JP2001151759A - イミダゾールの新規な硫黄誘導体の製造方法 - Google Patents
イミダゾールの新規な硫黄誘導体の製造方法Info
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Abstract
を提供する。 【解決手段】 式(IB ): [式中、R1は適宜置換されたアルキル、アルケニル、
アルキニル若しくはアルキルチオ基を示し、R2B及びR
3Bは各種の基を表わし、YBは−Y1B−B−Y2B基を示
し、mは0、1又は2を示す]の化合物、それらの異性
体並びにそれらの塩類を製造する方法であり、これは式
(II): [式中、R1’、R2B’及びR3B’は、R1、R2B及びR
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有する]の化合物
を式 :Z−(CH2)m −YB’(III)[式中、Zはハロ
ゲン原子又はスルホネートを示し、YB’はYBにつき上
に示した意味を有する]の化合物と反応させて式(I
V): の化合物を得、式(IV)の化合物に必要ならば及び所望
ならば種々の反応を行なって所期の化合物を得ることか
らなる。
Description
規な硫黄誘導体の製造方法に関する。
ンシンII受容体に対して拮抗性を有するイミダゾールの
新規な硫黄誘導体の製造方法を提供することを目的とす
る。
B):
しくはアルキルチオ基(これらの基は線状若しくは分岐
状であり、多くとも10個の炭素原子を含有する)又は
3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わ
し、これらの基の全ては、ハロゲン原子、次の基:ヒド
ロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキ
シ、アルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ(多
くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同
等若しくは異なっアルキル基により置換されていてよ
い)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル及
びアリール(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、多
くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル
及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロア
ルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリー
ルアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ(多くと
も6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい)及
びフェニル基(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、
多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコ
キシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから
選択される1個以上の基により置換されていてよい)か
ら選択される1個以上の同等若しくは異なった基により
置換されていてよく、R2B及びR3Bは、同一であっても
異なっていてもよく、 a)水素原子、次の基:メルカプト、ホルミル、アシ
ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、−PO3(R)2(Rは水素
原子、アルキル又はアリール基を表わす)、アミノ又は
カルバモイル基(以下に定義するような式:−(C
H2)m1−S(O)m2−X−R10の基、多くとも4個の
炭素原子を含有するアルキル及びアルキニル基から選択
される1個又は2個の基により置換されていてよい)、 b)式:
基(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、多くとも6
個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアル
コキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチ
オ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テ
トラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の
炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若しくは異
なったアルキル基により置換されていてよい)及びフェ
ニル基(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、多くと
も4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、
トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから選択さ
れる1個以上の基により置換されていてよい)から選択
される1個以上の同等若しくは異なった基により置換さ
れていてよい)を表わし、R4Bは式: −(CH2)m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜
2、好ましくは2の整数を表わし、m1が0でないとき
は、X−R10はアミノ基(多くとも6個の炭素原子を含
有する1個又は2個のアルキル基により置換されていて
よい)を表わし、或いはm1の値が何であろうとも、X
は単結合又は−NH−、−NH−CO−及び−NH−C
O−NH−を表わし且つR10はアルキル、アルケニル又
はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次
の基:ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有す
るアルコキシ、アルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、
ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1
個若しくは2個の同等若しくは異なったアルキル基によ
り置換されていてよい)、3〜7個の炭素原子を含有す
るシクロアルキル及びアリール(ハロゲン原子、次の
基:ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、
アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、ア
リールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイル、ア
シル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニ
トロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有する1個
若しくは2個の同等若しくは異なったアルキル基により
置換されていてよい)及びフェニル基(ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有するア
ルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基によ
り置換されていてよい)から選択される1個以上の同等
若しくは異なった基により置換されていてよい)の基を
表わし、或いはR4Bは水素原子又はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル及びアシル基から選択される基(これら
の基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも6個
の炭素原子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子から選択
される1個以上の複素原子により中断されていてよい)
を表わし、或いはR4Bはアミノ基(多くとも6個の炭素
原子を含有するアルキル基から選択される1個又は2個
の同等又は異なった基により置換されていてよい)、3
〜6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリ
ール基を表わし、これらのアルキル、アルケニル、シク
ロアルキル及びアリール基は次の基: ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、メルカプト、アシルチオ、
ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アジド、
ニトロ基、 ・−O−Si(R5)3又は−Si(R5)3基(ここで、
R5は多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす)、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
基(該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
も6個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シア
ノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有す
る1個若しくは2個の同等若しくは異なったアルキル基
により置換されていてよい)及びフェニル基(ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有
するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上
の基により置換されていてよい)から選択される1個以
上の同等若しくは異なった基により置換されていてよ
い)、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
ル、ホルミル、アシルオキシ、−SO3H基、及び ・式:
いてもよく、 ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
1個以上の同等又は異なった基基により置換されていて
よい)、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
基(該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
って多くとも6個の炭素原子を含有し、これらのアリー
ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が5、6
若しくは7員の炭素環式基又は8〜14員の縮合環より
構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは
2個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
ていてよい)、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びア
リールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置
換されていてよい)から選択される1個以上の基により
置換されていてよい)、 ・前記した通りの式:−(CH2)m1−S(O)m2−X
−R10の基から選択され、或いはR6及びR7又はR8及
びR9は、それらが結合している窒素原子と共にそれぞ
れ一緒になって、5、6若しくは7員の炭素環式基又は
8〜14員の縮合環より構成される基を形成し、これら
の同等又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選
択される1個以上の複素原子を含有でき、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、ニトロ、多くとも6個の炭素原子
を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アル
コキシ及びアシル基、アミノ基(多くとも6個の炭素原
子を含有する1個若しくは2個の同等若しくは異なっア
ルキル基により置換されていてよい)、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラ
ゾリル、アリール及びアリールアルキル基(後者の二つ
の基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメ
チル、ニトロ基、遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択さ
れる1個以上の基により置換されていてよい)から選択
される1個以上の基により置換されていてよく、或いは
R8及びR9は、同一であっても異なっていてもよく、ア
シル基を表わし、又はR8若しくはR9の一つはカルバモ
イル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカ
ルボニル基を表わし又はR8とR9はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になってフタルイミド若しくはスクシ
ンイミド基を形成する)の基から選択される1個以上の
同等又は異なる基により置換されていてよい)の基、 c)式:−S−S−R4B ’の基(ここで、R4B ’はアミ
ノ及びアルコキシ基を除いたR4Bについて定義した意味
を表わす)から選択され、ただし、R2B及びR3Bの少な
くとも一つは−OR4B基又は式:
R4B ’の基を表わさないものとし、mは0、1又は2の
値を表わし、YBは式: −Y1B−B−Y2B (ここで、Y1Bは5、6若しくは7員の炭素環式基又は
8〜10員の縮合環より構成される基を表わし、これら
の基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上
の複素原子を含有でき、R2B及びR3Bにより表わされる
基から選択される1個以上の基により置換されていてよ
く、BはY1BとY2Bとの間の単結合か又は次の2価の
基:−CO−、−O−、−NH−CO−、−CO−NH
−若しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の
値を表わす)の一つを表わし、Y2Bは、 ・B及びY2Bの意味がY1Bと同一又は異なっていようと
も、Y1Bについて定義した意味、 ・又はBが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基のいずれかを表わす)の基を表わす]の化合物
(式(IB)の化合物は可能なラセミ、エナンチオマー
又はジアステレオマー異性体の形態にある)並びに式
(IB)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩
基との付加塩を製造する方法である。
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい]
の化合物を式(III) : Z−(CH2)m −YB’ (III) [式中、Zはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Y
B’はYBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
反応性官能基は保護基により保護されていてよい]の化
合物と反応させて式(IV):
を有する]の化合物を得、式(IV)の化合物を必要なら
ば及び所望ならば次の反応: a)保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 b)無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 c)酸官能基のエステル化反応、 d)エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 e)シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 f)カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 g)アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 h)アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 i)スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 j)アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 k)ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 l)ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 m)ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 n)カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする。
しくはアルキルチオ基(これらの基は線状若しくは分岐
状であり、多くとも10個の炭素原子を含有する)又は
3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わ
し、これらの基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ基(多くと
も6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい)、
3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びア
リール基(ハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも6個
の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコ
キシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチ
オ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
機、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ基(多くと
も6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい)及
びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも
4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、
トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ機及びテトラゾリル基から
選択される1個以上の基により置換されていてよい)か
ら選択される1個以上の同等若しくは異なった基により
置換されていてよく、R2及びR3は、同一であっても異
なっていてもよく、 a)水素原子、次の基:メルカプト、ホルミル、アシ
ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ又は−PO3(R)2(Rは水
素原子、アルキル又はアリール基を表わす)、 b)式:
基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも6個の炭
素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ
基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、
ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ機、
テトラゾリル、シアノ、ニトロ基、アミノ基(多くとも
6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若し
くは異なったアルキル基により置換されていてよい)及
びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くと
も4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ
基、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基
から選択される1個以上の基により置換されていてよ
い)から選択される1個以上の同等若しくは異なった基
により置換されていてよい)を表わし、R4は水素原
子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又
はアシルオキシ基から選択される基(これらの基のそれ
ぞれは線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原子
を含有する)、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を含
有するアルキル基から選択される1個又は2個の同等又
は異なった基により置換されていてよい)、3〜6個の
炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を
表わし、これらのアルキル、アルケニル、アルコキシ、
シクロアルキル及びアリール基は次の基: ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、メルカ
プト、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、シアノ、アジド、ニトロ基、 ・−O−Si(R5)3又は−Si(R5)3基(ここで、
R5は多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす)、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
基(該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
も6個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成された若
しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、
シアノ、ニトロ、アミノ基(多くとも6個の炭素原子を
含有する1個若しくは2個の同等若しくは異なったアル
キル基により置換されていてよい)及びフェニル基(ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子
を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメ
チル基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化され
たカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個
以上の基により置換されていてよい)から選択される1
個以上の同等若しくは異なった基により置換されていて
よい)、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
ル、アシルオキシ基、−SO3H基、及び ・式:
も異なっていてもよく、 ・水素原子、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
1個以上の同等又は異なった基基により置換されていて
よい)、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
基(該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
って多くとも6個の炭素原子を含有し、これらのアリー
ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が5、6
若しくは7員の炭素環式基又は8〜14員の縮合環より
構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは
2個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
ていてよい)、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、テトラゾリル基、アリール及び
アリールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン原子、
ヒドロキシル医、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ
基及びテトラゾリル基から選択される1個以上の基によ
り置換されていてよい)から選択される1個以上の基に
より置換されていてよい)、から選択され、或いはR6
及びR7又はR8及びR9は、それらが結合している窒素
原子と共にそれぞれ一緒になって、5、6若しくは7員
の炭素環式基又は8〜14員の縮合環より構成される基
を形成し、これらの同等又は異なった基は酸素、窒素及
び硫黄原子から選択される1個以上の複素原子を含有で
き、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ基、多くとも
6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロ
アルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基(多くと
も6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若
しくは異なっアルキル基により置換されていてよい)、
遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボ
キシ基、テトラゾリル基、アリール及びアリールアルキ
ル基(後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル
基、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラ
ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されて
いてよい)から選択される1個以上の基により置換され
ていてよく、或いはR8及びR9は、同一であっても異な
っていてもよく、アシル基を表わし、又はR8若しくは
R9の一つはカルバモイル、アルコキシカルボニル若し
くはベンジルオキシカルボニル基を表わし又はR8とR9
はそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタル
イミド若しくはスクシンイミド基を形成する)の基から
選択される1個以上の同等又は異なる基により置換され
ていてよい)の基、 c)式:−S−S−R4B ’の基(ここで、R4B ’はアミ
ノ及びアルコキシ基を除いたR4Bについて定義した意味
を表わす)から選択され、mは0、1又は2の値を表わ
し、Yは式: −Y1−B−Y2 (ここで、Y1は5、6若しくは7員の炭素環式基又は
8〜10員の縮合環より構成される基を表わし、これら
の基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上
の複素原子を含有でき、R2及びR3により表わされる基
から選択される1個以上の基により置換されていてよ
く、BはY1とY2との間の単結合か又は次の2価の基:
−CO−、−O−、−NH−CO−、−CO−NH−若
しくは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を
表わす)の一つを表わし、Y2は、 ・B及びY2の意味がY1と同一又は異なっていようと
も、Y1について定義した意味、 ・又はBが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基のいずれかを表わす)の基を表わす。ただし、R
2B及びR3Bの少なくとも一つは−OR4B基又は式:
R4B ’の基を表わさないものとする]に対応する化合物
(この式(I)の化合物はその全ゆる可能なラセミ、エ
ナンチオマー若しくはジアステレオマー型異性体にあり
得る)並びに式(I)の化合物と無機若しくは有機酸と
の又は無機若しくは有機塩基との付加塩の製造方法であ
る。
下の説明においては、種々の基は次の意味を有する。線
状若しくは分枝鎖アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル及びt−ブチル基を意味する
が、さらにペンチル基若しくはヘキシル基、特にイソペ
ンチル及びイソヘキシル基を示すこともできる。線状若
しくは分枝鎖アルケニル基という用語は好ましくはビニ
ル、アリル、1−プロペニル、ブテニル基、特に1−ブ
テニル若しくはペンテニル基を意味し;線状若しくは分
枝鎖アルキニル基という用語は好ましくはエチニル、プ
ロパルギル、ブチニル若しくはペンチニル基を意味す
る。1個若しくはそれ以上の複素原子により中断される
アルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエトキシ
メチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピ
ル、プロピルチオエチル、メチルチオメチル基を挙げる
ことができる。ハロゲン原子という用語は好ましくは塩
素原子を意味するが、さらに弗素、臭素若しくは沃素原
子を示すこともできる。線状若しくは分枝鎖アルコキシ
基という用語は好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ若しくはイソプロポキシ基を意味するが、さらに線
状、第二若しくは第三ブトキシ基を示すこともできる。
アシル基という用語は好ましくは1〜6個の炭素原子を
有する基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル若しくはベンゾイル基を意味するが、さらにペ
ンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイ
ル若しくはカルバモイル基をも意味する。1個若しくは
2個のアルキル基により置換されたアミノという用語は
好ましくはアルキル基が例えばメチルアミノ若しくはエ
チルアミノにおけるモノアルキルアミノにつき或いはジ
メチルアミノ若しくはメチルエチルアミノにおけるジア
ルキルアミノにつき上記したようなアルキル基から選択
される基を意味する。アシルオキシ基という用語は例え
ばアシル基が上記の意味を有する基を意味し、好ましく
はホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ若しくはベンゾイルオキシ基を意味
しする。シクロアルキル基という用語は好ましくはシク
ルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシ
クロヘキシル基を意味する。
下の説明においては、種々の基は次の意味を有する。単
環式基及び縮合環により形成される基という用語は飽和
若しくは不飽和の炭素環式若しくは複素環式基を意味
し、上記の複素環式基は酸素、窒素若しくは硫黄原子か
ら選択される1個若しくはそれ以上の複素原子を有する
ことができ、さらにこれら複素環式基が2個以上の複素
原子を有する場合、これら複素環式基の複素原子は同一
でも異なってもよい。単環式基という用語は好ましくは
5〜7個の結合を有する基を意味し、飽和炭素環式の単
環式基としては例えばシクロヘキシル及びシクロペンチ
ル基を挙げることができ、不飽和炭素単環式の単環式基
としては例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、
シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル基及び炭
素環式アリール基、例えばフェニル基を挙げることがで
き;飽和複素環式の単環式基としては例えばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ、ピ
ペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びアゼ
ピニル基を挙げることができ;不飽和複素環式の単環式
基としては例えばチエニル、フリル、ピラニル、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、オキサゾリル、フラザニル及びピロリニル基
(例えばΔ2−ピロリニル)、イミダゾリニル(Δ2−
イミダゾリニル)、ピラゾリニル(例えばΔ3−ピラゾ
リニル)、並びにこれら基により含まれうる複素原子の
位置異性体、例えばイソチアゾリル若しくはイソキサゾ
リル基を挙げることができる。縮合環により構成される
基という用語は好ましくは8〜14個の結合を有する基
を意味し、飽和炭素環式縮合環により構成される基とし
ては例えばインダニルビシクロ−[4,4,0]−デシ
ル若しくはビシクロ[4,4,1]ウンデシル基を挙げ
ることができ;不飽和炭素環式縮合環により構成される
基としてはアリール基、例えばナフチル若しくはフェナ
ンスリル、インデニル基を挙げることができ;飽和複素
環式縮合環により構成される基としては例えば1−オキ
サ−スピロ[4,5]デシル、テトラヒドロピラン−2
−スピロシクロヘキシル、シクロヘキサンスピロ−2’
−(テトラヒドロフラン)若しくは1,10−ジアザ−
アンスラ−4−イルを挙げることができ;不飽和複素環
式縮合環により構成される基としてはアリール基、例え
ばベンゾチエニル、ナフト[2,3−b]チエニル、イ
ンデニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、クロ
メニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリ
ル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノ
リル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニ
ル、カルバゾリル、β−カルボリニル、アクリジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、
インドリニル、イソインドリニルを挙げることができ;
さらに上記複素環式の単環式化合物により構成される縮
合多環式基系、例えばフロ[2,3−b]ピロール若し
くはチエノ[2,3−b]−フランを挙げることもでき
る。
により構成された炭素環式若しくは複素環式不飽和基を
意味し、複素環式基は酸素、窒素若しくは硫黄原子から
選択される1個若しくはそれ以上の複素原子を有するこ
とができ、さらにこれら複素環式基が2個以上の複素原
子を有する場合はこれら複素環式基の複素原子は同一で
も異なってもよいと理解され、即ちアリール基という用
語により示されるこれらの基は上記の基から選択するこ
とができる。この種のアリール基の例としては次の基を
挙げることができる:フェニル、ナフチル、チエニル
(例えば2−チエニル及び3−チエニル)、フリル(例
えば2−フリル)、ピリジル(例えば3−ピリジル)、
ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾ
リル、3−若しくは4−イソキサゾリル;縮合複素環式
基は少なくとも1個の硫黄、窒素及び酸素から選択され
る複素原子を有し、例えばベンゾチエニル、、例えば3
−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、チオナフチル、
インドリル若しくはプリニルである。
の説明において、種々の基は次の通りである。アリール
アルキル及びアリールアルケニルという用語はそれぞれ
アルキル、アルケニル及びアリール基がこれらの基につ
き上記した意味を有しうる基を意味し、例えばこの種の
アリールアルキル基としては次の基を挙げることがで
き;ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、ナフチルメチル、インデニルメチル、チエニルメチ
ル(例えば2−チエニルメチル)、フリルメチル(例え
ばフルフリル)、ピリジルメチル、ビリミジルメチル若
しくはピロリルメチル;限定しないが上記した基の例と
してアルキル基は全く同等に例えばフェニルエチル基に
おけるようにエチル、プロピル若しくはブチル基によっ
て示すことができると理解される。アリールアルケニル
基の例としてはアルキル基を例えばフェニルビニル若し
くはフェニルアリル基におけるようにアルケニル基によ
って置換したアリールアルキル基につき上記した例を挙
げることができ、これら基においてフェニル基は全く同
等にナフチル若しくはピリジル基により又は例えばアラ
ルキル基の限定的でない意味で上記したアリール基の1
種により置換しうると理解される。ハロアルキル基とい
う用語は好ましくはアルキル基が上記の意味を有しかつ
例えばブロモエチル、トリフルオロメチル、トリフルエ
ロエチル又はさらにペンタフルオロエチルにおけるよう
に上記の1個若しくはそれ以上のハロゲン原子により置
換された基を意味する。アルキルチオ基という用語は好
ましくはアルキル基が上記の意味を有し、例えばメチル
チオ若しくはエチルチオのような基を意味する。ハロア
ルキルチオ基という用語は好ましくはアルキル基が上記
の意味を有しかつ例えばブロモエチルチオ、トリフルオ
ロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ又はペンタフル
オロエチルチオにおけるように上記の1個若しくはそれ
以上のハロゲン原子により置換された基を意味する。ハ
ロアルコキシ基という用語は好ましくはアルコキシ基が
上記の意味を有しかつ例えばブロモエトキシ、トリフル
オロメトキシ、トリフルオロエトキシ又はペンタフルオ
ロエトキシにおけるような上記の1個若しくはそれ以上
のハロゲン原子により置換された基を意味する。アリー
ルオキシ基という用語は好ましくはアリール基が上記の
意味を有する例えばフェノキシのような基を意味する。
アリールアルコキシ基という用語は好ましくはアリール
基及びアルコキシ基が上記した基を示し、例えばベンジ
ルオキシ、フェニルエトキシ若しくはフェニルイソプロ
ポキシのような基を意味する。カルバモイル基という用
語はさらに置換カルバモイル基、例えばカルバモイル低
級N−モノアルキル基、例えばN−メチルカルバモイ
ル、N−エチルカルバモイル、低級N,N−ジアルキル
カルバモイル基、例えばN,N−ジメチルカルバモイ
ル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−(低級ヒドロ
キシアルキル)カルバモイル基、例えばN−(ヒドロキ
シメチル)カルバモイル、N−(ヒドロキシエチル)カ
ルバモイル、低級カルバモイルアルキル基、例えばカル
バモイルメチル、カルバモイルエチルを意味する。アシ
ルオキシ基という用語はアシル基が上記の意味を有する
基、例えば好ましくはアセトキシ若しくはプロピオニル
オキシ基を意味する。アリールチオ基という用語は好ま
しくはアリール基が上記の基を示す、例えばフェニルチ
オのような基を意する。アルキルチオ基により置換され
たアリール基という用語は例えばベンジルチオ基を示
す。
下の説明において、R2及びR3により示すことができ、
R2及びR3により示しうる基−S(O)n R4 により含
まれることができ、又はR2及びR3により支持されるこ
とができるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル及びアリール基は、1個若しくはそれ以上の同
一若しくは異なる置換基により置換しうる或いは置換し
得ないこれらの基につき上記した意味を有することがで
きる。R2及びR3は、従って例えばアルキルチオ、アリ
ールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、アルキルスルホニル若しくはアリールスルホニル基
だけでなくシクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシ
ルチオを示すこともできる。アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル及びアルキルスルホニル基という用語は線状
若しくは分枝鎖アルキル基が例えばアルキル基につき上
記した意味を示しうる基を意味し、従ってこれらの基は
好ましくはメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、エチル
チオ、アミノエチルチオ、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基
を示すだけでなくプロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチオ、イソ
ペンチルチオ若しくはイソヘキシルチオ又はチオ基がス
ルフィニル若しくはスルホニル基まで酸化されたような
基をも示す。アリールチオ、アリールスルフィニル及び
アリールスルホニル基という用語はアリール基が例えば
アリール基につき上記した意味を示しうる基を意味し、
例えばフェニルチオ、ピリジルチオ若しくはピリミジル
チオ、イミダゾリルチオ、N−メチルイミダゾリルチオ
を示し、又はチオ基がスルフィニル若しくはスルホニル
基まで酸化された、例えばフェニルスルフィニル若しく
はフェニルスルホニルのような基を示す。
例としては、例えば次の基を挙げることができる。ベン
ジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチ
ルメチル、インデニルメチル、チエニルメチル(例えば
2−チエニルメチル)、フリルメチル(例えばフルフリ
ル)、ピリジルメチル、ピリミジルメチル若しくはピロ
リルメチル;さらに上記した基の限定しない例としてア
ルキル基は全く同等にエチル、プロピル若しくはブチル
基により示しうると理解され、例えばフェニルエチル基
である。アリール基により置換されたアルケニル基の例
としては、例えばアルキル基が例えばフェニルビニル若
しくはフェニルアリル基におけるようにアルケニル基に
より置換されたアリールアルキル基につき上記した例を
挙げることができ、これら基においてフェニル基は全く
同等にナフチル若しくはピリジル基又は例えば上記した
アリール基の1種により置換することができる。
しくはフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、イ
ンドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニルを意味し、これらの基は例えばメチル
ピペラジニル、フルオロメチルピペラジニル、エチルピ
ペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジ
ニル若しくはベンジルピペラジニルにおけるように上記
した1個若しくはそれ以上の基により置換することがで
きる。
下の説明で規定する基の随意の置換基の1個若しくはそ
れ以上により示すことができ又は支持することができ、
特に式:
の同一若しくは異なる基が窒素原子に結合した基を意味
し、水素原子から選択されて特にアミノ基を形成し、上
記アルキル基から選択されて好ましくはモノアルキル−
若しくはジアルキルアミノ基を形成し、ここで線状若し
くは分枝鎖アルキル基は1〜6個の炭素原子を有し、特
にメチル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシエチル基である。R6、R7、R
8及びR9により示しうる炭素環式若しくは複素環式基
は、これらの基につき上記した意味を有することがで
き、特にフェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、
インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリ
ノ、ピペラジニルであり、これらの基は例えばメチルピ
ペラジニル、フルオロメチルピペラジニル、エチルピペ
ラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニ
ル若しくはベンジルピペラジニルにおけるように上記し
た1個若しくはそれ以上の基により置換することができ
る。
グリシン、アラニン、バリンのような天然アミノ酸の1
種又は当業者に知られた他の天然アミノ酸の1種の誘導
体残部を意味する。
R9がこれらに結合した窒素原子と一緒になって複素環
を形成する場合、これは例えば次の環の1種である。ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、イン
ドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピン。こ
れらの基は必要に応じ既に上記した置換基により、特に
塩素及び弗素原子、メチル、エチル、イソプロピル、t
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルから選択
される1個若しくはそれ以上の基により、例えばメチル
ピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジ
ニル、フェニルピペラジニル若しくはベンジルピペラジ
ニルにおけるように置換することができ、これらのうち
最後の2種の基においてフェニル及びベンジル基は例え
ばクロルフェニル若しくはトリフルオロフェニルにおけ
るようにアリール、アリールアルキル及びアリールアル
ケニル基において上記したように置換することができ
る。一方ではR6及びR7により、他方ではR8及びR9に
よりこれらが結合した窒素原子と一緒に形成しうる複素
環は好ましくは飽和複素環を示す。R8及びR9により示
しうるアシル基は上記の意味を有しかつ例えばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル若しくはカ
ルバモイル基から選択することができる。同一若しくは
異なるR2及びR3の一方若しくは両方がカルバモイル若
しくはアミノ基を有する場合、即ち基:
は全部で4種の脂肪族若しくは環化した連鎖を示すこと
ができ、或いは一方ではR6及びR7又は他方ではR8及
びR9の一方若しくは両方はこれらが結合した窒素原子
と一緒になって上記の複素環を形成することもできる。
選択される1個若しくは2個の基により置換しうる基を
意味する。限定しないが例としては、置換カルバモイル
基として低級N−モノアルキルカルバモイル基、例えば
N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル;低
級N,N−ジアルキルカルバモイル基、例えばN,N−
ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイ
ル;N−(低級ヒドロキシアルキル)カルバモイル基、
例えばN−(ヒドロキシメチル)カルバモイル、N−
(ヒドロキシエチル)カルバモイル;低級カルバモイル
アルキル基、例えばカルバモイルメチル、カルバモイル
エチル;フェニルカルバモイル;ピリジルカルバモイ
ル;ベンジルカルバモイル;N−メチル N−フェニル
カルバモイル;ピリジルメチルカルバモイルを挙げるこ
とができる。置換アミノ基は、アルキル基がメチル、エ
チル若しくはイソプロピル基から選択される、例えばモ
ノアルキル−若しくはジーアルキルアミノ基とすること
ができる。この種の置換アミノ基の例を後記の実験の部
に示す。
を示す場合、この基は好ましくはt−ブチルオキシカル
ボニル基又はベンジルオキシカルボニル基である。
応じて、−(CH2 )m −基は単結合、メチレン基又は
エチレン基を示す。
構成されるアリール基につき上記した意味を示すことが
できる。Bが単結合を示す場合は、Y2 はさらに水素原
子、シアノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化カルボキシ基を示すこともできると理解される。同
一又は異なる基Y1若しくはY2は、適宜1個若しくはそ
れ以上の、好ましくはハロゲン原子及び次の基から選択
される基により置換されたアリール基を示す。ヒドロキ
シル、ニトロ、テトラゾリル、遊離、塩形成若しくはエ
ステル化カルボキシ、アルキル、アルケニル、アルコキ
シ及びアシル(これらの基は上記の通りである)。式
(I)の好適な化合物のうちには、Y1が置換されずか
つY2が遊離若しくはエステル化カルボキシ基により或
いはテトラゾリル基により置換された化合物がある。
することができ或いは当業者に知られた各種の基により
エステル化することができる。そのうち例えば次の化合
物を挙げることができる。塩形成化合物としては、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグ
ネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は
例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメ
チルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、
ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N
−メチルグルカミンのような有機塩基がある。さらにエ
ステル化用化合物としては、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル若し
くはベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカル
ボニル基を形成するためのアルキル基があり、これらア
ルキル基は例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコ
キシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ若
しくはアリール基から選択される基により、例えばクロ
ルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルア
ミノエチル、ベンジル若しくはフェネチル基におけるよ
うに置換することができる。
の付加塩は、例えば次の酸により形成された塩とするこ
とができる。塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫
酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、蟻酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、修
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン
酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アルキル
ジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α,β−エ
タンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベ
ンゼンスルホン酸及びアリールジスルホン酸。
黄基を示しかつR2及びR3が同一若しくは異なるもので
ある場合、本発明の好適化合物は特にこれら硫黄基が同
じ酸化程度を有する式(I)の化合物である。本発明の
好適な化合物のうちで、特にR2及びR3の一方が適宜上
記したように−S(O)nR4により酸化された硫黄基を
示すと共にR2及びR3の他方が上記したR4基を示し、
好ましくは適宜上記の1個又はそれ以上の置換基により
置換されたアルキル、アルケニル若しくはアリール基を
示す式(I)の化合物がある。
が硫黄基を示す式(I)の化合物がある。R2又はR3が
−S(O)n R4基を示しかつR4がアミノ基を示す場
合、nは好ましくは2に等しい。R2B及びR3Bは特にア
ルキルチオ、アルケニルチオ若しくはアルキニルチオ基
を示すことができ、これらは必要に応じ次の基から選択
される1個若しくはそれ以上の基により置換される。ホ
ルミル;ヒドロキシル;アルコキシ;アシルオキシ;遊
離、塩形成若しくはエステル化カルボキシ;アミン;置
換アミノ;カルバモイル;置換カルバモイル;メルカプ
ト;アルキルチオ;アシルチオ、例えばアセチルチオ;
アリールチオ、例えばフェニルチオ;スルホ、シクロア
ルキル、例えばシクロヘキシル;ピリジニル;ピリミジ
ニル;フェニル。
うち、アミノ及びカルバモイル基は特にアルキル基及び
20種の天然アミノ酸(例えば特にプロリン又は例えば
グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン
若しくはフェニルアラニンから選択される)から選択さ
れた1個若しくは2個の基により置換することができ
る。基R2B及びR3Bにより支持しうるアミノ及びカルバ
モイル基は、さらに窒素原子と上記しかつ後記する置換
基との間に環式基を形成して環化された誘導基を構成す
ることもできる。R2B及びR3Bは特にアルキルチオ基を
示すことができ、これは例えば塩素及び弗素のような1
個若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換され、例
えば次の基である。 −S−CF3;−S−CHF2;−S−CH2F;−S−
CF2−CHF2;−S−CF2−CHFCl。 従って基R2B及びR3Bは同一若しくは異なるm、m1及
びm2が0〜6の値を示す次の基を表わすことができ
る。基
ピリミジル、フェニル、ナフチル、CHO、COOH、
NH2若しくは基
ともできる。 COOH;−NH2;−C=N;−OMe;−OEt;
−CH=CH−COOH;テトラゾリル;基
基R2B及びR3Bは特に次の基を示すことができる。 −(CH2 )m3−CH(COOH)−NH−AA [ここでm3は0〜4の数を示し、AAは例えば特にプ
ロリン若しくはグリシンのような天然アミノ酸、並びに
式
びR3Bが上記の意味を有する化合物、特にR2Bが適宜置
換された上記アルキルチオ基又は例えばメトキシのよう
なアルコキシ基を示すと共にR3Bが遊離、塩形成若しく
はエステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、
特に例えばCOOH、−COOメチル、−CONH2若
しくは式:
につき上記したこれら意味はYB につき上記した意味、
特にオルト位置がホルミル、遊離、塩形成若しくはエス
テル化カルボキシ、シアノ又は適宜置換されたテトラゾ
リル基、或いは上記した−(CH2 )m1−SO2−X−
R10基、特に下記する基により置換されたビフェニル基
と関連する。
は分枝鎖アルキル又はアルケニル基を示し、R2c及びR
3cは同一又は異なるものであって、 a)水素原子;メルカプト基;ホルミル基;遊離の、塩
形成された若しくはエステル化カルボキシ基;ハロゲン
原子;ヒドロキシル基;多くとも6個の炭素原子を有す
るアルコキシ基;シアノ;ニトロ;ベンゾイル;アシル
基、 b)基R4c、−S(O)nR4c(ここでnは0、1又は
2の数を示す)及び−OR4c(ここでR4cは多くとも6
個の炭素原子を有する線状若しくは分枝鎖アルキル若し
くはアルケニル基、シクロヘキシル基、フェニル、ピリ
ジル、ピリミジニル又はイミダゾリル基を示し、これら
の基の全ては、 ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、スルホ基、 ・多くとも6個の炭素原子を有するフェニル、フェニル
チオ、シクロアルキル、アルキル、アルキルチオ及びア
ルコキシ基(これらの基はそれ自身で1個又はそれ以上
のハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素
原子を有するアルコキシ基、フェニル及び遊離の、塩形
成された若しくはエステル化カルボキシ基から選択され
る基により置換されていてよい)、 ・遊離の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ
基、テトラゾリル、アシル、アシルオキシ基、 ・イソキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボ
ニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ジアゾリ
ル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル(これらの基
の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換されて
いてよい)、 ・式:
ものであって、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ酸、
アルキル、アルコキシ、アシルオキシ又はアシル基(こ
れらの基は多くとも6個の炭素原子を有する)、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ基、フ
ェニル、ベンジル、フェネチル、アゼピン、ピペリジ
ル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニル基から選
択され、又は一方においてR6aとR7a及び他方において
R8aとR9aはそれぞれこれらが結合する窒素原子と一緒
になって次の基:イミダゾリル、ピロリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェ
ニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホ
リニル及びチオモルホリニル、アゼピン、インドリル
(これらの基は必要に応じ1個又はそれ以上の同一又は
異なるハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、シア
ノ、アシル、トリフルオロメチル、アルキル及びアルコ
キシ基から選択される基により置換されると共に多くと
も6個の炭素原子を有する)、遊離の、塩形成された若
しくはエステル化カルボキシ基、テトラゾリル、フェニ
ル及びオキサゾリル基から選択される同一又は異なる複
素環式基を形成する)の基から選択される同等の又は異
なった1個以上の基により置換されていてよい)から選
択され、Ycは式:−Y1c−Ba−Y2c:(ここでY1cは
フェニル基を示し、Baは単結合又は−CO−NH−基
を示し、Y2cは、Baが単結合又は−CO−NH−基を
示せば必要に応じ1個又はそれ以上の遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化カルボキシ基、シアノ基、テト
ラゾリル基及び−(CH2)p−SO2−Xc−R10c基か
ら選択される基により置換されたフェニル基を示し、こ
こでpは数値0又は1を示し、Xcは基−NH−、−N
H−CO−、−NH−CO−NH−又は単結合を示し、
さらにR10cは次の基の1つを示し、メチル、エチル、
プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ベン
ジル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジル、
テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル
又はテトラヒドロフラニル(これらの基は全て必要に応
じ1個又はそれ以上のハロゲン原子、ヒトロキシル、多
くとも4個の炭素原子を有するアルキル及びアルコキシ
基、トリフルオロメチル及びニトロ基から選択される置
換基により置換される)、又はBaが単結合を示せばY
2cはシアノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステ
ル化カルボキシ基又はテトラゾリル基を示すようなもの
である)の基を表わす]に対応する化合物(この式(I
c)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー型異性体の形態にある)並びに
式(Ic )の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機
若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
化合物において、R1が多くとも4個の炭素原子を有す
るアルキル基を示し、R2B及びR3Bが同一又は異なるも
のであって、 ・水素原子; ・遊離の、塩形成された又はアルキル基によりエステル
化されたカルボキシ基; ・ホルミル、アシルオキシ、スルホ基; ・置換されていてよいアルキル及びアルコキシ基; ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキ
ルスルフィニル基(これらは必要に応じR2B及びR3Bに
より示しうるこれら全ての基におけると同様に適宜置換
される。さらにアルキル及びアルコキシ基が多くとも6
個の炭素原子を含有し、アルキル、アルコキシ及びフェ
ニル基はハロゲン原子及びヒドロキシル基、トリフルオ
ロメチル、アシルオキシ基、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化カルボキシ基、フェニル、ピリジル、テ
トラゾリル、多くとも4個の炭素原子を有すると共に必
要に応じ多くとも4個の炭素原子を有するアルコキシ基
により置換されたアルキル及びアルコキシ基から選択さ
れる1個以上の基により置換されていてよい)から選択
され、YBが−Y1B−B−Y2B基(ここで、Y1Bはフェ
ニル基を示し、Bは炭素−炭素単結合を示し、Y2Bは遊
離又は多くとも4個の炭素原子を有する線状又は分枝鎖
アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基又は必
要に応じてカルボキシ基により置換されたフェニル基を
示し、このカルボキシ基は遊離又は多くとも4個の炭素
原子を有する線状又は分枝鎖アルキル基、シアノ基又は
必要に応じて塩形成されたテトラゾリル基によりエステ
ル化されてなる)を表わす化合物(この式(IB)の化
合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ
アステレオマー型異性体の形態にある)並びに式
(IB)の前記化合物と無機若しくは有機酸との又は無
機若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
(Ia):
は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基を示し、R2a及び
R3aは同一又は異なるものであって、 a)水素原子;メルカプト基;ホルミル基;遊離の、塩
形成された若しくはエステル化カルボキシ基; b)基R4a及び−S(O)n R4a(ここでnは0、1又
は2の数を示し、R4aは多くとも4個の炭素原子を有す
る線状又は分枝鎖のアルキル又はアルケニル基、シクロ
ヘキシル基、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はイ
ミダゾリル基を示し、これらの基の全ては、次の基: ・ハロゲン原子; ・ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメト
キシ、シアノ、アジド又はニトロ基; ・フェニル基; ・多くとも4個の炭素原子を有するアルキル及びアルコ
キシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化カル
ボキシ基、テトラゾリル、アシル、アシルオキシ基; ・式:
のであって水素原子、ヒドロキシル基、アルキル、アル
コキシ、アシルオキシ又はアシル基(これらの基は多く
とも6個の炭素原子を有する)、遊離の、塩形成された
若しくはエステル化カルボキシ基、フェニル、ベンジ
ル、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、
ピロリジニル又はピペラジニル基から選択され、又は一
方においてR6aとR7a及び他方においてR8aとR9aはそ
れぞれこれらが結合する窒素原子と一緒になって次の基
から選択される同一又は異なる基を形成する。イミダゾ
リル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニ
ル、アゼピン、インドリル(これらの基は1個又はそれ
以上の同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシル、ト
リフルオロメチル、アルキル及びアルコキシ基(これら
の基は多くとも6個の炭素原子を有する)により置換さ
れていてよい))の基から選択され、ただし、R2a又はR
3aの少なくとも一方は−S(O)nR4a基を表わすもの
と理解され、Yaは−Y1a−Ba−Y2a基:(ここで、Y
1aはフェニル基を示し、Ba は単結合又は−CO−NH
−基を示し、Y2aは、Baが単結合又は−CO−NH−
基を示せばオルト位置が遊離の、塩形成された若しくは
エステル化カルボキシ基又はテトラゾリル基により置換
されたフェニル基を示し、又はBaが単結合を示せばシ
アノ基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化カ
ルボキシ基又はテトラゾリル基を示すようなものであ
る)を表わす]に対応する化合物(この式(Ia)の化
合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジ
アステレオマー型異性体の形態にある)並びに式
(Ia)の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機若
しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
R10基は、例えば(CH2)m1がアルキレン基の意味、
例えばメチレン、エチレン、n−プロピレン又はn−ブ
チレンを示すことができかつR10が上記の意味から選択
されるアルキル又はアルケニル基を示し又は上記の意味
から選択されるアリール基、例えばフェニル、ビフェニ
ル、ナフチル、テトラゾリルを示しうる基を示し、R10
基により示しうるアルキル又はアルケニル基は必要に応
じ上記の意味から選択されるアリール基により置換して
アラルキル又はアラルケニル基を形成することもでき
る。これらアルキル又はアルケニル、アリール、アラル
キル及びアリールアルケニル基はそれ自身これらの基に
つき上記したように置換することができる。限定はしな
いが、例えば次の基を挙げることができる。−SO2−
NH2、−SO2−NH−CH3、−SO2−NH−C
F3、−SO2−NH−C6H5、−SO2−NH−CH2−
C6H5、−CH2−SO2−NH2、−CH2−SO2−N
H−C6H5、−SO2−NH−CO−NH−CH3、−S
O2−NH−CO−NH−C6H5、−SO2−NH−CO
−NH−CF3、−SO2−NH−CO−NH−CH2−
C6H5、−SO2−NH−CO−NH−D[ここで、D
は適宜塩素原子で置換されたフェニル、ピリジン又はピ
リミジン基を示す]、
置における−SO2−NH−CO−NH−CH2−C(−
A)=CH(−B)[ここで、A及びBは同一又は異な
るものであって水素原子、フェニル、ピリジル又はピリ
ミジン基から選択される]、
R2B及びR3Bの意味から選択される1個又はそれ以上の
基により、特に基(CH2 )m1−SO2−X−R10が例
えば上記の意味を有することができる−NH(CH2 )
m1−SO2−X−R10及びCO−NH(CH2 )m1−S
O2−X−R10基により置換することができる。例えば
限定はしないが、次の基を挙げることもできる。 −NH−SO2−CH3、−NH−SO2−C6H5、−N
H−SO2−CF3、−NH−CH2−SO2−NH−C6
H5、−CO−NH−SO2−C2H5、−CO−NH−S
O2−CH3、−CO−NH−SO2−NH2−C6H5。
いてR1が多くとも4個の炭素原子を有するアルキル基
を示し、R2及びR3が同一又は異なっていて、次の基; ・遊離の、塩形成された又は多くとも4個の炭素原子を
有する線状又は分枝鎖アルキル基によりエステル化され
たカルボキシ基、ホルミル、アシルオキシ、 ・多くとも4個の炭素原子を有し必要に応じヒドロキシ
ル基により置換されたアルキル、 ・フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルフ
ィニル、 ・アルキルチオ、アルキルスルホニル及びアルキルスル
フィニル(ここでアルキル基は多くとも4個の炭素原子
を有する) から選択され、Yが−Y1−B−Y2基(ここで、Y1 は
フェニル基を示し、Bは炭素−炭素単結合を示し、Y2
は遊離又は多くとも4個の炭素原子を有する線状又は分
枝鎖アルキル基によりエステル化されたカルボキシ基又
はフェニル基を示し、前記フェニル基は必要に応じ遊離
又は多くとも4個の炭素原子を有する線状又は分枝鎖ア
ルキル基によりエステル化されたカルボキシ基により置
換されてなる)を表わす式(I)の化合物(この式
(I)の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオ
マー及びジアステレオマー型異性体の形態にある)並び
に式(I)の化合物と無機若しくは有機酸との又は無機
若しくは有機塩基との付加塩の製造方法である。
応する式(IB)の化合物においてR2又はR3の一方が
R2又はR3の一方がアルコキシ、アルキルチオ又はアリ
ールチオ基を示し、これは最後の2種の基が必要に応じ
スルホキシド又はスルホンとして酸化され、これら3種
の基が必要に応じ置換され、さらにR2又はR3の他方が
遊離の、塩形成された若しくはエステル化カルボキシ基
を表わす化合物(この式(I)の化合物はその全ての可
能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー型異
性体の形態にある)並びに式(I)の前記化合物と無機
若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加
塩の製造方法である。
キシ、アリールチオ及びアリールオキシ基の置換基のう
ち、例えば次の基を挙げることができる。ヒドロキシ
ル、アルコキシ、遊離、塩形成若しくはエステル化カル
ボキシ、アシル、アシルオキシ、アルキル、フェニル及
びハロゲン原子。
学名に対応する式(I)の化合物を挙げることができ
る。2−ブチル−1−[[2’−カルボキシ−(1,1’
−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−(フェニル
チオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸、2−ブ
チル−1−[[2’−カルボキシ−(1,1’−ビフェニ
ル)−4−イル]メチル]−4−(メチルチオ)−1H
−イミダゾール−5−カルボン酸、4’−[[2−ブチル
−4−(エチルチオ)−5−(ヒドロキシメチル)−1
H−イミダゾール−1−イル]メチル]−(1,1’−
ビフェニル)−2−カルボン酸、2−ブチル−1−
[[2’−カルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−
イル]メチル]−4−(エチルスルホニル)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸、2−ブチル−1−[[2’
−カルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]
メチル]−4−(エチルスルフィニル)−1H−イミダ
ゾール−5−カルボン酸、2−ブチル−1−[[2’−カ
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチ
ル]−4−(エチルチオ)−1H−イミダゾール−5−
カルボン酸、2−ブチル−1−[[2’−カルボキシ−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−
(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾール−5−カ
ルボン酸、2−ブチル−1−[[2’−カルボキシ−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−
(フェニルスルフィニル)−1H−イミダゾール−5−
カルボン酸、2−ブチル−1−[[2’−テトラゾリル−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]メチル]−4−
(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン
酸。
は、式(II):
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい]
の化合物を式(III) : Z−(CH2)m −YB’ (III) [式中、Zはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Y
B’はYBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
反応性官能基は保護基により保護されていてよい]の化
合物と反応させて式(IV):
を有する]の化合物を得、式(IV)の化合物を必要なら
ば及び所望ならば次の反応: a)保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 b)無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 c)酸官能基のエステル化反応、 d)エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 e)シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 f)カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 g)アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 h)アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 i)スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 j)アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 k)ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 l)ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 m)ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 n)カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする。
(II)のイミダゾールの遊離アミン基に対し式(III) の
化合物を付加することにより、式(IV)の化合物を得る
ことができる。式(III) の化合物においてZがハロゲン
原子を示す場合、Zは好ましくは臭素原子を示すが、さ
らに塩素又は沃素原子を示すこともでき、式(III) の化
合物においてZはさらに式−O−SO2 −のスルホネー
トを示すこともでき、ここでAは好ましくは多くとも4
個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル又はア
リール基、例えば適宜多くとも4個の炭素原子を有する
メチル基のようなアルキル基により置換されたフェニル
を示す。Aは従って、例えばメチル基又はトリル基を示
して、例えばトシレートを形成することもできる。
反応は、例えばジメチルホルムアミド又はさらにテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキ
シドのような溶剤中で、この溶剤の還流下に或いは室温
にて好ましくは撹拌しながら達成することができる。こ
の反応は、好ましくは例えば水素化ナトリウム又はカリ
ウム或いは炭酸ナトリウム又はカリウム、ナトリウム又
はカリウムメチラート又はエチラート又はt−ブチラー
トのような塩基の存在下に行なわれる。R1’、
R2B’、R3B’及びYB’の意味に応じ、式(IV)の化
合物は式(IB)の化合物を構成したり或いは構成しな
い。
る各種の反応性基は必要に応じ保護することができる。
これらは例えばヒドロキシル、アシル、遊離カルボキシ
又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であって、適当な
保護基により保護することができる。限定はしないが例
として次の反応性基の保護を挙げることができる。ヒド
ロキシル基は、例えばt−ブチルのようなアルキル基、
トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、メトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチ
ルによって保護することができる。アミノ基は、例えば
アセチル、トリチル、ベンジル、t−ブトキシカルボニ
ル、フタルイミド基又はペプチドの化学で知られた他の
基により保護することができる。例えば、ホルミル基の
ようなアシル基は、例えばジメチル−又はジエチルケタ
ール又はエチレンジオキシケタールのような環式又は非
環式ケタールの形態で保護することができる。上記化合
物の酸官能基は、所望ならば例えば塩化メチレン中で例
えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩の存在下に室温にてアミド化すること
ができる。酸官能基は、例えば容易に開裂しうる例えば
ペプチドの化学で知られたベンジル又はt−ブチルエス
テルのようなエステル類で形成されたエステルの形態に
て保護することができる。
所望ならば或いは必要に応じ、例えば後記するように行
なうことができる。 a)例えば上記したような保護基の除去は当業界で知ら
れた通常の条件下に、特に例えば塩酸、ベンゼンスルホ
ン酸、パラトルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオロ
酢酸のような酸を用いて行なわれる酸加水分解により或
いはさらに接触水素化により行なうことができる。フタ
ルイミド基はヒドラジンによって除去することができ
る。使用しうる各種の保護基の例は、例えばベルギー特
許第2,499,995号公報に見られる。 b)上記化合物は所望ならば例えば当業者に知られた常
法に従って無機酸又は有機酸により塩形成反応にかける
ことができる。 c)上記化合物は所望ならば任意のカルボキシ基にて無
機又は有機塩基による塩形成反応にかけ或いはエステル
化反応にかけることができ、これらエステル化及び塩形
成反応は当業者に知られた常法により行なうことができ
る。 d)上記化合物におけるエステル基から酸基への任意の
変換は所望ならば当業者に知られた通常の条件下に特に
例えばメタノールにおけるようなアルコール媒体中のソ
ーダ又はカリによるアルカリ又は酸加水分解によって或
いは塩酸又は硫酸によって行なうことができる。 e)上記化合物の任意のシアノ基は所望ならば当業者に
知られた通常の条件下で例えば硫酸、氷酢酸及び水混合
物(これら3種の化合物は好ましくは等しい比率で存在
する)のような酸性媒体中又はソーダとエタノールと水
との混合物にて還流下に行なわれる二重加水分解により
酸基まで変換することができる。 f)上記化合物の任意の遊離若しくはエステル化カルボ
キシ基は所望ならば当業者に知られた方法によりアルコ
ール基まで還元することもでき、任意のエステル化カル
ボキシ基は所望ならば当業者に知られた方法により特に
例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエ
ーテルのような溶剤中で水素化リチウムアルミニウムに
よりアルコール基まで還元することができる。上記化合
物の任意の遊離カルボキシ基は所望ならば特に水素化硼
素によってアルコール基まで還元することができる。 g)上記化合物の特にメトキシのような任意のアルコキ
シ基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下で例え
ば塩化メチレンのように溶剤中での三臭化硼素により、
又はピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により、或い
は水又は酢酸中での臭化水素酸若しくは塩酸により還流
下にヒドロキシル基まで変換することができる。 h)上記化合物の任意のアルキルチオ又はアリールチオ
基は所望ならば当業者に知られた通常の条件下で、例え
ば過酢酸又はメタクロル過安息香酸のような過酸により
或いはオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、
例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶剤中で室
温にて対応のスルホキシド又はスルホン基まで変換する
ことができる。スルホキシド基の形成は、アルキルチオ
又はアリールチオ基を有する化合物と例えば特に過酸の
ような試薬との当モル混合物により促進することができ
る。スルホン基の形成は、アルキルチオ又はアリールチ
オ基を有する化合物と過剰の例えば特に過酸のような試
薬との混合物により促進することができる。 i)上記化合物の任意のスルフィド、スルホキシド又は
スルホン基は所望ならば対応のスルホキシム基まで変換
して、R2又はR3が式:
造することもできる。スルホキシイミン基を有する化合
物の限定はしないが製造例を下記に示す。例えばN−
(アリールスルホニル)スルホキシイミンのような化合
物を製造する場合、及びX’により示されるアリール基
がトルエン基である場合、スルホキシイミンは対応のス
ルホキシド(即ち−S(O)CH3)に対する窒化パラ
トルエンスルホン酸の、好ましくは次の文献に示される
ような銅の存在下での作用により得ることができる。
J.A.C.S.、第95巻、第4287頁(1973)、C.
R.ジョンソン等。 さらに使用される他の方法は、例
えばクロラミン「T」の作用によりスルフィドから作成
されたN−トシルスルフィルイミンを例えば次亜塩素酸
ナトリウムのような酸化剤で、例えば次の文献に示され
るような相転移条件にて処理することからなっている。
ジャーナル・オーガニック・ケミストリー、第49巻、第
2282頁(1984)、K.アクタガワ等。 j)上記化合物の任意のアルコール基は所望ならば当業
者に知られた通常の条件下で酸化して、例えば酸化マン
ガンの作用によりアルデヒド又は酸基まで変換してアル
デヒドを得、又はジョーンズ試薬の作用により変換して
酸を得ることができる。 k)上記化合物の任意のニトリル基は所望ならば当業者
に知られた通常の条件下で、例えば下記する論文に記載
された方法に示すようにニトリル基に対するトリアルキ
ル錫アジドのような金属アジドの環式付加によってテト
ラゾールまで変換することができる。ジャーナル・オー
ガノメタリック・ケミストリー、第33巻、第337 頁(19
71)、S.コジマ等。 l)式(IB)の化合物における任意の光学活性型は、
当業者に知られた常法にしたがいラセミ体の分割によっ
て製造することができる。ホルミル基からカルバモイル
基への及びカルバモイル基からニトリル基への変換反応
は、当業者に知られた通常の条件に従って行なわれる。
これら反応、並びにニトリル基からテトラゾールへの変
換は、好ましくはこれら置換基が−YB により示しうる
ビフェニル置換基のα位置に支持される場合に行なわれ
る。
その付加塩は有用な薬理学的性質を有する。これら化合
物はアンジオテンシンII受容体に関し拮抗性を有すると
共に、アンジオテンシンIIの作用、特に心臓収縮作用及
び筋細胞のレベルにおける栄養作用の阻止剤となる。
症、心不全症、腎不全症の治療、及び狭窄症の血管形成
術後の再発予防に使用することができる。さらに、これ
らは或る種の胃腸障害及び産婦人科障害の処置、特に子
宮レベルにおける弛緩作用に使用することもできる。本
発明の化合物は、活性成分とし上記の化合物の少なくと
も1種を含有する医薬組成物として提供される。これら
医薬組成物は舌下ルート又は経腸ルートにより又は非経
口ル−トにより或いは皮膚及び粘膜に対する局部塗布と
しての局部ルートにより投与することができる。これら
組成物は固体又は液体とすることができ、現在人間医薬
中に例えば普通錠又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、
注射製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエアロゾル製剤で
使用される全ゆる医薬形態にて提供することができる。
これらは常法に従って作成される。活性成分は、これら
医薬組成物中に一般に用いられる例えばタルク、アラビ
ヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
ア脂、水性又は非水性ベヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、並びに保存料のような賦形薬と
共に混入することができる。供用する化合物、処置する
患者及び問題とする症状に応じて変動しうる通常の投与
量は、例えば経口ル−トにて成人につき毎日1〜100
mgとすることができる。
り、例えばヨーロッパ特許EP168,950号公報に示され
たように製造することができる。式(II)の出発化合物
は特に新規な製造方法により製造することができ、従っ
て本発明はさらに上記式(II)の出発化合物の新規な製
造方法に関し、この方法は、式(IIa):
の存在し得る反応性官能基は保護基により保護されてい
てよい]の化合物を還元剤の作用にかけて式(IIb):
得、これを式(IIc):
存在し得る反応性官能基は保護基により保護されていて
よく、Wはヒドロキシル基又はハロゲン原子を示す]の
化合物の作用にかけて式(IId):
合物を得、これを式(IIe): R3B’−SH (IIe) [式中、R3B’はR3Bにつき上に記載の意味を有し、そ
の存在し得る反応性官能基は保護基により保護されてい
てよい]の化合物と反応させて式(IIf):
る]の化合物を得、これを環化反応にかけて式(II)の
化合物を得、式(II)の化合物を所望ならば及び必要に
応じて次の反応: a)保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 b)無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 c)酸官能基のエステル化反応、 d)エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 e)シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 f)カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 g)アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 h)アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 i)スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 j)アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 k)ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 l)ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 m)ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、
(n)カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする(このように得られる式(II)の化合物は全
ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマ
ー型異性体の形態にあり得る)。
は、上記の方法は次のように行なわれる。式(IIB)の
化合物を得るための式(IIa)のオキシムの還元は当業
者に知られた常法にしたがい、例えばアルミニウムに対
する塩化第二水銀の作用によるような通常の条件下で作
成されたアルミニウムアマルガムによって行なうことが
できる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン若しく
はトルエンのような溶剤中で好ましくは約50℃の温度
で行なわれる。Wが好ましくは塩素原子を示すがさらに
臭素原子をも示しうる式(IIC)の化合物の上記で得ら
れた式(IIb)のアミンに対する付加は当業者に知られ
た方法にしたがい、例えばピリジン又はトリエチルアミ
ンのような塩基の存在下に行なうことができる。この反
応は、好ましくは約0℃の温度で行なわれる;このよう
に得られた式(IId)のアミドに対する式(IIf)の化合
物を得るための式(IIe)の硫黄誘導体の付加は、例え
ば式(IId)のアミドを例えばエタノール若しくはメタ
ノールのような溶剤に溶解し、次いで例えばトリエチル
アミンのような塩基と式(IIe)の化合物とを好ましく
は撹拌下に室温にて順次に添加しながら行なわれる。こ
のように得られた式(IIf)の化合物から式(II)の化
合物への環化反応は、例えばジクロメタン、ジクロルエ
タン若しくはさらにクロルホルムのような溶媒中で行な
うことができる。この反応は、例えば予めジクロルメタ
ンに溶解させた五塩化燐(PCl5)の存在下に約−7
8℃の温度で例えばピリジン若しくはジメチルアミノピ
リジンのような塩基の存在下に行なうことができる。こ
の反応は、撹拌下に室温で行なうことができる。このよ
うに得られた式(II)の化合物は上記反応の1つ若しく
はそれ以上にかけることができ、これら反応は式(IV)
の化合物につき上記したと同じ条件下で行なうことがで
きる。式(IIa)の化合物は、例えば名称8930とし
てランカスター社から市販入手しうる製品の形態で見ら
れるエチルイソニトロソシアノアセテートとすることが
できる。式(III) の出発化合物は市販入手することがで
き、或いは当業者に知られた常法により製造することが
できる。
は、式(IIIa):
製品の形態で見られるイオド安息香酸メチル)を式(II
Ib):
品の形態で見られるイオドトルエン)の作用にかけるこ
とからなり、この反応は例えば粉末化銅の存在下に約1
00〜300℃の温度で行なって式(IIIC):
らば当業者に知られた標準法により或いは例えば上記の
酸若しくはアルカリ加水分解によりアルキル基から遊離
させることができ、これをメチル基につき当業者に知ら
れた標準法によって例えば四塩化炭素中でのn−ブロモ
スクシンイミドの作用により臭素化反応にかけることが
できる。
記載されており、特に米国特許第4,880,804 号又は例え
ば文献ケミストリー・アンド・インダストリー、1987年
9月7日、ハワード及びコルクフーン、第612〜617頁に
例が示されている。 最後に本発明の主題は、新規な工
業製品としての及び特に式(I)の化合物を製造するの
に必要な中間化合物としてのR1’がメチル基を示さな
い式(II)の化合物である。
を説明する。
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル工程A :アミノシアノ酢酸エチル 水中の5%塩化第二水銀の溶液40mlにおける4gの
アルミニウムを2分間撹拌し、次いでデカントし、水洗
し(30mlで2回)、次いでテトラヒドロフランで洗
浄した。150mlのテトラヒドロフランを添加し、次
いでテトラヒドロフラン60mlにおける10gの酢酸
シアノ−(ヒドロキシイミノ)−エチルの溶液を3分間
かけて導入した。温度を60℃未満であるが47℃より
高く維持した。15分間の撹拌の後、反応媒体を濾過
し、不溶部分をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を
減圧下で蒸発させて7gの所望の生成物を得、これを次
の工程にそのまま使用した。工程B :シアノ−[(1−オキソ−ペンチル)−アミ
ノ]−酢酸エチル 4.244mlのピリジン、次いで30分間かけて6.
31mlの塩化ペンタノイルを塩化メチレン100ml
における上記工程Aで得られた6.71gの生成物の0
℃で撹拌された溶液に添加し、その際6℃未満の温度を
維持した。次いで混合物を減圧下で蒸発乾固させ、過剰
のピリジンをトルエンで同伴させ、残留物を塩化メチレ
ン200mlに溶解し、水で2回洗浄し、次いで再び減
圧下に蒸発させた。得られた残留物をイソプロメピルエ
ーテル中でペースト化して8.4gの所望の生成物を回
収した(M.p.=88℃)。
−2−[(1−オキソ−ペンチル)−アミノ]−プロペ
ン酸エチル 0.76mlのトリエチルアミンと8mlのエタンジオ
ールとを、エタノール250mlにおける工程Bで得ら
れた11.6gの生成物の溶液に添加した。この混合物
を室温で4〜5日間にわたり撹拌すると共に、毎日8m
lのエタンチオールをもはや出発物質が存在しなくなる
まで添加した。減圧下で蒸発乾固させた後、残留物をエ
ーテル中でペースト化して10.8gの所望の生成物を
得た(M.p.=110℃)。期待された生成物1.2
gの第2ロットがペースト化用母液から回収された。工程D :2−ブチル−4−(エチルチオ)−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸エチル 塩化メチレン10ml中の溶液における1.96gのジ
メチルアミノピリジン、次いで塩化メチレン20mlに
おける工程Cで得られた生成物2gの溶液を塩化メチレ
ン50mlにおける五塩化燐3.035gの溶液に添加
し、次いで−78℃に冷却した。反応媒体を室温にて1
6時間撹拌し、次いで2000mlの重炭酸ナトリウム
の溶液に注ぎ込み、1時間撹拌し、次いで塩化メチレン
により抽出した。抽出物を塩化ナトリウムで飽和された
水により洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に蒸発
乾固させた。2.6gの残留物が得られ、これをシリカ
上でクロマトグラフにかけた(溶出剤:塩化メチレン−
アセトン(9−1))。1.24gの所望の生成物が得ら
れた。
オ)−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル工程A :3−アミノ−2−[(1−オキソ−ペンチル)−
アミノ]−3−(フェニルチオ)−プロピオン酸エチル 製造例1の工程Cにおけると同様に製造例1の工程Bで
得られた3gの生成物から出発して操作を行ない、2.
9mlのチオフェノールを使用し、次いで16時間後に
さらに1.45mlのチオフェノールを添加し、撹拌を
さらに48時間行なって3.92gの所望の生成物を
得、これをイソプロピルエーテル中でペースト化した後
に単離した。M.p.=115 ℃。 工程B :2−ブチル−4−(フェニルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチル 上記工程Aで得られた322mgの生成物から出発し、
製造例1の工程Dにおけると同様に操作を行なった。シ
リカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン
−アセトン(9−1))の後、210mgの所望の生成物
が得られた。M.p.=74 ℃。
ル−1H−イミダゾール−5−メタノール トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの1.2
M溶液11.64mlを−70℃で10分間かけて塩
化メチレン100mlにおける4−(エチルチオ)−2
−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル
(塩化ペンタノイルの代りに塩化アセチルを工程Bで用
いて製造例1における様に得られる)1gの溶液に添加
した。この混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで1m
lの水を添加して加水分解させた。15分間撹拌した
後、濾過し、不溶部分を20mlの塩化メチレンで洗浄
し、次いで20mlの塩化メチレン−メタノール混液
(9−1)で5回洗浄した。乾燥後、濾液を減圧下で乾
燥させた。残留物(760mg)を7.6mlの塩化メ
チレン中でペースト化させて614mgの期待の生成物
を得た。M.p.=153 ℃。IRスペクトル : 不存在 C=O 吸収OH/NH複素領域 ヘテロ芳香族 1582cm-1−1524cm-1
オ)−1H−イミダゾール−5−メタノール 製造例1で得られた500mgの生成物から出発して製
造例3におけると同様に操作を行ない、このようにして
320mgの所望の生成物が得られた。M.p.=12
8/130 ℃。NMRスペクトル :DMSOCH 3 −(CH2)3 0.91(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.37(m) −1.68(m) S−CH2−CH 3 1.18(t) S−CH 2−CH3 3.09(m) HO−C(=)−CH 2−OH 4.64(s) 、4.56
4−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフェニ
ル)−2−カルボン酸メチル ジメチルホルムアミド3ml中の溶液における製造例3
で得られた300mgの生成 物を、ジメチルホルムアミド5mlによるナトリウムメ
チラート95mgの懸濁物に添加した。この混合物を室
温で20分間撹拌し、次いでジメチルホルロアミド5m
l中の溶液における19gの4’−(ブロモメチル)−
(1,1’−ビフェニル)−2−カルボン酸メチルを添
加し、撹拌を室温にて1時間行ない、次いで混合物を1
00mlの水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、抽出物
を塩化ナトリウムで飽和された水により洗浄し、脱水
し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物(1.5
g)をシリカ上でのクロマトグラフ(溶出剤:塩化メチ
レン−酢酸エチル−メタノール(5−4−1))にかけ
た。390mgの所望の生成物(M.p.=150℃)
及び165mgの実施例3の生成物が得られた。 NMRスペクトル :CDCl3 250 MHz S−CH2−CH 3 1.14(t) S−CH 2−CH3 2.42(q)CH 2 −OH 4.74(s)CH 3 (−N)(=N) 2.37(s) N−CH 2−C6H4 5.28(s) CO2 −CH 3 3.63(s) 芳香族 7.03−7.84
4−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフェニ
ル)−2−カルボン酸 実施例1で得られた300mgの生成物と15mlのエ
タノール及び0.75mlの2N水酸化ナトリウム溶液
との溶液を還流下に7時間撹拌した。この混合物を冷却
し、次いで0.75mlの2N塩酸の添加により中和
し、次いで減圧下に蒸発乾固させた。撹拌を2mlの水
と共に15分間行ない、次いで分離を行なって255m
gの生成物を得、その100mgを0.5mlの水を含
有する10mlのイソプロパノールから再結晶化させ
た。80mgの所望の生成物が得られた。M.p.=2
05℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(−N)(=N) 2.28(s)CH 2 −OH 4.40(s) CH2−OH 4.77(s) N−CH 2−C6H4 5.30(s) S−CH2−CH 3 1.05(t) S−CH 2−CH3 2.41(q) CO2 H 12.70 芳香族 7.04−7.72
5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフェニ
ル)−2−カルボン酸メチル 実施例1におけると同様にクロマトグラフィーにより所
望の生成物を得た。165mgの生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(−N)(=N) 2.35(s) S−CH2−CH 3 1.22(t) S−CH 2−CH3 2.81(q)CH 2 −C6H4 5.26(s)CH 2 −OH 4.64(s) CO2CH3 3.64(s) 芳香族 7.02−7.84
5−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−1H−イミダ
ゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフェニ
ル)−2−カルボン酸 実施例3で得られた170mgの生成物から出発して、
実施例2におけると同様に操作を行なった。70mgの
所望の生成物が得られ、酢酸エチル中でペースト化させ
た後に単離した。M.p.=250℃。 NMRスペクトル:DMSO 300 MHzCH 3 −(−N)(=N) 2.19(s) S−CH 2−CH3 2.70(q) S−CH2−CH 3 1.14(t)CH 2 −OH 4.44(s) CO2−CH3 5.15(m)CH 2 −C6H4 5.28(s) 芳香族 7.09−7.70
オ)−1−[[2’−(メトキシカルボニル)−(1,
1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチル 257mgの製造例1で得られた生成物と340mgの
4’−(ブロモメチル)−(1,1’−ビフェニル)−
2−カルボン酸メチルと180mgの炭酸カリウムと2
0mlのジメチルホルムアミドとを還流下に24時間撹
拌した。100mlの酢酸エチルで抽出を4回行ない、
抽出物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、脱水し、
次いで減圧下に蒸発乾固させた。残留物(500mg)
をシリカ上でのクロマトグラフ(溶出剤:エッセンスg
−酢酸エチル(8−2))にかけた。258mgの所望の
生成物が得られた。
ボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチ
ル]−4−(エチルチオ)−1H−イミダゾール−5−
カルボン酸 実施例5で得られた250mgの生成物から出発して、
実施例2におけると同様に操作を行なった。180mg
の生成物が得られ、これを10mlのアセトンから再結
晶化させた。88mgの所望の生成物が回収された。
M.p.=196℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −CH2−CH2 0.82(t) CH3−CH 2−CH 2−CH2 1.30−1.55(m)CH 2 −C(=)(−) 2.62 S−CH2−CH 3 1.30(t) S−CH 2−CH3 3.07(q) N−CH 2−C6H4 5.59(s) 芳香族H 7.04−7.71
[(1,1−ジメチル−エトキシ)−カルボニル]−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−4
−(エチルチオ)−1H−イミダゾール−5−カルボン
酸エチル 製造例1で得られた200mgの生成物から出発し、4
05mgの4’−(ブロモメチル)−(1,1’−ビフ
ェニル)−2−カルボン酸t−ブチルを用いて、実施例
5におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロ
マトグラフィー(溶出剤:エッセンスg−塩化メチレン
−酢酸エチル(50−45−5)) の後、325mgの
所望の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 ppmCH 3 −CH2−CH2−CH2 0.91(t) S−CH2−CH 3、CO2−CH 3 1.3 −1.43 CH3−CH 2−CH2−CH2 CH 2 −CH2−C= 1.7(m) CH2−CH 2−C= 2.65(t) S−CH 2−CH3 3.21(q) C(=O)−O−CH2−CH3 4.26(q) N−CH 2−C6H4 5.27(s) 芳香族 7.02−7.77
ボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチ
ル]−4−(エチルチオ)−1H−イミダゾール−5−
カルボン酸 実施例7で得られた325mgの生成物と3mlの塩化
メチレン及び1.1mlのトリフルオロ酢酸とを2時間
撹拌した。この混合物を蒸発乾固させ、5mlのトルエ
ンで3回同伴させて183mgの粗生成物を得た。M.
p.=156℃。熱塩化メチレン2mlに溶解させると
共に2mlのイソプロピルエーテルを添加して得られた
再結晶化の後に120mgの所望の生成物を得た。M.
p.=156℃。 C26H30N2O4Sに関する分析=466.6 C H N S %計算値 66.93 6.48 6.0 6.87 %実測値 66.50 6.4 5.8 6.80 NMRスペクトル :CDCl3 CH 3 −CH2 0.83(t) CH3−(CH 2)2 − 約1.30マスクド、1.57(m) C(=)−CH 2 2.66(t) 2 −CH 3−CH2 1.21(t) CO2Et及びS−t 1.31(t) S−CH 2 3.10(q) CO2−CH 2−CH3 4.17(q) N−CH 2−C6H4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.71
オ)−1−[[(4−メトキシ−カルボニル)−フェニ
ル]−メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
エチル ジメチルホルムアミド4mlに分散させた油中の50%
水素化ナトリウム20.6mgと、ジメチルホルムアミ
ド1mlにおける製造例1で得られた100mgの生成
物の溶液とを30分間撹拌した。次いで107.1mgの
4−(ブロモメチル)−安息香酸メチルを添加した。媒
体を還流下に5時間撹拌し、水中に注ぎ込み、さらに酢
酸エチルで抽出した。抽出物を洗浄し、脱水し、次いで
減圧下に蒸発乾固させた。177mgの所望の生成物が
得られた。
ボキシ−フェニル)−メチル]−4−(エチルチオ)−
1H−イミダゾール−5−カルボン酸 実施例9で得られた117mgの生成物から出発して、
実施例2におけると同様に操作を行なった。60mgの
粗生成物が得られ、これをアセトンから再結晶化させ、
このようにして35mgの所望の生成物を回収した。
M.p.=168℃。
(エチルチオ)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフ
ェニル)−2−カルボン酸メチル 製造例4で得られた2.35gの生成物から出発し、
3.99gの4’−(ブロモメチル)−(1,1’−ビ
フェニル)−2−カルボン酸メチルを用いて実施例1に
おけると同様に操作を行なった。6.3gの生成物が得
られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ(溶出剤:塩
化メチレン−アセトン(5−5))にかけた。609mg
の所望の生成物と2.48gの実施例13に対応する生
成物とが得られた。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3 0.88(t) CH3−(CH 2)2 −CH2 1.35(m) 1.69(m) C(=N)(−N)−CH 2 2.63(m) S−CH2−CH3 1.22(t) 、1.83(q) CH 2 −OH 4.62(s) CO2−CH 3 3.63(s) CH 2 −C6H4 5.27(s) 芳香族 7.01−7.84
(エチルチオ)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフ
ェニル)−2−カルボン酸 実施例11で得られた200mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。176
mgの生成物が得られ、これを0.5mlの水を含有す
る2.1mlのイソプロパノールから再結晶化させた。
154mgの所望の生成物が回収された。M.p.=2
08℃。
(エチルチオ)−4−(ヒドロキシメチル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフ
ェニル)−2−カルボン酸メチル 実施例11のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。2.48gの所望の生成物が得られた。M.p.=
110℃。
(エチルチオ)−5−(ヒドロキシメチル)−1H−イ
ミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビフ
ェニル)−2−カルボン酸 実施例13で得られた163mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。130
mgの生成物が得られ、これを1.5mlのイソプロパ
ノールと0.5mlの水とから再結晶化させた。26m
gの所望の生成物が回収された。M.p.=160℃。 C24H28N2O3Sに関する分析=424.57 C H N S %計算値 67.89 6.64 6.59 7.55 %実測値 66.8 6.7 6.5 7.80 NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)3 0.82(t) CH3−(CH 2)2 −CH2 1.27(m) 1.52(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.50(マスクド) N−CH 2−C6H4 5.27(s、l) S−CH2−CH3 1.14(t) −2.70(q) CH 2 −OH 4.44(s、l) 移動性1H 5.20(m、ワイド) 芳香族 7.02−7.60
ルフィニル)−1−[[2’−(メトキシカルボニル)−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例5で得られた500mgの生成物と5mlの塩化
メチレン及び215mgのメタクロル過安息香酸とを室
温にて2時間撹拌した。この混合物を50mlの水に注
ぎ込み、50mlの塩化メチレンで3回抽出し、抽出物
を脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾固させた。残留物
(675mg)をシリカ上でのクロマトグラフィー(溶
出剤:塩化メチレン−アセトン(6−4))にかけた。4
00mgの所望の生成物が得られた。IRスペクトル :CHCl3 S=O 1038cm-1 C(=O) 1716cm-1 NMRスペクトル :CDCl3 250 MHz C(=O)−O−CH2−CH 3 1.32(t) 、1.35(t) S(=O)−CH2−CH 3 1.32(t) 、1.35(t) S(=O)−CH 2−CH3 3.20 CO2−CH 3 3.63(d) CO2Et 4.32(q) N−CH 2−C6H4 5.6(AB) CH 3 −(CH2)2−CH2 0.89(t) CH2−(CH 2)2−CH2 1.4(m) 1.72(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.74(m) 芳香族 7.02−7.84
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(エチルスルフィニル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボン酸 実施例15で得られた0.2gの生成物から出発して、
実施例2におけると同様に操作を行なった。154mg
の生成物が得られ、これをイソプロパノール−水の混液
(3−7)から再結晶化させた。100mgの所望の生
成物が回収された。M.p.=186℃。
ルホニル)−1−[[(2’−メトキシカルボニル)−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル)−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例15で得られた220mgの生成物から出発し、
120mgのメタクロル過安息香酸を用いて実施例15
におけると同様に操作を行なった。400mgの粗生成
物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー
(溶出剤:塩化メチレン−酢酸エチル(7−3))にかけ
た。209mgの所望の生成物が得られた。
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(エチルスルホニル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボン酸 実施例17で得られた304mgの生成物から出発し、
実施例2におけると同様に操作を行なった。210mg
の生成物が得られ、これを2mlのイソプロパノールと
6mlの水との混液から再結晶化させた。111mgの
所望の生成物が回収された。M.p.=192℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)2−CH2 0.82(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.27(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.54(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.66(t) S−CH2−CH 3 1.20(t) N−CH 2−C6H4 5.55(s、l) 芳香族 7.10−7.72
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−4−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−5−カルボン酸エチル 製造例2で得られた165mgの生成物から出発し、実
施例5におけると同様に操作を行なった。410mgの
生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィ
ー(溶出剤:塩化メチレン−酢酸エチル(95−5))に
かけて163mgの所望の生成物と102mgの実施例
23の生成物とを回収した。CH 3 −(CH2)2−CH2 0.86(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.33(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.62(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.63(t) CO2Et 1.27(t) 4.25(q) CO2Me 3.62(s) N−CH 2−C6H4 5.58(s) 芳香族 7.03−7.82
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−
5−カルボン酸 実施例19で得られた122mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。101
mgの生成物が得られ、これを2mlのイソプロパノー
ルと0.4mlの水とから再結晶化させた。86mgの
所望の生成物が回収された。M.p.=155 ℃。
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−4−(メチルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチル 0.6gの2−ブチル−4−(メチルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチル(エタンジオールの
代りにメタンジオールを用いて製造例1の工程C及びD
に示したように作成)から出発し、907mgの4’−
(ブロモメチル)−(1,1’−ビフェニル)−2−カ
ルボン酸メチルを用いて実施例5におけると同様に操作
を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出
剤:塩化メチレン−酢酸エチル(97−3))の後、0.
8gの所望の生成物が得られた。NMRスペクトル:C
DCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3 − 0.83(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.38(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.67(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.67(t) S−CH3 2.61(s) CO2Et 1.3(t) 4.28(q) CO2Me 3.62(s) N−CH 2−C6H4 5.57(s) 芳香族 7.03−7.82
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−5
−カルボン酸 実施例21で得られた505mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。395
mgの生成物が得られ、これを12mlのイソプロパノー
ルと8mlの水との混液から再結晶化させた。305m
gの所望の生成物が回収された。M.p.=220℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.82(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.23−1.54(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.63(t) S−CH3 2.46(s) N−CH 2−C6H4 5.6(s) 芳香族 7.04−7.70 移動性1H 12.74(s)
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−5−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−4−カルボン酸エチル 実施例19におけると同様に操作を行なって、クロマト
グラフィーの後に102mgの所望の生成物を回収し
た。
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−5−(フェニルチオ)−1H−イミダゾール−
4−カルボン酸 実施例23で得られた160mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。146
mgの生成物が得られ、これを3mlのイソプロパノー
ルと0.6mlの水との混液から再結晶化させた。11
3mgの所望の生成物が回収された。M.p.=214
℃。 NMRスペクトル:DMSO 300 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.82(t) CH3−CH 2−(CH2)2− 1.28(m) CH3−(CH2)−CH 2−CH2− 1.55(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.64(m) N−CH 2−C6H4 5.31(s、l) 芳香族 6.96−7.71
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−5−(フェニルスルホニル)−
1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例19で得られた264mgの生成物から出発し
て、実施例17におけると同様に操作を行なった。シリ
カ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン−
酢酸エチル(95−5))の後、176mgの所望の生成
物が得られた。IRスペクトル:CHCl3 C=O 1719cm-1 芳香族+複素環 1598、1575、1518、1491、1482cm-1 SO2 1327cm-1 1155cm-1 NMRスペクトル :CDCl3 300 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.86(t) CH3−CH 2−(CH2)3− 1.31(m) CH3−CH2−CH 2−CH2− 1.62(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.66(m) CO2Et 1.31−4.33(q) CO2Me 3.61(s) N−CH 2−C6H4 5.42(s) 芳香族 7.04−8.08
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボン酸 実施例25で得られた150mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、110mgの所望
の生成物が得られた。M.p.=140℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.78(t) CH3−CH 2−(CH2)2− 1.23(m) CH3−CH2−CH 2−CH2− 1.46(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.58(m) N−CH 2−C6H4 5.44(s) 芳香族 7.10−7.95
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−4−(フェニルスルフィニル)
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例19で得られた264mgの生成物から出発し、
101mgのメタクロル過安息香酸を用いて実施例15
におけると同様に操作を行なった。シリカ上でのクロマ
トグラフィー(溶出剤:塩化メチレン−酢酸エチル(9
−1))の後、160mgの所望の生成物が得られた。IRスペクトル :CHCl3 C=O 1716cm-1 芳香族+複素環 1600、1515、1484cm-1 SO−−>O 1036cm-1 NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.84(t) CH2−CH 2−(CH2)2− 1.27(m) CH3−CH2−CH 2−CH2− 1.60(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.67(m) CO2Et 1.37(t) −4.36(q) CO2Me 3.62(s) 芳香族 6.98−7.83
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(フェニルスルフィニル)−1H−イミダ
ゾール−5−カルボン酸 実施例27で得られた138mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。水性イ
ソプロパノールからの再結晶化の後、106mgの所望
の生成物が得られた。M.p.=195℃。 C28H26N2O5Sに関する分析=502.59 C H N S %計算値 66.91 5.21 5.57 6.37 %実測値 66.4 5.1 5.5 6.20 IRスペクトル :一般的吸収NH/OH3340-1 C=O 1695cm-1 芳香族+複素環 1597、1580、 1520 、1487cm-1 S=O 1025cm-1 NMRスペクトル :DMSO 250 MHz CH3−(CH2)3− 0.75(t) CH2−CH2−(CH 2)2− 1.19(m) CH3−CH2−CH 2−CH2− 1.43(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.59(m) N−CH 2−C6H4 5.65(A 、B 系) 芳香族 7.05−7.70
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−5−(フェニルスルホニル)−
1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル 実施例23で得られた264mgの生成物から出発し、
242mgの85%メタクロル過安息香酸を用いて実施
例25におけると同様に操作を行なった。シリカ上での
クロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン−酢酸エチ
ル(9−1))の後、216mgの所望の生成物が得られ
た。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.87(t) CH3−CH 2−(CH2)2− 1.34(m) CH3−CH2−CH 2−CH2− 1.66(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.65(m) N−CH 2−C6H4 5.63(s) CO2CH3 3.66(s) CO2Et 1.42(t) 4.46(q) 芳香族H 6.88−7.87IRスペクトル :CHCl3 C=O 1728cm-1 芳香族+複素環 1597、1585、1565、1518、1499cm-1 SO2 1130cm-1 1149cm-1
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−5−(フェニルスルホニル)−1H−イミダゾ
ール−4−カルボン酸 実施例29で得られた190mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。160
mgの生成物が得られ、これを水性メタノールから再結
晶化させて135mgの所望の生成物を回収した。。
M.p.=155℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)3− 0.78(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.24−1.51(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.56(m) N−CH 2−C6H4 5.58(s) 芳香族 6.82−7.89
施例に記載した生成物の他に、上記式(I)に対応する
化合物:ここでR1 はメチル基を示し;YはCH2 基に
結合していないフェニル基のオルト位置が遊離若しくは
エステル化カルボキシ基又はテトラゾリル基により置換
されたビフェニル基を示し;R2 及びR3 は同一若しく
は異なるものであって次の基から選択される:メルカプ
ト、メチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、アリルチ
オ、フルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
2,2,2−トリフルオロエチルチオ、3,3,3−ト
リフルオロプロピルチオ、ビニルチオ、2−フルオロエ
チルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、4−ヒドロキ
シベンジルチオ、4−(トリフルオロメチル)−ベンジ
ルチオ、2−ピリジルチオ、(2−ピリジル)−メチル
チオ、(4−メチル−1−ピペニジニル)−メチルチ
オ、2−(4−モルホリニル)−エチルチオ、2−[4
−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−エ
チルチオ、2−(ベンジルオキシ)−エチルチオ、2−
メトキシエチルチオ、アミノメチルチオ、2−アミノエ
チルチオ(メチルアミノ)メチルチオ、(ジエチルアミ
ノ)メチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、2−ヒドロキ
シエチルチオ、カルボキシメチルチオ、(エトキシカオ
ルボニル)メチルチオ、(t−ブトキシカルボニル)メ
チルチオ、2−カルボキシエチルチオ、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニル、フェニルスルフィニル、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、クロルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、アミノスルホニル、フルオロメチルスル
ホニル、2−(トリメチルシリル)−エチルスルホニ
ル、2−フルオロエチルスルホニル、カルボキシ、エト
キシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチ
ル、アセトキシメチル、N−トリルメチル−スルホンイ
ミドイル若しくはN−トシルフェニルスルホンイミドイ
ルは本発明の範囲内で得られる化合物を構成する。
(エチルスルフィニル)−4−(ヒドロキシメチル)−
1H−イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,
1’−ビフェニル)−2−カルボン酸メチル 塩化メチレン7.5mlにおける実施例13で得られた
500mgの生成物と239mgのメタクロル過安息香
酸とから出発し、実施例15におけると同様に操作を行
なった。287mgの期待の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 CH 2 −OH 4.78(s) S(=O)−CH 2−CH3 2.51(m) 及び3.12(m) S(=O)−CH2−CH 3 1.13 CH2−(CH2)2−CH 3 0.93(t) CH2−(CH 2)2−CH3 1.40(m) 1.74(m) CH 2 −(CH2)2−CH3 2.70(t) N−CH 2−C6H4 5.23(d、J=16.5)5.46(d 、J=16.5) CO2−CH 3 3.67(s) 芳香族 7.05−7.87
(エチルスルフィニル)−4−(ヒドロキシメチル)−
1H−イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,
1’−ビフェニル)−2−カルボン酸 実施例31で得られた287mgの生成物から出発し、
実施例2におけると同様に操作を行なった。170mg
の期待の生成物が得られた。M.p.=240℃。 C24H28N2O4Sに関する分析=440.27 C H N S %計算値 65.40 6.40 6.36 7.26 %実測値 65.5 6.4 6.5 7.40 NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 2 −OH 4.49 S(=O)−CH 2−CH3 2.75(m) 及び3.06(m) S(=O)−CH2−CH 3 1.01(t) N−CH 2−C6H4 5.54(m) CH2−(CH2)2−CH 3 0.84(t) CH2−(CH 2)2−CH3 1.3(m) 1.57(m)CH 2 −(CH2)2−CH3 2.65(t) 芳香族 7.12−7.74
(エチルスルホニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1
H−イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’
−ビフェニル)−2−カルボン酸メチル 塩化メチレン5mlにおける実施例13で得られた50
0mgの生成物と474mgのメタクロル過安息香酸と
から出発し、実施例15におけると同様に操作を行なっ
た。328mgの期待の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 CH 2 −OH 4.79(s) S(=O)(=O)−CH 2−CH3 2.79(q) S(=O)(=O)−CH2−CH 3 1.13(t) CH2−(CH2)2−CH 3 0.94(t) CH2−(CH 2)2−CH3 1.42(m) 1.78(m) CH 2 −(CH2)2−CH3 2.75(t) N−CH 2−C6H4 5.49(s) CO2−CH3 3.67(s) 芳香族 7.04−7.85
(エチルスルホニル)−4−(ヒドロキシメチル)−1
H−イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’
−ビフェニル)−2−カルボン酸 実施例33で得られた300mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。160
mgの期待の生成物が得られた。M.p.=210℃。 C24H28N2O5Sに関する分析=456.27 C H N S %計算値 63.17 6.18 6.13 7.02 %実測値 63.5 6.2 6.2 7.0 NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 2 −OH 4.61(s) S(=O)(=O)−CH 2−CH3 2.89(q) S(=O)(=O)−CH2−CH 3 1.04(t) N−CH 2−C6H4 5.53(s) CH2−(CH2)2−CH 3 0.85(t) CH2−(CH 2)2−CH3 1.31(m) −1.60(m) CH 2 −(CH2)2−CH3 2.74(t) CO2−CH3 3.67(s) 芳香族 7.09−7.74
ルホニル)−1−[[2’−(メトキシカルボニル)−
(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−1
H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例21で得られた244mgの生成物から出発し、
222mgのメタクロル過安息香酸を用いて実施例15
おけると同様に操作を行なった。480mgの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフィー(溶
出剤:塩化メチレン−酢酸エチル(7−3))にかけた。
300mgの所望の生成物が得られた。 IRスペクトル : SO2 1318cm-1−1157cm-1 NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)2−CH2 0.90(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.37(m) −1.68(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.70(m) C(=O)−O−CH2−CH 3 1.37(t) 及び4.37(q) SO2−CH 3 − 3.34(s) N−CH 2−C6H4 5.54(s) CO2Me 3.64(m) 芳香族 7.06−7.85
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(メチルスルホニル)−1H−イミダゾー
ル−5−カルボン酸 実施例35で得られた217mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。210
mgの生成物が得られ、これをイソプロパノールと水と
の混液(80−20)から再結晶化させた。150mg
の所望の生成物が回収された。M.p.=196℃。
シ)−エチルチオ]−2−ブチル−1−[[2’−(メト
キシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−4−イ
ル]−メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸
エチル下記製造に示すように得られる6.49gの4−
[2−(アセチルオキシ)−エチルチオ]−2−ブチル
−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチルと7.5
6gの臭素誘導体とから出発し、実施例5におけると同
様に操作を行なった。10.31gの期待の生成物がシ
リカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン
−アセトン(98−2))の後に得られた。NMRスペクトル :CH 3 −(CH2)2−CH2 0.89(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.33(m) 1.67(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.63(m) CO−CH3 (イミダゾール) 2.08(s) CO2−CH2−CH 3 1.33(t) CO2−CH 2−CH3 4.27(q) S−CH 2−CH2−O−CO− 3.44(t) S−CH2−CH 2−O−CO− 4.39(t) CO2−CH 3 (フェニル) 3.62(s) N−CH2−C6H4 5.55(s) 芳香族 7.02−7.81
(アセチルオキシ)−エチルチオ]−2−ブチル−1H
−イミダゾール−5−カルボン酸エチルの製造 工程A :2−(アセチルオキシ)−エチルチオ 40℃より低い温度にて無水酢酸を55gのメルカプト
エタノールと酢酸における10%硫酸溶液2.2mlと
を含有する混合物に徐々に添加した。この混合物を60
℃まで1時間加熱し、次いで室温にて20分間放置し
た。500mlのエーテルを添加し、次いで水洗し、脱
水し、さらに溶剤を蒸発させた。62〜64℃(16mm
Hg)にて残留物を蒸留した後、75.78gの期待の
生成物が得られた。工程B :3−アミノ−3−(2−アセチルオキシ−エチ
ルチオ)−2−[(1−オキソ−ペンチル)−アミノ]プ
ロペン酸エチル 製造例1の工程Bで得られた14gの生成物を300m
lのエタノールに溶解させ、668mgのトリエチルア
ミンを滴下し、次いで9.52gの上記工程Aで得られ
た生成物を添加した。全体を室温にて5日間にわたり放
置し、溶剤を減圧下で室温にて除去し、油状残留物をイ
ソプロピルエーテルに溶解させ、4℃にて結晶化させ、
分離し、次いで得られた生成物を乾燥した。13.26
gの期待の生成物が得られた。M.p.=84℃。工程C :4−[2−(アセチルオキシ)−エチルチオ]
−2−ブチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸エ
チル 製造例1の工程Dに示したように操作を行ない、工程B
で得られた13.22gの生成物を用いた。6.55g
の期待の生成物が得られた。M.p.=68℃。NMRスペクトル :CH 3 −(CH2)2−CH2 0.93(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.39(m) 1.71(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.71(t) CO2−CH2−CH 3 1.39(t) 4.35(q) S−CH 2−CH2−O−CO− 3.41(m) S−CH2−CH 2−O−CO− 4.35(m) O−CO−CH 3 2.08(s) NH− 9.62
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(2−ヒドロキシ−エチルチオ)−1H−
イミダゾール−5−カルボン酸 実施例37で得られた254.4mgの生成物から出発
して、実施例2におけると同様に操作を行なった。14
7.4mgの粗生成物が得られ、これを2mlのイソプ
ロパノールと1mlの水とから再結晶化させた。このよ
うにして120.7mgの期待の生成物が回収された。
M.p.=194℃。NMRスペクトル :CH 3 −(CH2)2−CH2 0.89(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.36(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.68(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.71(t) C−S−(CH2)2−O 3.30(m) 3.98(m) CO2Me 5.59(s) N−CH 2−C6H4 5.59(s) 芳香族 7.03−7.84
(ヒドロキシメチル)−5−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビ
フェニル)−2−カルボン酸メチル 下記製造例で得られる474mgの生成物と610mg
の臭素誘導体とから出発して実施例1におけると同様に
操作を行ない、シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出
剤:塩化メチレン−酢酸エチル(6−4))の後に530
mgの期待の生成物、即ち4−ヒドロキシメチル−5−
フェニルチオ異性体と実施例41の4−ヒドロキシメチ
ル−5−フェニルチオ異性体に対応する225mgの5
−ヒドロキシメチル−4−フェニルチオ異性体とを得
た。NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)2−CH2 0.88(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.37(m) 1.67(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.65(t) N−CH 2−C6H4 5.15(s) CH2OH 4.77(s) CO2−CH3 3.62(s) 芳香族 6.92−7.55(m) 7.82(dd)
ミダゾール−5−メタノールの製造 製造例2の工程Bで作成された609mgのイミダゾー
ルとトルエンにおける水素化ジイソブチルアルミニウム
の1.2M溶液5mlとを用いて、製造例3におけると
同様に操作を行なった。474mgの期待の生成物が得
られた。M.p.=145℃。
(ヒドロキシメチル)−5−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビ
フェニル)−2−カルボン酸 製造例39で得られた508mgの生成物(5−フェニ
ルチオ異性体)から出発して実施例2におけると同様に
操作を行ない、386mgの期待の生成物を得た。M.
p.=220℃。NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)3 0.82(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.28(m) −1.56(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.60(m) N−CH 2−C6H4 5.17(s) CH2−OH 4.44(d、s 交換後) CO2−H 12.75(m) 芳香族 6.90−7.72
(ヒドロキシメチル)−4−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビ
フェニル)−2−カルボン酸メチル 製造例39のクロマトグラフィーに際し生成物が得られ
た。225mgの所望の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3 0.88(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.35(m) −1.70(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.65(m) N−CH 2−C6H4 5.32(s) CH2−OH 4.60(s) CO2−CH 3 3.62(s) 芳香族 7.00−7.55;7.84(dd)
(ヒドロキシメチル)−4−(フェニルチオ)−1H−
イミダゾール−1−イル]−メチル]−(1,1’−ビ
フェニル)−2−カルボン酸 実施例41で得られた183mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。177
mgの生成物が得られ、これを1.77mlのイソプロ
パノールと0.17mlの水とから再結晶化させた。1
03mgの所望の生成物が回収された。M.p.=21
5℃。 C24H28N2O3Sに関する分析=424.57 C H N S %計算値 71.16 5.97 5.92 6.78 %実測値 72.2 6.1 5.6 6.5 NMRスペクトル :DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2) 0.80(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.26(m) −1.52(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.54(マスクド) N−CH 2−C6H4 5.38(s) CH 2 −OH 4.49(d、s 交換後) CO2−H 12.75(s 、l ) 芳香族 7.10−7.75(m)
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(2−フルオロ−エチルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチル工程A :2−ブチル−1−[[2’−カルボキシ−(1,
1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−4−[2
−ヒドロキシ−エチルチオ]−1H−イミダゾール−5
−カルボン酸エチル 10.17gの実施例37で得られた生成物を50ml
のエタノール中に溶解し、47mlの炭酸カリウム(1
M)をゆっくり添加し、さらに室温にて撹拌を3時間行
なった。1リットルの水を添加し、抽出を酢酸エチルで
行ない、有機抽出物を塩水で洗浄し、脱水し、次いで溶
剤を減圧下に除去した。シリカ上でのクロマトグラフィ
ー(溶出剤:酢酸エチル−塩化メチレン(15−75))
の後、8.3gの期待の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)3 0.90(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.34(m) −1.70(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.64(m) CO2−CH2−CH3 1.34(t) 4.30(q) S−(CH 2)2−O 3.29(m) 4.02(m) CO2−CH 3 3.62(s) N−CH 2−C6H4 5.57(s) 芳香族 7.04−7.82
キシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチ
ル]−4−(2−フルオロ−エチルチオ)−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸エチル 塩化メチレン50mlにおける79.5mgのジエチル
アミノスルフィド三弗化物を−78℃まで冷却した。塩
化メチレン50mlにおける工程Aで得られた2gの生
成物を添加し、温度を室温に戻し、1リットルの冷水を
添加し、次いで酢酸エチルで抽出を行なった。溶剤を減
圧下に除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
(溶出剤:アセトン−塩化メチレン(2−98))にかけ
た。1.06gの期待の生成物が得られた。M.p.=
79℃。NMRスペクトル :CDCl3 CH 3 −(CH2)3 0.90(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.33(m) 1.67(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.63(m) CO2−CH2−CH3 1.33(t) 4.27(q) CO2−CH3 3.62(s) N−CH2−C6H4 5.55(s) S−CH2− 3.51(dt 、J=18及び7) CH2−F 4.70(dt 、J=47及び7) 芳香族 7.03−7.82
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(2−フルオロエチルチオ)−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸 水酸化ナトリウムの2N溶液2.25mlをエタノール
10mlに溶解された実施例43で得られた450mg
の生成物に室温にて添加し、次いで混合物を3日間放置
した。溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を水に溶解し、
2.25mlの塩酸(2M/リットル)を添加した。生
成した沈殿物を濾過し、水洗し、減圧下で乾燥させて3
80mgの期待の生成物を得、これをイソプロパノール
から再結晶化させた。M.p.=185〜186℃。
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(メチルスルフィニル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボン酸エチル 実施例21で得られた1.55gの生成物から出発し、
213mgのメタクロル過安息香酸を用いて実施例15
におけると同様に操作を行なった。1.8gの粗生成物
が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラフ(溶出
剤:塩化メチレン−アセトン(7−3))にかけた。1.
5gの所望の生成物が得られた。NMRスペクトル :CDCl3 250 MHzCH 3 −(CH2)2−CH2 0.90(t) CH3−(CH 2)2−CH2 1.37(m) 1.75(m) CH3−(CH 2)2−CH 2 2.74(t) S(=O−CH3 2.97(s)CH 2 −C6H4 5.61 CO2−CH2−CH3 1.36(t) 4.35(q) CO2Me 3.64(s) 芳香族 7.04−7.84
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(メチルスルフィニル)−1H−イミダゾ
ール−5−カルボン酸 実施例45で得られた380mgの生成物から出発し
て、実施例2におけると同様に操作を行なった。360
mgの生成物が得られ、これを3mlのイソプロパノー
ルと1mlの水との混液から再結晶化させた。300m
gの所望の生成物が得られた。M.p.=208℃。 NMRスペクトル:DMSO 250 MHzCH 3 −(CH2)2−CH2 0.90(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.36(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.70(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.72(m) S(=O)−CH 3 3.01(s) N−CH 2−C6H4 5.69(s) 芳香族 7.05−7.85
(メトキシカルボニル)−(1,1’−ビフェニル)−
4−イル]−メチル]−4−(フェニルメチルチオ)−
1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル及び対応の
5−(フェニルメチルチオ)異性体 下記製造例で得られる172mgの生成物から出発し
て、実施例5におけると同様に操作を行なった。34m
gの生成物が得られ、これをシリカ上でのクロマトグラ
フ(溶出剤:塩化メチレン−酢酸エチル(95−5))に
かけて、250mgの所望の生成物と30mgの対応の
5−フェニルチオ異性体とを回収した。NMRスペクトル :CDCl3 300 MHz 1:4−(フェニルメチルチオ)異性体CH 3 −(CH2)2−CH2 0.91(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.36(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.71(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.67(m) CO2Et 1.29(t) 4.24(q) CO2Me 3.61(s) S−CH 2−C6H4 4.45(d) N−CH 2−C6H4 5.55(s) 芳香族 7.01−7.82 2:5−(フェニルメチルチオ)異性体CH 3 −(CH2)2−CH2 0.87(t) CH3−CH 2−(CH2)2 1.29(m) CH3−CH2−CH 2−CH2 1.54(m) CH3−(CH2)2−CH 2 2.55(m) CO2Et 1.47(t) 4.48(q) CO2Me 3.60(s) S−CH 2−C6H4 4.02(s) N−CH 2−C6H4 4.74(s) 芳香族 6.83−7.82
ルボキシ−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メ
チル]−4−(フェニルメチル)−チオ]−1H−イミ
ダゾール−5−カルボン酸 実施例47で得られた214mgの生成物を4.28m
lのエタノール及び0.78mlのソーダ(2N)に導
入し、この混合物を還流させると共に3時間撹拌した。
減圧下で乾燥させた後、残留物を5mlの水に溶解し、
0.78mlの2N塩酸を添加して中和を行ない、次い
で約15分間にわたり撹拌し、分離し、次いで水により
濯いだ。1mlの熱イソプロパノールとこれに添加され
た0.5mlの水とから再結晶化を行ない、数時間にわ
たり静置した後に分離した。170mgの期待の生成物
が得られた。M.p.=190℃。 ヌジョール中でのIRスペクトル: C=O 1662cm-1 共役 1610cm-1 システム 1574cm-1 +芳香族 1500cm-1
オ)−1−[[2’−シアノ−(1,1’−ビフェニル)
−4−イル]−メチル]−1H−イミダゾール−5−カ
ルボン酸エチル 0.5gの2−ブチル−4−(メチルチオ)−1H−イ
ミダゾール−5−カルボン酸エチルを7.5mlのジメ
チルホルムアミド、0.313gの重炭酸カリウム及び
0.616gの4’−(ブロモメチル)−(1,1’−
ビフェニル)−2−カルボニトリルに導入し、この混合
物を室温にて約24時間放置した。全体を50mlの水
及び50mlの酢酸エチルに注ぎ込み、次いでデカント
し、2x50mlの酢酸エチルで再抽出し、2x100
mlの水で洗浄し、脱水し、濾過し、次いで減圧下に乾
燥させた。クロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン
−酢酸エチル(95−5))及び乾燥の後、0.737g
の期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのIRスペクトル −C=O 2226cm-1 C=O 1690cm-1 芳香族 1600−1597−1560−1509−1500cm-1
オ)−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)
−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−
1H−イミダゾール−5−カルボン酸エチル 実施例49で得られた1gの生成物を20mlのキシレ
ン及び約1.3〜1.7gの窒化トリメチル錫に導入し
た。約115℃の温度にて約40〜48時間の後、混合
物を乾燥させ、50mlの水に溶解し、3x100ml
の塩化メチレンで抽出し、脱水し、濾過し、再び乾燥さ
せた。クロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン−メ
タノール(85−15))及び減圧下での乾燥の後、85
8mgの期待の生成物が得られた。クロロホルム中でのIRスペクトル =C−NH 3410cm-1 C=O 1688cm-1 共役システム 1615−1600−1575cm-1 +芳香族 1538−1509cm-1
オ)−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)
−(1,1’−ビフェニル)−4−イル]−メチル]−
1H−イミダゾール−5−カルボン酸 実施例50で得られた0.9gの生成物を9mlのエタ
ノール中に導入し、2.85mlのソーダ(2N)を添
加した。全体を還流下に約1時間放置し、次いで乾燥さ
せ、7mlの水に溶解し、次いで2.85mlの2N塩
酸を添加した。混合物を濾過し、水洗し、脱水し、23
mlの熱イソプロパノールに溶解させ、25mlの水を
熱いうちに添加し、全体を約0℃にて約48時間放置
し、次いで濾過し、水洗し、さらに乾燥させた。716
mgの期待の生成物が得られた。M.p.=180℃。 ヌジョール中でのIRスペクトル: 芳香族 1608−1516cm-1 複素原子 1482cm-1 実施例52〜113を構成する下表に記載した化合物は
次式:
次の意味1、2、3、4、5及び6を示し、即ち1は−
CO2 Meを示し、2は−COOHを示し、3は−C≡
Nを示し、4は
2 tBuを示す]に相当する。これら生成物は上記に示
したと同じ方法に従って得られた。M.p.℃はこれら
生成物の融点を示す。
実施例114〜143として得られる下記化合物を挙げ
ることができる。
を特徴とする:IRスペクトル (ヌジョール) C=O 1660cm-1 共役 1604cm-1 システム 1574cm-1 +芳香族 1520cm-1 UVスペクトル (EtOH) M:478.56につき 変曲点 225nm ε=28900 変曲点 246nm ε=16500 最大 282nm ε=14700
ル基の窒素原子にメチレン基を介し結合されたビフェニ
ル基により支持されるカルボキシ置換基の位置に適宜塩
形成されたテトラゾール基又は上記の−(CH2 )m1−
S(O)m2−X−R10基、特に次の基を有する。
された。
を構成する上記した式(I)の化合物のうち、好適な化
合物はR2 が−Alk基を示し且つR3 が−S(O)A
lk基を示すもの、並びにR2 が硫黄基、特に−S−A
lk、−S(O)−Alk及び−S(O)2 −Alk若
しくはO−Alk基を示し且つR3 が−COOH若しく
は−CH2 OH基を示し、上記基における−Alk基が
最高4個の炭素原子を有し且つ1個以上のハロゲン原
子、ヒドロキシル基、アミノ基(これ自身も1個若しく
は2個の最高4個の炭素原子を有するアルキル基により
置換されていてよい)、フェニル基(これ自身も最高4
個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルコキシ基、
ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、遊離の、塩形成若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から
選択される基により置換されていてよい)から選択され
る1個以上の基により置換されていてよい線状又は分枝
鎖アルキル基を示すものである。
グネシウム)
組織をトリス50mM緩衝液(pH7.4)中でポリトロン
にて磨砕し、磨砕に続いて30,000Gで15分間に
わたり3回遠心分離し、その間に付着物をトリス緩衝液
(pH7.4)に溶解させた。最後の付着物を培養緩衝
液(トリス20mM、NaCl 135mM、KCl1
0mM、グルコース5mM 、MgCl2 135mM
、KCl 10mM、グルコース5mM、MgCl2
10mM 、PMSF 0.3mM、バシトラシン0.
1mM 、BSA0.2%)に懸濁させた。2mlづつ
のフラクションを血液分解チューブに分割し、I125 ア
ンジオテンシンII(チューブ1本当り25,000DP
M)と試験すべき化合物とを添加した。(この化合物は
最初に3x10-5Mにて3回試験した)。試験した化合
物が受容体に特異的に結合した50%より多い放射能を
排除する場合、これを再び7回の投与の範囲に従って試
験し、受容体に特異的に結合した放射能を50%阻止す
る投与量を決定した。このようにして、50%阻止濃度
を決定した。ヨーロッパ特許第0,253,310 号
の実施例94における生成物を10- 5 Mで添加(3
回)することにより非特異性結合を決定した。媒体を2
5℃にて150分間培養し、0℃の水浴中に5分間入
れ、減圧下で濾過し、トリス緩衝液(pH7.4)で濯
ぎ、次いで放射能をシンチレーショントリトンの存在下
に計数した。その結果を50%阻止濃度(IC50)とし
て、即ち試験受容体に固定された特定放射能の50%を
排除するのに必要な試験化合物の濃度(nMとして現
す)として直接示す。
ンシンIIの拮抗活性の評価 雄ウィスター種ラット(約350g)(IFFAクレド
・フランス社)の門脈静脈を頚部切除の後に剔出し、迅
速に室温にて生理溶液(下記)に入れた。約1mmのリ
ングを、分離メカニズムを備えると共に20mlの次の
生理溶液[組成(mM): NaCl 118.3−KC
l 4.7−MgSO4 1.2−KH 2 PO4 1.
2−NaHCO3 25−グルコース11.1−CaC
l2 2.5]を含有する浴に装着し、媒体を37℃に
維持し、さらに酸素(95%)と二酸化炭素(5%)と
の混合物で酸素化した。加えた初期圧力を1gとし、リ
ングを60〜90分間にわたり静置させた。自然収縮を
回避するため、培養浴にベラパミル(1.10-6M)を
添加した。静止期間の後、アンジオテンシンII(チバ・
ハイパーテンシン)3.10-8Mを培養浴に添加し、調
製物と接触させながら1分間放置した。この操作を30
分間毎に反復し、組織をアンジオテンシンによる2回の
刺戟の間に3回若しくは4回洗浄した。試験すべき化合
物を浴中に、アンジオテンシンで新たに刺戟する15分
前に導入した。試験すべき化合物の増加濃度を用い、試
験すべき化合物のIC50(アンジオテンシンに呼応して
50%阻止をもたらす投与量)を計算し、これをナノモ
ルで現す。
d)ラットにおけるアンジオテンシンIIの拮抗活性に関
する試験 雄スプラグ・ドーリー種ラット(250〜350g)
を、ナトリウムペントバルビタールの腹腔内注射(60
mg/kg)によって麻酔した。拡張期の動脈圧を、動
物の左頚動脈に挿入されてゴウルド圧力センサによる圧
力計算機(ゴウルド、プレッシャ−・プロセッサ)に接
続されたヘパリン処理カテーテル(PE50)によって記
録した。カテーテルを動物の右頚静脈に導入して、試験
すべき分子の注入を行なった。動物を補助呼吸の下に置
き、迷走神経の対称切断を行なった。次いで、ラットを
デメジュレートした。適する安定化期間の後、アンジオ
テンシンII(CIBAハイパ−テンシン)に対するこれ
ら分子の拮抗性の試験を次のように行なった: 1:15分間離した3回のアンジオテンシンII(0.7
5μg/kg)の順次の注射は再現性のある安定な圧力
反応を得ることができた。 2:アンジオテンシンIIの投与につき15分間の時間間
隔を保ちながら、分子(0.01〜10mg/kg)を
アンジオテンシンIIの5分前に注射した。拮抗剤の存在
下におけるアンジオテンシンIIの圧力作用を、アンジオ
テンシンIIのみを投与した際の圧力作用の%として現
す。試験した作用を50%阻止する投与量は、このよう
に決定された。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(IB): 【化1】 [式中、 R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル若しくはア
ルキルチオ基(これらの基は線状若しくは分岐状であ
り、多くとも10個の炭素原子を含有する)又は3〜7
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を表わし、こ
れらの基の全ては、ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ
ル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、シアノ、アミノ(多くとも
6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若し
くは異なったアルキル基により置換されていてよい)、
3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキル及びアリ
ール(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、多くとも
6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びア
ルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキル
チオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアル
コキシ、カルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離
の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキ
シ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ(多くとも
6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個の同等若し
くは異なっアルキル基により置換されていてよい)及び
フェニル基(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシル、多
くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキ
シ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しく
はエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから選
択される1個以上の基により置換されていてよい)から
選択される1個以上の同等若しくは異なった基により置
換されていてよく、 R2B及びR3Bは、同一であっても異なっていてもよく、 a)水素原子、次の基:メルカプト、ホルミル、アシ
ル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ、ニトロ、シアノ、−PO3(R)2(Rは水素
原子、アルキル又はアリール基を表わす)、アミノ又は
カルバモイル基(以下に定義するような式:−(C
H2)m1−S(O)m2−X−R10の基、多くとも4個の
炭素原子を含有するアルキル及びアルキニル基から選択
される1個又は2個の基により置換されていてよい)、 b)式: 【化2】 [ここでnは1、2又は3の値を表わし、 Xはアリール基(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ
ル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、
ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、
アリールアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオ
キシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された
カルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ
(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個
の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
てよい)及びフェニル基(ハロゲン原子、次の基:ヒド
ロキシル、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル
及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成
された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラ
ゾリルから選択される1個以上の基により置換されてい
てよい)から選択される1個以上の同等若しくは異なっ
た基により置換されていてよい)を表わし、 R4Bは式: −(CH2)m1−S(O)m2−X−R10 (ここで、 m1は0〜4の整数を表わし、m2は0〜2、好ましく
は2の整数を表わし、 m1が0でないときは、X−R10はアミノ基(多くとも
6個の炭素原子を含有する1個又は2個のアルキル基に
より置換されていてよい)を表わし、 或いはm1の値が何であろうとも、Xは単結合又は−N
H−、−NH−CO−及び−NH−CO−NH−を表わ
し且つR10はアルキル、アルケニル又はアリール基を表
わし、これらの基はハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ
ル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルコキシ、ア
ルキルチオ、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエ
ステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ
(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個
の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
てよい)、3〜7個の炭素原子を含有するシクロアルキ
ル及びアリール(ハロゲン原子、次の基:ヒドロキシ
ル、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、
ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、
アリールアルコキシ、カルバモイル、アシル、アシルオ
キシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化された
カルボキシ、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ
(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは2個
の同等若しくは異なったアルキル基により置換されてい
てよい)及びフェニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル及びア
ルコキシ基、トリフルオルメチル基、遊離の、塩形成さ
れた若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラ
ゾリル基から選択される1個以上の基により置換されて
いてよい)から選択される1個以上の同等若しくは異な
った基により置換されていてよい)の基を表わし、 或いはR4Bは水素原子又はアルキル、アルケニル、アル
キニル及びアシル基から選択される基(これらの基のそ
れぞれは線状又は分岐状であり、多くとも6個の炭素原
子を含有し、硫黄、酸素又は窒素原子から選択される1
個以上の複素原子により中断されていてよい)を表わ
し、 或いはR4Bはアミノ基(多くとも6個の炭素原子を含有
するアルキル基から選択される1個又は2個の同等又は
異なった基により置換されていてよい)、3〜6個の炭
素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表
わし、 これらのアルキル、アルケニル、シクロアルキル及びア
リール基は次の基: ・ハロゲン原子、 ・ヒドロキシル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケ
ニルチオ、アルキニルチオ、メルカプト、アシルチオ、
ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、シアノ、アジド、
ニトロ基、 ・−O−Si(R5)3又は−Si(R5)3基(ここで、
R5は多くとも4個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす)、 ・アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ
基(該アルキル、アルケニル及びアルコキシ基は多くと
も6個の炭素原子を含有し、該アリール基はハロゲン原
子、ヒドロキシル、多くとも6個の炭素原子を含有する
アルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキ
ル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキ
シ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カルバモイ
ル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若し
くはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル、シア
ノ、ニトロ、アミノ(多くとも6個の炭素原子を含有す
る1個若しくは2個の同等若しくは異なったアルキル基
により置換されていてよい)及びフェニル基(ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、多くとも4個の炭素原子を含有
するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカ
ルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される1個以上
の基により置換されていてよい)から選択される1個以
上の同等若しくは異なった基により置換されていてよ
い)、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アルケ
ニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくは
エステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アシ
ル、ホルミル、アシルオキシ、−SO3H基、及び ・式: 【化3】 (ここで、 R6及びR7又はR8及びR9は、同一であっても異なって
いてもよく、 ・水素原子、 ・アミノ酸、 ・多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル及びアル
ケニル基(ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも
6個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される
1個以上の同等又は異なった基により置換されていてよ
い)、 ・アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル
基(該アルキル及びアルケニル基は線状又は分岐状であ
って多くとも6個の炭素原子を含有し、これらのアリー
ル、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はそれ
らが構成し又はそれらが含有する該アリール基が5、6
若しくは7員の炭素環式基又は8〜14員の縮合環より
構成される基であるようなものであり、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ
基、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは
2個の同等若しくは異なったアルキル基により置換され
ていてよい)、遊離の、塩形成された若しくはエステル
化されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びア
リールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置
換されていてよい)から選択される1個以上の基により
置換されていてよい)、 ・前記した通りの式:−(CH2)m1−S(O)m2−X
−R10の基から選択され、 或いはR6及びR7又はR8及びR9は、それらが結合して
いる窒素原子と共にそれぞれ一緒になって、5、6若し
くは7員の炭素環式基又は8〜14員の縮合環より構成
される基を形成し、これらの同等又は異なった基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原
子を含有でき、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
ロ、多くとも6個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミ
ノ基(多くとも6個の炭素原子を含有する1個若しくは
2個の同等若しくは異なっアルキル基により置換されて
いてよい)、遊離の、塩形成された若しくはエステル化
されたカルボキシ基、テトラゾリル、アリール及びアリ
ールアルキル基(後者の二つの基はハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、トリフルオルメチル、ニトロ基、遊離の、
塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及
びテトラゾリル基から選択される1個以上の基により置
換されていてよい)から選択される1個以上の基により
置換されていてよく、 或いはR8及びR9は、同一であっても異なっていてもよ
く、アシル基を表わし、又はR8若しくはR9の一つはカ
ルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオ
キシカルボニル基を表わし又はR8とR9はそれらが結合
している窒素原子と一緒になってフタルイミド若しくは
スクシンイミド基を形成する)の基から選択される1個
以上の同等又は異なる基により置換されていてよい)の
基、 c)式:−S−S−R4B ’の基(ここで、R4B ’はアミ
ノ及びアルコキシ基を除いたR4Bについて定義した意味
を表わす)から選択され、 ただし、R2B及びR3Bの少なくとも一つは−OR4B基又
は式: 【化4】 の基の一つを表わし、R2B及びR3Bは同時に−S−S−
R4B ’の基を表わさないものとし、 mは0、1又は2の値を表わし、 YBは式: −Y1B−B−Y2B (ここで、 Y1Bは5、6若しくは7員の炭素環式基又は8〜10員
の縮合環より構成される基を表わし、これらの基は酸
素、窒素及び硫黄原子から選択される1個以上の複素原
子を含有でき、R2B及びR3Bにより表わされる基から選
択される1個以上の基により置換されていてよく、 BはY1BとY2Bとの間の単結合か又は次の2価の基:−
CO−、−O−、−NH−CO−、−CO−NH−若し
くは−O−(CH2)p−(pは1、2又は3の値を表
わす)の一つを表わし、 Y2Bは、 ・B及びY2Bの意味がY1Bと同一又は異なっていようと
も、Y1Bについて定義した意味、 ・又はBが単結合を表わすならば、水素原子、シアノ
基、遊離の、塩形成された又はエステル化されたカルボ
キシ基のいずれかを表わす)の基を表わす]の化合物
(式(IB)の化合物は可能なラセミ、エナンチオマー
又はジアステレオマー異性体の形態にある)並びに式
(IB)の化合物の無機及び有機酸又は無機及び有機塩
基との付加塩を製造するにあたり、式(II): 【化5】 [式中、R1’、R2B’及びR3B’は、R1、R2B及びR
3Bにつきそれぞれ上に記載した意味を有し、その存在し
得る反応性官能基は保護基により保護されていてよい]
の化合物を式(III) : Z−(CH2)m −YB’ (III) [式中、Zはハロゲン原子又はスルホネートを示し、Y
B’はYBにつき上に示した意味を有し、その存在し得る
反応性官能基は保護基により保護されていてよい]の化
合物と反応させて式(IV): 【化6】 [式中、R1’、R2B’、R3B’及びYB’は上記の意味
を有する]の化合物を得、式(IV)の化合物を必要なら
ば及び所望ならば次の反応: a)保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 b)無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 c)酸官能基のエステル化反応、 d)エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 e)シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 f)カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 g)アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 h)アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 i)スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 j)アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 k)ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 l)ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 m)ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、 n)カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする、式(IB)の化合物(この式(IB)の化合
物はその全てな可能なラセミ、エナンチオマー及びジア
ステレオマー型異性体の形態にあり得る)並びにそれら
の塩類の製造方法。 - 【請求項2】 請求項1に記載の式(II)の出発化合物
を製造するにあたり、式(IIa): 【化7】 [式中、R2B’はR2Bにつき請求項1に示した意味を有
し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
れていてよい]の化合物を還元剤の作用にかけて式(II
b): 【化8】 [式中、R2B’は前記の意味を有する]の対応アミンを
得、これを式(IIc): 【化9】 [式中、R1’はR1につき請求項1に記載の意味を有
し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
れていてよく、Wはヒドロキシル基又はハロゲン原子を
示す]の化合物の作用にかけて式(IId): 【化10】 [式中、R1’及びR2B’は上記の意味を有する]の化
合物を得、これを式(IIe): R3B’−SH (IIe) [式中、R3B’はR3Bにつき請求項1に記載の意味を有
し、その存在し得る反応性官能基は保護基により保護さ
れていてよい]の化合物と反応させて式(IIf): 【化11】 [式中、R1’、R2B’及びR3B’は上記の意味を有す
る]の化合物を得、これを環化反応にかけて式(II)の
化合物を得、式(II)の化合物を所望ならば及び必要に
応じて次の反応: a)保護された反応性官能基により支持され得る保護基
の除去反応、 b)無機若しくは有機酸による又は塩基による対応の塩
を得るための塩形成反応、 c)酸官能基のエステル化反応、 d)エステル官能基から酸官能基への鹸化反応、 e)シアノ官能基から酸官能基への転化反応、 f)カルボキシ官能基からアルコ−ル官能基ヘの還元反
応、 g)アルコキシ官能基からヒドロキシル官能基への転化
反応、 h)アルキルチオ又はアリールチオ基から対応するスル
ホキシド又はスルホンへの酸化反応、 i)スルホキシド又はスルホン基から対応するスルホキ
シイミン官能基への転化反応、 j)アルコール官能基からアルデヒド又は酸官能基への
酸化反応、 k)ニトリル官能基からテトラゾールへの転化反応、 l)ラセミ型から分割された化合物への分割反応、 m)ホルミル基からカルバモイル基への転化反応、
(n)カルバモイル基からニトリル基への転化反応 の一つ又はそれ以上の反応に任意の順序で付することを
特徴とする式(II)の出発化合物(このように得られる
式(II)の化合物は全ての可能なラセミ、エナンチオマ
ー及びジアステレオマー型異性体の形態にあり得る)の
製造方法。
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