより、式(5-2)で表される化合物から式 (5-3)の化合物を製造することができる。
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである-L2-L1-が-CH2-NH-を表すイミノ型化合物(5-5)を製造する方法を示す。
<4-1 to 4-2 step>
　式(4-1)の化合物、および塩化チオニル、塩化スルフリル又はオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)、３１(７)、１３４７－１３５１、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(4-2)の化合物を製造することができる。
<4-2 to 4-3 step>
　式(4-2)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座　第４版　２６、有機合成ＩＩ、アルコール・アミン、４１５－４２４頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、アジ化ナトリウム(ＮａＮ3)存在下、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、トルエン、ベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(4-3)の化合物を製造することができる。
<4-3 to 4-4 step>
　式(4-3)の化合物を用い、(製造法A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法にて、式(4-4)の化合物を製造することができる。また、式(4-3)の化合物を用い、水素化ホウ素リチウム(ＬｉＢＨ4)、水素化アルミニウムリチウム(ＬｉＡｌＨ4)等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことでも、式(4-4)の化合物を製造することができる。さらに、式(4-3)の化合物を用い、水およびトリフェニルホスフィンあるいはトリブチルホスフィン等のリン試薬存在下、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、トルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことでも、式(4-4)の化合物を製造することができる。
<4-4 to 5-4 step>
　式(4-4)で表されるアミン化合物と式(5-1)で表される化合物との置換反応を行う。
　式(4-4)で表されるアミン化合物、及び式(5-1)で表される化合物を用い、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>＜R4が3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環の場合＞と同様の方法にて、、式(5-4)の化合物を製造することができる。
　又は式(4-4)で表されるアミン化合物、及び式(5-1)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン、360-364頁、2004年、丸善)等に記載された塩基存在下における置換反応、又は金属触媒存在下でのカップリングを、反応に関与しない溶媒中で行うことによっても、式(5-4)の化合物を製造することができる。
<5-4 to 5-5 step>
　式(5-4)で表される化合物において、環B上の置換基が脱離基Y1である場合には、適当な方法によりR4を導入することで、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法により式(5-5)の化合物を製造することができる。
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L2- L1-が-CH2-S-を表すチオエーテル型化合物(5-7)を製造する方法を示す。
<4-2 to 5-7 step>
　式(4-2)の化合物を当業者に知られる方法でチオベンジル体(式(4-5))とし、脱保護してチオール体(式(4-6))を得た後、(製造法B)<4-1 to 5-2 step>と同様の方法で置換反応を行いチオエーテル結合を有する式(5-6)で表わされる化合物を得た後、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法により 式(5-7)の化合物を製造することができる。
式(5-7)で表される化合物は、当業者が知る方法でmCPBAやH2O2、Oxoneなどの酸化剤を用い、チオエーテル部分を酸化することにより、リンカー部分が-CH2-SO-, -CH2-SO2-で表される化合物を適宜合成することが出来る。
(製造法C)リンカーが-NH-CH2-、-O-CH2-、-S-CH2-の場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである-L2-L1-が-NH-CH2-, -O-CH2-, -S-CH2-化合物(7-3)、(7-5)、及び(7-7)の化合物を製造する方法を示す。当該製法により、式(Ｉ)で表わされる化合物において、種々のリンカーを有する化合物を製造することができる。
<6-1 to 6-2 step>
　式(6-1)の化合物を原料とし、(製造法B)<4-2 to 4-3 step>と同様の方法で式(6-2)の化合物を製造することができる。
<6-2 to 6-3 step>
　式(6-2)の化合物を原料とし、(製造法B)<4-3 to 4-4 step>と同様の方法で式(6-3)の化合物を製造することができる。
<6-3 to 7-2 step>
　式(6-3)の化合物及び式(7-1)の化合物を用い(製造法B)<4-4 to 5-4 step>と同様の方法で式(7-2)の化合物を製造することができる。
<6-1 to 6-4 step>
　式(6-1)の化合物を当業者が知る方法でアセテート化した後に加水分解を行い、式(6-4)の化合物を製造することができる。
<6-4 to 7-4 step>
　式(6-4)の化合物及び式(7-1)の化合物を用い(製造法B)<4-1 to 5-2 step>と同様の方法で式(7-4)の化合物を製造することができる。
<6-1 to 6-5 step>
　式(6-1)の化合物及びベンジルチオールを用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第4版　24　有機合成VI　ヘテロ元素・典型金属元素化合物、344-345頁、2004年、丸善)等に記載された塩基存在下における置換反応を、反応に関与しない溶媒中で行うことによって、式(6-5)の化合物を製造することができる。
<6-5 to 7-6 step>
　式(6-5)の化合物を原料とし、(製造法B)<4-5 to 4-6 step>と同様の方法により式(6-6)の化合物を製造し、続いて(製造法B)<4-6 to 5-6 step>と同様の方法により、式(6-6)の化合物、および式(7-1)の化合物を用いて式(7-6)の化合物を製造することができる。
<7-2 to-7-3 step>, <7-4 to 7-5 step>, <7-6 to 7-7 step>
　式(7-2), 式(7-4), 式(7-6)で表される化合物において、環B上の置換基が脱離基Y1である場合には、適当な方法によりR4を導入することで、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法により式(7-3), 式(7-5), 式(7-7)の化合物を製造することができる。
式(7-7)で表される化合物は、当業者が知る方法でmCPBAやH2O2、Oxoneなどの酸化剤を用い、チオエーテル部分を酸化することにより、リンカー部分が-SO-CH2-, -SO2-CH2-で表される化合物を適宜合成することが出来る。
(製法D) R1のバリエーション
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、X2=CR1, R1=CONR8R9である化合物(9-5)および(9-8)を製造する方法を示す。
<8-1 to 8-3 step>
　式(8-1)の化合物及びボロン酸トリビニル(8-2)を用い、文献公知の方法、例えばWO2006/113837などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(8-3)の化合物を製造することができる。
<8-3 to 8-4 step>
　式(8-3)の化合物を用い、当業者が知る方法により、適当な塩基とMeIを用いてエステル保護することにより、式(8-4)の化合物を製造することが出来る。
<8-4 to 8-5 step>
　式(8-4)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座　第４版　２１　有機合成ＩＩＩ　アルデヒド・ケトン・キノン、５１－６４頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、オゾン(Ｏ3)－トリフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)もしくはジメチルスルフィド(ＣＨ3ＳＣＨ3)、四酸化オスミウム(ＯｓＯ4)－過ヨウ素酸ナトリウム(ＮａＩＯ4)等の酸化方法を用い、メタノール、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゼン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(8-5)の化合物を製造することができる。
<8-0 to 8-5 step>
式(8-0)で表される化合物を用い文献公知の方法、例えば『ピュアサイエンス(Pure Sciences)、30(2)、182-190頁、2003年』等に記載された方法に準じて、メタノール溶媒中、硫酸存在下、カルボン酸をメチルエステルへ変換した後、二酸化セレン存在下、１，４－ジオキサン等の反応に関与しない溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(8-5)で表わされる化合物を製造することができる。
<8-5 to 9-1 step>
　式(8-5)の化合物及び式(1-2)の化合物を用い、(製法A)<1-2 to 3-3 step>と同様の方法にて、式(9-1)の化合物を製造することができる。
<9-1 to 9-2 step>
　式(9-1)の化合物を原料とし、(製法A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で式(9-2)の化合物を製造することができる。
<9-2 to 9-3 step>
　式(9-2)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第４版　２２　有機合成ＩＶ　酸・アミノ酸・ペプチド、１－４３頁、１９９２年、丸善)などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２－プロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(9-3)の化合物を製造することができる。
<9-3 to 9-4 step>
　式(9-3)の化合物、及びR8R9-NHで表される化合物(例えば、公知のアミン)を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座　第４版　２２　有機合成IV　酸・アミノ酸・ペプチド、１９１－３０９頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１－エチル－３－(３’－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ・ＨＣｌ)、ベンゾトリアゾール－１－イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(ＢＯＰ試薬)、ビス(２－オキソ－３－オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(ＢＯＰ－Ｃｌ)、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(ＣＩＰ)、４－(４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル)－４－メチルモルホリニウムクロリド等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(9-4)の化合物を製造することができる。また、式(9-3)の化合物を酸ハライドに変換した場合、(実験化学講座　第４版　２２　有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４－１４６頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式(9-4)の化合物を同様に製造することができる。
<9-1 to 9-6 step>
　式(9-1)の化合物を原料とし、(製法D)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法で式(9-6)の化合物を製造することができる。
<9-6 to 9-7 step>
　式(9-6)の化合物を原料とし、(製法D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(9-7)の化合物を製造することができる。
<9-4 to 9-5 step> および <9-7 to 9-8 step>
　式(9-4), 式(9-7)で表される化合物において、環B上の置換基が脱離基Y1である場合には、 (製法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法により式(9-5),及び式(9-8)の化合物を製造することができる。
(製造法E)鍵中間体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物を製造するための鍵中間体(11-1)の化合物を製造する方法を示す。
<3-3 to 10-2 step>
　式(3-3)の化合物及び式(10-1)の化合物を用い、(製造法A)<1-3 to 3-3 step>と同様の方法にて、式(10-2)の化合物を製造することができる。
<10-2 to 10-5 step>
　式(10-2)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法で式(10-5)の化合物を製造することができる。
<10-3 to 10-4 step>
　式(10-3)の化合物及び当業者が知るアンモニア溶液を用い、(製造法 D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(10-4)の化合物を製造することができる。
<10-5 to 10-6 step>
　式(10-5)の化合物及び式(10-4)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(10-6)の化合物を製造することができる。
<10-6 to 10-7 step>
　式(10-6)で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば国際公報2002/076976号パンフレットに記載された方法に準じて、塩基、たとえば無機塩基、たとえばアルカリ金属(たとえばナトリウムまたはカリウム) 、そのアルコキシド、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、または有機塩基、たとえばトリアルキルアミン( たとえばトリメチルアミンまたはトリエチルアミン)などの存在下で、環化反応に付すことにより、式(10-7)で表される化合物を製造することができる。この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アルコール( たとえばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール) 、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アミド( たとえばＮ ， Ｎ － ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド)、ニトリル(たとえばアセトニトリル) 、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却ないし加熱下で行うことができる。
<10-7 to 11-1 step>
　式(10-７)の化合物を原料とし、(製造法 A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で式(11-1)の化合物を製造することができる。
<10-2 to 10-8 step>
　式(10-2)の化合物を原料とし、(製造法 A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で式(10-8)の化合物を製造することができる。
<10-8 to 10-9 step>
　式(10-8)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法で式(10-9)の化合物を製造することができる。
<10-9 to 10-10 step>
　式(10-9)の化合物及び式(10-4)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(10-10)の化合物を製造することができる。
<10-10 to 11-1 step>
　式(10-10)の化合物を原料とし、(製造法 E)<10-6 to 10-7 step>と同様の方法で式(11-1)の化合物を製造することができる。
 (製造法F)鍵中間体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物を製造するための鍵中間体(11-1)の化合物を製造する方法を示す。
<12-1 to 12-3 step>
　文献公知の方法、例えばWO2009/036057などに記載された方法に準じて、式(12-1)の化合物及び式(12-2)の化合物を原料とし、塩酸などの酸性条件下、反応に関与しないエーテル系溶媒中で、式(12-3)の化合物を製造することができる。
<12-3 to 12-4 step>
　式(12-3)の化合物を原料とし、(製造法 A)<1-1 to 1-2 step>と同様の方法で式(12-4)の化合物を製造することができる。
<12-4 to 12-5 step>
　式(12-4)の化合物を原料とし、(製造法 A)<1-2 to 3-3 step>と同様の方法で式(12-5)の化合物を製造することができる。
<12-5 to 11-1 step>
　式(12-5)の化合物を原料とし、(製造法 A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で式(11-1)の化合物を製造することができる。
(製造法G)鍵中間体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物を製造するための鍵中間体(11-2)の化合物を製造する方法を示す。当該中間体(11-2)で表される化合物は式(11-1)と化合物として等価であり、(製造法H)、(製造法J)で示されるものと同様の反応工程を経て式(I)の化合物を製造することができる。
<13-1 to 13-3 step>
　式(13-1)の化合物を用い文献公知の方法、例えば［新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応［Ｉ］、５６８頁、１９７７年、丸善］などに記載された方法に準じて、式(13-2)で表されたハロゲン化物と、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔ－ブトキシカリウムなどの塩基存在下で反応させることにより、式(13-3)の化合物を製造することができる。
<13-3 to 13-4 step>
　式(13-3)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法で式(13-4)の化合物を製造することができる。
<13-4 to 13-5 step>
　式(13-4)の化合物及び式(10-4)の化合物を原料とし、(製造法 D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(13-5)の化合物を製造することができる。
<13-5 to 11-2 step>
　式(13-5)の化合物を原料とし、(製造法 E)<10-6 to 10-7 step>と同様の方法で式(11-2)の化合物を製造することができる。
(製造法H) R1のバリエーション
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、X1=N, X2=CR1, R1=C1-6アルコキシ、NR5R6、アリール、5-6員ヘテロアリールであり、リンカーである-L2-L1-が-CH2-CH2-を表わすエチレン型化合物(15-1)、(15-2a)、(15-2b)、(15-3)を製造する方法を示す。
<11-1 to 14-1 step>
　式(11-1)の化合物を原料とし、当業者が知る方法でBOP試薬又はTf2Oを用いて塩基存在下、反応に関与しない溶媒中で、脱離基Y3を有する式(14-1)の化合物を製造することができる。本化合物は、置換反応や触媒を用いたカップリング反応に供される。
<11-1 to 14-2 step>
　式(11-1)の化合物を原料として用い、文献公知の方法、例えば(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン、255-256頁、2004年、丸善)に従い、C1-6alkyl-OH及びDEAD(アゾジカルボン酸ジエチル)を用いて当業者に知られる光延反応を行うことにより、式(14-2)の化合物を製造することが出来る。また、式(11-1)で表わされる化合物を用い、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ｔ－ブトキシカリウム等の塩基存在下、C1-6アルキル－ハロゲンを反応させることで、式(14-2)で表わされる化合物を製造することができる。
<14-1 to 14-2 step>
　式(14-2)で表される化合物の製造は、式(14-1)で表される化合物を反応に関与しない溶媒中、塩基存在下に種々のアルコールC1-6alkyl-OHと反応させることにより行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタンに代表されるハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンなどのエーテル系溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いることができ、塩基としては、溶媒の種類およびそれぞれの反応性に応じて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基を用いることが出来る。溶媒と塩基の組み合わせとしては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどの極性溶媒と水素化ナトリウムに代表される無機塩基が好ましい。反応は、－７８℃から溶媒が還流する温度の範囲で行うことができるが、反応が進行しにくい場合には、封管中で沸点以上の温度で行うことも可能である。
　本反応は、式(14-1)で表される化合物を対応する金属アルコキシドに変換した後に、上記条件に準じて塩基非存在下に種々のアルコールC1-6alkyl-OHと反応させることによっても行うことが出来る。
<14-1 to 14-3a および14-3b step>
　式(14-1)で表される化合物とArB(OH)2で表されるアリールボロン酸、もしくはHetArB(OH)2で表わされるヘテロアリールボロン酸を用い、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>＜R4がアリール又は5-6員ヘテロアリールの場合＞と同様の方法にて、式(14-3a)および式(14-3b)で表される化合物を製造することができる。
<14-1 to 14-4>
　式(14-1)で表される化合物と式HN-R5R6で表されるアミン化合物の置換反応を行う。
　式(14-1)で表わされる化合物、および式HN-R5R6で表わされる化合物を用い、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>＜R4が3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環の場合＞と同様の方法にて、式(14-4)の化合物を製造することができる。
<14-2 to 15-1 step>, <14-3a to 15-2a step>, <14-3b to 15-2b step>, <14-4 to 15-3 step>
　式(14-2), 式(14-3a), 式(14-3b), 式(14-4)で表される化合物を用いて、 (製造法A) <3-3 to 3-5 step>と同様の方法により各々対応する式(15-1), 式(15-2a), 式(15-2b), 式(15-3)の化合物を製造することができる。
(製造法I) R1のバリエーション
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである-L２-L１－が-CH2-CH2-又は-CH=CH-を表す化合物(18-2)又は(18-4)の化合物を製造する方法を示す。
<16-0 to 16-1>
　式(16-0)で表される化合物を用い、(製造法H)<11-1 to 14-1 step>と同様の方法にて、式(16-1)の化合物を製造することができる。
<16-0 to 12-6>
式(16-0)の化合物および塩化チオニル、塩化スルフリル又はオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)、３１(７)、１３４７－１３５１、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(12-6)の化合物を製造することができる。
<12-6 to 16-2 step>
　式(12-6)で表わされる化合物に、C1-6アルキルアルコールを水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム等の塩基により変換したアルコキシドを反応させることにより、エーテル体である式(16-2)の化合物を製造することができる。
<16-0 to 16-2 step>
　式(16-0)で表される化合物を用い、(製造法H)<11-1 to 14-2 step>と同様の方法にて、式(16-2)の化合物を製造することができる。
<16-1 to 16-3aもしくは16-3b step>および<12-6 to 16-3aもしくは16-3b step>
　式(16-2)もしくは式(12-6)で表される化合物とArB(OH)2で表されるアリールボロン酸もしくはHetArB(OH)2で表される5-6員ヘテロアリールボロン酸を用いて、(製造法A)<3-3 to3-5 step>のR4が［アリール又はヘテロアリールの場合］と同様の方法にて、式(16-3a)もしくは式(16-3b)で表される化合物を製造することができる。
<16-1 to 16-4 step>および <12-6 to 16-4 step>
　式(16-1)で表される化合物又は式(12-6)で表される化合物と式HN-R5R6で表されるアミン化合物の置換反応を行う。
　式(16-1)で表わされる化合物又は式(12-6)で表される化合物、および式R5R6-NHで表わされる化合物(例えば、公知のアミン)を用い、、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>＜R4が3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環の場合＞と同様の方法にて、式(16-4)で表されるの化合物を製造することができる。
<12-6 to 16-6 step>および <16-1 to 16-6 step>
　式(12-6)の化合物もしくは式(16-1)の化合物と式(16-5)で表される3-6員の二級環状アミン化合物を原料とし、、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>＜R4が3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環の場合＞と同様の方法にて、式(16-6)の化合物を製造することができる。
<16-2 to 17-1>, <16-3a to 17-2a>,  <16-3b to 17-2b>, <16-4 to 17-3>, <16-6 to 17-4>
　式(16-2)、式(16-3a)、式(16-3b)、式(16-4)、式(16-6)で表される化合物より、(製造法A)<1-1 to 1-2 step>と同様の方法にて、対応する式(17-1)、式(17-2a)、式(17-2ｂ)、式(17-3)、式(17-4)で表されるホスホニウム塩を調整することが出来る。
<17-1, 17-2a, 17-2b, 17-3, 17-4 to 18-1 step>
　式(17-1)、式(17-2a)、式(17-2ｂ)、式(17-3)、式(17-4)で表される化合物及び式(3-2)で表される化合物を原料とし、(製造法A)<2-2 to 3-3 step>と同様の方法で式(18-1)の化合物を製造することができる。
<18-1 to 18-3 step> <18-2 to 18-4 step>
　式(18-1)もしくは式(18-2)の化合物を原料とし、(製造法A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法で、対応する式(18-3)もしくは式(18-4)の化合物を製造することができる。
<18-1 to 18-2 step>, <18-3 to 18-4 step>
　式(18-1), 式(18-3)で表される化合物を用いて、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法のより式(18-2), 式(18-4)の化合物を製造することができる。
(製造法J) R1のバリエーション
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L2- L1-が-CH2-CH2-を表すエチレン型化合物(20-5)、(20-6)、 (20-7a)及び(20-7b)の化合物を製造する方法を示す。当該製法により、式(Ｉ)で表わされる化合物において、種々のR1基を有する化合物を製造することができる。
<19-1 to19-4>
　鍵中間体であるアルデヒド(19-4)は、式(19-1)の化合物を当業者が知る方法でヒドロキシル基をベンジル保護した式(19-2)を得た後に、エチルエステル部位の還元を経てヒドロキシル体(式（19-3）)を得、デスマーチン試薬等の酸化剤を用いて酸化することにより、式(19-4)で表されるアルデヒドを製造することが出来る。
<19-4 to 19-5 step>
　式(19-4)の及び式(1-2)で表される化合物を原料とし、(製造法A)<1-2 to 3-3 step>と同様の方法で式(19-5)の化合物を製造することができる。
<19-5 to 11-3 step>
　式(19-5)の化合物を原料とし、パラジウム触媒などを用いて当業者に知られる水素添加反応を行うことで、式(11-3)の化合物を製造することができる。
<11-3 to 20-1 step>
　式(11-3)の化合物、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸クロライド等を用い、文献公知の方法、例えばシンセシス(Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ)、(４)、５４７－５５０、２００５年に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(20-1)の化合物を製造することができる。
<11-3 to 20-2 step>
　式(11-3)で表される化合物を原料とし、(製造法H)<11-1 to 14-2 step>と同様の方法で式(20-2)の化合物を製造することができる。
<20-1 to 20-2 step>, <20-1 to 20-3 step>, <20-1 to 20-4a or b step>
　脱離基OTfを有する化合物(20-1)を原料とし、(製造法I)で示した方法を適宜活用することで式(20-2)、式(20-3)、式(20-4a)、式(20-4b)で表される化合物を製造することができる。
<20-2 to 20-5 step>, <20-3 to 20-6 step>, <20-4a or b to 20-7a or b step>
　式(20-2), 式(20-3), 式(20-4a), 式(20-4b)で表される化合物を用いて、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、式(20-5), 式(20-6), 式(20-7a), 式(20-7b)の化合物を製造することができる。
(製造法K)リンカー部分に置換基導入された化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　リンカーである- L2- L1-のエチレン部位に置換基を有する化合物は、上記に示されたスキームに基づき合成することが出来る。
<3-2 to 21-1 step>
式(3-2)で示された化合物と式(6-1)で示された化合物を用い、文献公知の方法、つまり、例えば(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成II　アルコール・アミン、151-159頁、1.4.4.カルボニル化合物と有機金属試剤の反応、グリニャール試剤の項、2004年、丸善)等に記載された方法に準じて、式(21-1)の化合物を製造することができる。
<3-3 to 22-1 step>
　式(3-3)の化合物を原料として、C1-6alkylMgBrを用いて、式(22-1)の化合物を製造することが出来る。
<21-1 to 21-3 step>
　また式(21-1)で示された化合物を原料としてＤＡＳＴ(三フッ化ジエチルアミノ硫酸)などを用い、文献公知の方法、つまり、(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成I　炭水化物・ハロゲン化物、３５０－３５３頁、d.ヒドロキシ基をフッ素に置換する　2004年、丸善)等に記載された方法に準じて、式(21-3)の化合物を製造することができる。
<21-4 to 21-5 step>
　式(21-5)で示される化合物は、式(21-4)で示される化合物を原料として(製造法K)<21-1 to 21-3 step>と同様に製造することが出来る。
<21-4 to 21-6 step>
　式(21-6)で示される化合物は式(21-4)で示される化合物を原料として、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いてウィティッヒ反応を行うことで製造することが出来る。
<21-6 to 21-7 step>
　式(21-7)に示された化合物は式(21-6)で示される化合物を原料として、文献公知の方法、つまり、(実験化学講座　第5版　14　有機化合物の合成I　炭水化物・ハロゲン化物、1-3頁、1.1.1シクロプロパン誘導体　2004年、丸善)等に記載された方法に準じて製造することが出来る。
<22-2 to 22-3 step>
　式(22-3)で示される化合物は、式(22-2)及び式(3-4)で示される化合物を原料とし、(製造法A)<2-3 to 3-3 step>に準じてホーナーエモンズ反応もしくはウィティッヒ反応を行うことで製造することができる。
<22-3 to 22-4 step>
　式(22-4)で示される化合物は、式(22-3)で示される化合物を(製造法A)<3-3 to 3-4 step>と同様の方法にて還元することで製造することができる。
<21-1 to 21-2 step>
　式(21-2)で示される化合物は式(21-1)で示される化合物を当業者に知られる方法でエーテル合成反応を行うことで製造することができる。
<21-1 to 21-4 step>および<22-1 to 22-2 step>
　式(21-4)で示される化合物又は式(22-2)で示される化合物は、それぞれ式(21-1)で示される化合物又は式(22-1)で示される化合物を当業者に知られる方法で酸化することで製造することができる。
<21-2 to 23-1 step>, <21-3 to 23-2 step>, <21-4 to 23-3 step>, <21-5 to 23-4 step>, <21-6 to 23-5 step>, <21-7 to 23-6 step>, <22-4 to23-7 step>, <22-3 to 23-8 step>
　式(21-2), 式(21-3), 式(21-4), 式(21-5), 式(21-6), 式(21-7), 式(22-4), 式(22-3)で表される化合物を用いて、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、各式に対応する式(23-1), 式(23-2), 式(23-3), 式(23-4), 式(23-5), 式(23-6), 式(23-7), 式(23-8)を製造することができる。
(製造法L)リンカー部分に置換基導入された化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　エチレンリンカー部位に置換基を有する化合物(26-1)から(26-7)は、式(3-1)の化合物を原料として上記、(製造法L)のスキームに基づき合成することが出来る。各合成ルートは、それぞれ(製造法K)に記載されたものに従う。
(製造法M)シクロプロパン型
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　リンカー部分にシクロプロパン環を有する式(27-5)で示される化合物は、オレフィン体である式(1-3)の化合物を原料として、当業者に知られるカルベン反応であるシモンズ・スミス反応など方法を適宜選択することで製造することが出来る。製造例を示したが、以下に一例を記載する。
<1-3 to 27-4 step>
　シクロプロパン環の形成は適宜方法が選択されるが、図中に示した方法C(method C)では式(1-3)の化合物を用い文献公知の方法、例えばWO2008/035049などに記載された方法に準じて、トリメチルスルホキソニウムイオジド(Me3SO+I-)及びカリウムt-ブトキシド(KOtBu)などの塩基存在下、DMSOなどの極性溶媒中で反応させることにより、式(27-4)の化合物を製造することができる。
　また、別製法として、式(27-3)で表わされるシクロプロパンエステルを得た後に、(製造法G)(製造法H)に準じた方法で、環Aを含む縮合環を形成する方法により製造することができる。
<7-1 to 27-1 step>
　式(7-1)で示される化合物を用いて、(製造法D)<8-1 to 8-3 step>に準じた方法にて、式(27-1)で表わされる化合物を製造することができる。
<27-1 to 27-3 step>
　式(27-1)で表わされる化合物および式(27-2)で表わされる２－ジアゾ酢酸エチルエステルを用いて、文献既知の方法、例えば、『国際公開第２０１１／０４４２１２号パンフレット』に記載されている方法に準じて、トルエン溶媒中、５，１０，１５，２０－テトラフェニル－２１Ｈ，２３Ｈ－ポルフィリンコバルト（ＩＩ）等の触媒存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(27-3)で表わされる化合物を製造する事ができる。
　以下、式(27-3)から式(27-4)の詳細な製造法を記載する。
＜式(27-4)でX1=N、X2=CR1の場合（＝式(27-4b)）＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 <27-3 to 27-6 step>
　式(27-3)で表わされる化合物を用いて、(製造法D)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法にて、加水分解を行うことで、式(27-6)で表わされる化合物を製造することができる。
<27-6 to 27-7 step>
　式(27-6)で表わされる化合物及び(製造法E)中の式(10-4)で表わされる化合物を用いて、(製造法E)<10-9 to 10-10 step>と同様の方法にて、式(27-7)で表わされる化合物を製造することができる。
<27-7 to 27-4a step>
　式(27-7)で表わされる化合物を用いて、(製造法E)<10-10 to 11-1 step>と同様の方法にて、式(27-4a)で表わされる化合物を製造することができる。
<27-4a to 27-4b step>
　式(27-4a)で表わされる化合物を用いて、(製造法H) 、(製造法I) 又は(製造法J)で示される置換基R1の導入方法に準じて、種々の置換基R1が導入された式(27-4ｂ)で表わされる化合物を製造することができる。
＜式(27-4)でX1=CH、X2=CR1の場合（＝式(27-4ｄ)）＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 <27-6 to 27-9 step>
　式(27-6)で表わされる化合物及び自体公知（購入も可能）もしくは当業者に容易に誘導合成可能である式(27-8)で表わされる化合物を用いて、(製造法E)<10-9 to 10-10 step>と同様の方法にて、式(27-9)で表わされる化合物を製造することができる。
<27-9 to 27-4c step>
　式(27-9)で表わされる化合物を用いて、文献既知の方法、例えば、『国際公開第２００３／０９９２７４号パンフレット』に記載されている方法に準じて、ｔ－ブタノール溶媒中、ｔ－ブトキシカリウム等の塩基存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式(27-4c)で表わされる化合物を製造する事ができる。
<27-4c to 27-4d step>
　式(27-4c)で表わされる化合物を用いて、(製造法H) 、(製造法I) 又は(製造法J)で示される置換基R1の導入方法に準じて、種々の置換基R1が導入された式(27-4d)で表わされる化合物を製造することができる。
(製造法N)リンカーが-CH2-O-場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L1- L2-が-CH2-O-を表すエーテル型化合物を製造する方法を示す。当該製法により、式(Ｉ)で表わされる化合物において、種々のR1基を有する化合物を製造することができる。
<28-1 to 28-2 step>
　式(28-1)の化合物を原料とし、(製造法D)<9-3 to 9-4 step>と同様の方法で式(28-2)の化合物を製造することができる。
<28-3 to 28-4 step>
　式(28-3)の化合物を用いて、(製造法I)<16-0 to 12-6>と同様の方法にて、式(28-4)の化合物を製造することができる。
<28-3 to 28-9 steps>
　式(28-3)の化合物を用いて、(製造法J)<11-3 to 20-1>と同様の方法にて、式(28-9)の化合物を製造することができる。
<28-9 or 28-4 to 28-10 steps>および<28-9 or 28-4 to 28-11 steps>
　式(28-9)もしくは式(28-4)の化合物を用いて、ArB(OH)2で表されるアリールボロン酸もしくはHetArB(OH)2で表される5-6員ヘテロアリールボロン酸を用いて、(製造法A)<3-3 to3-5 step>＜R4がアリール又は5-6員ヘテロアリールの場合＞と同様の方法にて、式(28-10)もしくは式(28-11)で表される化合物を製造することができる。
<28-3 to 28-6 step>, <28-3 to 28-5 step>, <28-4 to 28-6 step>, <28-4 to 28-7 step>, <28-4 to 28-8 step>, <28-4 to 28-5 step>
　いずれも(製造法H)、(製造法I)又は(製造法J)で示されるような置換反応、光延反応、カップリング反応を適宜選択することにより、式(28-3)又は式(28-4)の化合物を原料としてそれぞれ式(28-5)、式(28-6)、式(28-7)、式(28-8)で示される化合物を製造することが出来る。
<28-2 to 29-1 step>, <28-5 to 29-2 step>, <28-6 to 29-3 step>, <28-7 to 29-4 step>, <28-8 to 29-5 step>, <28-10 to 29-6 step>, <28-11 to 29-7 step>
　式(28-2), 式(28-5), 式(28-6), 式(28-7), 式(28-8), 式(28-10)および 式(28-11)の化合物を原料とし、(製造法B)<4-1 to 5-2 step>と同様の方法で対応する式(29-1), 式(29-2), 式(29-3), 式(29-4), 式(29-5), 式(29-6), 式(29-7)で表される化合物を製造することができる。
<29-1 to 30-1 step>, <29-2 to 30-2 step>, <29-3 to 30-3 step>, <29-4 to 30-4 step>, <29-5 to 30-5 step>, <29-6 to 30-6 step>, <29-7 to 30-7 step>
　式(29-1), 式(29-2), 式(29-3), 式(29-4), 式(29-5), 式(29-6), 式(29-7)で表される化合物を用いて、(製造法A)<3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、各式に対応する式(30-1), 式(30-2), 式(30-3), 式(30-4), 式(30-5), 式(30-6), 式(30-7)で表される化合物を製造することができる。
X1が CR1の場合
(製造法O)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L2- L1-が-CH2-O-を表すエーテル型化合物(32-1)～(32-4)の化合物を製造する方法を示す。当該製法により、式(Ｉ)で表わされる化合物において、X1において種々のR1基を有する化合物を製造することができる。
<31-1 to 31-2 step>, <31-1 to 31-3 step>, <31-1 to 31-4 step>, <31-1 to 31-5a step>, <31-1 to 31-5 b step>, <31-6 to 31-7 step>, <31-6 to 31-8 step>, <31-6 to 31-9 a step>, <31-6 to 31-9 b step>,<31-6 to 31-10 step>
　いずれも(製造法H)、(製造法I)又は(製造法J)で示されるような置換反応、光延反応、カップリング反応を適宜選択することにより、式(31-1)の化合物を原料として式(31-2)、式(31-3)、式(31-4)、式(31-5a)、式(31-5ｂ)の化合物を、 式(31-6)の化合物を原料として、式(31-7)、式(31-8)、式(31-9a)、式(31-9b)、式(31-10)で表される化合物を製造することが出来る。
<31-1 to 31-6 step>, <31-2 to 31-10 step>, <31-3 to 31-7 step>, <31-4 to 31-8 step>, <31-5a to 31-9a step>, <31-5b to 31-9b step>
　式(31-1), 式(31-2), 式(31-3), 式(31-4), 式(31-5a)又は式(31-5b)の化合物及び式(4-1)の化合物を用い、(製造法B)<4-1 to 5-2 step>と同様の方法で式(31-6) , 式(31-7) , 式(31-8), 式(31-9a), 式(31-9b)又は式(31-10)で表される化合物を製造することができる。
<31-7 to 32-1 step>, <31-8 to 32-2 step>, <31-9a to 32-3a step>, <31-9b to 32-3b step>, <31-10 to 32-4 step>
　式(31-7), 式(31-8), 式(31-9a),式(31-9b), 式(31-10)で表される化合物を用いて、(製造法A) <3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、各式に対応するR4が導入された化合物を製造することができる。
 
(製造法P)リンカーが-CH2-NH-場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L2- L1-が-CH2-NH-を表すイミノ型化合物(34-1), (34-2), (34-3), (34-4), (34-5), (34-6), (34-7)を製造する方法を示す。当該製法により、式(Ｉ)で表わされる化合物において、種々のR1基を有する化合物を製造することができる。
<4-4 to 33-1 step>, <4-4 to 33-2 step>, <4-4 to 33-3 step>, <4-4 to 33-4 step>, <4-4 to 33-5 step>, <28-10 to 33-6>, <28-11 to 33-7>
　図に示した通り、式(28-2), 式(28-5), 式(28-6), 式(28-7),式(28-8)、式(28-10)又は式(28-11)の化合物及び式(4-4)の化合物を用い、(製造法B)<4-4 to 5-4 step>と同様の方法で式(33-1), 式(33-2), 式(33-3), 式(33-4),式(33-5),式(33-6)又は式(33-7)の化合物を製造することができる。
<33-1 to 34-1 step>, <33-2 to 34-2 step>, <33-3 to 34-3 step>, <33-4 to 34-4 step>, <33-5 to 34-5 step>, <33-6 to 34-6 step>, <33-7 to 34-7 step>
　式(33-1), 式(33-2), 式(33-3), 式(33-4), 式(33-5), 式(33-6), 式(33-7)で表される化合物を用いて、(製造法A) <3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、各式に対応するR4が導入された化合物を製造することができる。
(製造法Q)実施例を中心とした鍵中間体の一般的製法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　前記式(Ｉ)で表わされる化合物のうち、実施例として主に記載されている環Bがイミダゾール又はトリアゾールである化合物を製造するための鍵中間体(38-1)並びに(38-2)の化合物を製造する方法を示す。
<35-1 to 35-2 step>
　式(35-1)の化合物を用い、置換基を有してもよいC1-6アルキルハライド、C1-6アルキルメシラートあるいはC1-6アルキルトシラート(R3-X,Xは脱離基)を用い、文献公知の方法、例えば［新実験化学講座 １４有機化合物の合成と反応［II］、１１７４頁、１９７７年、丸善］、又は［新実験化学講座 １４ 有機化合物の合成と反応［Ｉ］、５６８頁、１９７７年、丸善］などに記載された方法に準じて、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の反応に不活性な溶媒を用い、例えば水素化ナトリウムなどの塩基存在下反応を行い、式(35-2)の化合物を製造することができる。
<35-2 to 35-3 step>
　式(35-2)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座　第４版　２１　有機合成ＩＩＩ　アルデヒド・ケトン・キノン、７８－８１頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、LDA, t-BuLi, n-BuLi等の有機リチウム化合物と、DMF、N-ホルミルピペリジンなどのホルミル化剤の存在下、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(35-3)の化合物を製造することができる。
<35-3 to 38-1 step>
　式(35-3)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば (実験化学講座　第４版　２６　有機合成ＶＩＩＩ　不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９－２６６頁、１９９２年、丸善)等に記載された方法に準じて、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、－７８℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(38-1)の化合物を製造することができる。
<36-1 to 36-4 step>
　置換されたチオセミカルバジド(36-1)を、カルボン酸活性化物(36-2)と反応させ化合物(36-3)を得た後、水性塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウム中で化合物(36-3)を加熱して環化反応を行うことにより、式(36-4)の化合物を製造することができる。反応はおよそ溶媒の還流温度、好ましくは65℃から100℃で進行する。
<36-4 to 36-5 step>
　式(36-4)の化合物、および塩化チオニル、塩化スルフリル又はオキシ塩化リンを用い、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ)、３１(７)、１３４７－１３５１、１９８８年に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(36-5)の化合物を製造することができる。
<36-5 to 37-5 step>
　式(36-5)の化合物を原料とし、(製造法Q)<35-2 to 35-3 step>と同様の方法で式(37-5)の化合物を製造することができる。
<37-5 to 38-2 step>
　式(37-5)の化合物を原料とし、(製造法Q)<35-3 to 38-1 step>と同様の方法で式(38-2)の化合物を製造することができる。
<37-1 to 37-3 step>
　式(37-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えばWO2006/018725などに記載された方法に準じて、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ＨＣｌ等の酸存在下、０℃にてメタノールを反応させイミド酸メチルエステル誘導体とした後、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、室温で式(37-2)の化合物を反応させることで、式(37-3)の化合物を製造することができる。
<37-3 to 37-4 step>
　式(37-3)の化合物と、ジエトキシアセトニトリルから誘導される２，２－ジエトキシエタンイミド酸メチルエステルを用いて、文献公知の方法、例えばWO2006/018725などに記載された方法に準じて、メタノール等の反応に不活性なアルコール系溶媒中、酢酸ナトリウム存在下、室温から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式(37-4) の化合物を製造することができる。
<37-4 to 37-5 step>
　式(37-4)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ）　第４版、２００７年、ジョン　ウィリー　アンド　サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　&　Ｓｏｎｓ）、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）ら』の成書に記載された方法に準じて、アセタール基が保護された、式(37-5)の化合物を製造することができる。
(製造法R)リンカーが-C≡C-場合
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 　前記式(Ｉ)で表わされる化合物において、リンカーである- L2- L1-が-C≡C-を表すアルキン型化合物(39-3)を製造する方法を示す。
式(5-1)の化合物及びアルキン (39-1)の組み合わせ、もしくは、式(39-1-b)の化合物及びアルキン (5-1-b)の組み合わせを用い、文献公知の方法、例えばWO2011/072695などに記載された方法に準じて、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(39-2)の化合物を製造することができる。
　式(39-2)で表される化合物を用いて、(製造法A) <3-3 to 3-5 step>と同様の方法にて、式(39-3)で表される化合物を製造することができる。
(製造法S)リンカー部分がジフルオロシクロプロパン型の製造方法
　リンカー部分にジフルオロシクロプロパン環を有する式（I）の化合物を製造する方法を示す。式(40-2)で示される化合物は、オレフィン体である式（1-3）の化合物を原料として、文献公知の方法、例えばジャーナル・オブ・フルオリン・ケミストリー（Journal of Fluorine Chemistry）、１２５、４５９－４６９、２００４年に記載された方法に準じて、反応試剤を適宜選択することで製造することが出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 (製造法T)リンカー部分がシクロブタン型の製造方法
リンカー部分がシクロブタン環を有する式（I）の化合物を製造する方法を示す。式(41-1)で表される化合物をエーテル系溶媒など反応に関与しない溶媒中、当業者が知る方法でBuLiなど塩基を用いてアニオンとし、－７８℃から室温で式(41-2)で表されるエステルを用い、文献公知の方法、例えばWO2010/085528などに記載された方法に準じて反応を行い、式(41-3)の化合物を製造することができる。その後は加水分解及び(製造法E)に示されるアミン(10-4)との縮合を経て式(41-6)で表される化合物を得、同じく(製造法E)に示される環化反応を経ると、鍵中間体である式(11-1)の類縁体である、式(41-7)で表される化合物が得られる。その後はいずれも製造法H、製造法I又は製造法Jで示されるような置換反応、光延反応、カップリング反応を適宜選択し、R4も上記と同様に適宜導入することで式（I）の化合物である、式（41-9）で示される化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
（製造法Ｕ）
光学活性なシクロプロパン型化合物の製造方法；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 ＜工程１＞
　式（２７－５）で表わされる化合物を、光学活性カラムを用いた、カラムクロマトグラフィーに付すことにより、式（２７－５ａ）で表わされる光学活性なシクロプロパン誘導体［当該誘導体の絶対立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）のうち、いずれかである］を製造することができる。
（製法Ｖ）
　式（Ｉ）で－Ｌ２－Ｌ１－＝光学活性シクロプロパン環、Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝ＣＲ１の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 ＜工程１＞
　（製造法M）で得られる式(27-6)で表わされる化合物を用いて、（製造法Ｕ）＜工程１＞と同様な方法で光学分割を行うことで、式（Ｖ－１）で表わされる光学活性なカルボン酸を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｖ－１）で表わされる化合物及び式(10-4)で表わされる化合物を用いて、（製造法Ｍ）<27-6 to 27-7 step>と同様の方法にて、式（Ｖ－２）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｖ－２）で表わされる化合物を用いて、（製造法Ｍ）<27-7 to 27-4a step>と同様の方法にて、式（Ｖ－３）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（Ｖ－３）で表わされる化合物を用いて、(製造法Ｈ) 、(製造法Ｉ) 又は(製造法Ｊ)で示される置換基R1の導入方法に準じて、種々の置換基R1が導入された式（Ｖ－４）で表わされる化合物を製造することができる。
（製法Ｗ）
　式（Ｉ）で－Ｌ２－Ｌ１－＝光学活性シクロプロパン環、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２＝ＣＲ１の場合：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 ＜工程１＞
　式（Ｖ－１）で表わされる化合物及び自体公知（購入も可能）もしくは当業者に容易に誘導合成可能である式(27-8)で表わされる化合物を用いて、（製造法Ｍ）<27-6 to 27-9 step>と同様の方法にて、式（Ｗ－１）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｗ－１）で表わされる化合物を用いて、（製造法Ｍ）<27-9 to 27-4c step>と同様の方法にて、式（Ｗ－２）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｗ－２）で表わされる化合物を用いて、(製造法Ｈ) 、(製造法Ｉ) 又は(製造法Ｊ)で示される置換基R1の導入方法に準じて、種々の置換基Ｒ１が導入された式（Ｗ－３）で表わされる化合物を製造することができる。
（製造法Ｘ）
シクロプロパンカルボン酸誘導体（Ｖ－１）の不斉合成＜１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 ＜工程１＞
　式（２７－１）で表わされるエチニルヘテロアリール誘導体と式（Ｘ－１）［式（Ｘ－１）中、Ｒ＝Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２～６アルケニル基（例、１－アリル）等］で表わされる２－ジアゾ酢酸エステルを用いて、文献既知の方法、例えば、『バイオオルガニック　アンド　メディシナル　ケミストリー　（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９（１２）、３７０９－３７１６頁、２０１１年』に記載されている方法に準じて、金属触媒（例えば、式（Ｘ－３）で表わされる銅触媒）および不斉配位子（例えば、式（Ｘ－２）で表わされる不配位子）を用いて、不斉反応を行うことで、式（Ｘ－４）で表わされる光学活性なヘテロアリールシクロプロパンエステル誘導体［当該エステル誘導体の絶対立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）のうち、いずれかである］を製造する事ができる。（金属触媒、不斉配位子は式（Ｘ－４）で所望の不斉中心が得られるように適宜選択する事が出来る）
＜工程２＞
　式（Ｘ－４）で表わされる化合物を用い、(製造法Ｄ)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法にて、加水分解を行うことで、式（Ｖ－１）で表わされる光学活性なシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造することができる。
（製造法Ｙ）
シクロプロパンカルボン酸誘導体（Ｖ－１）の不斉合成＜２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ＜工程１＞
　式（Ｙ－１）［式（Ｙ－１）中Ｈａｌはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を表わす］で表わされる化合物と式（Ｙ－２）で表わされる化合物を用い、アンゲバンテ　ケミカル　インターナショナル　エディション（Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．）、４３、４６１１－４６４４頁、２００４年を参考にして、反応を行うことで、式（Ｙ－３）で表わされる化合物を製造することができる。
＜工程２＞
　式（Ｙ－３）［式（Ｙ－３）中Ｈａｌはハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を表わす］で表わされる化合物と式（Ｙ－４）［式（Ｙ－４）中、Ｒ＝Ｃ１～６アルキル、Ｃ７～１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２～６アルケニル基（例、１－アリル）等を表わす］で表わされる化合物を用い、アンゲバンテ　ケミカル　インターナショナル　エディション（Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．）、４３、４６１１－４６４４頁、２００４年を参考にして、反応を行うことで、式（Ｘ－４）で表わされる化合物［当該エステル誘導体の絶対立体配置は（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）のうち、いずれかである］を製造することができる。
＜工程３＞
　式（Ｘ－４）で表わされる化合物を用い、(製造法Ｄ)<9-2 to 9-3 step>と同様の方法にて、加水分解を行うことで、式（Ｖ－１）で表わされる光学活性なシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造することができる。
　上記の反応に、さらに所望により、公知の加水分解反応、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、酸化反応、環化反応、炭素鎖延長反応および置換基交換反応の１つまたはそれ以上を組み合わせてもよく、それによって、化合物(I)の化合物を製造することもできる。
　化合物(I) は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
　化合物(I) が遊離化合物として得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られる場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
　本発明の化合物(I) はプロドラッグとして用いてもよく、かかるプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等との反応の結果として化合物(I) に変換される化合物を意味する。すなわち、該化合物は、酵素的に酸化、還元、加水分解等によって、あるいは、胃酸等による加水分解によって、化合物(I) に変換される。
　化合物(I) のプロドラッグとしては、化合物(I)がアミノ基を有する場合、当該アミノ基をアシル化、アルキル化またはりん酸化に供することによって得られる化合物( 例、化合物(I) のアミノ基を、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、( ５ － メチル－ ２ － オキソ－ １ ， ３ － ジオキソレン－ ４ － イル) メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ ｅ ｒ ｔ － ブチル化に供することによって得られる化合物など) ； 化合物(I)が水酸基を有する場合、当該水酸基を、アシル化、アルキル化、りん酸化およびほう酸化に供することによって得られる化合物( 例、化合物(I) の水酸基を、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化に供することによって得られる化合物など) ； 化合物(I) がカルボキシル基を有する場合、当該カルボキシル基を、エステル化またはアミド化に供することによって得られる化合物( 例、化合物(I) のカルボキシル基を、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチル－ エステル化、ジメチルアミノメチル－ エステル化、ピバロイルオキシメチル－ エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル－ エステル化、フタリジル－ エステル化、( ５ － メチル－ ２ － オキソ－ １ ， ３ － ジオキソレン－ ４ － イル) メチル－ エステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル－ エステル化およびメチルアミド化に供することによって得られる化合物など) 。
　これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」、第７巻( 分子設計)、163 頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(I)に変換される化合物であってもよい。
［製剤例］
　以下に、本発明の医薬組成物の例を挙げる。
製剤例１　錠剤
　　実施例６の化合物　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１３７ｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１５ｇ
　　カルボキシメチルスターチナトリウム　　　１５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　３ｇ
　上記成分を秤量した後，均一に混合する。この混合物を打錠して重量１５０mgの錠剤とする。
製剤例２　フィルムコーティング
　　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　９ｇ
　　マクロゴール６０００　　　　　　　　　　　１ｇ
　　酸化チタン　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール６０００を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例１の錠剤３００ｇにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。
製剤例３　カプセル剤
　　実施例１１の化合物　　　　　　　　　　　５０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　４３５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１５ｇ
　上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇずつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例４　カプセル剤
　　実施例１５の化合物　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６３ｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　２５ｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　１０ｇ
　　タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　２ｇ
　上記成分を秤量した後、実施例１５の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量２００mgずつ充填し，プセル剤とする。
製剤例５　散剤
　　実施例１６の化合物　　　　　　　　　　２００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７９０ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１０ｇ
　上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
製剤例６　顆粒剤、細粒剤
　　実施例１８の化合物　　　　　　　　　　１００ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ
　　結晶セルロース　　　　　　　　　　　　１００ｇ
　　部分α化デンプン　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　５０ｇ
　上記成分を秤量した後、実施例１８の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分α化デンプンを加えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の水溶液を加え、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。
[薬理実験例]
　以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
　薬理実験例１：ｉｎ　ｖｉｔｒｏ化合物評価
酵素阻害活性評価
　ＩＭＡＰ　ＴＲ－ＦＲＥＴ　Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｒｓｔｅｒａｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ(モレキュラーデバイス)を用いて測定した。３８４ウェルプレート(Ｃｏｒｎｉｎｇ)に希釈した各濃度の被検化合物１０μＬおよび酵素希釈液(２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭ　ＮａＣｌ、０．０５％　Ｔｗｅｅｎ－２０、３０％グリセロール、３ｍＭ　ＤＴＴ)で１００ μｇ／ｍＬに希釈したＰＤＥ１０酵素(ＢＰＡバイオサイエンス)５μＬを加え、５分間室温にてプレインキュベーションした。基質としてキット添付のｃＡＭＰ基質５μＬを加えて６０分間室温にて反応させた。さらにキット添付のＢｉｎｄｉｎｇ　Ｂｕｆｆｅｒ　６０μＬを添加して３時間以上放置したのち、ＡＲＶＯ　ＳＸ(ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ)にて励起波長３４０ｎｍ、発光波長４９０ｎｍおよび５２０ｎｍでの蛍光強度を測定することによって産生された５‘－ＡＭＰの量を算出した。被検化合物の代わりに溶媒を添加したウェルのカウントを０％、ｃＡＭＰ基質を加えていないウェルのカウントを１００％として各被検化合物の阻害活性を算出した。
　被検化合物のＰＤＥ１０阻害活性はＩＣ５０値で表し、ＩＣ５０値が５０ｎｍｏｌ／Ｌ未満の本発明の化合物を＋として、ＩＣ５０値が５ｎｍｏｌ／Ｌ未満の化合物を＋＋として表１に示した。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
　被検化合物をＭＫ－８０１投与３０分前にラットに経口投与することにより自発運動が抑制されて、すなわち神経変性障害および精神障害治療薬としての有効性が証明される。
　薬理実験例２：ＭＫ－８０１誘発ロコモーター活性評価
動物
　雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
 
薬物投与
　被験化合物は、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液 (和光純薬工業株式会社、日本)に懸濁し、経口投与 （ｐ．ｏ．）する。（＋）－ＭＫ－８０１　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｍａｌｅａｔｅ　（（５Ｒ，１０Ｓ）－（＋）－５－メチル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン－５，１０－イミンマレイン酸水素塩、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州）は、生理食塩水に溶解し、皮下投与（ｓ．ｃ．）する。ラットに対して被験化合物は５　ｍＬ／ｋｇ体重、ＭＫ－８０１は１　ｍＬ／ｋｇ体重の容量で投与する。
 
ＭＫ－８０１誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用
　げっ歯類において精神刺激誘発薬　（例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、ＭＫ－８０１及びフェンシクリジン）による自発運動量亢進の評価は、統合失調症の動物モデルとして広く汎用されている　（Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　２０１０，　ｖｏｌ．３６：１０６６－１０７２；　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　１９９９，　ｖｏｌ．１４５：２３７－２５０）。ラットにおける被験化合物のＭＫ－８０１誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用について試験を行う。試験まで、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット　（約３００ｇ）を、飼育ケージ内で測定を実施する部屋に６０分以上馴化させる。馴化後、動物に溶媒又は化合物　（０．３または１　ｍｇ／ｋｇ体重）のいずれかを経口投与し、すぐに飼育ケージに戻す。被験化合物の投与６０分後に、再び動物を飼育ケージより取り出し、溶媒　（生理食塩水）またはＭＫ－８０１　（０．２　ｍｇ／ｋｇ体重）を皮下投与し、すぐに動物を赤外線センサーの付いた自発運動量測定チャンバー　（室町機械株式会社、日本）に入れて測定を開始した。自発運動量は、１０分ごとにカウントを行う。ＭＫ－８０１投与後１２０分間の累積カウントを各処置群について計算を行う。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、コントロール群とＭＫ－８０１単独投与群の比較についてはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔを用い　（ｐ＜０．０５で有意差あり）、ＭＫ－８０１単独投与群と被験化合物投与群の比較についてはＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｔｅｓｔ　（ｐ＜０．０５で有意差あり）を用いて解析を行う。
　薬理実験例３：溶解性試験
(１)ＤＭＳＯ析出溶解性(Ｋｉｎｅｔｉｃ　Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ)
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ７．４)に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート(４μｍ、ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙフィルタープレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ))でろ過し、プレートリーダー(Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ　ＨＴ(大日本製薬))を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、既知濃度(１、３、１０、３０、１００μＭ)の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度(μＭ)を算出する。
(２)結晶溶解性(Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ　Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ)
　本発明の化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように水に添加する。その溶液を３７℃で２４時間静置した後、遠心分離する。得られた上清をＨＰＬＣを用いて、最大吸収波長においてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に既知濃度(０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ)の試験化合物を含む溶液を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度(μｇ／ｍＬ)を算出する。
薬理実験例４：代謝安定性試験
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液(ヒト、ラット;ＸｅｎｏＴｅｃｈ)、ＮＡＤＰＨ生成溶液(β－ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ－６－Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ－６－ＰＤＨ(Ｙ)、ＭｇＣｌ２を含む水)に添加する。その溶液を３７℃で１０分または２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート(ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ－ＨＶプレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ))で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、ミクロソーム反応サンプルとコントロールの比より、代謝速度および分解率(％)を算出する。
薬理実験例５：蛋白結合率試験
　本発明の化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ 溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿(ヒト、ラット)に添加する。簡易平衡透析装置(ＲＥＤ　Ｄｅｖｉｃｅ(Ｌｉｎｄｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ))にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液と外側(ＰＢＳ側)溶液を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、試料中の試験化合物を測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率(％)を算出し、１００－非結合分率(％)より蛋白結合率(％)を算出する。
薬理実験例６：ファーマコキネティクス試験(ラットカセットＰＫ)
　本発明の化合物を７あるいは８週齢の雄性Ｓｌｃ：ＳＤに１ｍｇ／ｋｇ(投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ)で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離(３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃)して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に既知濃度(０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ)の試験化合物を含む標準溶液を用いて作成した検量線より血漿中濃度(μｇ／ｍＬ)を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ(μｇ／ｍＬ)とする。
　以上の結果より、本発明の化合物は、優れたPDE10阻害剤遮断活性を有していることが示される。
　従って、本発明の化合物は、選択的PDE10阻害剤として、統合失調症、妄想性障害、および薬物誘発性精神病などのある種の精神病性障害および状態；恐慌性障害および強迫性障害などの不安障害；ならびにパーキンソン病およびハンチントン病を包含する運動障害の予防または治療剤に用いることが期待される。
　次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例をあげるが、本発明はこれに限定されるものではない。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ－ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ４００）ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ－ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ３００）ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ－Ｍａｓｓは以下のいずれかの方法で測定した。Ｗａｔｅｒｓ　ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ　ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を用い、移動相は、[メソッドＡ]メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５分）～１００：０（７分）、または[メソッドＢ]メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５分）～１００：０（７分）、または[メソッドＣ]メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（２分）～１００：０（３分）のグラジエント条件を用いる方法。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。
参考例１
（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー　２００９年２１巻p６５３５－６５３８に記載されている方法に準じて合成した、１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバアルデヒド（３．９３ｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応溶液に、塩化メチレン（４ｍｌ）及びメタノール（６ｍｌ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。氷冷下、水（５０ｍｌ）を加えてクエンチし、室温にて１５時間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。水層に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回、（５０ｍｌ）で６回抽出した。有機層を合わせて、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）で懸濁し、濾取した。得られた固体を酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して表記化合物（３．６８ｇ）を得た。
参考例２
（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　［ＷＯ２００９／１５２８２５号パンフレット　ｐ４１］に記載された方法に準じて合成した２－（クロロメチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（５．５ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８．４ｇ）を加え、１５時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で３回洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物（１０．５ｇ）を得た。
（参考例３）
１-メチル－３-フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 ＜工程１＞１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－チオールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー１９９６年４巻ｐ．３０１－３１０に記載されている方法に準じて合成した、２－ベンゾイル－１－メチルヒドラジンカルボチオアミド（４９．８ｇ）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（７４６ｍｌ）を加え、３０分間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、６規定塩酸水溶液（５００ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（７５０ｍｌ）、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液（１：１、１３０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で終夜減圧乾燥し、表記化合物（４１．７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞５－クロロ－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　（参考例３）＜工程１＞で得られた、１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－チオール（８．９１ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、硝酸カリウム（１４．１ｇ）を加えた。氷冷下、反応溶液に、塩化チオニル（１８．０ｍｌ）を加え、室温に昇温し、１時間３０分攪拌した。反応溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を順次加え、ｐＨ１０から１１とした。酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物（８．５ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞１-メチル－３-フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバアルデヒドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　（参考例３）＜工程２＞で得られた、５－クロロ－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１７７ｍｌ）溶液に、-４０℃で、ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（１３．５　ｍｌ，２．６４ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。反応溶液を－５０℃で３時間攪拌したのち、－４０℃に昇温し、ｎ－ブチルリチウムヘキサン溶液（５．７７　ｍｌ，２．６４ｍｏｌ／Ｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応溶液に、－６５℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０７ｍｌ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応溶液を２０分間で室温に昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、表記化合物（３．２２ｇ）を白色固体として得た。
（実施例１）
４－（２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 ＜工程１＞４－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 　市販もしくは公知の方法によって得られる２，４－ジクロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、モルフォリン（９４μｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に水（５ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を６５℃で減圧乾燥し、表記化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞４－（２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　＜参考例１＞で合成した（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール（２４ｍｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５．６ｍｇ）を加え、室温に昇温して１５分攪拌した。反応溶液を再び氷冷下に戻し、（実施例１）＜工程１＞で得られた４－（２－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン（３０ｍｇ）のＮ－メチル－２－ピロリドン（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温に昇温して７０分間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、水を加え酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
　以下の（実施例２）から（実施例４）の化合物を、（実施例１）と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応する市販もしくは公知の方法によって得られるクロライドから合成した。
（実施例２）
４－（７－メチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 （実施例３）
４－（２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 （実施例４）
４－（１，３－ジメチル－６－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルフォリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 （実施例５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メトキシ）キノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 　市販もしくは公知の方法によって得られる２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－４－カルボキサミドを用いて、（実施例１）＜工程２＞と同様な方法、もしくはこれに準ずる方法で合成した。
（実施例６）
Ｎ－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－モルフォリノキナゾリン－２－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 ＜工程１＞２－（アジドメチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　［ＷＯ２００９／１５２８２５号パンフレット　ｐ４１］に記載された方法に準じて合成した２－（クロロメチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１６０ｍｇ）を加え、反応溶液を１００℃で１８時間加熱攪拌した。反応溶液に水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせて、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチル（１０ｍｌ）で再度抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物の粗生成物を黄色油状物質として得た。
＜工程２＞（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチルアミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 　（実施例６）＜工程１＞で得られた、２－（アジドメチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物の粗生成物を白色固体として得た。
＜工程３＞Ｎ－（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－４－モルフォリノキナゾリン－２－アミンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 　（実施例６）＜工程２＞で得られた、（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチルアミン（５０ｍｇ）の３－メチル－１－ブタノール（１ｍｌ）溶液に、市販もしくは公知の方法によって得られる４－（２－クロロキナゾリン－４－イル）モルフォリン（６７ｍｇ）を加えて、１３０℃にて１４時間３０分加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、トルエンにて共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メチレンクロライド：メタノール＝１００：０～９５：５～９０:１０）で精製し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を分取用ＮＨ薄層クロマトグラフィー(溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３．８ｍｇ）を得た。
（実施例７）
４－（２－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 ＜工程１＞４－（２－（クロロメチル）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 　４－クロロ－２－（クロロメチル）キナゾリン（２００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に、モルフォリン（０．１８ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液に水（１０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水（３ｍｌｘ１、５ｍｌｘ１）で洗浄して、表記化合物（０．１７ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（（４－モルフォリノキナゾリン－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 　（実施例７）＜工程１＞で得られた、４－（２－（クロロメチル）キナゾリン－４－イル）モルフォリン（１００ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（９９ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテル（０．２ｍｌｘ２）で洗浄し、表記化合物（６５ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）－４－（２－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ビニル）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 　参考例３で得られた１-メチル－３-フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバアルデヒド（２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）溶液に、（実施例７）＜工程２＞で得られた、（（４－モルフォリノキナゾリン－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリド（６２ｍｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ：１９μｌ）を加え、室温にて６３時間攪拌した。反応溶液に、酢酸エチル（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～３０：７０）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程４＞４－（２－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 　（実施例７）＜工程３＞で得られた、（Ｅ）－４－（２－（２－（１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ビニル）キナゾリン－４－イル）モルフォリン（３５ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）及び塩化メチレン（１ｍｌ）の混合溶液に、１０％パラジウム－炭素（１１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応溶液をメンブランフィルターでろ過し、エタノール及び塩化メチレン混合溶液（エタノール：塩化メチレン＝１：１，２ｍｌｘ３）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール（０．１ｍｌ）で４回トリチュレートし、表記化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例８）
４－（２－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 ＜工程１＞（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 　［ＷＯ２００６／０１８７２５号パンフレット　実施例Ｂ(１６)］の方法に準じて合成した１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルバアルデヒド（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、水冷下、水素化リチウムアルミニウム（５．０ｍｇ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応溶液に、メタノール（０．１ｍｌ）を加えてクエンチし、さらに塩化メチレン（０．１ｍｌ）を加え、均一溶液とした。反応溶液を分取用薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル：メタノール＝８０：２０）で精製し、減圧下溶媒を留去し、表記化合物（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。
＜工程２＞４－（２－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メトキシ）キナゾリン－４－イル）モルフォリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 　（実施例８）＜工程１＞で得られた、（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール（１６ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）溶液に、水冷下、水素化ナトリウム（３．７ｍｇ）を加えた。反応溶液を同温にて２０分間攪拌したのち、４－（２－クロロキナゾリン－４－イル）モルフォリン（２３ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加え、同温にて１時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌｘ２）、飽和食塩水（１ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０～８５：１５）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１７ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例９）
４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 ＜工程１＞（Ｅ）－エチル　３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 　氷冷下、水素化ナトリウム（０．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁溶液に、エチル　２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．３２ｇ）を加え、反応溶液を室温に昇温して３０分間攪拌した。反応溶液に、氷冷下、１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバアルデヒド（１ｇ）を加え、室温に昇温して、１５時間３０分攪拌した。反応溶液に、水（１５ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を５０℃にて４時間減圧乾燥し、表記化合物（０．６９ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞エチル　３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 　（実施例９）＜工程１＞で得られた、（Ｅ）－エチル　３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（６８０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）の混合溶液に、１０％パラジウム－炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、メタノールで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物の粗生成物（６７７ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピオン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 　（実施例９）＜工程２＞で得られた、エチル　３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノエート（６６２ｍｇ）のエタノール溶液（１０ｍｌ）に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．８５ｍｌ）を加え、室温にて２０時間４５分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加えてｐＨ４とした。酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回、塩化メチレン及びメタノールの混合溶液（９：１、１０ｍｌ）で１２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、表記化合物の粗生成物（５８４ｍｇ）を桃色アモルファスとして得た。
＜工程４＞２－（３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 　（実施例９）＜工程３＞で得られた、３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピオン酸（５６ｍｇ）及び２－アミノベンズアミド（３９ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液に、１-エチル－３-（３’-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６ｍｇ）を加え、室温にて２０時間３０分攪拌した。反応溶液に水（１０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体を５０℃にて減圧乾燥し、表記化合物（６２ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程５＞２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 　（実施例９）＜工程４＞で得られた、２－（３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド）ベンズアミド（５０ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍｌ）を加え、室温にて１９時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、５０℃で減圧下乾燥し、表記化合物（２８ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程６＞４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）オキシ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 　（実施例９）＜工程５＞で得られた２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オール（１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）懸濁溶液に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ；１．６１ｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ；０．６８ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体を濾取した後、減圧下乾燥し、表記化合物（０．９２ｇ）を白色固体として得た。
＜工程７＞４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 　（実施例９）＜工程６＞で得られた、４－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－２－イル）オキシ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン（６０ｍｇ）、ピペラジン－２－オン（２７ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を室温にて１４時間攪拌した。反応溶液をＬＣ／ＭＳにて分取精製し、標記化合物（２６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
　以下の（実施例１０）から（実施例１３）の化合物を、（実施例９）＜工程７＞と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応するアミンから合成した。
（実施例１０）
３－メチル－１－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）アゼチジン－３－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 （実施例１１）
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 （実施例１２）
１－（４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 （実施例１３）
Ｎ－シクロプロピル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
（実施例１４）
４－（６－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 ＜工程１＞６－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 　（実施例９）＜工程３＞で得られた３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピオン酸（１００ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、市販もしくは公知の方法によって得られる２－アミノ－５－フルオロベンズアミド（１００ｍｇ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルフォリニウム　クロリド（ＤＭＴ－ＭＭ；１８０ｍｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水（１０ｍｌ）及び１規定塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を順次加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を乾燥し、表記化合物（１４９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞４－（６－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 　（実施例１４）＜工程１＞で得られた６－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オール（５０ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍｌ）溶液に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ；７６ｍｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ；３２ｌ）を加え、室温にて３時間５０分攪拌した。反応溶液にピペラジン－２－オン（２９ｍｇ）を加え、室温にて１７時間１０分攪拌した。反応溶液を、ＬＣ／ＭＳにて分取精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
　以下の（実施例１５）及び（実施例１６）の化合物を、（実施例１４）と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応するアミンから合成した。
（実施例１５）
４－（５－メトキシ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 （実施例１６）
４－（７－フルオロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
（実施例１７）
４－（８－クロロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 ＜工程１＞３－クロロ－２－（３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 　（実施例９）＜工程３＞で得られた３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロピオン酸（５０ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、オキザリルクロリド（２３μｌ）および、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０μｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、市販もしくは公知の方法によって得られる２－アミノ－３－クロロベンズアミド（５０ｍｇ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間３０分攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン（３６μｌ）を加え、室温にてさらに１７時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄したのち、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸エチル（１ｍｌ）でトリチュレートし、表記化合物（３７．９ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞８－クロロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
 　（実施例１７）＜工程１＞で得られた、３－クロロ－２－（３－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパンアミド）ベンズアミド（３４ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．２７ｍｌ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水（２ｍｌ）で希釈した。１規定塩酸水溶液を加えｐＨ4とし、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、表記化合物（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞４－（８－クロロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 　（実施例１４）＜工程２＞の方法に従い、（実施例１７）＜工程２＞で得られた８－クロロ－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－オール（２５ｍｇ）を用いて、表記化合物（６．０ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例１８）４－（２－（２－（４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
 ＜工程１＞４－（２－（クロロメチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 　市販もしくは公知の方法によって得られる４－クロロ－２－（クロロメチル）キナゾリン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（２１．４ｍｌ）溶液に、ピペラジン－２－オン（１．０３ｇ）を加え、室温にて１６時間３０分攪拌した。生成した固体を濾取し、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）で２回、水（１５ｍｌ）で２回、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）で洗浄し、表記化合物（１．３０ｇ）を白色固体として得た。
＜工程２＞（（４－（３－オキソピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
 　（実施例１８）＜工程１＞で得られた、４－（２－（クロロメチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン（０．７０ｇ）の１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）混合溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ）を加え、１７時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて固体を濾取した。得られた固体を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で４回洗浄し、表記化合物（１．３２ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程３＞（Ｅ）－４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 　市販もしくは公知の方法によって得られる４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバアルデヒド（０．４６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、（実施例１８）＜工程２＞で得られた（（４－（３－オキソピペラジン－１－イル）キナゾリン－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリド（１．３ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ;０．４ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル（５ｍｌ）で３回、水（５ｍｌ）で３回、及び酢酸エチル（５ｍｌ）で２回洗浄した。ろ液中に析出した固体を再濾取し、水（５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、得られた固体を合わせて、表記化合物（０．９ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程４＞４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
 　（実施例１８）＜工程３＞で得られた（Ｅ）－４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン（５００ｍｇ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）及びメタノール（６０ｍｌ）混合溶液に、５％白金－炭素触媒（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて８７時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、メタノール（５ｍｌ）で５回洗浄した。減圧下溶媒を留去し、表記化合物（４６０ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
＜工程５＞４－（２－（２－（４－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
 　（実施例１８）＜工程４＞で得られた４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、４－フルオロフェニルボロン酸（２０．２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３．９ｍｇ）及び２規定炭酸ナトリウム水溶液（０．１２ｍｌ）を加え、反応溶液を１１０℃で２時間加熱した。反応溶液に、４－フルオロフェニルボロン酸（３０．３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２７．８ｍｇ）及び２規定炭酸ナトリウム水溶液（０．２４ｍｌ）を追加し、さらに１１０℃で１７時間攪拌した。反応溶液中の不溶物をメンブランフィルターで除去し、得られた濾液をＬＣ／ＭＳにて分取精製し、標記化合物（１４．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
　以下の（実施例１９）及び（実施例２０）の化合物を、（実施例１８）＜工程５＞と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、各々対応するボロン酸から合成した。
（実施例１９）
４－（２－（２－（１－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 （実施例２０）
４－（２－（２－（４－（３－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キナゾリン－４－イル）ピペラジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
（実施例２１）（Ｅ）－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）（モルフォリノ）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 ＜工程１＞２－ビニルキノリン－４－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
 　２－クロロキノリン－４－カルボン酸（１０ｇ）の１，４-ジオキサン（３００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）混合溶液に、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサン　ピリジンコンプレックス（５．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホフィン）パラジウム（０）（５.６ｇ）及び炭酸ナトリウム（８.１ｇ）を加え、４０分間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に１規定塩酸水溶液を加えｐＨ３とし、析出した固体を濾取し、表記化合物（７．２ｇ）を薄緑色固体として得た。
＜工程２＞メチル　２－ビニルキノリン－４－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 　（実施例２１）＜工程１＞で得られた２－ビニルキノリン－４－カルボン酸（８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（３．３６ｍｌ）、炭酸カリウム（７．９９ｇ）を加え、室温にて６４時間攪拌した。反応溶液に水（３５０ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取し、表記化合物（７．５８ｇ）を白色固体として得た。
＜工程３＞メチル　２－ホルミルキノリン－４－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 　（実施例２１）＜工程２＞で得られたメチル　２－ビニルキノリン－４－カルボキシレート（４．２ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍｌ）及び酢酸（６ｍｌ）の混合溶液に、-７３℃にてオゾンを３０分間吹き込んだ。酸素を吹き込み、オゾンを除去した後、同温にてトリフェニルホスフィン（１０．３ｇ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応溶液を１時間かけて２０℃に昇温し、同温にて１６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）で２回、水（２５０ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２．７５ｇ）を薄赤色固体として得た。
＜工程４＞(Ｅ）－メチル　２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 　（実施例２１）＜工程３＞で得られたメチル　２－ホルミルキノリン－４－カルボキシレート（３．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、参考例２で合成した（（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム　クロリド（７．０６ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ；３．３８ｍｌ)を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。水（３５０ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（４．０２ｇ）を黄色固体として得た。
＜工程５＞（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 　（実施例２１）＜工程４＞で得られた(Ｅ）－メチル　２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキシレート（０．１３ｇ）のメタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）混合溶媒に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を１規定塩酸水溶液でｐＨ３とし、析出した固体を濾取し、表記化合物（８１ｍｇ）を橙色固体として得た。
＜工程６＞（Ｅ）－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）（モルフォリノ）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 　（実施例２１）＜工程５＞で得られた（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボン酸（１８ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液に、１-エチル－３-（３’-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．７８ｍｇ）及びモルフォリン（５μｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応溶液をＬＣ／ＭＳで分取精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を橙色固体として得た。
（実施例２２）
（Ｅ）－アゼチジン－１－イル（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）メタノンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 　（実施例２１）＜工程６＞と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法で、対応するアミンから合成した。
（実施例２３）
（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 　１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバアルデヒド（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、トリフェニル（キノリン－２－イルメチル）ホスホニウム　クロライド（０．１ｇ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ：０．１２ｍｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～５０：５０）で精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１０５．４ｍｇ）を黄色固体として得た。
（実施例２４）
２－（２－（１－メチルｌ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エチル）キノリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 　（実施例２３）で得られた（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）及び塩化メチレン（０．５ｍｌ）混合溶液に、１０％パラジウム－炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１０．５ｍｇ）を白色固体として得た。
（実施例２５）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 ＜工程１＞（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 　（実施例２１）＜工程５＞で得られた（Ｅ）－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボン酸（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３０ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８．６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（５５．１ｍｇ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で再度抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～０：１００）で精製し、標記化合物（１８４ｍｇ）を得た。
 
＜工程２＞Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキサミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 　（実施例２５）＜工程１＞で得られた（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍｌ）溶液に、１０５℃で、別途調製したカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１３０ｍｇ）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（２９０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍｌ）混合溶液の一部（０．６ｍｌ）加え、同温度で２０分攪拌した。さらに、別途調製したカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド及びトリメチルスルホキソニウムヨージド混合溶液（０．６ｍｌ）を加え、同温度にて３０分撹拌した。さらに、残りのカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド及びトリメチルスルホキソニウムヨージド混合溶液（０．８ｍｌ）を加え、同温にて３５分撹拌した後、室温に冷却した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～３０：７０）で精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
（実施例２６）
４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－イル）モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 ＜工程１＞（Ｅ）－エチル　３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 　水素化ナトリウム（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁溶液に、エチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．６８ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液に、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルバアルデヒド（１ｇ）を加え、２０時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、有機層を水（２０ｍｌ）で２回、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製し、標記化合物（７４０ｍｇ）を茶色固体として得た。
 
＜工程２＞エチル　２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキシレートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 　（実施例２６）＜工程１＞で得られた（Ｅ）－エチル　３－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリレート（４００ｍｇ）に対して、実施例２５＜工程２＞と同様な方法、またはこれに準ずる方法を用いて、標記化合物（３７５ｍｇ）を得た。
 
＜工程３＞２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 　（実施例２６）＜工程２＞で得られたエチル　２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（４６０ｍｇ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６８ｍｌ）を加え、１時間３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得れらた残渣に１規定塩酸水溶液を加えてｐＨ＝５として、析出した固体をろ取した。ろ液に再度１規定塩酸水溶液を加えてｐＨ＝４として、析出した固体をろ取した。得られた固体を合わせて、減圧下乾燥し、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
 
＜工程４＞２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 　（実施例２６）＜工程３＞で得られた、２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（２７０ｍｇ）の塩化メチレン（４．５ｍｌ）溶液に、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２５０ｍｇ）及び２－アミノベンズアミド（１８０ｍｇ）を加え、室温にて３時間３０分攪拌した。反応溶液に水（２０ｍｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍｌ）で７回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を塩化メチレンを用いてトリチュレートして、表記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
＜工程５＞２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 （実施例２６）＜工程４＞で得られた、２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド）ベンズアミド（２１０ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水（３ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸水溶液を加えｐＨ＝４とし、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下乾燥し、表記化合物（２００ｍｇ）を得た。
 
＜工程６＞４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－イル）モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 （実施例２６）＜工程５＞で得られた２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－オール（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁溶液に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ；１５０ｍｇ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ；６５μｌ）を加え、室温にて１５分撹拌した後、モルホリン（５０．７ｕｌ）を加え、２時間２５分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（１ｍｌ）の混合溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及び飽和食塩水（１ｍｌ）の混合溶液及び飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５～４０：６０）で精製し、標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
＜工程７＞４－（２－（２－（１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－イル）モルホリンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 　（実施例２６）＜工程６＞で得られた４－（２－（２－（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－４－イル）モルホリン（５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（２５．６ｍｇ）、水（０．１２ｍｌ）、フェニルボロン酸（１７．７ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４．０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１０５℃にて２時間５０分撹拌した。反応溶液に、フェニルボロン酸（３５．３ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（５１．２ｍｇ）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７．９ｍｇ）を加え、２時間同温にて撹拌した。反応溶液に、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０）で精製し、標記化合物をトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ分取精製及び分取薄層クロマトグラフィー（展開液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で再精製し、標記化合物（６．２ｍｇ）を得た。
　上記の（参考例１）～（参考例３）及び（実施例１）から（実施例２６）で合成した最終化合物のＬＣ／ＭＳデータを表２－１及び表２－２に示す。各参考例及び各実施例で合成した中間体のＬＣ／ＭＳデータを表３－１及び表３－２に示す（参考例６－２を除く）。各参考例及び各実施例で合成した化合物のＮＭＲデータ（無印：４００ＭＨz　ＮＭＲ、＊印：３００ＭＨz　ＮＭＲ）を表４－１及び表４－２に示す。なお中間体化合物については、例えば、（実施例１）＜工程１＞で得られた化合物を（実施例１－１）のように表記した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ジェオールＪＮＭ－ＥＣＸ４００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ４００）ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子（株）製）、ジェオールＪＮＭ－ＥＣＸ３００（ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＥＣＸ３００）ＦＴ－ＮＭＲ（日本電子（株）製）を用いた。ＬＣ－Ｍａｓｓは以下のいずれかの方法で測定した。Ｗａｔｅｒｓ　ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ　ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ製）を用い、カラムはＷａｔｅｒｓ製、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）を用い、移動相は、[メソッドＡ]メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５分）～１００：０（７分）、または[メソッドＢ]メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（５分）～１００：０（７分）、または[メソッドＣ]メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）～１００：０（２分）～１００：０（３分）のグラジエント条件を用いる方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000188
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
　本明細書に開示される特定の実施形態は本発明のいくつかの態様を例示するためのものであるため、本明細書に記載および請求される本発明は、それらの実施形態の範囲に限定されるものではない。任意の等価の実施形態は、本発明の範囲内であることが意図される。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が前述の説明から当業者には明らかとなるである。そのような変更も、添付の請求の範囲内であることが意図される。

Claims (2)

  1. 　下記式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     (式中、X1及びX2はそれぞれ独立してCR1又はNを表し、
    　X1及びX2におけるR1はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、N R5R6、COR7、又はCONR8R9を表し、
    　R1における当該アリール及び5-6員ヘテロアリールはそれぞれアリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、モノ／ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル又はC2-6アルカノイルで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
    R1における当該C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、及びC1-6アルコキシにおけるアルキル部位はそれぞれ5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はオキソで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
    　R1における当該4-6員ヘテロ脂肪族環はオキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルカノイル、又はヒドロキシで同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
    　R1における当該NR5R6におけるR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、フェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、3-6員シクロアルキル、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し、
    当該R5又はR6におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、及び3-6員シクロアルキルはそれぞれハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
    　R1における当該COR7におけるR7は、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はヒドロキシを表し、
    　R1における当該CONR8R9におけるR8及び R9は、それぞれ独立して水素原子、5-6員ヘテロアリール、C1-6ハロアルキル、又はC1-6アルキルを表し、
    　R8、 R9におけるC1-6アルキルは5-6員ヘテロアリールで1-2個置換されていてもよく、
    　R8、 R9における5-6員ヘテロアリールはC1-6アルキルで1-2個置換されていてもよく、
    　環Aは隣接するヘテロ芳香族6員環と縮合環を形成するベンゼン環、5-6員ヘテロアリール、又は5-6員シクロアルキルであり、環AはR2で同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
    　R2はハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、C1-6ヒドロキシアルキル、又はC1-6ハロアルキルを表し、
    　環Bは窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり（環Bにおけるリンカーとの結合位置の原子は、炭素原子又は窒素原子であり、）、
    　R3は環B窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
    　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
    　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
    　環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N=CH-、-S-CH2-、-SO-CH2-、又は-SO2-CH2-を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環若しくはシクロブタン環を形成してもよく、
    シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　L1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、L1、及びL2の何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、L1、及びL2のそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
    　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表す。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物を含有するＰＤＥ１０阻害剤。
  2. 　下記式(Ｉ－１)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      (式中、X1及び X2はそれぞれ独立してCR1又はNを表し、
    　X1及び X2におけるR1はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、アリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、C1-6アルコキシ、NR5R6、COR7、又はCONR8R9を表し、
    　R1における当該アリール及び5-6員ヘテロアリールはそれぞれアリール、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、モノ／ジC1-6アルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、モノ／ジC1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルコキシカルボニル又はC2-6アルカノイルで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
    R1における当該C1-6アルキル、C1-6アルキルチオ、及びC1-6アルコキシにおけるアルキル部位はそれぞれ5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、又はオキソで同一又は異なって1-3個置換されていてもよく、
    　R1における当該4-6員ヘテロ脂肪族環はオキソ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C2-6アルカノイル、又はヒドロキシで同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
    　R1における当該NR5R6におけるR5及びR6は、それぞれ独立して水素原子、フェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、3-6員シクロアルキル、C1-6アルキル、又はC1-6アルコキシC1-6アルキルを表し、
    　当該R5又はR6におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、4-6員ヘテロ脂肪族環、及び3-6員シクロアルキルはそれぞれハロゲンで1-2個置換されていてもよく、
    　R1における当該COR7におけるR7は、4-6員ヘテロ脂肪族環、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はヒドロキシを表し、
    　R1における当該CONR8R9におけるR8及び R9は、それぞれ独立して水素原子、5-6員ヘテロアリール、C1-6ハロアルキル、又はC1-6アルキルを表し、
    　R8、 R9におけるC1-6アルキルは5-6員ヘテロアリールで1-2個置換されていてもよく、
    　R8、 R9における5-6員ヘテロアリールはC1-6アルキルで1-2個置換されていてもよく、
    　環Aは隣接するヘテロ芳香族6員環と縮合環を形成するベンゼン環、5-6員ヘテロアリール、又は5-6員シクロアルキルであり、環AはR2で同一又は異なって1-2個置換されていてもよく、
    　R2はハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、C1-6ヒドロキシアルキル、又はC1-6ハロアルキルを表し、
    　環Bは窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり（環Bにおけるリンカーとの結合位置の原子は、炭素原子又は窒素原子であり、）、
    　R3は環Bの窒素原子又は炭素原子上の置換基であり、C1-6アルキル、C1-6アルキルC3-6シクロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、CH2CN、CH2C(O)NH2、C1-6アリールアルキル、又はC1-6アルキル4-6員ヘテロ脂肪族環を表し、
    　R4は環Bに明示されている窒素原子に隣接する原子（炭素又は窒素）上の置換基であり、フェニル、5-6員ヘテロアリール、又は環内の窒素原子が環Bと直接結合した3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環を表し、
    　R4におけるフェニル、5-6員ヘテロアリール、及び3-6員含窒素ヘテロ脂肪族環はそれぞれハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルキルで1-2個置換されていてもよく、
    　環Aを含む縮合環と、環Bとのリンカーである以下式は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     として、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH=N-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-N=CH-、-S-CH2-、-SO-CH2-、又は-SO2-CH2-を表し、或いは以下に示すシクロプロパン環若しくはシクロブタン環を形成してもよく、
    シクロプロパン環はハロゲン原子で1-2個置換されていてもよく、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     　L1、及びL2のそれぞれにおけるCH, 及びCH2はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、又はNR5’R6’で1-2個置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にヒドロキシ、オキソ、又はNR5’R6’で独立して1-3個置換されていてもよく、また、L1、及びL2の何れか一方のCH2に結合する2つのC1-6アルキル基はともに結合した炭素原子と一緒に飽和のC3-6のシクロ環を形成していても良く、L1、及びL2のそれぞれにおけるNHはC1-6アルキルで置換されていてもよく、当該C1-6アルキルは更にオキソ、又はヒドロキシで1-2個置換されていてもよく、
    　-NR5’R6’におけるR5’及びR6’は、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキルを表す。)で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物であり、
    　ただし、環Bとリンカー部分L2-L1部分を含む以下の部分構造が、以下に列挙される具体的構造を有する式(I-1)の化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物は除く。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
      
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