JP2005508285A - ２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体およびそれらのシクロオキシゲナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体およびそれらのシクロオキシゲナーゼ阻害剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005508285A JP2005508285A JP2002576212A JP2002576212A JP2005508285A JP 2005508285 A JP2005508285 A JP 2005508285A JP 2002576212 A JP2002576212 A JP 2002576212A JP 2002576212 A JP2002576212 A JP 2002576212A JP 2005508285 A JP2005508285 A JP 2005508285A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- alkyl
- alkylene
- independently
- imidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c(cc1)ccc1C(*=C)=O Chemical compound *c(cc1)ccc1C(*=C)=O 0.000 description 4
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Birds (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、説明の中で定義する通りである］
で表される２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体に関する。本発明の化合物は免疫調節およびシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有し、従って、免疫系の乱れに関連した病気の治療で用いるに適する。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、説明の中で定義する通りである］
で表される２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体に関する。本発明の化合物は免疫調節およびシクロオキシゲナーゼ阻害活性を有し、従って、免疫系の乱れに関連した病気の治療で用いるに適する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は免疫調節（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）およびシクロオキシゲナーゼ阻害（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）作用を有する２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体、この化合物を含有させた薬剤組成物、ならびにそれらの調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常の非ステロイド系抗炎症薬、例えばアセチルサリチル酸などの作用はアラキドン酸カスケードの酵素であるシクロオキシゲナーゼ（これはまたプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼとしても知られる）の阻害が本質的に基になっている。一方では、シクロオキシゲナーゼの異なる２形態が見つかっており、それらはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と称されている。いろいろな調査が行われたにも拘らず、その２種類の酵素が示す生化学的作用様式はまだ完全には明らかになっていない。しかしながら、各種試験の結果、それらはいろいろな病気および炎症過程で必須な役割を果たすことが分かってきた。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ−１および−２を阻害する薬理学的活性イミダゾール化合物は既に非特許文献１から公知で、例えば５−リポキシゲナーゼ阻害およびシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するイミダゾール誘導体が記述されており、またサイトカイン阻害作用を有する２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−５−（ピリド−４−イル）イミダゾールも記述されている。
【０００４】
更に、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するフェニル複素環も特許文献１に記述されており、とりわけ、また、シクロオキシゲナーゼに関連した病気の治療で４，５−ジアリール置換イミダゾールも記述されている。
【０００５】
更に、４，５−ジ−（ヘテロ）アリールイミダゾール要素を含有していて２位が置換されている薬剤活性イミダゾール誘導体も公知である。例えば、２位がピロリル、インドリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で置換されていて抗炎症および抗アレルギー活性を示す４，５−ジフェニルイミダゾール誘導体が特許文献２に開示されている。その上、２位がフェニル、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル、ピリミジル、チアゾリルまたはチエニル基で置換されていて抗炎症および抗アレルギー活性を示す４，５−ジ（ヘテロ）アリールイミダゾール誘導体も特許文献３および４に記述されている。
【０００６】
特許文献５は２位がフェニルアルキルチオ基で置換されている４−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾール誘導体に関する。このような化合物は抗炎症薬そしてサイトカインの放出を抑制する抑制剤として作用する。いろいろな炎症性サイトカインの合成を抑制する２−置換イミダゾールが特許文献６、７および５に記述されている。これらの化合物はまた１位の窒素原子上にもさらなる置換基を有する。
【０００７】
薬理学的活性を示すさらなるイミダゾール誘導体も特許文献８、９、１０、１１、１２、１３、非特許文献２および３から公知である。
【特許文献１】
ＷＯ ９５／００５０１
【特許文献２】
米国特許第４，５８５，７７１号
【特許文献３】
米国特許第４，５２８，２９８号
【特許文献４】
米国特許第４，４０２，９６０号
【特許文献５】
ＤＥ １９８ ４２ ８３３
【特許文献６】
ＷＯ ９９／０３８３７
【特許文献７】
ＷＯ ９３／１４０８１
【特許文献８】
米国特許第４，４６１，７７０号
【特許文献９】
米国特許第４，５８４，３１０号
【特許文献１０】
ＪＰ ０１４０４６７
【特許文献１１】
ＤＥ ２８ ２３ １９７
【特許文献１２】
ＥＰ ３７２４４５
【特許文献１３】
ＷＯ ９１／１０６６２
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、３９２７−３７
【非特許文献２】
Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．１９６９、６１、６９−７７
【非特許文献３】
Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３１４、７８５−７９２
【発明の開示】
【０００８】
通常の非ステロイド系抗炎症薬は数多くの望ましくない副作用を示し、特に胃腸副作用、腎毒素およびアレルギー反応を示すことが知られている。更に、公知の化合物は安定でなくかつ処理が困難であるか或は活性が低いことも確認した。
【０００９】
従って、数多くの公知化合物が存在するにも拘らず、いろいろなサイトカインの放出を抑制しかつアラキドン酸カスケードのメデエーターの阻害剤として働いて抗炎症、解熱および鎮痛作用を示す化合物が更に求められている。特に、急性病に決定的な要因に作用するばかりでなくまた慢性過程にとって重要な免疫学的過程（サイトカインの放出、細胞表面抗原の発現）にも介在し得る化合物が求められている。特に、ＣＯＸ酵素はいろいろなさらなる病理学的過程、例えば結腸癌、過剰脈管形成、興奮性ニューロン過程、創傷治癒などにとって重要なことから、ＣＯＸ阻害剤の開発は新規および追加的重要性を持つ。
【００１０】
本発明の目的はそのような化合物を提供することにある。
【００１１】
驚くべきことに、特定の２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体がいろいろなＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２選択性を伴って高いシクロオキシゲナーゼ阻害作用を示しかつ処理が容易で安定な化合物であることをここに見いだした。
【００１２】
従って、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
【００１４】
［式中、
Ｒ１は、下記の意味：
− ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の飽和複素環式基を形成している）、
− Ａ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ａは、場合によりＣ１−Ｃ３−アルキル−ＣＯで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、そしてＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または場合により１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、ＮＲ５Ｒ６、互いに独立してＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有していて場合によりベンゼン環と縮合していてもよい環原子数が５または６の芳香複素環式基またはＣＯＯＲ８であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、または
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、
を有し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
− ナフチル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、
− Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、
− ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、
− 互いに独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基、または
− ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
であり、
Ｒ１２は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持っていてもよいフェニル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、または
− ナフチル、
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、そして
ｏは、０、１、２、３または４である］
で表される２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体およびこれの光学異性体および生理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本発明に従う化合物が不斉中心を含有する場合、ラセミ混合物および光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）を包含させる。
【００１６】
表現「アルキル」（また、他の基との組み合わせ、例えばアミノアルキル、アルキルスルホニルなどにおける）には、Ｃ原子数が好適には１から６、特に１から４の直鎖および分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００１７】
アルキルがハロゲンで置換されている場合、好適にはハロゲン置換基が１、２または３個存在する。ハロゲン置換アルキルの好適な例はクロロメチル、ＣＨＦ２、特にＣＦ３である。
【００１８】
表現「アルキレン」は、好適には、Ｃ原子数が１から６、好適には１から４の直鎖もしくは分枝アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、１，２−もしくは１，３−プロピレン、１，４−ブチレンまたは１，６−ヘキシレンなどを表す。
【００１９】
表現「アルケニル」は、Ｃ原子数が２から６、特に２から４の直鎖もしくは分枝アルケニル基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２などを表す。
【００２０】
表現「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素または塩素原子を表す。
【００２１】
非芳香複素環式基は好適にはピペリジニル、ピラニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。
【００２２】
好適な芳香複素環式基はピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、フリル、特に２−フリル、チエニル、特に２−チエニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはチアゾリルである。フリルおよびチエニルが好適である。
【００２３】
Ｒ７がベンゼン環と縮合している基を表す場合、これは好適にはキノリル、特に２−キノリル、またはベンズイミダゾール、特に２−ベンズイミダゾールである。
【００２４】
基Ｒ３およびＲ４の中の１つがＯＨ基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、好適にはメトキシ基である式Ｉで表される化合物が好適である。追加的に、好適には、基Ｒ３およびＲ４の両方がＯＨ基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、好適にはメトキシ基である。特に好適には、基Ｒ３およびＲ４の一方もしくは両方がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、特にＯＣＨ３である。
【００２５】
更に、Ｒ２が水素またはメチル、好適には水素である式Ｉで表される化合物が好適である。
【００２６】
好適な態様は下記である：
ａ）Ｒ１がＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノまたはピロリジノである）であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｂ）Ｒ１がＡ−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
Ａがメチレン、エチレン、エチリデンまたは−ＣＨ（ＣＯＣＨ３）−であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６が互いに独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはハロゲン置換フェニル、特に塩素置換フェニル（この置換基は特に好適にはＨ位に位置する）である、
ｃ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７がＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｄ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７が２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、キノリルまたはベンズイミダゾリルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンがメチレンである、
ｅ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７が互いに独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基であり、
Ｒ２が（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨであり、
ｏが０、１、２、３または４であり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
複素環式基が好適にはピリジルである、
ｆ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９であり、
Ｒ９がフェニル、またはハロゲン、特に塩素で置換されているフェニル（４位の置換が特に好適である）であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｇ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１が場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＦ３から選択される１または２個の置換基を持っていてもよいフェニル（この置換基は好適には２位および／または４位に位置する）であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンが特に好適にはエチレンである、
ｈ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ＝ＣＨＰｈまたはＣＨ（Ｐｈ）２である、
ｉ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１２がフリル、チエニルまたはナフチルである、
ｊ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１１が場合により互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持っていてもよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルまたはナフチルである、
ｋ）Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ７であり、
Ｒ７がＣＯＯＲ８であり、
Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００２７】
この上に示したａ）からｋ）の態様において、特に好適には、基Ｒ３およびＲ４の両方ともがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００２８】
本ケースにおける生理学的に許容される塩は酸付加もしくは塩基付加塩であり得る。酸付加塩の場合には、無機酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸など、または有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸などを用いる。
【００２９】
本発明に従う化合物の調製を２段階方法で行う。最初に、４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成を実施する。これを次の第二段階で所望の置換基が導入されるように反応させる。好適には、置換基を窒素または硫黄原子上の位置１および２に導入する。
【００３０】
本発明に従う化合物の調製をＲ３およびＲ４の両方ともがメトキシ基である化合物を例として説明する。他の基Ｒ３およびＲ４を有する化合物の調製も相当する様式で実施可能である。
１）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの調製
ａ）対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
スキームＩの方法を用いて、相当するベンゾイン（化合物１）［これは、ベンゾイン縮合、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学方法）、７／２ａ巻、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７３、６５３−６７１に従って入手可能である］をチオ尿素と反応させることで、対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（化合物２）を合成する。この方法はＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１８９５、２８４、２４−２９に記述されている。
スキームＩ：
対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
【００３１】
【化２】
【００３２】
ｂ）非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
しかしながら、非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成では、好適には、スキームＩＩの方法に従う。この方法では、アルデヒドと１，３−プロパンジチオールを酸の存在下で反応させて環状のジチオアセタールに変化させることで、カルボニル基が有する親電子性炭素の極性を逆にする。強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて２つの硫黄原子の間に位置するメチル基に脱プロトン化を受けさせてもよく、それによって、別のアルデヒドが付加し得るようにする（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６、３１、４３０３−４３０４を参照）。次に、水銀塩を添加することでチオアセタール官能を相当するカルボニル化合物に変化させる（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１、１０−１９を参照）。次に、そのようにして得たベンゾインを既に記述した縮合に従ってチオ尿素と反応させることで、スキーム２に示す式２で表される非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを生じさせる。
スキーム２：
非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
【００３３】
【化３】
【００３４】
２． 所望置換基の導入
４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの置換を通常方法で実施することができる。それには、イミダゾール環の２位に位置する硫黄に求核置換を受けさせてアルキル、アミン、アリールケトン、酢酸エチルエステル、カルボニルおよび置換カルボニル官能を有する基を導入する置換反応が含まれる。
【００３５】
チオールの求核置換を、導入すべき側鎖（これに適切な脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素またはヨウ素原子、メタンスルホニルまたはトルエンスルホニル基を持たせておく）との反応で実施する。この反応を通常様式で塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの存在下で実施するか、或はチオールと塩基、例えばナトリウムもしくはカリウムアルコキサイドなどの反応で生じさせた前記チオールのナトリウムもしくはカリウム塩を用いる。この置換を一般的には極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど中で室温から反応混合物の沸点に及ぶ範囲の温度で実施する。
【００３６】
以下のスキーム３に従ってカルボン酸アミドもしくはスルホンアミド基を用いた側鎖の導入を好都合に実施する。
スキーム３：
カルボン酸アミドもしくはスルホンアミド側鎖を有する式Ｉで表される化合物の合成
【００３７】
【化４】
【００３８】
この上に記述した求核置換で化合物Ｔ１５を調製する。次に、Ｔ１５の反応を−６０℃からほぼ周囲温度の範囲の温度の極性非プロトン有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど中で実施する。
【００３９】
尿素基を側鎖に有する式Ｉで表される化合物の調製では、これを通常様式で実施する。
【００４０】
イミダゾールの２位に位置する硫黄に酸化を受けさせて相当するスルフィニルまたはスルホニル化合物を生じさせる酸化では、適切な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ベンゾイルパーオキサイドなどを用いた通常方法に従って酸化を実施する。
【００４１】
本発明に従う化合物はシクロオキシゲナーゼの効力のある選択的阻害剤である。シクロオキシゲナーゼはアラキドン酸カスケードの酵素であり、それによって、プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＧ２およびＨ２などおよびトロンボキサンがＣ２０−カルボン酸であるアラキドン酸から生じる。
【００４２】
本発明に従う化合物は、これが示すシクロオキシゲナーゼ阻害作用を考慮して、免疫系の乱れに関連した病気の治療で抗アレルギー、解熱および鎮痛活性化合物として用いるに適する。これらは例えば早産の抑制、癌、例えば結腸癌などの治療、そしてアルツハイマー病の治療で用いるに適する。更に、自己免疫病、リューマチ性関節炎、通風、敗血症性ショック、骨粗鬆症、神経障害性痛、脱毛症、乾癬、急性膵炎、同種異形移植における拒絶反応、アレルギーが原因の肺炎、動脈硬化症、多発性硬化症、悪液質および炎症性腸病（ＩＢＤ）、腺腫性ポリポーシス（Ｇａｒｄｎｅｒ症候群）および結腸癌の治療、腫瘍症に関連した脈管形成の抑制で用いることも可能である。その上、本化合物をいろいろな源の炎症（接触湿疹、紅斑、例えば紫外線紅斑）の局所治療で用いることも可能である。
【００４３】
本発明に従う化合物は個々の活性化合物としてか或は他の治療活性化合物との混合物として投与可能である。本化合物は全身または局所的活性化合物として投与可能である。本化合物自身を投与してもよいが、一般的には、薬剤組成物の形態、即ち本活性化合物と適切な薬剤担体または希釈剤の混合物として調合して投与する。全身作用の場合、本化合物もしくは組成物を経口または非経口で投与してもよく、好適には経口投薬形態で投与する。
【００４４】
このような薬剤組成物または担体もしくは希釈剤の性質は望まれる投与形態に依存する。経口用組成物では、これを例えば錠剤またはカプセルとして存在させて、これに通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填材（例えばラクトース、糖、コーンスターチ、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを含有させてもよい。液状の経口調剤の場合、これを水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルまたはスプレーなどの形態にしてもよい。また、それらを乾燥粉として存在させることも可能であり、これを水または別の適切な担体と一緒に再構築するように調製する。そのような種類の液状調剤では、これに通常の添加剤、例えば懸濁剤、風味剤、希釈剤または乳化剤などを含有させてもよい。非経口投与の場合には、通常の薬剤担体を用いた溶液または懸濁液を用いることができる。
【００４５】
本発明に従う化合物もしくは組成物は哺乳動物（ヒトまたは動物）に体重１ｋｇ当たり約０．５から１００ｍｇ／日の用量で投与可能である。これらを個々の投薬または複数の投薬として投与してもよい。本化合物がシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害剤として示す作用の範囲を以下に示す試験系を用いて調査した。
【００４６】
また、本発明に従う化合物を局所投与用薬剤もしくは化粧品調剤として存在させることも可能であり、例えば乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末またはスプレーの形態で存在させてもよい。このような調剤に本活性化合物１種または２種以上に加えて通常の媒体を含有させてもよい。軟膏、ペースト、クリームまたはゲルの形態の調剤では、これに例えば動物および／または植物脂肪、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛など、またはこれらの混合物を含有させてもよい。粉末およびスプレーの場合、これに本活性化合物に加えて、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などを含有させてもよい。乳液およびローションの場合、これに通常の溶媒、希釈剤および乳化剤を含有させてもよい。
ＣＯＸ−１阻害を測定するインビトロ試験手順
シクロオキシゲナーゼ経路の抑制についてはマロンアルデヒド（ＭＡ）を蛍光測定で定量することで実施される。それを酸性媒体中で２倍モル量のチオバルビツール酸と一緒に縮合させることで赤色染料を生じさせたが、これはλ（励起）：５３３ｎｍ、λ（発光）：５５０ｎｍの所に蛍光を有する。
【００４７】
ブタの血液から得た血小板懸濁液を前以て試験物質と一緒に３７℃で１０分間インキュベートする。この懸濁液の濃度を１ｍｌ当たり８ｘ１０８個の細胞にすべきである。次に、抗生物質であるカルシウムイオノファＡ２３１８７（５モル／ｌ）を添加することでアラキドン酸カスケードを活性化させる。３７℃で更に１０分後、トリクロロ酢酸溶液を用いて反応を停止させる。このサンプルを遠心分離にかけた後、その上澄み液をチオバルビツール酸と一緒に７０℃で３０分間インキュベートする。冷却（室温で３０分間）後のサンプルを５３３／５５０ｎｍの所の蛍光測定で測定した後、これから較正曲線を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。
ＣＯＸ−２阻害を測定するインビトロ試験手順
Ｆｉｃｏｌｌ抽出で得たＬＰＳ刺激ヒト単球を用いて前記手順を実施する。用いた測定変数は生じるＰＧＥ２であり、これをＥＬＩＳＡで測定する。
【００４８】
ＣＯＸ−１阻害のインビトロ試験の結果を以下の表１から１７に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】
【表２】
【００５１】
【表３】
【００５２】
【表４】
【００５３】
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】
【表７】
【００５６】
【表８】
【００５７】
【表９】
【００５８】
【表１０】
【００５９】
【表１１】
【００６０】
【表１２】
【００６１】
【表１３】
【００６２】
【表１４】
【００６３】
【表１５】
【００６４】
【表１６】
【００６５】
【表１７】
【００６６】
【表１８】
【００６７】
１． ２−ピリジルメチル
本発明に従う化合物Ｔ２９はイソ酵素であるＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方をほぼ等しい高い効力で阻害することを見いだした。化合物Ｔ１０９は両方の酵素を中から強の度合で阻害することを観察した。
【００６８】
本発明に従う化合物およびこれらの製造方法をここに以下の実施例でより詳細に説明するが、決して本発明を限定するものでない。
【実施例】
【００６９】
本実施例では、本発明に従う化合物Ｔ１からＴ１１１を得る時に用いたＺの名称の中間体化合物Ｚ１からＺ２２の合成を最初に記述する。
ａ）対称的ベンゾインの合成
実施例１：１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−ジクロロ−ベンゾイン）（Ｚ１）の合成
エタノールと水が１：１の混合物（３００ｍｌ）に４−クロロベンズアルデヒドを４２．２ｇおよびＫＣＮを５ｇ入れて還流下に６時間加熱した。冷却後、エタノールを留出させ（ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｏｆｆ）、その残留物を氷浴で冷却した後、上澄み水相を傾斜法で除去した。生成物をエタノール／石油エーテルから再結晶化させた後、乾燥させた。表題に記述した化合物Ｚ１を２２ｇ得た。
実施例２：１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−ジクロロ−ベンゾイン）（Ｚ２）の合成
実施例１と同じ方法を用いて５０ｇの４−フルオロベンズアルデヒドを反応させた。２９ｇ得た。
実施例３：１，２−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−トリフルオロメチルベンゾイン）（Ｚ３）の合成
実施例１と同じ方法を用いて５０ｇの４−フルオロベンズアルデヒドを反応させた。収量は２８ｇであった。
ｂ）非対称的ベンゾインの合成
実施例４：２−フェニル−１，３−ジチアン（Ｚ４）の合成
クロロホルムにベンズアルデヒドを２６．５ｇ（０．２５モル）およびプロパンジチオールを２７．１ｇ（０．２５モル）溶解させた後、氷浴で冷却した。次に、ＨＣｌガスを飽和状態になるまで約５分間通した後、この溶液をＲＴ（室温）に放置した。この反応混合物を１００ｍｌの水で２回、１００ｍｌの１０％濃度ＫＯＨ溶液で３回そして再び１００ｍｌの水で２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた後、メタノールを用いた再結晶化を行った。収量は３４．９ｇであった。
実施例５：２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジチアン（Ｚ５）の合成
実施例４に記述した方法を用いて３４ｇ（０．２４モル）の４−クロロベンズアルデヒドを同じモル量のプロパンジチオールと反応させた。収量は４８．６４ｇであった。
実施例６：２−クロロフェニル−（２−フェニル−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（Ｚ６）の合成
乾燥ＴＨＦに実施例４で得た化合物Ｚ４を３３．０ｇ（０．１６９モル）溶解させた後、−６０℃に冷却した。次に、窒素下でｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を１１２ｍｌ（０．１７８モル）加えた後、この反応混合物を冷却しながら１５−３０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒドを２４．０ｇ（０．１６９モル）加えた後、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を留出させ、その残留物を水で処理した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。その有機相を水、７％濃度のＫＯＨそして再び水で２回づつ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。収量は４８．５ｇであった。
実施例７：２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル−４−メトキシフェニルメタノール（Ｚ７）の合成
実施例６と同様にして、実施例５で得た４７ｇ（０．２０４モル）の化合物Ｚ５と同じモル量の４−メトキシベンズアルデヒドを１１２ｍｌ（０．１７８モル）のＢｕＬｉと一緒にして反応させた。表題に記述した化合物の収量は６４．２ｇであった。
実施例８：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタン−１−オン（Ｚ８）の合成
６００ｍｌの９０％濃度メタノールに４６．６ｇ（０．１３８モル）の化合物Ｚ６を入れてこれを８０．０ｇ（０．２９５モル）のＨｇＣｌ２および４０．０ｇ（０．１８５モル）のＨｇＯと一緒にして還流下に５時間加熱した。固体を濾別した後、ＣＨ２Ｃｌ２そしてジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を蒸発させ、その残留物を水で処理した後、この混合物をジエチルエーテルで４回抽出した。その有機相を一緒にして逐次的に水、５％濃度のＮＨ４Ｃｌ溶液そして再び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた後、石油エーテルを用いた再結晶化を行った。収量は２４．８ｇであった。
実施例９：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（Ｚ９）の合成
実施例８と同様にして６４．２ｇ（０．１７５モル）の化合物Ｚ７を反応させた。収量は３５．８９ｇであった。
ｃ）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
実施例１０：４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１０）の合成
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に２１．２ｇ（０．１０モル）のベンゾインを１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素と一緒に入れて温めながら溶解させた後、この混合物を還流下に５時間加熱した。冷却後、ＤＭＦを留出させた後、その残留物をエタノールで処理した。この過程で生じた沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、さらなる精製なしに再使用した。収量は１８．４ｇであった。
実施例１１：４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１１）の合成
実施例１０と同様にして２７．２３ｇ（０．１モル）のｐ−アニソインと１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素を反応させた。収量は２０ｇであった。
実施例１２：４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１２）の合成
実施例１０と同様にして実施例１で得た２２ｇ（７８．５モル）の化合物Ｚ１と１２ｇ（１５７モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１５．７ｇであった。
実施例１３：４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１３）の合成
実施例１０と同様にして実施例２で得た２９ｇ（０．１２モル）の化合物Ｚ２と１８ｇ（０．２４モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１７．９ｇであった。
実施例１４：４，５−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１４）の合成
実施例１０と同様にして実施例３で得た２８ｇ（０．０８モル）の化合物Ｚ３と１２ｇ（０．１６モル）のチオ尿素を反応させた。収量は７．４ｇであった。
実施例１５：４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１５）の合成
実施例１０と同様にして１３．６ｇ（５０ミリモル）のｐ−アニソインと６．８ｇ（７５ミリモル）のＮ−メチルチオ尿素を反応させた。収量は７．４ｇであった。
実施例１６：４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１６）の合成
実施例１０と同様にして実施例８で得た２４．８ｇ（０．１０モル）の化合物Ｚ８と１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１１．３ｇであった。
実施例１７：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１７）の合成
実施例１０と同様にして実施例９で得た３５．９ｇ（０．１３モル）の化合物Ｚ９と１５．２ｇ（０．２０モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１７ｇであった。
ｄ）Ｎ１−（４−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの合成
実施例１８：Ｎ １ −（４−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミド（Ｚ１８）の合成
無水ジオキサンに２−クロロアセチルクロライドを３．４ｇ（３０モル）溶解させた後、４−クロロアニリンが３．８ｇ（３０モル）入っている溶液を滴下した。１時間後、このバッチ（ｂａｔｃｈ）を氷水の中に注ぎ込み、希塩酸を用いて酸性にし、上澄み液を吸引で除去した後、その残留物を水で中性になるまで洗浄した。エタノールを用いて反応生成物を再結晶化させた。収量は３．２ｇであった。
ｅ）Ｎ１−（２−ハロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１９：Ｎ １ −（２−クロロエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｚ１９）の合成
ジクロロメタンに２−クロロエチルアミンＨＣｌを１１．６ｇ（１００ミリモル）入れて懸濁させた。ピリジンを１３．８ｇ（１７５ミリモル）加え、この混合物を１０分間撹拌した後、１５．８ｇ（７５ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをジクロロメタンに溶解させて滴下した。この反応混合物を還流下に８−１０時間加熱した後、水で処理し、そしてＨＣｌを用いてｐＨを１−２に調整した。その有機相を３％濃度のＨＣｌで３回洗浄した後、その水相をジクロロメタンと一緒に３−４回振とうすることで抽出を行った。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、エタノールを用いて再結晶化させた。収量は１１ｇであった。
実施例２０：Ｎ １ −（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｚ２０）の合成
実施例１９と同様にして１５．４ｇ（７５ミリモル）の２−ブロモエチルアミンＨＢｒと１１．８ｇ（１５０ミリモル）のピリジンと１０．６ｇ（５０ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを反応させた。収量は６．５ｇであった。
ｆ）ナトリウムメトキサイド溶液を用いて４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの２位に求核置換を受けさせることで化合物を得る
実施例２１：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］プロパンアミン（Ｚ２１）の合成
最初に入れておいた１．０ｇ（４２ミリモル）のＮａ０に乾燥メタノールを溶液が穏やかに沸騰するようにゆっくり滴下した。実施例１１で得た化合物Ｚ１１を５．０ｇ（１６ミリモル）加えた後、この反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に、３．５ｇ（１６ミリモル）の３−ブロモプロピルアミンＨＢｒをメタノールに溶解させて加えた後、この混合物を還流下に２時間加熱した。冷却後、メタノールを留出させ、その残留物をジクロロメタンで処理した後、それを１ＮのＮａＯＨそして水で洗浄することで、生成物を処理した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。収量は３．５ｇであった。
実施例２２：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｚ２２）の合成
実施例２１と同様にして３８７ｍｇ（１６．８ミリモル）のＮａ０と実施例１７で得た２．５ｇ（７．８９ミリモル）の化合物Ｚ１７と１．３ｇ（７．８９ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌを反応させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。収量は１．７７ｇであった。
実施例２３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ５）の合成
実施例２１と同様にして２１３ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０と実施例１１で得た２．５ｇ（８ミリモル）の化合物Ｚ１１と７４８ｇ（８ミリモル）の２−クロロアセトアミドを反応させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。表題に挙げた化合物を０．８ｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５００、１４４０、１２４０
実施例２３に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発材料を用いて下記の化合物を調製した：
実施例２４：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ６）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；１．２ｇ（９．６ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
収量：１８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８２０、１６２０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例２５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−フェニルエタン−１−オン（Ｔ１１）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；７４８ｍｇ（８ミリモル）のω−ブロモ−アセトフェノン；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：０．９ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５９０、１５００、１４４５、１２４５、８３０、７５０、６９０
実施例２６：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（Ｔ１２）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；２．２ｇ（９．６ミリモル）のω−ブロモ−４−クロロ−アセトフェノン；０．３ｇ（１３ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．３ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２４５、８３５
実施例２７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−エタンアミン（Ｔ１４）
出発物質：５．０ｇ（１６ミリモル）のＺ１１；２．３ｇ（１６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエタンアミンＨＣｌ；０．８ｇ（３５ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、シリカゲルカラムを用いてＮＨ３／メタノール／アセトン／トルエンで溶離させることで精製した。
収量：１．８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８２０、１６１０、１５７０、１５００、１４６５、１２４０、８３０
実施例２８：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エタンアミン（Ｔ１５）
出発物質：１０．０ｇ（３２ミリモル）のＺ１１；７．７１ｇ（３２ミリモル）の２−クロロエチルアミンＨＣｌ；１．９１ｇ（８３ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ、その残留物を１０％濃度のＨＣｌで処理した後、ジクロロメタンで数回洗浄した。１０％濃度のＫＯＨを用いて水相をアルカリ性にした後、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンと一緒に数回振とうすることで抽出を行った。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。ジエチルエーテルを用いて生成物を結晶化させた。
収量：５．９ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例２９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ２８）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；１．８ｇ（９．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが５：１
収量：０．４４ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１６１０、１５００、１４６０、１２４０、８３０、７１０、６９０
実施例３０：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ６９）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４４０、１２５０、８４０、８００、７５０
実施例３１：３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ７０）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：１．９５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７５、１５００、１４６０、１２５０、８３０、８００、７１０
実施例３２：４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ７１）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：２．０６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５５５、１４９０、１４４０、１２１０、８４０、７６０、６７０
実施例３３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］キノリン（Ｔ７２）
出発物質：１．５ｇ（４．８ミリモル）のＺ１１；１．０ｇ（４．８ミリモル）の２−クロロメチルキノリンＨＣｌ；１７６ｍｇ（１２ミリモル）のＮａ０
処理：メタノールを留出させ、その残留物を水で洗浄した後、酢酸エチルを用いて生成物を再結晶化させた。
収量：１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４４０、１２４０、８３０、８００、７７５
実施例３４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−１Ｈ−インドール（Ｔ７３）
出発物質：１．５ｇ（４．８ミリモル）のＺ１１；０．８ｇ（４．８ミリモル）の２−クロロメチルインドールＨＣｌ；１７６ｍｇ（１２ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、水で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２および酢酸エチルと一緒に振とうすることで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させた。
収量：１６６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２５、１５０５、１２５０、８４０
実施例３５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］酢酸エチル（Ｔ７９）
出発物質：２．５ｇ（８．１ミリモル）のＺ１１；１．４ｇ（８．１ミリモル）のブロモ酢酸エチル；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９５０、１７４０、１６１０、１５７０、１５００、１４６０、１２５０、８３０
実施例３６：２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ８３）
出発物質：３．０ｇ（９．３ミリモル）のＺ１２；１１．５ｇ（９．３ミリモル）の２−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５９０、１５００、１４３５、８２０、７７５、７４５
実施例３７：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ８７）
出発物質：２．５ｇ（７．８ミリモル）のＺ１２；１．０ｇ（７．８ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
処理：メタノールを用いた再結晶化
収量：１．７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１５００、１４８０、８２５
実施例３８：２−［４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ９１）
出発物質：３．０ｇ（１２ミリモル）のＺ１０；２．０ｇ（１２ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；５９８ｍｇ（２６ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．４ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６００、１５９０、１４９０、１４３５、７６５、７００、７５０、６７０
実施例３９：２−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ９７）
出発物質：５．０ｇ（１７．３ミリモル）のＺ１３；２．８（１７．３ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；８３０ｍｇ（３６ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：４．１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５８０、１４９５、１４３０、８３０、７８０、７４０
実施例４０：２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ１００）
出発物質：２．９ｇ（７．７ミリモル）のＺ１４；１．５（７．７ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４１４ｍｇ（１８ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．８２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６２０、１５９０、１５１０、１４４０、１２４０、８５０、７５０、６９０
実施例４１：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ１０５）
出発物質：２．０ｇ（６．９７ミリモル）のＺ１６；１．２（６．９７ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；３５０ｍｇ（１５．２ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：７３４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５９０、１５００、１４３０、８３０、７７０、７００、７４０
ｇ）ｎ−ブチルリチウムを用いて４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの２位に求核置換を受けさせることで化合物を得る
実施例４２：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１）
無水ＴＨＦに実施例１１で得た化合物Ｚ１１を１．０ｇ（３．２ミリモル）入れて懸濁させ、−５０℃に冷却した後、窒素下でＢｕＬｉを２．５ｍｌ（４ミリモル）注入した。この混合物を冷却しながら５分間撹拌した後、０．４ｇ（３．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドをＴＨＦに溶解させて滴下した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。表題に挙げた化合物を７４０ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６１５、１５２５、１５０５、１４６０、１２５０、８４０
実施例４３：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ２）
ＢｕＬｉを加えた後にＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドを加える以外は実施例４２に記述したようにして合成を実施した。表題に挙げた化合物を８４１ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９７０、１６５０、１６１０、１５７０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例４２に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例４４：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸チオエステル（Ｔ３）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；１．３ｇ（８ミリモル）のジイソプロピルカルバモイルクロライド；６．５ｍｌ（１０ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：８４０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８３０、１６６５、１６１０、１５００、１４６０、１４２０、１２４５、８３０
実施例４５：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−モルホリン−４−カルバミン酸チオエステル（Ｔ４）
出発物質：２．５ｇ（８．１ミリモル）のＺ１１；１．２ｇ（８．１ミリモル）のモルホリン−４−カルバモイルクロライド；６．１ｍｌ（９．８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２．１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８１５、１６５０、１６０５、１５７０、１５００、１４５０、１２４０、１２１０、８３０
実施例４６：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−３−オキソブタンアミド（Ｔ７）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；１０．５ｇ（３．２ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセトアミド；３ｍｌ（４．８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２８１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８２０、１７５０、１７１５、１６３５、１６１０、１５７０、１５００、１４６０、１２４５、８３０
実施例４７：Ｎ １ −フェニル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ９）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；０．６ｇ（３．２ミリモル）のＮ−（２−クロロアセチル）−アニリン；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：６８７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５６０、１５００、１４４０、１２４５、８３０、７５０、６９０
実施例４８：Ｎ １ −（４−クロロフェニル）−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ１０）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；０．７ｇ（３．２ミリモル）のＺ１８；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６００、１５００、１４５０、１２５５、８３０
実施例４９：３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−フェニルプロパン−１−オン（Ｔ１３）
出発物質：６６０ｍｇ（１．９ミリモル）のＺ１１；３２４ｍｇ（１．９ミリモル）のβ−クロロ−プロピオフェノン；１．４ｍｌ（２．１ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：１００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５８０、１５１０、１４７０、１２５５、８４０、７５０、７００
実施例５０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１８）
出発物質：６．７６ｇ（２１．６ミリモル）のＺ１１；５．５０ｇ（２１．６ミリモル）のＺ１９；１４．０ｍｌ（２２．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：５．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５８０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３５
実施例５１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ３０）
出発物質：４５７ｍｇ（１．４ミリモル）のＺ１５；２５７ｍｇ（１．４ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３５０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５５、１６１５、１５８０、１５００、１４６０、１２５０、８４０、７６０、７１０
実施例５２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ４９）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；１．０ｇ（８ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；５．７ｍｌ（９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６３０、１６１０、１５５０、１５００、１４５０、１２４０、８３０
実施例５３：［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８１）
出発物質：２．５ｇ（７．８ミリモル）のＺ１２；０．８ｇ（７．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．１ｍｌ（８．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２．２５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６００、１５００、１４８５、８３０
実施例５４：［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８２）
出発物質：２．５ｇ（７．７８ミリモル）のＺ１２；０．９３ｇ（７．７８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；５．１ｍｌ（８．１６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：ジクロロメタン
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６７０、１５００、１４０５、８３０
実施例５５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ８４）
出発物質：１．０ｇ（３．１ミリモル）のＺ１２；０．４ｇ（３．１ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：０．９７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１５５０、１５００、１４１０、８３０
実施例５６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ８５）
出発物質：０．８ｇ（２．５ミリモル）のＺ１２；０．５ｇ（２．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：７１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９００、１６３０、１５００、１４００、８３０
実施例５７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ８６）
出発物質：５００ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ１２；４６４ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２０；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：１６７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３２９０、３０６０、２８４０、１５８０、１５００、１４８０、１３２０、１１５０、８２５
実施例５８：２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８９）
出発物質：２．０ｇ（７．９５ミリモル）のＺ１０；０．９ｇ（７．９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．６ｍｌ（９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１４８０、１４３０、７６０、６９５
実施例５９：２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９０）
出発物質：８０８ｍｇ（３．２ミリモル）のＺ１０；４３４ｍｇ（３．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：２９５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５７０、１５００、１４４５、１２４５、７６０、６９５
実施例６０：Ｎ １ −［２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル］アセトアミド（Ｔ９３）
出発物質：１．０ｇ（４．０ミリモル）のＺ１０；０．５ｇ（４．０ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；２．６ｍｌ（４．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：７５５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５７０、１５１０、１４４０、７７０、７００
実施例６１：Ｎ １ −［２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル］ベンズアミド（Ｔ９４）
出発物質：１．０ｇ（４．０ミリモル）のＺ１０；０．７ｇ（４．０ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；２．６ｍｌ（４．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：７００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０７０、２９４０、１６４０、１６００、１５５０、１４９０、１４５０、７７０、７００
実施例６２：［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９５）
出発物質：２．５ｇ（８．７ミリモル）のＺ１３；０．９ｇ（８．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；６ｍｌ（９．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７５、１６０５、１５００、８３５
実施例６３：［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９６）
出発物質：２．５ｇ（８．６７ミリモル）のＺ１３；１．２ｇ（８．６７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；６．５ｍｌ（１０．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：６
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、８４０
実施例６４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ９８）
出発物質：１．０ｇ（３．５ミリモル）のＺ１３；０．７ｇ（３．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２．３ｍｌ（３．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１
収量：５４１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１６００、１５４５、１５００、１４００、８３５
実施例６５：［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９９）
出発物質：１．０ｇ（２．５７ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．５７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；１．８ｍｌ（２．８８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５８３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１６５０、１６１０、１５８０、１５００、１４５０、１２５５、８４０
実施例６６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ１０１）
出発物質：１．０ｇ（２．６ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−アセトアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：６７７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６１０、１５６０、１４６０、８４５
実施例６７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１０２）
出発物質：１．０ｇ（２．６ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：６３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９３０、１６２０、１５７５、１４９０、１４２０、８４５、７１０
実施例６８：［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０３）
出発物質：２．０ｇ（７．０ミリモル）のＺ１６；０．８ｇ（７．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．３ｍｌ（８．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．４５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５００、１４８０、８３０、７６５、６９５
実施例６９：［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０４）
出発物質：２．０ｇ（７．０ミリモル）のＺ１６；１．０ｇ（７．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；５．３ｍｌ（８．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１５００、１４８５、８３０、７７０、７００
実施例７０：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１０６）
出発物質：１．０ｇ（３．５ミリモル）のＺ１６；０．６ｇ（３．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２．３ｍｌ（３．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５３８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９２０、１６４０、１６００、１５４０、１５００、１４７５、８３０、７７０、７００
実施例７１：［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０７）
出発物質：２．５ｇ（７．９ミリモル）のＺ１７；０．９ｇ（７．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；６．０ｍｌ（９．５ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６５０、１６００、１５００、１４８０、１２４０、８２０
実施例７２：［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメエルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０８）
出発物質：２．５ｇ（７．９ミリモル）のＺ１７；０．９ｇ（７．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；６．０ｍｌ（９．５ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：１．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６４０、１６００、１５００、１４８０、１２４０、８２５
実施例７３：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１１０）
出発物質：０．５ｇ（１．６ミリモル）のＺ１７；０．３ｇ（１．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６４０、１６１５、１５６０、１４９０、１４６０、１２５０、８３５、７４０、７１０
実施例７４：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１１１）
出発物質：０．５ｇ（１．６ミリモル）のＺ１７；４７１ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２０；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：２２６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５６５、１５０５、１４５５、１３１０、１２４０、１１５０、８２５
ｈ）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルアルキルアミンをカルボン酸またはスルホン酸ハライドと反応させることで化合物を得る
実施例７５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］プロピル｝ベンズアミド（Ｔ１６）
乾燥ＴＨＦに実施例２１で得た化合物Ｚ２１を５００ｍｇ（１．４ミリモル）入れて懸濁させ、−５０℃に冷却した後、窒素下でＢｕＬｉを１．０ｍｌ（１．６ミリモル）注入した。撹拌を５分間行った後、１９０ｍｇ（１．４ミリモル）のベンゾイルクロライドを乾燥ＴＨＦに溶解させて滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。シリカゲルカラムを用いて酢酸エチルで溶離させることで生成物を精製した。表題に挙げた化合物を２３４ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１６１０、１５７５、１５００、１４６５、１２５０、８３５、７１０、７１０
実施例７５に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例７６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｔ１７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２５０ｍｇ（１．４ミリモル）のベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：２００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５００、１４５０、１３２０、１２５０、１１５０、８３０、７５０、６９０
実施例７７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３００ｍｇ（１．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：４４６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５８０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３５
実施例７８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｔ２０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２７２ｍｇ（１．４ミリモル）の４−フルオロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：３４７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３０
実施例７９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｔ２１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３１３ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ニトロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：４５５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５２５、１５００、１４６０、１４４０、１３５０、１２５０、１１６０、８３５
実施例８０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｔ２２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；４３８ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：４０５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６００、１５１０、１４９０、１４５５、１３５０、１２４０、１１５５、８２５
実施例８１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｔ２３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２８９ｍｇ（１．４ミリモル）の４−メトキシベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：３８７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４５５、１３３０、１２４０、１１５５、８２５
実施例８２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｔ２４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２５０ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７０、１５００、１４５０、１３２０、１２４０、１１５０、８３０
実施例８３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｔ２５）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３０６ｍｇ（１．４ミリモル）のメシチレンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２０、１５０５、１４６５、１３２５、１２５０、１１６０、８４０
実施例８４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｔ２６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２６ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ｔ−ブチルベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：３６８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２５、１４６５、１３３０、１２５５、１１７０、８４０
実施例８５：Ｎ １ −（４−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル−スルファモイル｝フェニル）アセトアミド（Ｔ２７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３６０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１５０、８３５
実施例８６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンズアミド（Ｔ３２）
出発物質：実施例２８で得た８４０ｍｇ（２．４ミリモル）のＴ１５；４２０ｍｇ（２．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルクロライド；１．６ｍｌ（２．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが２：１
収量：６３６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１５９０、１５６０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例８７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−クロロベンズアミド（Ｔ３３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３４４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６４０、１６１５、１５７０、１５００、１４６５、１２５０、８４０、８０５
実施例８８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド（Ｔ３４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２４７ｍｇ（１．４ミリモル）の２−クロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４５、１６１５、１６００、１５００、１４６５、１２５０、８４０、７５０
実施例８９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，４−ジクロロベンズアミド（Ｔ３５）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９５ｍｇ（１．４ミリモル）の２，４−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１２０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８４０、１６４０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２５０、８３５
実施例９０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，６−ジクロロベンズアミド（Ｔ３６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９５ｍｇ（１．４ミリモル）の２，６−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：６
収量：４７０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６５０、１６１５、１５８０、１５００、１４６０、１４３０、１２５０、８４０、７８０
実施例９１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ジクロロベンズアミド（Ｔ３７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９３ｍｇ（１．４ミリモル）の３，５−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６２０、１５７０、１５１０、１４７０、１２５５、８４０
実施例９２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−フルオロベンズアミド（Ｔ３８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２２３ｍｇ（１．４ミリモル）の４−フルオロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：９５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１６００、１５５０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例９３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−シアノベンズアミド（Ｔ３９）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２３４ｍｇ（１．４ミリモル）の４−シアノベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３８４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６１５、１５６０、１５０５、１４４０、１２５０、８４０
実施例９４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−ニトロベンズアミド（Ｔ４０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２６２ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６００、１５６０、１５００、１４４０、１３４５、１２５０、８３５
実施例９５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−ニトロベンズアミド（Ｔ４１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２６２ｍｇ（１．４ミリモル）の２−ニトロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６４５、１６１０、１５６０、１５００、１４４０、１３５０、１２５０、８４０、７３０
実施例９６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９４ｍｇ（１．４ミリモル）の４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６１０、１５７０、１５００、１４６５、１２５０、８３０
実施例９７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９４ｍｇ（１．４ミリモル）の３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６１０、１５９０、１５００、１４３０、１２５０、８４０、７６０
実施例９８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３９１ｍｇ（１．４ミリモル）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５５、１６２０、１５８０、１５１０、１４６５、１２５０、８４０
実施例９９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メトキシベンズアミド（Ｔ４６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２４０ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−アニソイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１
収量：３８４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６２０、１５８０、１５００、１４６０、１２５５、８４０
実施例１００：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，４，５−トリメトキシベンズアミド（Ｔ４６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２３ｍｇ（１．４ミリモル）の３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９３０、２８２０、１６２０、１６０５、１５７０、１４９５、１４５０、１２４０、８３０
実施例１０１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メチルベンズアミド（Ｔ４７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２１８ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−トルオイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３５７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５５５、１４６０、１２５０、８３０
実施例１０２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンズアミド（Ｔ４８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２７７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３９０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８６０、１６３０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２５０、８３５
実施例１０３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド（Ｔ５０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１３０ｍｇ（１．４ミリモル）のプロピオニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３１７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１７３０、１６０５、１５１０、１４９５、１４５０、１２４０、８２５
実施例１０４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド（Ｔ５１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１５０ｍｇ（１．４ミリモル）のイソブチリルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２１７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６３５、１６０５、１５１５、１４９５、１４５５、１２４０、８３０
実施例１０５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔ５２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１７０ｍｇ（１．４ミリモル）のピバロイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２１９ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９７０、１６２０、１５８０、１５２５、１５０５、１４６５、１２５０、８４０
実施例１０４および１０５に類似した様式で下記の化合物を調製した：
実施例１０６：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−フラン−２−カルボキサミド（Ｔ５３）
実施例１０７：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド（Ｔ５４）
実施例１０８：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−１−ナフタミド（Ｔ５５）
実施例１０９：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−ナフタミド（Ｔ５６）
実施例１１０：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素（Ｔ５７）
実施例１１１：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル尿素（Ｔ５８）
実施例１１２：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−フェニルアセトアミド（Ｔ５９）
実施例１１３：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−フェニルプロパンアミド（Ｔ６０）
実施例１１４：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−フェニルプロペ−２−エンアミド（Ｔ６１）
実施例１１５：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，２−ジ−フェニルアセトアミド（Ｔ６２）
実施例１１６：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−メタンスルホンアミド（Ｔ６３）
実施例１１７：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−エタンスルホンアミド（Ｔ６４）
実施例１１８：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−プロパン−２−スルホンアミド（Ｔ６５）
実施例１１９：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−フェニルメタンスルホンアミド（Ｔ６６）
実施例１２０：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｔ６７）
実施例１２１：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−ナフタレン−２−スルホンアミド（Ｔ６８）
ｉ）２−（４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾイル）酢酸エチルの合成
実施例１２２：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２３）
無水ＴＨＦに実施例３０で得た化合物Ｔ６９を１．３ｇ（３．３ミリモル）溶解させた後、撹拌しながら１２０ｍｇ（５ミリモル）のＮａＨを小分割して加えた。この反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に、０．５ｇ（３．３ミリモル）のブロモ酢酸エチルを乾燥ＤＭＦに溶解させて滴下した。次に、この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。処理では、ＤＭＦを蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させた。表題に挙げた化合物を１．３７ｇ得た。
【００７０】
実施例１２２に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例１２３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２４）
出発物質：実施例３１で得た５００ｍｇ（１．２ミリモル）のＴ７０；２７０ｍｇ（１．６ミリモル）のブロモ酢酸エチル；７２ｍｇ（３ミリモル）のＮａＨ
収量：５８７ｍｇ
実施例１２４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２５）
出発物質：実施例３２で得た５００ｍｇ（１．２ミリモル）のＴ７１；２７０ｍｇ（１．６ミリモル）のブロモ酢酸エチル；７２ｍｇ（３ミリモル）のＮａＨ
収量：５８４ｍｇ
実施例１２５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノリルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２６）
出発物質：実施例３３で得た４００ｍｇ（０．９ミリモル）のＴ７２；１５０ｍｇ（０．９ミリモル）のブロモ酢酸エチル；３０ｍｇ（１．２ミリモル）のＮａＨ
収量：４２３ｍｇ
実施例１２６：２−［４，５−ジフェニル−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２７）
出発物質：実施例３８で得た１．２ｇ（３．５ミリモル）のＴ９１；０．４ｇ（３．５ミリモル）のブロモ酢酸エチル；１０１ｍｇ（４．２ミリモル）のＮａＨ
収量：１．０ｇ
実施例１２７：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２８）
出発物質：実施例２２で得た０．８５ｇ（２．１ミリモル）のＺ２２；０．３５ｇ（２．１ミリモル）のブロモ酢酸エチル；０．６０ｇ（２．５ミリモル）のＮａＨ
収量：７８８ｍｇ
ｋ）エステルの加水分解によるカルボン酸の合成
実施例１２８：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７５）
エタノールに実施例２３で得た化合物Ｚ２３を１．３７ｇ（２．８ミリモル）溶解させ、５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨで処理した後、２時間還流させた。冷却後、エタノールを留出させ、その残留物を水で処理した後、ジクロロメタンで数回洗浄した。１０％濃度のＨ３ＰＯ４を用いて水相をｐＨが６−７の酸性にした後、再びジクロロメタンと一緒にして振とうすることで抽出を行った。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、その残留物をエタノールから再結晶化させた。表題に挙げた化合物を８６５ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４００、１７２０、１６００、１５１０、１４３０、１２４０、８３０、７９０、７４０
実施例１２８に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例１２９：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７６）
出発物質：実施例１２３で得た５８７ｍｇ（１．２ミリモル）のＺ２４；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：４４５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、２９６５、１７１０、１６００、１５６０、１５００、１４１０、１２３５、８２５、７７５、７００
実施例１３０：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７７）
出発物質：実施例１２４で得た５８４ｍｇ（１．２ミリモル）のＺ２５；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３０８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、２９６０、１７１０、１６００、１５７５、１４８５、１４１０、１２３０、８３０、７４０、６８０
実施例１３１：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノリルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７８）
出発物質：実施例１２５で得た４２３ｍｇ（０．８ミリモル）のＺ２６；２ｍｌ（４ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３０５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、１７２０、１６１０、１５００、１４２０、１２５０、８３５、７８０、７６０
実施例１３２：２−［４，５−ジフェニル−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ９２）
出発物質：実施例１２６で得た１．０ｇ（２．３ミリモル）のＺ２７；７．５ｍｌ（１５ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３４４４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４４０、３０５０、１７２０、１６００、１５７０、１５００、１４３０、１２３５、７７０、７００、７５０、６７５
実施例１３３：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ１０９）
出発物質：実施例１２７で得た７８８ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２８；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：２４２ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４００、１７１５、１６１５、１５７０、１５１０、１４３０、１２５０、８３０、７４０、６９５
ｌ）チオエーテルに酸化を受けさせてスルホンを生じさせる
実施例１３４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニルメチル］ピリジン（Ｔ７４）
３０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に実施例３０で得た化合物Ｔ６９を０．２ｇ（０．５ミリモル）溶解させた後、０℃に冷却した。次に、２．３ｇ（３．７ミリモル）のＯｘｏｎｅ（指標）（一過硫酸カリウムの三重塩＝２ＫＨＳＯ５ｘＫＨＳＯ４ｘＫ２ＳＯ４）を３０ｍｌの水に溶解させて滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。次に、Ｏｘｏｎｅ（指標）を濾別し、有機溶媒を留出させた後、水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンと一緒にして振とうすることで抽出した。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。その残留物に酢酸エチルを用いた再結晶化を受けさせた（別法として、また、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンを用いることも可能である）。表題に挙げた化合物を１４０ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５２０、１５００、１４３０、１３３０、１２４５、１１４０、８３０、７７０、７０５
実施例１３５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル］酢酸エチル（Ｔ８０）
実施例１３４に記述したようにして、実施例３５で得た化合物Ｔ７９を１．０ｇ（２．５ミリモル）用いて、これを６．１ｇ（１０ミリモル）のＯｘｏｎｅ（指標）と反応させた。表題に挙げた化合物を０．９ｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１７４０、１６１０、１５７０、１５００、１４５０、１３３５、１２５０、１１４０、８３０
ｍ）ヨウ化メチルとＮａＨを用いたアルキル置換
実施例１３６：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（Ｔ８）
ＤＭＦに実施例２４で得た化合物Ｔ６を５００ｍｇ（１．２６ミリモル）溶解させた後、４８ｍｇ（２．０ミリモル）のＮａＨを分割して加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、３５８ｍｇ（２．５２ミリモル）のヨウ化メチルを滴下した。反応をＲＴで２時間実施した。次に、余分なＮａＨを失活させる目的で、反応混合物を１０ｍｌのメタノールで処理した。気体の発生が止んだ後、溶媒を留出させ、そしてその残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルを用いて精製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１６４０、１６２０、１６２０、１５８５、１５００、１４５５、１２５５、８４５
実施例１３６に記述した方法に類似した様式で下記の化合物を調製した：
実施例１３７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチル−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１９）
出発物質：実施例５０で得た４００ｍｇ（０．８ミリモル）のＴ１８；２８４ｍｇ（２．０ミリモル）のヨウ化メチル；９６ｍｇ（４．０ミリモル）のＮａＨ
収量：３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６２０、１５９０、１５００、１４６５、１３５０、１２５５、１１７０、８４０
実施例１３８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチルベンズアミド−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ３１）
出発物質：実施例２９で得た３４０ｍｇ（０．７ミリモル）のＴ２８；２１３ｍｇ（１．５ミリモル）のヨウ化メチル；９６ｍｇ（４．０ミリモル）のＮａＨ
収量：２３４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、２８２０、１６２５、１５７０、１４９０、１４５０、１２４０、８３０、７７０、７１０
実施例１３９：２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（Ｔ８８）
出発物質：実施例３７で得た５００ｍｇ（１．２３ミリモル）のＴ８７；３５０ｍｇ（２．４６ミリモル）のヨウ化メチル；４８ｍｇ（２．０ミリモル）のＮａＨ
収量：４１０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９２０、１６４０、１４９０、１４７０、８３０
ｎ）Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ１−１−メチルベンズアミドの合成
実施例１４０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチルベンズアミド（Ｔ２９）
乾燥ＴＨＦに実施例１１で得た化合物Ｚ１１を２．０ｇ（６．４ミリモル）入れて懸濁させた後、−５０℃に冷却した。次に、窒素下で４．２ｍｌ（６．７ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを注入した。撹拌を低温で５分間行った後、０．９ｇ（６．４ミリモル）の１−ブロモ−２−クロロエタンを滴下した。冷却用浴を取り外した後、この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。次に、この混合物を再び−５０℃に冷却した後、Ｎ−メチルベンズアミドを０．９ｇ（６．４ミリモル）加えた。ｎ−ブチルリチウムを更に４．２ｍｌ（６．７ミリモル）注入した後、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その生成物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフにかけて酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離させた。表題に挙げた化合物を２００ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６００、１５７０、１５１０、１４５０、１２４０、８３０
【０００１】
本発明は免疫調節（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）およびシクロオキシゲナーゼ阻害（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）作用を有する２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体、この化合物を含有させた薬剤組成物、ならびにそれらの調製における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常の非ステロイド系抗炎症薬、例えばアセチルサリチル酸などの作用はアラキドン酸カスケードの酵素であるシクロオキシゲナーゼ（これはまたプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼとしても知られる）の阻害が本質的に基になっている。一方では、シクロオキシゲナーゼの異なる２形態が見つかっており、それらはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と称されている。いろいろな調査が行われたにも拘らず、その２種類の酵素が示す生化学的作用様式はまだ完全には明らかになっていない。しかしながら、各種試験の結果、それらはいろいろな病気および炎症過程で必須な役割を果たすことが分かってきた。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ−１および−２を阻害する薬理学的活性イミダゾール化合物は既に非特許文献１から公知で、例えば５−リポキシゲナーゼ阻害およびシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するイミダゾール誘導体が記述されており、またサイトカイン阻害作用を有する２−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−５−（ピリド−４−イル）イミダゾールも記述されている。
【０００４】
更に、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を有するフェニル複素環も特許文献１に記述されており、とりわけ、また、シクロオキシゲナーゼに関連した病気の治療で４，５−ジアリール置換イミダゾールも記述されている。
【０００５】
更に、４，５−ジ−（ヘテロ）アリールイミダゾール要素を含有していて２位が置換されている薬剤活性イミダゾール誘導体も公知である。例えば、２位がピロリル、インドリル、イミダゾリルまたはチアゾリル基で置換されていて抗炎症および抗アレルギー活性を示す４，５−ジフェニルイミダゾール誘導体が特許文献２に開示されている。その上、２位がフェニル、ピリジル、Ｎ−オキシピリジル、ピリミジル、チアゾリルまたはチエニル基で置換されていて抗炎症および抗アレルギー活性を示す４，５−ジ（ヘテロ）アリールイミダゾール誘導体も特許文献３および４に記述されている。
【０００６】
特許文献５は２位がフェニルアルキルチオ基で置換されている４−ヘテロアリール−５−フェニルイミダゾール誘導体に関する。このような化合物は抗炎症薬そしてサイトカインの放出を抑制する抑制剤として作用する。いろいろな炎症性サイトカインの合成を抑制する２−置換イミダゾールが特許文献６、７および５に記述されている。これらの化合物はまた１位の窒素原子上にもさらなる置換基を有する。
【０００７】
薬理学的活性を示すさらなるイミダゾール誘導体も特許文献８、９、１０、１１、１２、１３、非特許文献２および３から公知である。
【特許文献１】
ＷＯ ９５／００５０１
【特許文献２】
米国特許第４，５８５，７７１号
【特許文献３】
米国特許第４，５２８，２９８号
【特許文献４】
米国特許第４，４０２，９６０号
【特許文献５】
ＤＥ １９８ ４２ ８３３
【特許文献６】
ＷＯ ９９／０３８３７
【特許文献７】
ＷＯ ９３／１４０８１
【特許文献８】
米国特許第４，４６１，７７０号
【特許文献９】
米国特許第４，５８４，３１０号
【特許文献１０】
ＪＰ ０１４０４６７
【特許文献１１】
ＤＥ ２８ ２３ １９７
【特許文献１２】
ＥＰ ３７２４４５
【特許文献１３】
ＷＯ ９１／１０６６２
【非特許文献１】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、３９２７−３７
【非特許文献２】
Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．１９６９、６１、６９−７７
【非特許文献３】
Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９７２、３１４、７８５−７９２
【発明の開示】
【０００８】
通常の非ステロイド系抗炎症薬は数多くの望ましくない副作用を示し、特に胃腸副作用、腎毒素およびアレルギー反応を示すことが知られている。更に、公知の化合物は安定でなくかつ処理が困難であるか或は活性が低いことも確認した。
【０００９】
従って、数多くの公知化合物が存在するにも拘らず、いろいろなサイトカインの放出を抑制しかつアラキドン酸カスケードのメデエーターの阻害剤として働いて抗炎症、解熱および鎮痛作用を示す化合物が更に求められている。特に、急性病に決定的な要因に作用するばかりでなくまた慢性過程にとって重要な免疫学的過程（サイトカインの放出、細胞表面抗原の発現）にも介在し得る化合物が求められている。特に、ＣＯＸ酵素はいろいろなさらなる病理学的過程、例えば結腸癌、過剰脈管形成、興奮性ニューロン過程、創傷治癒などにとって重要なことから、ＣＯＸ阻害剤の開発は新規および追加的重要性を持つ。
【００１０】
本発明の目的はそのような化合物を提供することにある。
【００１１】
驚くべきことに、特定の２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体がいろいろなＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２選択性を伴って高いシクロオキシゲナーゼ阻害作用を示しかつ処理が容易で安定な化合物であることをここに見いだした。
【００１２】
従って、本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、下記の意味：
− ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の飽和複素環式基を形成している）、
− Ａ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ａは、場合によりＣ１−Ｃ３−アルキル−ＣＯで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、そしてＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または場合により１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、ＮＲ５Ｒ６、互いに独立してＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有していて場合によりベンゼン環と縮合していてもよい環原子数が５または６の芳香複素環式基またはＣＯＯＲ８であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである）、
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、または
− Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、
を有し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
− ナフチル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、
− Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、
− ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、
− 互いに独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基、または
− ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
であり、
Ｒ１２は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持っていてもよいフェニル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、または
− ナフチル、
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、そして
ｏは、０、１、２、３または４である］
で表される２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体およびこれの光学異性体および生理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
本発明に従う化合物が不斉中心を含有する場合、ラセミ混合物および光学異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）を包含させる。
【００１６】
表現「アルキル」（また、他の基との組み合わせ、例えばアミノアルキル、アルキルスルホニルなどにおける）には、Ｃ原子数が好適には１から６、特に１から４の直鎖および分枝アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが含まれる。
【００１７】
アルキルがハロゲンで置換されている場合、好適にはハロゲン置換基が１、２または３個存在する。ハロゲン置換アルキルの好適な例はクロロメチル、ＣＨＦ２、特にＣＦ３である。
【００１８】
表現「アルキレン」は、好適には、Ｃ原子数が１から６、好適には１から４の直鎖もしくは分枝アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、１，２−もしくは１，３−プロピレン、１，４−ブチレンまたは１，６−ヘキシレンなどを表す。
【００１９】
表現「アルケニル」は、Ｃ原子数が２から６、特に２から４の直鎖もしくは分枝アルケニル基、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２などを表す。
【００２０】
表現「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、特にフッ素または塩素原子を表す。
【００２１】
非芳香複素環式基は好適にはピペリジニル、ピラニル、モルホリニルまたはピロリジニルである。
【００２２】
好適な芳香複素環式基はピリジル、特に２−、３−もしくは４−ピリジル、フリル、特に２−フリル、チエニル、特に２−チエニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはチアゾリルである。フリルおよびチエニルが好適である。
【００２３】
Ｒ７がベンゼン環と縮合している基を表す場合、これは好適にはキノリル、特に２−キノリル、またはベンズイミダゾール、特に２−ベンズイミダゾールである。
【００２４】
基Ｒ３およびＲ４の中の１つがＯＨ基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、好適にはメトキシ基である式Ｉで表される化合物が好適である。追加的に、好適には、基Ｒ３およびＲ４の両方がＯＨ基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、好適にはメトキシ基である。特に好適には、基Ｒ３およびＲ４の一方もしくは両方がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、特にＯＣＨ３である。
【００２５】
更に、Ｒ２が水素またはメチル、好適には水素である式Ｉで表される化合物が好適である。
【００２６】
好適な態様は下記である：
ａ）Ｒ１がＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジノまたはピロリジノである）であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｂ）Ｒ１がＡ−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、
Ａがメチレン、エチレン、エチリデンまたは−ＣＨ（ＣＯＣＨ３）−であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６が互いに独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはハロゲン置換フェニル、特に塩素置換フェニル（この置換基は特に好適にはＨ位に位置する）である、
ｃ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７がＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｄ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７が２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、キノリルまたはベンズイミダゾリルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンがメチレンである、
ｅ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７であり、
Ｒ７が互いに独立してＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基であり、
Ｒ２が（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨであり、
ｏが０、１、２、３または４であり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
複素環式基が好適にはピリジルである、
ｆ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９であり、
Ｒ９がフェニル、またはハロゲン、特に塩素で置換されているフェニル（４位の置換が特に好適である）であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである、
ｇ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１０がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１が場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２およびＣＦ３から選択される１または２個の置換基を持っていてもよいフェニル（この置換基は好適には２位および／または４位に位置する）であり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキレンが特に好適にはエチレンである、
ｈ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１１がＣ１−Ｃ６−アルキル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ＝ＣＨＰｈまたはＣＨ（Ｐｈ）２である、
ｉ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１２がフリル、チエニルまたはナフチルである、
ｊ）Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＣ１−Ｃ６−アルキレンが前記ｇ）の下で示した意味を有し、そして
Ｒ１１が場合により互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持っていてもよいフェニル、またはＣ１−Ｃ６−アルキル、ベンジルまたはナフチルである、
ｋ）Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ７であり、
Ｒ７がＣＯＯＲ８であり、
Ｒ８がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そして
基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００２７】
この上に示したａ）からｋ）の態様において、特に好適には、基Ｒ３およびＲ４の両方ともがＯＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００２８】
本ケースにおける生理学的に許容される塩は酸付加もしくは塩基付加塩であり得る。酸付加塩の場合には、無機酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸など、または有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸などを用いる。
【００２９】
本発明に従う化合物の調製を２段階方法で行う。最初に、４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成を実施する。これを次の第二段階で所望の置換基が導入されるように反応させる。好適には、置換基を窒素または硫黄原子上の位置１および２に導入する。
【００３０】
本発明に従う化合物の調製をＲ３およびＲ４の両方ともがメトキシ基である化合物を例として説明する。他の基Ｒ３およびＲ４を有する化合物の調製も相当する様式で実施可能である。
１）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの調製
ａ）対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
スキームＩの方法を用いて、相当するベンゾイン（化合物１）［これは、ベンゾイン縮合、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（有機化学方法）、７／２ａ巻、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７３、６５３−６７１に従って入手可能である］をチオ尿素と反応させることで、対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（化合物２）を合成する。この方法はＬｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１８９５、２８４、２４−２９に記述されている。
スキームＩ：
対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
【００３１】
【化２】
ｂ）非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
しかしながら、非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成では、好適には、スキームＩＩの方法に従う。この方法では、アルデヒドと１，３−プロパンジチオールを酸の存在下で反応させて環状のジチオアセタールに変化させることで、カルボニル基が有する親電子性炭素の極性を逆にする。強塩基、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて２つの硫黄原子の間に位置するメチル基に脱プロトン化を受けさせてもよく、それによって、別のアルデヒドが付加し得るようにする（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６、３１、４３０３−４３０４を参照）。次に、水銀塩を添加することでチオアセタール官能を相当するカルボニル化合物に変化させる（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８１、１０−１９を参照）。次に、そのようにして得たベンゾインを既に記述した縮合に従ってチオ尿素と反応させることで、スキーム２に示す式２で表される非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを生じさせる。
スキーム２：
非対称的に置換されている４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
【００３３】
【化３】
２． 所望置換基の導入
４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの置換を通常方法で実施することができる。それには、イミダゾール環の２位に位置する硫黄に求核置換を受けさせてアルキル、アミン、アリールケトン、酢酸エチルエステル、カルボニルおよび置換カルボニル官能を有する基を導入する置換反応が含まれる。
【００３５】
チオールの求核置換を、導入すべき側鎖（これに適切な脱離基、例えばハロゲン原子、特に臭素またはヨウ素原子、メタンスルホニルまたはトルエンスルホニル基を持たせておく）との反応で実施する。この反応を通常様式で塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの存在下で実施するか、或はチオールと塩基、例えばナトリウムもしくはカリウムアルコキサイドなどの反応で生じさせた前記チオールのナトリウムもしくはカリウム塩を用いる。この置換を一般的には極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなど中で室温から反応混合物の沸点に及ぶ範囲の温度で実施する。
【００３６】
以下のスキーム３に従ってカルボン酸アミドもしくはスルホンアミド基を用いた側鎖の導入を好都合に実施する。
スキーム３：
カルボン酸アミドもしくはスルホンアミド側鎖を有する式Ｉで表される化合物の合成
【００３７】
【化４】
この上に記述した求核置換で化合物Ｔ１５を調製する。次に、Ｔ１５の反応を−６０℃からほぼ周囲温度の範囲の温度の極性非プロトン有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなど中で実施する。
【００３９】
尿素基を側鎖に有する式Ｉで表される化合物の調製では、これを通常様式で実施する。
【００４０】
イミダゾールの２位に位置する硫黄に酸化を受けさせて相当するスルフィニルまたはスルホニル化合物を生じさせる酸化では、適切な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ベンゾイルパーオキサイドなどを用いた通常方法に従って酸化を実施する。
【００４１】
本発明に従う化合物はシクロオキシゲナーゼの効力のある選択的阻害剤である。シクロオキシゲナーゼはアラキドン酸カスケードの酵素であり、それによって、プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＧ２およびＨ２などおよびトロンボキサンがＣ２０−カルボン酸であるアラキドン酸から生じる。
【００４２】
本発明に従う化合物は、これが示すシクロオキシゲナーゼ阻害作用を考慮して、免疫系の乱れに関連した病気の治療で抗アレルギー、解熱および鎮痛活性化合物として用いるに適する。これらは例えば早産の抑制、癌、例えば結腸癌などの治療、そしてアルツハイマー病の治療で用いるに適する。更に、自己免疫病、リューマチ性関節炎、通風、敗血症性ショック、骨粗鬆症、神経障害性痛、脱毛症、乾癬、急性膵炎、同種異形移植における拒絶反応、アレルギーが原因の肺炎、動脈硬化症、多発性硬化症、悪液質および炎症性腸病（ＩＢＤ）、腺腫性ポリポーシス（Ｇａｒｄｎｅｒ症候群）および結腸癌の治療、腫瘍症に関連した脈管形成の抑制で用いることも可能である。その上、本化合物をいろいろな源の炎症（接触湿疹、紅斑、例えば紫外線紅斑）の局所治療で用いることも可能である。
【００４３】
本発明に従う化合物は個々の活性化合物としてか或は他の治療活性化合物との混合物として投与可能である。本化合物は全身または局所的活性化合物として投与可能である。本化合物自身を投与してもよいが、一般的には、薬剤組成物の形態、即ち本活性化合物と適切な薬剤担体または希釈剤の混合物として調合して投与する。全身作用の場合、本化合物もしくは組成物を経口または非経口で投与してもよく、好適には経口投薬形態で投与する。
【００４４】
このような薬剤組成物または担体もしくは希釈剤の性質は望まれる投与形態に依存する。経口用組成物では、これを例えば錠剤またはカプセルとして存在させて、これに通常の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン）、充填材（例えばラクトース、糖、コーンスターチ、燐酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを含有させてもよい。液状の経口調剤の場合、これを水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルまたはスプレーなどの形態にしてもよい。また、それらを乾燥粉として存在させることも可能であり、これを水または別の適切な担体と一緒に再構築するように調製する。そのような種類の液状調剤では、これに通常の添加剤、例えば懸濁剤、風味剤、希釈剤または乳化剤などを含有させてもよい。非経口投与の場合には、通常の薬剤担体を用いた溶液または懸濁液を用いることができる。
【００４５】
本発明に従う化合物もしくは組成物は哺乳動物（ヒトまたは動物）に体重１ｋｇ当たり約０．５から１００ｍｇ／日の用量で投与可能である。これらを個々の投薬または複数の投薬として投与してもよい。本化合物がシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害剤として示す作用の範囲を以下に示す試験系を用いて調査した。
【００４６】
また、本発明に従う化合物を局所投与用薬剤もしくは化粧品調剤として存在させることも可能であり、例えば乳液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉末またはスプレーの形態で存在させてもよい。このような調剤に本活性化合物１種または２種以上に加えて通常の媒体を含有させてもよい。軟膏、ペースト、クリームまたはゲルの形態の調剤では、これに例えば動物および／または植物脂肪、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛など、またはこれらの混合物を含有させてもよい。粉末およびスプレーの場合、これに本活性化合物に加えて、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などを含有させてもよい。乳液およびローションの場合、これに通常の溶媒、希釈剤および乳化剤を含有させてもよい。
ＣＯＸ−１阻害を測定するインビトロ試験手順
シクロオキシゲナーゼ経路の抑制についてはマロンアルデヒド（ＭＡ）を蛍光測定で定量することで実施される。それを酸性媒体中で２倍モル量のチオバルビツール酸と一緒に縮合させることで赤色染料を生じさせたが、これはλ（励起）：５３３ｎｍ、λ（発光）：５５０ｎｍの所に蛍光を有する。
【００４７】
ブタの血液から得た血小板懸濁液を前以て試験物質と一緒に３７℃で１０分間インキュベートする。この懸濁液の濃度を１ｍｌ当たり８ｘ１０８個の細胞にすべきである。次に、抗生物質であるカルシウムイオノファＡ２３１８７（５モル／ｌ）を添加することでアラキドン酸カスケードを活性化させる。３７℃で更に１０分後、トリクロロ酢酸溶液を用いて反応を停止させる。このサンプルを遠心分離にかけた後、その上澄み液をチオバルビツール酸と一緒に７０℃で３０分間インキュベートする。冷却（室温で３０分間）後のサンプルを５３３／５５０ｎｍの所の蛍光測定で測定した後、これから較正曲線を用いて試験化合物のＩＣ５０値を決定する。
ＣＯＸ−２阻害を測定するインビトロ試験手順
Ｆｉｃｏｌｌ抽出で得たＬＰＳ刺激ヒト単球を用いて前記手順を実施する。用いた測定変数は生じるＰＧＥ２であり、これをＥＬＩＳＡで測定する。
【００４８】
ＣＯＸ−１阻害のインビトロ試験の結果を以下の表１から１７に示す。
【００４９】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
１． ２−ピリジルメチル
本発明に従う化合物Ｔ２９はイソ酵素であるＣＯＸ−１とＣＯＸ−２の両方をほぼ等しい高い効力で阻害することを見いだした。化合物Ｔ１０９は両方の酵素を中から強の度合で阻害することを観察した。
【００６８】
本発明に従う化合物およびこれらの製造方法をここに以下の実施例でより詳細に説明するが、決して本発明を限定するものでない。
【実施例】
【００６９】
本実施例では、本発明に従う化合物Ｔ１からＴ１１１を得る時に用いたＺの名称の中間体化合物Ｚ１からＺ２２の合成を最初に記述する。
ａ）対称的ベンゾインの合成
実施例１：１，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−ジクロロ−ベンゾイン）（Ｚ１）の合成
エタノールと水が１：１の混合物（３００ｍｌ）に４−クロロベンズアルデヒドを４２．２ｇおよびＫＣＮを５ｇ入れて還流下に６時間加熱した。冷却後、エタノールを留出させ（ｓｔｒｉｐｐｅｄ ｏｆｆ）、その残留物を氷浴で冷却した後、上澄み水相を傾斜法で除去した。生成物をエタノール／石油エーテルから再結晶化させた後、乾燥させた。表題に記述した化合物Ｚ１を２２ｇ得た。
実施例２：１，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−ジクロロ−ベンゾイン）（Ｚ２）の合成
実施例１と同じ方法を用いて５０ｇの４−フルオロベンズアルデヒドを反応させた。２９ｇ得た。
実施例３：１，２−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシエタノン（４，４’−トリフルオロメチルベンゾイン）（Ｚ３）の合成
実施例１と同じ方法を用いて５０ｇの４−フルオロベンズアルデヒドを反応させた。収量は２８ｇであった。
ｂ）非対称的ベンゾインの合成
実施例４：２−フェニル−１，３−ジチアン（Ｚ４）の合成
クロロホルムにベンズアルデヒドを２６．５ｇ（０．２５モル）およびプロパンジチオールを２７．１ｇ（０．２５モル）溶解させた後、氷浴で冷却した。次に、ＨＣｌガスを飽和状態になるまで約５分間通した後、この溶液をＲＴ（室温）に放置した。この反応混合物を１００ｍｌの水で２回、１００ｍｌの１０％濃度ＫＯＨ溶液で３回そして再び１００ｍｌの水で２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた後、メタノールを用いた再結晶化を行った。収量は３４．９ｇであった。
実施例５：２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジチアン（Ｚ５）の合成
実施例４に記述した方法を用いて３４ｇ（０．２４モル）の４−クロロベンズアルデヒドを同じモル量のプロパンジチオールと反応させた。収量は４８．６４ｇであった。
実施例６：２−クロロフェニル−（２−フェニル−１，３−ジチアン−２−イル）メタノール（Ｚ６）の合成
乾燥ＴＨＦに実施例４で得た化合物Ｚ４を３３．０ｇ（０．１６９モル）溶解させた後、−６０℃に冷却した。次に、窒素下でｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を１１２ｍｌ（０．１７８モル）加えた後、この反応混合物を冷却しながら１５−３０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒドを２４．０ｇ（０．１６９モル）加えた後、この混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を留出させ、その残留物を水で処理した後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で４回抽出した。その有機相を水、７％濃度のＫＯＨそして再び水で２回づつ洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。収量は４８．５ｇであった。
実施例７：２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル−４−メトキシフェニルメタノール（Ｚ７）の合成
実施例６と同様にして、実施例５で得た４７ｇ（０．２０４モル）の化合物Ｚ５と同じモル量の４−メトキシベンズアルデヒドを１１２ｍｌ（０．１７８モル）のＢｕＬｉと一緒にして反応させた。表題に記述した化合物の収量は６４．２ｇであった。
実施例８：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエタン−１−オン（Ｚ８）の合成
６００ｍｌの９０％濃度メタノールに４６．６ｇ（０．１３８モル）の化合物Ｚ６を入れてこれを８０．０ｇ（０．２９５モル）のＨｇＣｌ２および４０．０ｇ（０．１８５モル）のＨｇＯと一緒にして還流下に５時間加熱した。固体を濾別した後、ＣＨ２Ｃｌ２そしてジエチルエーテルで洗浄した。その濾液を蒸発させ、その残留物を水で処理した後、この混合物をジエチルエーテルで４回抽出した。その有機相を一緒にして逐次的に水、５％濃度のＮＨ４Ｃｌ溶液そして再び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた後、石油エーテルを用いた再結晶化を行った。収量は２４．８ｇであった。
実施例９：２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン（Ｚ９）の合成
実施例８と同様にして６４．２ｇ（０．１７５モル）の化合物Ｚ７を反応させた。収量は３５．８９ｇであった。
ｃ）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの合成
実施例１０：４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１０）の合成
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に２１．２ｇ（０．１０モル）のベンゾインを１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素と一緒に入れて温めながら溶解させた後、この混合物を還流下に５時間加熱した。冷却後、ＤＭＦを留出させた後、その残留物をエタノールで処理した。この過程で生じた沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた後、さらなる精製なしに再使用した。収量は１８．４ｇであった。
実施例１１：４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１１）の合成
実施例１０と同様にして２７．２３ｇ（０．１モル）のｐ−アニソインと１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素を反応させた。収量は２０ｇであった。
実施例１２：４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１２）の合成
実施例１０と同様にして実施例１で得た２２ｇ（７８．５モル）の化合物Ｚ１と１２ｇ（１５７モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１５．７ｇであった。
実施例１３：４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１３）の合成
実施例１０と同様にして実施例２で得た２９ｇ（０．１２モル）の化合物Ｚ２と１８ｇ（０．２４モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１７．９ｇであった。
実施例１４：４，５−ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１４）の合成
実施例１０と同様にして実施例３で得た２８ｇ（０．０８モル）の化合物Ｚ３と１２ｇ（０．１６モル）のチオ尿素を反応させた。収量は７．４ｇであった。
実施例１５：４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１５）の合成
実施例１０と同様にして１３．６ｇ（５０ミリモル）のｐ−アニソインと６．８ｇ（７５ミリモル）のＮ−メチルチオ尿素を反応させた。収量は７．４ｇであった。
実施例１６：４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１６）の合成
実施例１０と同様にして実施例８で得た２４．８ｇ（０．１０モル）の化合物Ｚ８と１０．８ｇ（０．１５モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１１．３ｇであった。
実施例１７：４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（Ｚ１７）の合成
実施例１０と同様にして実施例９で得た３５．９ｇ（０．１３モル）の化合物Ｚ９と１５．２ｇ（０．２０モル）のチオ尿素を反応させた。収量は１７ｇであった。
ｄ）Ｎ１−（４−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの合成
実施例１８：Ｎ １ −（４−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミド（Ｚ１８）の合成
無水ジオキサンに２−クロロアセチルクロライドを３．４ｇ（３０モル）溶解させた後、４−クロロアニリンが３．８ｇ（３０モル）入っている溶液を滴下した。１時間後、このバッチ（ｂａｔｃｈ）を氷水の中に注ぎ込み、希塩酸を用いて酸性にし、上澄み液を吸引で除去した後、その残留物を水で中性になるまで洗浄した。エタノールを用いて反応生成物を再結晶化させた。収量は３．２ｇであった。
ｅ）Ｎ１−（２−ハロフェニル）−４−クロロベンゼンスルホンアミドの合成
実施例１９：Ｎ １ −（２−クロロエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｚ１９）の合成
ジクロロメタンに２−クロロエチルアミンＨＣｌを１１．６ｇ（１００ミリモル）入れて懸濁させた。ピリジンを１３．８ｇ（１７５ミリモル）加え、この混合物を１０分間撹拌した後、１５．８ｇ（７５ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルクロライドをジクロロメタンに溶解させて滴下した。この反応混合物を還流下に８−１０時間加熱した後、水で処理し、そしてＨＣｌを用いてｐＨを１−２に調整した。その有機相を３％濃度のＨＣｌで３回洗浄した後、その水相をジクロロメタンと一緒に３−４回振とうすることで抽出を行った。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、エタノールを用いて再結晶化させた。収量は１１ｇであった。
実施例２０：Ｎ １ −（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｚ２０）の合成
実施例１９と同様にして１５．４ｇ（７５ミリモル）の２−ブロモエチルアミンＨＢｒと１１．８ｇ（１５０ミリモル）のピリジンと１０．６ｇ（５０ミリモル）の４−クロロベンゼンスルホニルクロライドを反応させた。収量は６．５ｇであった。
ｆ）ナトリウムメトキサイド溶液を用いて４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの２位に求核置換を受けさせることで化合物を得る
実施例２１：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］プロパンアミン（Ｚ２１）の合成
最初に入れておいた１．０ｇ（４２ミリモル）のＮａ０に乾燥メタノールを溶液が穏やかに沸騰するようにゆっくり滴下した。実施例１１で得た化合物Ｚ１１を５．０ｇ（１６ミリモル）加えた後、この反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に、３．５ｇ（１６ミリモル）の３−ブロモプロピルアミンＨＢｒをメタノールに溶解させて加えた後、この混合物を還流下に２時間加熱した。冷却後、メタノールを留出させ、その残留物をジクロロメタンで処理した後、それを１ＮのＮａＯＨそして水で洗浄することで、生成物を処理した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。収量は３．５ｇであった。
実施例２２：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｚ２２）の合成
実施例２１と同様にして３８７ｍｇ（１６．８ミリモル）のＮａ０と実施例１７で得た２．５ｇ（７．８９ミリモル）の化合物Ｚ１７と１．３ｇ（７．８９ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌを反応させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。収量は１．７７ｇであった。
実施例２３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ５）の合成
実施例２１と同様にして２１３ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０と実施例１１で得た２．５ｇ（８ミリモル）の化合物Ｚ１１と７４８ｇ（８ミリモル）の２−クロロアセトアミドを反応させた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。表題に挙げた化合物を０．８ｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５００、１４４０、１２４０
実施例２３に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発材料を用いて下記の化合物を調製した：
実施例２４：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ６）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；１．２ｇ（９．６ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
収量：１８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８２０、１６２０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例２５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−フェニルエタン−１−オン（Ｔ１１）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；７４８ｍｇ（８ミリモル）のω−ブロモ−アセトフェノン；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：０．９ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５９０、１５００、１４４５、１２４５、８３０、７５０、６９０
実施例２６：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（４−クロロフェニル）エタン−１−オン（Ｔ１２）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；２．２ｇ（９．６ミリモル）のω−ブロモ−４−クロロ−アセトフェノン；０．３ｇ（１３ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．３ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２４５、８３５
実施例２７：Ｎ，Ｎ−ジメチル−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−エタンアミン（Ｔ１４）
出発物質：５．０ｇ（１６ミリモル）のＺ１１；２．３ｇ（１６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−クロロエタンアミンＨＣｌ；０．８ｇ（３５ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、シリカゲルカラムを用いてＮＨ３／メタノール／アセトン／トルエンで溶離させることで精製した。
収量：１．８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８２０、１６１０、１５７０、１５００、１４６５、１２４０、８３０
実施例２８：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エタンアミン（Ｔ１５）
出発物質：１０．０ｇ（３２ミリモル）のＺ１１；７．７１ｇ（３２ミリモル）の２−クロロエチルアミンＨＣｌ；１．９１ｇ（８３ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ、その残留物を１０％濃度のＨＣｌで処理した後、ジクロロメタンで数回洗浄した。１０％濃度のＫＯＨを用いて水相をアルカリ性にした後、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンと一緒に数回振とうすることで抽出を行った。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。ジエチルエーテルを用いて生成物を結晶化させた。
収量：５．９ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例２９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ２８）
出発物質：３．０ｇ（９．６ミリモル）のＺ１１；１．８ｇ（９．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが５：１
収量：０．４４ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１６１０、１５００、１４６０、１２４０、８３０、７１０、６９０
実施例３０：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ６９）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４４０、１２５０、８４０、８００、７５０
実施例３１：３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ７０）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：１．９５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７５、１５００、１４６０、１２５０、８３０、８００、７１０
実施例３２：４−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ７１）
出発物質：２．９ｇ（９．１ミリモル）のＺ１１；１．５ｇ（９．１ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、その残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：２．０６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５５５、１４９０、１４４０、１２１０、８４０、７６０、６７０
実施例３３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］キノリン（Ｔ７２）
出発物質：１．５ｇ（４．８ミリモル）のＺ１１；１．０ｇ（４．８ミリモル）の２−クロロメチルキノリンＨＣｌ；１７６ｍｇ（１２ミリモル）のＮａ０
処理：メタノールを留出させ、その残留物を水で洗浄した後、酢酸エチルを用いて生成物を再結晶化させた。
収量：１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４４０、１２４０、８３０、８００、７７５
実施例３４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］−１Ｈ−インドール（Ｔ７３）
出発物質：１．５ｇ（４．８ミリモル）のＺ１１；０．８ｇ（４．８ミリモル）の２−クロロメチルインドールＨＣｌ；１７６ｍｇ（１２ミリモル）のＮａ０
処理：沈澱物を吸引を伴わせて濾別し、メタノールで洗浄した後、廃棄した。その濾液を蒸発させ後、水で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２および酢酸エチルと一緒に振とうすることで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させた。
収量：１６６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２５、１５０５、１２５０、８４０
実施例３５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］酢酸エチル（Ｔ７９）
出発物質：２．５ｇ（８．１ミリモル）のＺ１１；１．４ｇ（８．１ミリモル）のブロモ酢酸エチル；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９５０、１７４０、１６１０、１５７０、１５００、１４６０、１２５０、８３０
実施例３６：２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ８３）
出発物質：３．０ｇ（９．３ミリモル）のＺ１２；１１．５ｇ（９．３ミリモル）の２−クロロメチル−ピリジンＨＣｌ；４６０ｍｇ（２０ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．８ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５９０、１５００、１４３５、８２０、７７５、７４５
実施例３７：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ８７）
出発物質：２．５ｇ（７．８ミリモル）のＺ１２；１．０ｇ（７．８ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；２３０ｍｇ（１０ミリモル）のＮａ０
処理：メタノールを用いた再結晶化
収量：１．７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１５００、１４８０、８２５
実施例３８：２−［４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ９１）
出発物質：３．０ｇ（１２ミリモル）のＺ１０；２．０ｇ（１２ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；５９８ｍｇ（２６ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２．４ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６００、１５９０、１４９０、１４３５、７６５、７００、７５０、６７０
実施例３９：２−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ９７）
出発物質：５．０ｇ（１７．３ミリモル）のＺ１３；２．８（１７．３ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；８３０ｍｇ（３６ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：４．１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５８０、１４９５、１４３０、８３０、７８０、７４０
実施例４０：２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ１００）
出発物質：２．９ｇ（７．７ミリモル）のＺ１４；１．５（７．７ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；４１４ｍｇ（１８ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．８２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６２０、１５９０、１５１０、１４４０、１２４０、８５０、７５０、６９０
実施例４１：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニルメチル］ピリジン（Ｔ１０５）
出発物質：２．０ｇ（６．９７ミリモル）のＺ１６；１．２（６．９７ミリモル）の２−クロロメチルピリジンＨＣｌ；３５０ｍｇ（１５．２ミリモル）のＮａ０
溶離剤：酢酸エチル
収量：７３４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１５９０、１５００、１４３０、８３０、７７０、７００、７４０
ｇ）ｎ−ブチルリチウムを用いて４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールの２位に求核置換を受けさせることで化合物を得る
実施例４２：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１）
無水ＴＨＦに実施例１１で得た化合物Ｚ１１を１．０ｇ（３．２ミリモル）入れて懸濁させ、−５０℃に冷却した後、窒素下でＢｕＬｉを２．５ｍｌ（４ミリモル）注入した。この混合物を冷却しながら５分間撹拌した後、０．４ｇ（３．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドをＴＨＦに溶解させて滴下した。この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで溶離させることによる処理を実施した。表題に挙げた化合物を７４０ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６１５、１５２５、１５０５、１４６０、１２５０、８４０
実施例４３：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ２）
ＢｕＬｉを加えた後にＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドを加える以外は実施例４２に記述したようにして合成を実施した。表題に挙げた化合物を８４１ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９７０、１６５０、１６１０、１５７０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例４２に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例４４：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバミン酸チオエステル（Ｔ３）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；１．３ｇ（８ミリモル）のジイソプロピルカルバモイルクロライド；６．５ｍｌ（１０ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：８４０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８３０、１６６５、１６１０、１５００、１４６０、１４２０、１２４５、８３０
実施例４５：［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−モルホリン−４−カルバミン酸チオエステル（Ｔ４）
出発物質：２．５ｇ（８．１ミリモル）のＺ１１；１．２ｇ（８．１ミリモル）のモルホリン−４−カルバモイルクロライド；６．１ｍｌ（９．８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２．１ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８１５、１６５０、１６０５、１５７０、１５００、１４５０、１２４０、１２１０、８３０
実施例４６：Ｎ １ Ｎ １ −ジメチル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−３−オキソブタンアミド（Ｔ７）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；１０．５ｇ（３．２ミリモル）の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアセトアミド；３ｍｌ（４．８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２８１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８２０、１７５０、１７１５、１６３５、１６１０、１５７０、１５００、１４６０、１２４５、８３０
実施例４７：Ｎ １ −フェニル−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ９）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；０．６ｇ（３．２ミリモル）のＮ−（２−クロロアセチル）−アニリン；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：６８７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５６０、１５００、１４４０、１２４５、８３０、７５０、６９０
実施例４８：Ｎ １ −（４−クロロフェニル）−２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］アセトアミド（Ｔ１０）
出発物質：１．０ｇ（３．２ミリモル）のＺ１１；０．７ｇ（３．２ミリモル）のＺ１８；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６００、１５００、１４５０、１２５５、８３０
実施例４９：３−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−フェニルプロパン−１−オン（Ｔ１３）
出発物質：６６０ｍｇ（１．９ミリモル）のＺ１１；３２４ｍｇ（１．９ミリモル）のβ−クロロ−プロピオフェノン；１．４ｍｌ（２．１ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：１００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５８０、１５１０、１４７０、１２５５、８４０、７５０、７００
実施例５０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１８）
出発物質：６．７６ｇ（２１．６ミリモル）のＺ１１；５．５０ｇ（２１．６ミリモル）のＺ１９；１４．０ｍｌ（２２．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：５．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５８０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３５
実施例５１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ３０）
出発物質：４５７ｍｇ（１．４ミリモル）のＺ１５；２５７ｍｇ（１．４ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３５０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５５、１６１５、１５８０、１５００、１４６０、１２５０、８４０、７６０、７１０
実施例５２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ４９）
出発物質：２．５ｇ（８ミリモル）のＺ１１；１．０ｇ（８ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；５．７ｍｌ（９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６３０、１６１０、１５５０、１５００、１４５０、１２４０、８３０
実施例５３：［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８１）
出発物質：２．５ｇ（７．８ミリモル）のＺ１２；０．８ｇ（７．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．１ｍｌ（８．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２．２５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１６００、１５００、１４８５、８３０
実施例５４：［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８２）
出発物質：２．５ｇ（７．７８ミリモル）のＺ１２；０．９３ｇ（７．７８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；５．１ｍｌ（８．１６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：ジクロロメタン
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６７０、１５００、１４０５、８３０
実施例５５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ８４）
出発物質：１．０ｇ（３．１ミリモル）のＺ１２；０．４ｇ（３．１ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：０．９７ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１５５０、１５００、１４１０、８３０
実施例５６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ８５）
出発物質：０．８ｇ（２．５ミリモル）のＺ１２；０．５ｇ（２．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：７１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９００、１６３０、１５００、１４００、８３０
実施例５７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ８６）
出発物質：５００ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ１２；４６４ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２０；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：１６７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３２９０、３０６０、２８４０、１５８０、１５００、１４８０、１３２０、１１５０、８２５
実施例５８：２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ８９）
出発物質：２．０ｇ（７．９５ミリモル）のＺ１０；０．９ｇ（７．９７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．６ｍｌ（９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６６０、１４８０、１４３０、７６０、６９５
実施例５９：２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９０）
出発物質：８０８ｍｇ（３．２ミリモル）のＺ１０；４３４ｍｇ（３．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；２．１ｍｌ（３．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：２９５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５７０、１５００、１４４５、１２４５、７６０、６９５
実施例６０：Ｎ １ −［２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル］アセトアミド（Ｔ９３）
出発物質：１．０ｇ（４．０ミリモル）のＺ１０；０．５ｇ（４．０ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド；２．６ｍｌ（４．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：７５５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５７０、１５１０、１４４０、７７０、７００
実施例６１：Ｎ １ −［２−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル］ベンズアミド（Ｔ９４）
出発物質：１．０ｇ（４．０ミリモル）のＺ１０；０．７ｇ（４．０ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）ベンズアミド；２．６ｍｌ（４．２ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：７００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０７０、２９４０、１６４０、１６００、１５５０、１４９０、１４５０、７７０、７００
実施例６２：［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９５）
出発物質：２．５ｇ（８．７ミリモル）のＺ１３；０．９ｇ（８．７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；６ｍｌ（９．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７５、１６０５、１５００、８３５
実施例６３：［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９６）
出発物質：２．５ｇ（８．６７ミリモル）のＺ１３；１．２ｇ（８．６７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；６．５ｍｌ（１０．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：６
収量：２．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、８４０
実施例６４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ９８）
出発物質：１．０ｇ（３．５ミリモル）のＺ１３；０．７ｇ（３．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２．３ｍｌ（３．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１
収量：５４１ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１６００、１５４５、１５００、１４００、８３５
実施例６５：［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ９９）
出発物質：１．０ｇ（２．５７ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．５７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；１．８ｍｌ（２．８８ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５８３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１６５０、１６１０、１５８０、１５００、１４５０、１２５５、８４０
実施例６６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝アセトアミド（Ｔ１０１）
出発物質：１．０ｇ（２．６ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−アセトアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：６７７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６１０、１５６０、１４６０、８４５
実施例６７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１０２）
出発物質：１．０ｇ（２．６ミリモル）のＺ１４；０．３ｇ（２．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；１．７ｍｌ（２．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：６３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９３０、１６２０、１５７５、１４９０、１４２０、８４５、７１０
実施例６８：［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０３）
出発物質：２．０ｇ（７．０ミリモル）のＺ１６；０．８ｇ（７．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；５．３ｍｌ（８．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．４５ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６００、１５００、１４８０、８３０、７６５、６９５
実施例６９：［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０４）
出発物質：２．０ｇ（７．０ミリモル）のＺ１６；１．０ｇ（７．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；５．３ｍｌ（８．４ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１．６ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６７０、１５００、１４８５、８３０、７７０、７００
実施例７０：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１０６）
出発物質：１．０ｇ（３．５ミリモル）のＺ１６；０．６ｇ（３．５ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；２．３ｍｌ（３．７ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５３８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９２０、１６４０、１６００、１５４０、１５００、１４７５、８３０、７７０、７００
実施例７１：［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０７）
出発物質：２．５ｇ（７．９ミリモル）のＺ１７；０．９ｇ（７．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルクロライド；６．０ｍｌ（９．５ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：１．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６５０、１６００、１５００、１４８０、１２４０、８２０
実施例７２：［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメエルカルバミン酸チオエステル（Ｔ１０８）
出発物質：２．５ｇ（７．９ミリモル）のＺ１７；０．９ｇ（７．９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジエチル−カルバモイルクロライド；６．０ｍｌ（９．５ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：１．２ｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６４０、１６００、１５００、１４８０、１２４０、８２５
実施例７３：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンズアミド（Ｔ１１０）
出発物質：０．５ｇ（１．６ミリモル）のＺ１７；０．３ｇ（１．６ミリモル）のＮ−（２−クロロエチル）−ベンズアミド；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３０６０、２９４０、１６４０、１６１５、１５６０、１４９０、１４６０、１２５０、８３５、７４０、７１０
実施例７４：Ｎ １ −｛２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１１１）
出発物質：０．５ｇ（１．６ミリモル）のＺ１７；４７１ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２０；１．２ｍｌ（１．９ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：２２６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５６５、１５０５、１４５５、１３１０、１２４０、１１５０、８２５
ｈ）４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−スルファニルアルキルアミンをカルボン酸またはスルホン酸ハライドと反応させることで化合物を得る
実施例７５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］プロピル｝ベンズアミド（Ｔ１６）
乾燥ＴＨＦに実施例２１で得た化合物Ｚ２１を５００ｍｇ（１．４ミリモル）入れて懸濁させ、−５０℃に冷却した後、窒素下でＢｕＬｉを１．０ｍｌ（１．６ミリモル）注入した。撹拌を５分間行った後、１９０ｍｇ（１．４ミリモル）のベンゾイルクロライドを乾燥ＴＨＦに溶解させて滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。シリカゲルカラムを用いて酢酸エチルで溶離させることで生成物を精製した。表題に挙げた化合物を２３４ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３５、１６１０、１５７５、１５００、１４６５、１２５０、８３５、７１０、７１０
実施例７５に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例７６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝ベンゼンスルホンアミド（Ｔ１７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２５０ｍｇ（１．４ミリモル）のベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：２００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５００、１４５０、１３２０、１２５０、１１５０、８３０、７５０、６９０
実施例７７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３００ｍｇ（１．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：４４６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５８０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３５
実施例７８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（Ｔ２０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２７２ｍｇ（１．４ミリモル）の４−フルオロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：３４７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１６０、８３０
実施例７９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ｔ２１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３１３ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ニトロベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１０
収量：４５５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６１０、１５２５、１５００、１４６０、１４４０、１３５０、１２５０、１１６０、８３５
実施例８０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｔ２２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；４３８ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：２
収量：４０５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６００、１５１０、１４９０、１４５５、１３５０、１２４０、１１５５、８２５
実施例８１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｔ２３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２８９ｍｇ（１．４ミリモル）の４−メトキシベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：３８７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５９０、１５００、１４５５、１３３０、１２４０、１１５５、８２５
実施例８２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｔ２４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２５０ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：５
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５７０、１５００、１４５０、１３２０、１２４０、１１５０、８３０
実施例８３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｔ２５）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３０６ｍｇ（１．４ミリモル）のメシチレンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：４３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２０、１５０５、１４６５、１３２５、１２５０、１１６０、８４０
実施例８４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（Ｔ２６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２６ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ｔ−ブチルベンゾイルスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／石油エーテルが１：１
収量：３６８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５２５、１４６５、１３３０、１２５５、１１７０、８４０
実施例８５：Ｎ １ −（４−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル−スルファモイル｝フェニル）アセトアミド（Ｔ２７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３６０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６８０、１６１０、１５９０、１５００、１４６０、１３２０、１２５０、１１５０、８３５
実施例８６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−クロロベンズアミド（Ｔ３２）
出発物質：実施例２８で得た８４０ｍｇ（２．４ミリモル）のＴ１５；４２０ｍｇ（２．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルクロライド；１．６ｍｌ（２．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが２：１
収量：６３６ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１５９０、１５６０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例８７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−クロロベンズアミド（Ｔ３３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−クロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３４４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６４０、１６１５、１５７０、１５００、１４６５、１２５０、８４０、８０５
実施例８８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−クロロベンズアミド（Ｔ３４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２４７ｍｇ（１．４ミリモル）の２−クロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４５、１６１５、１６００、１５００、１４６５、１２５０、８４０、７５０
実施例８９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，４−ジクロロベンズアミド（Ｔ３５）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９５ｍｇ（１．４ミリモル）の２，４−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：１２０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、２８４０、１６４０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２５０、８３５
実施例９０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，６−ジクロロベンズアミド（Ｔ３６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９５ｍｇ（１．４ミリモル）の２，６−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：６
収量：４７０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６５０、１６１５、１５８０、１５００、１４６０、１４３０、１２５０、８４０、７８０
実施例９１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ジクロロベンズアミド（Ｔ３７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９３ｍｇ（１．４ミリモル）の３，５−ジクロロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６２０、１５７０、１５１０、１４７０、１２５５、８４０
実施例９２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−フルオロベンズアミド（Ｔ３８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２２３ｍｇ（１．４ミリモル）の４−フルオロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：９５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６３０、１６００、１５５０、１５００、１４５５、１２４０、８３０
実施例９３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−シアノベンズアミド（Ｔ３９）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２３４ｍｇ（１．４ミリモル）の４−シアノベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３８４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５０、１６１５、１５６０、１５０５、１４４０、１２５０、８４０
実施例９４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−ニトロベンズアミド（Ｔ４０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２６２ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ニトロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６００、１５６０、１５００、１４４０、１３４５、１２５０、８３５
実施例９５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−ニトロベンズアミド（Ｔ４１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２６２ｍｇ（１．４ミリモル）の２−ニトロベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：５２３ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８４０、１６４５、１６１０、１５６０、１５００、１４４０、１３５０、１２５０、８４０、７３０
実施例９６：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９４ｍｇ（１．４ミリモル）の４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６１０、１５７０、１５００、１４６５、１２５０、８３０
実施例９７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４３）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２９４ｍｇ（１．４ミリモル）の３−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６４０、１６１０、１５９０、１５００、１４３０、１２５０、８４０、７６０
実施例９８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｔ４４）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３９１ｍｇ（１．４ミリモル）の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：４００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６５５、１６２０、１５８０、１５１０、１４６５、１２５０、８４０
実施例９９：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メトキシベンズアミド（Ｔ４６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２４０ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−アニソイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：１
収量：３８４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６２０、１５８０、１５００、１４６０、１２５５、８４０
実施例１００：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３，４，５−トリメトキシベンズアミド（Ｔ４６）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；３２３ｍｇ（１．４ミリモル）の３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２００ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９３０、２８２０、１６２０、１６０５、１５７０、１４９５、１４５０、１２４０、８３０
実施例１０１：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−メチルベンズアミド（Ｔ４７）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２１８ｍｇ（１．４ミリモル）のｐ−トルオイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３５７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１５、１５５５、１４６０、１２５０、８３０
実施例１０２：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔ−ブチル）ベンズアミド（Ｔ４８）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；２７７ｍｇ（１．４ミリモル）の４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：３９０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２８６０、１６３０、１６１０、１５８５、１５００、１４６０、１２５０、８３５
実施例１０３：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンズアミド（Ｔ５０）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１３０ｍｇ（１．４ミリモル）のプロピオニルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：３１７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１７３０、１６０５、１５１０、１４９５、１４５０、１２４０、８２５
実施例１０４：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−メチルプロパンアミド（Ｔ５１）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１５０ｍｇ（１．４ミリモル）のイソブチリルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル
収量：２１７ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９６０、１６３５、１６０５、１５１５、１４９５、１４５５、１２４０、８３０
実施例１０５：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（Ｔ５２）
出発物質：実施例２８で得た５００ｍｇ（１．４ミリモル）のＴ１５；１７０ｍｇ（１．４ミリモル）のピバロイルクロライド；１．０ｍｌ（１．６ミリモル）のＢｕＬｉ
溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタンが１：３
収量：２１９ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９７０、１６２０、１５８０、１５２５、１５０５、１４６５、１２５０、８４０
実施例１０４および１０５に類似した様式で下記の化合物を調製した：
実施例１０６：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−フラン−２−カルボキサミド（Ｔ５３）
実施例１０７：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝チオフェン−２−カルボキサミド（Ｔ５４）
実施例１０８：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−１−ナフタミド（Ｔ５５）
実施例１０９：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−ナフタミド（Ｔ５６）
実施例１１０：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素（Ｔ５７）
実施例１１１：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル尿素（Ｔ５８）
実施例１１２：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２−フェニルアセトアミド（Ｔ５９）
実施例１１３：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−フェニルプロパンアミド（Ｔ６０）
実施例１１４：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−３−フェニルプロペ−２−エンアミド（Ｔ６１）
実施例１１５：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−２，２−ジ−フェニルアセトアミド（Ｔ６２）
実施例１１６：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−メタンスルホンアミド（Ｔ６３）
実施例１１７：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−エタンスルホンアミド（Ｔ６４）
実施例１１８：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−プロパン−２−スルホンアミド（Ｔ６５）
実施例１１９：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−フェニルメタンスルホンアミド（Ｔ６６）
実施例１２０：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−ナフタレン−１−スルホンアミド（Ｔ６７）
実施例１２１：Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−ナフタレン−２−スルホンアミド（Ｔ６８）
ｉ）２−（４，５−ジアリール−１Ｈ−イミダゾイル）酢酸エチルの合成
実施例１２２：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２３）
無水ＴＨＦに実施例３０で得た化合物Ｔ６９を１．３ｇ（３．３ミリモル）溶解させた後、撹拌しながら１２０ｍｇ（５ミリモル）のＮａＨを小分割して加えた。この反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に、０．５ｇ（３．３ミリモル）のブロモ酢酸エチルを乾燥ＤＭＦに溶解させて滴下した。次に、この反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。処理では、ＤＭＦを蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけて酢酸エチルで溶離させた。表題に挙げた化合物を１．３７ｇ得た。
【００７０】
実施例１２２に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例１２３：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２４）
出発物質：実施例３１で得た５００ｍｇ（１．２ミリモル）のＴ７０；２７０ｍｇ（１．６ミリモル）のブロモ酢酸エチル；７２ｍｇ（３ミリモル）のＮａＨ
収量：５８７ｍｇ
実施例１２４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２５）
出発物質：実施例３２で得た５００ｍｇ（１．２ミリモル）のＴ７１；２７０ｍｇ（１．６ミリモル）のブロモ酢酸エチル；７２ｍｇ（３ミリモル）のＮａＨ
収量：５８４ｍｇ
実施例１２５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノリルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２６）
出発物質：実施例３３で得た４００ｍｇ（０．９ミリモル）のＴ７２；１５０ｍｇ（０．９ミリモル）のブロモ酢酸エチル；３０ｍｇ（１．２ミリモル）のＮａＨ
収量：４２３ｍｇ
実施例１２６：２−［４，５−ジフェニル−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２７）
出発物質：実施例３８で得た１．２ｇ（３．５ミリモル）のＴ９１；０．４ｇ（３．５ミリモル）のブロモ酢酸エチル；１０１ｍｇ（４．２ミリモル）のＮａＨ
収量：１．０ｇ
実施例１２７：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（Ｚ２８）
出発物質：実施例２２で得た０．８５ｇ（２．１ミリモル）のＺ２２；０．３５ｇ（２．１ミリモル）のブロモ酢酸エチル；０．６０ｇ（２．５ミリモル）のＮａＨ
収量：７８８ｍｇ
ｋ）エステルの加水分解によるカルボン酸の合成
実施例１２８：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７５）
エタノールに実施例２３で得た化合物Ｚ２３を１．３７ｇ（２．８ミリモル）溶解させ、５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨで処理した後、２時間還流させた。冷却後、エタノールを留出させ、その残留物を水で処理した後、ジクロロメタンで数回洗浄した。１０％濃度のＨ３ＰＯ４を用いて水相をｐＨが６−７の酸性にした後、再びジクロロメタンと一緒にして振とうすることで抽出を行った。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた後、その残留物をエタノールから再結晶化させた。表題に挙げた化合物を８６５ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４００、１７２０、１６００、１５１０、１４３０、１２４０、８３０、７９０、７４０
実施例１２８に記述した様式と類似した様式で、下記に挙げる出発物質を用いて下記の化合物を調製した：
実施例１２９：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７６）
出発物質：実施例１２３で得た５８７ｍｇ（１．２ミリモル）のＺ２４；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：４４５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、２９６５、１７１０、１６００、１５６０、１５００、１４１０、１２３５、８２５、７７５、７００
実施例１３０：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７７）
出発物質：実施例１２４で得た５８４ｍｇ（１．２ミリモル）のＺ２５；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３０８ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、２９６０、１７１０、１６００、１５７５、１４８５、１４１０、１２３０、８３０、７４０、６８０
実施例１３１：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−キノリルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ７８）
出発物質：実施例１２５で得た４２３ｍｇ（０．８ミリモル）のＺ２６；２ｍｌ（４ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３０５ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４５０、１７２０、１６１０、１５００、１４２０、１２５０、８３５、７８０、７６０
実施例１３２：２−［４，５−ジフェニル−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ９２）
出発物質：実施例１２６で得た１．０ｇ（２．３ミリモル）のＺ２７；７．５ｍｌ（１５ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：３４４４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４４０、３０５０、１７２０、１６００、１５７０、１５００、１４３０、１２３５、７７０、７００、７５０、６７５
実施例１３３：２−［４−（４−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（２−ピリジルメチルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸（Ｔ１０９）
出発物質：実施例１２７で得た７８８ｍｇ（１．６ミリモル）のＺ２８；５ｍｌ（１０ミリモル）の２Ｎ ＮａＯＨ
収量：２４２ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝３４００、１７１５、１６１５、１５７０、１５１０、１４３０、１２５０、８３０、７４０、６９５
ｌ）チオエーテルに酸化を受けさせてスルホンを生じさせる
実施例１３４：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニルメチル］ピリジン（Ｔ７４）
３０ｍｌのＴＨＦ／メタノール（１：１）に実施例３０で得た化合物Ｔ６９を０．２ｇ（０．５ミリモル）溶解させた後、０℃に冷却した。次に、２．３ｇ（３．７ミリモル）のＯｘｏｎｅ（指標）（一過硫酸カリウムの三重塩＝２ＫＨＳＯ５ｘＫＨＳＯ４ｘＫ２ＳＯ４）を３０ｍｌの水に溶解させて滴下した。この反応混合物を一晩撹拌した。次に、Ｏｘｏｎｅ（指標）を濾別し、有機溶媒を留出させた後、水相を酢酸エチルおよびジクロロメタンと一緒にして振とうすることで抽出した。その有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。その残留物に酢酸エチルを用いた再結晶化を受けさせた（別法として、また、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ヘキサンを用いることも可能である）。表題に挙げた化合物を１４０ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６１０、１５２０、１５００、１４３０、１３３０、１２４５、１１４０、８３０、７７０、７０５
実施例１３５：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル］酢酸エチル（Ｔ８０）
実施例１３４に記述したようにして、実施例３５で得た化合物Ｔ７９を１．０ｇ（２．５ミリモル）用いて、これを６．１ｇ（１０ミリモル）のＯｘｏｎｅ（指標）と反応させた。表題に挙げた化合物を０．９ｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１７４０、１６１０、１５７０、１５００、１４５０、１３３５、１２５０、１１４０、８３０
ｍ）ヨウ化メチルとＮａＨを用いたアルキル置換
実施例１３６：２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（Ｔ８）
ＤＭＦに実施例２４で得た化合物Ｔ６を５００ｍｇ（１．２６ミリモル）溶解させた後、４８ｍｇ（２．０ミリモル）のＮａＨを分割して加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、３５８ｍｇ（２．５２ミリモル）のヨウ化メチルを滴下した。反応をＲＴで２時間実施した。次に、余分なＮａＨを失活させる目的で、反応混合物を１０ｍｌのメタノールで処理した。気体の発生が止んだ後、溶媒を留出させ、そしてその残留物をシリカゲルカラムにかけて酢酸エチルを用いて精製した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、１６４０、１６２０、１６２０、１５８５、１５００、１４５５、１２５５、８４５
実施例１３６に記述した方法に類似した様式で下記の化合物を調製した：
実施例１３７：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチル−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ１９）
出発物質：実施例５０で得た４００ｍｇ（０．８ミリモル）のＴ１８；２８４ｍｇ（２．０ミリモル）のヨウ化メチル；９６ｍｇ（４．０ミリモル）のＮａＨ
収量：３０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６２０、１５９０、１５００、１４６５、１３５０、１２５５、１１７０、８４０
実施例１３８：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチルベンズアミド−４−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｔ３１）
出発物質：実施例２９で得た３４０ｍｇ（０．７ミリモル）のＴ２８；２１３ｍｇ（１．５ミリモル）のヨウ化メチル；９６ｍｇ（４．０ミリモル）のＮａＨ
収量：２３４ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９４０、２８２０、１６２５、１５７０、１４９０、１４５０、１２４０、８３０、７７０、７１０
実施例１３９：２−［４，５−ビス（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］−１−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オン（Ｔ８８）
出発物質：実施例３７で得た５００ｍｇ（１．２３ミリモル）のＴ８７；３５０ｍｇ（２．４６ミリモル）のヨウ化メチル；４８ｍｇ（２．０ミリモル）のＮａＨ
収量：４１０ｍｇ
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝２９２０、１６４０、１４９０、１４７０、８３０
ｎ）Ｎ１−｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ１−１−メチルベンズアミドの合成
実施例１４０：Ｎ １ −｛２−［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル］エチル｝−Ｎ １ −１−メチルベンズアミド（Ｔ２９）
乾燥ＴＨＦに実施例１１で得た化合物Ｚ１１を２．０ｇ（６．４ミリモル）入れて懸濁させた後、−５０℃に冷却した。次に、窒素下で４．２ｍｌ（６．７ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを注入した。撹拌を低温で５分間行った後、０．９ｇ（６．４ミリモル）の１−ブロモ−２−クロロエタンを滴下した。冷却用浴を取り外した後、この反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。次に、この混合物を再び−５０℃に冷却した後、Ｎ−メチルベンズアミドを０．９ｇ（６．４ミリモル）加えた。ｎ−ブチルリチウムを更に４．２ｍｌ（６．７ミリモル）注入した後、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。その生成物をシリカゲルカラム使用クロマトグラフにかけて酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離させた。表題に挙げた化合物を２００ｍｇ得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１／λ（ｃｍ−１）＝１６００、１５７０、１５１０、１４５０、１２４０、８３０
Claims (23)
- 式Ｉ
Ｒ１は、
ａ）ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の飽和複素環式基を形成している）、
ｂ）Ａ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ａは、場合によりＣ１−Ｃ３−アルキル−ＣＯで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、そしてＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または場合により１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである）、
ｃ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、ＮＲ５Ｒ６、互いに独立してＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有していて場合によりベンゼン環と縮合していてもよい環原子数が５または６の芳香複素環式基またはＣＯＯＲ８であり、ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである）、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、または
ｆ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、
から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１１は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、
− ナフチル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、
− Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、
− ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、
− 互いに独立してＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基、または
− ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）、
であり、
Ｒ１２は、
− 場合により互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持っていてもよいフェニル、
− 場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、または
− ナフチル、
であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、または１、２または３個のハロゲン原子で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであるが、基Ｒ３およびＲ４の中の少なくとも１つはＯＨまたはＯＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、そして
ｏは、０、１、２、３または４である］
で表される化合物およびこれの光学異性体および生理学的に許容される塩。 - Ｒ１が、
ａ）ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであるか、或はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、互いに独立してＮおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の飽和複素環式基を形成している）、
ｂ）Ａ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（ここで、Ａは、場合によりＣ１−Ｃ３−アルキル−ＣＯで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、そしてＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、または場合により１または２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである）、
ｃ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである）、
ｄ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２、
から選択され、
Ｒ１１が、ナフチル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、または互いに独立してＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５の芳香複素環式基であり、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１２が請求項１に示した如き意味を有する、
請求項１記載の化合物。 - 基Ｒ３およびＲ４の両方がＣ１−Ｃ６−アルコキシ基である請求項１記載の式Ｉで表される化合物。
- Ｒ１がＣＯＮＲ５Ｒ６でありそしてＲ５およびＲ６が請求項１に示した意味を有する請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＡ−ＣＯＮＲ５Ｒ６でありそしてＡ、Ｒ５およびＲ６が請求項１に示した意味を有する請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＣＯ−Ｒ９（ここで、Ｒ９は、場合によりハロゲンで置換されていてもよいフェニルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、ピリジル、特に３−ピリジルまたは４−ピリジル、キノリルまたはベンズイミダゾリルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、互いに独立してＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５または６の芳香複素環式基である）であり、Ｒ２が（ＣＨ２）ｏＣＯＯＨでありそしてｏが０、１、２、３または４である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ１１は、場合により互いに独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−、Ｃ２−もしくはＣ３−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１１は、請求項９に示した意味を有する）である請求項９記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１２（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に示した意味を有する）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１２がナフチル、または互いに独立してハロゲン、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ２およびＮＨＣＯＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される１、２または３個の置換基を持つフェニルである請求項１記載の化合物。
- Ｒ１２が場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキルである請求項１１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ１１は、場合により１または２個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル、または−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−、Ｃ２−もしくはＣ３−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１４に示した意味を有する）である請求項１４記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、ナフチル、または互いに独立してＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１または２個有する環原子数が５の芳香複素環式基であり、そしてＲ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１１がフリルまたはチエニル基である請求項１６記載の化合物。
- Ｒ１がＣ２−アルキレン−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１１（ここで、Ｒ１１は、ＮＲ５Ｒ６であり、そしてＲ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）である請求項１記載の化合物。
- Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキレン−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、２−ピリジルまたはＣＯＯＲ８であり、そしてＲ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである）である請求項１記載の化合物。
- 請求項１から１９の１項記載の少なくとも１種の化合物を適宜１種以上の薬学的に受け入れられる媒体および／または添加剤と一緒に含んで成る薬剤もしくは化粧品組成物。
- 免疫系の障害に関連した病気治療用の薬剤組成物を製造するための請求項１から１９の１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
- 炎症の局所治療用の薬剤組成物を製造するための請求項１から１９の１項記載の少なくとも１種の化合物の使用。
- 免疫系の障害に関連した病気を治療する方法であって、この種類の治療を必要としている人に免疫調節作用を有しそして／またはシクロオキシゲナーゼを阻害する請求項１記載の式Ｉで表される化合物をある量で投与する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114775A DE10114775A1 (de) | 2001-03-26 | 2001-03-26 | 2-Mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| PCT/EP2002/003264 WO2002076951A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-03-22 | 2-mercapto-4,5-diarylimidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005508285A true JP2005508285A (ja) | 2005-03-31 |
Family
ID=7679063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002576212A Pending JP2005508285A (ja) | 2001-03-26 | 2002-03-22 | ２−メルカプト−４，５−ジアリールイミダゾール誘導体およびそれらのシクロオキシゲナーゼ阻害剤としての使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7223781B2 (ja) |
| EP (1) | EP1373217A1 (ja) |
| JP (1) | JP2005508285A (ja) |
| DE (1) | DE10114775A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002076951A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013005798A1 (ja) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 持田製薬株式会社 | 新規含窒素複素環誘導体 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10238045A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| DE10256881A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
| US20100273833A1 (en) * | 2005-02-28 | 2010-10-28 | Wolfgang Albrecht | 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors |
| EP1894925A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-03-05 | Merckle Gmbh | Imidazole compounds having an antiinflammatory effect |
| US9818061B1 (en) * | 2013-10-22 | 2017-11-14 | Lumin, LLC | Collaboration of audio sensors for geo-location and continuous tracking of multiple users in a device-independent artificial intelligence (AI) environment |
| US9710753B1 (en) * | 2013-10-22 | 2017-07-18 | Lumin, LLC | Collaboration of audio sensors for geo-location of events in an artificial intelligence (AI) environment |
| US10846599B2 (en) | 2013-10-22 | 2020-11-24 | Lumin, LLC | Collaboration of audio sensors for geo-location and continuous tracking of health conditions for users in a device-independent artificial intelligence (AI) environment |
| WO2018053327A1 (en) * | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Lumin, LLC | Collaboration of audio sensors for geo-location and continuous tracking of multiple users in a device-independent artificial intelligence (ai) environment |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2823197A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-29 | Schering Ag | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| SU1415725A1 (ru) | 1986-11-17 | 1996-10-10 | В.М. Виноградов | Дигидрохлорид 4-(4'-метоксифенил)-2-морфолиноэтилтио-5-фенилимидазола, повышающий физическую выносливость |
| JPS6440467A (en) * | 1987-08-04 | 1989-02-10 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Novel substituted diphenylimidazole derivative |
| US5318984A (en) * | 1988-12-05 | 1994-06-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles for the treatment of atherosclerosis |
| CA2073443A1 (en) * | 1990-01-12 | 1991-07-13 | Andrew William Bridge | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles |
| GB9005966D0 (en) * | 1990-03-16 | 1990-05-09 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
-
2001
- 2001-03-26 DE DE10114775A patent/DE10114775A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-22 EP EP02726205A patent/EP1373217A1/de not_active Withdrawn
- 2002-03-22 WO PCT/EP2002/003264 patent/WO2002076951A1/de active Application Filing
- 2002-03-22 JP JP2002576212A patent/JP2005508285A/ja active Pending
-
2003
- 2003-09-26 US US10/672,613 patent/US7223781B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-05 US US11/671,396 patent/US20070185169A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013005798A1 (ja) * | 2011-07-06 | 2013-01-10 | 持田製薬株式会社 | 新規含窒素複素環誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040116695A1 (en) | 2004-06-17 |
| DE10114775A1 (de) | 2002-10-10 |
| US7223781B2 (en) | 2007-05-29 |
| US20070185169A1 (en) | 2007-08-09 |
| WO2002076951A1 (de) | 2002-10-03 |
| EP1373217A1 (de) | 2004-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070185169A1 (en) | 2-Mercapto-4,5-Diarylimidazole Derivatives and the use thereof as Cyclooxygenase Inhibitors | |
| EP2718284B1 (en) | TRIAZOLONE COMPOUNDS AS mPGES-1 INHIBITORS | |
| RU2390522C2 (ru) | Гетероциклические соединения | |
| JP6710213B2 (ja) | レチノイド関連オーファン受容体ガンマ（ｒｏｒガンマ（ｔ））のインバースアゴニストとしてのベンゾイミダゾールスルホンアミド誘導体 | |
| JP2006518341A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
| CZ20031941A3 (cs) | Substituované triazol diaminové deriváty jako inhibitory kináz | |
| JP2001151759A (ja) | イミダゾールの新規な硫黄誘導体の製造方法 | |
| KR20050042062A (ko) | 아미노피리미딘 및 피리딘 | |
| JPH07503017A (ja) | イミダゾール誘導体およびそのサイトカイン阻害剤としての使用 | |
| CA2913634A1 (en) | Small molecule inhibitors of fibrosis | |
| AU2016214492A1 (en) | 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1activity | |
| TW200306834A (en) | Aminopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof | |
| RU2284326C2 (ru) | 2-тиозамещенные производные имидазола, их применение и фармацевтическое средство на их основе | |
| JP2016540801A (ja) | フルオロフェニルピラゾール化合物 | |
| EP1853581B1 (en) | 2-sulfinyl- and 2-sulfonyl-substituted imidazole derivatives and their use as cytokine inhibitors | |
| RU2441010C2 (ru) | Противовирусные соединения | |
| JP7445266B2 (ja) | タンキラーゼ阻害剤としての１，２，４－トリアゾール誘導体 | |
| EP1192150A1 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| JP2010526045A (ja) | Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体 | |
| JP2013540780A (ja) | イミダゾール誘導体並びにその製造法及び使用 | |
| RU2187507C2 (ru) | Производные имидазола, способы их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция на основе производных имидазола | |
| WO2004018458A1 (de) | 2-thio-substituierte imidazolderivate und ihre verwendung in der pharmazie | |
| JP2004075652A (ja) | １，３−ベンゾチアジノン誘導体および用途 | |
| CA2196219A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO2023213965A1 (en) | Inhibitors of cdk8 and cdk19 |