JP5395905B2

JP5395905B2 - 抗炎症化合物

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Publication number: JP5395905B2
Application number: JP2011525682A
Authority: JP
Inventors: ラジブ・サカルダンデ; ビタル・クルカルニ; ニレシュ・ワグ; マンモハン・ニンバルカル; スハス・ナドカルニ
Original assignee: Elder Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Elder Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-09-02
Filing date: 2009-08-24
Publication date: 2014-01-22
Anticipated expiration: 2029-08-24
Also published as: EP2321281A4; EP2321281A2; WO2010029576A3; JP2012501353A; US20110263543A1; WO2010029576A2; US8236843B2

Description

本発明は、ビフェニルイミダゾール化合物、ビフェニルイミダゾール化合物の製造方法、ビフェニルイミダゾール化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの使用、ビフェニルイミダゾール化合物を含有する医薬組成物、ならびに生体における炎症の軽減におけるビフェニルイミダゾール化合物および組成物の使用に関する。本発明はまた、副作用が実質的に軽減された化合物、および炎症治療を必要とする人に本発明のビフェニルイミダゾール化合物の有効量を投与することによる炎症の治療方法に関する。

本発明は、詳しくは、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）：

で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、かかる化合物の製造方法、化合物を含有する医薬組成物、それらの調製方法、ならびに生体における炎症の治療におけるかかる化合物および組成物の使用に関する。

炎症は、細胞の損傷および血管組織に対する反応を発現する身体の複雑な常同的反応である。プロスタグランジンは、炎症、疼痛および発熱の症状の主要原因である。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、プロスタグランジンの生合成を阻害することによって作用する（非特許文献１）。プロスタグランジンは、酸性脂質のカスケード全体にわたって前駆体としての役割を果たすアラキドン酸を用いて生合成される。一般にシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）経路と称されるアラキドン酸からのプロスタグランジンの形成のための生合成は、多酵素複合体、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２によって触媒される。該反応は、２つの段階で進行する。第１段階で基質アラキドン酸をプロスタグランジンエンドペルオキシド（ＰＧＧ２およびＰＧＨ２）に変換し、第２段階でＰＧＧ２およびＰＧＨ２を転位させて、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２およびＰＧＩ２のような種々のプロスタグランジンを形成する。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ工程を阻害し、プロスタグランジンエンドペルオキシド（ＰＧＧ２およびＰＧＨ２）およびトロンボキサンＡ２ならびに他のプロスタグランジンの形成を防止し、その結果、炎症の徴候および症状を軽減する（非特許文献２）。

これらの薬物の慢性使用は、胃腸刺激症状（粘膜損傷、出血）のような副作用および腎レベルでの副作用に関連し、それによって、それらの治療可能性を制限している。選択的ＣＯＸ−２阻害剤としてより安全なＮＳＡＩＤの開発が課題である。いくつかの公知の選択的ＣＯＸ−２阻害剤としては、セレコキシブ（非特許文献３）、ロフェコキシブ（非特許文献４）、バルデコキシブ（非特許文献５）、パレコキシブＮａ（非特許文献６）およびエトリコキシブ（非特許文献７）がある。

しかしながら、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のいくつかは、慣用のＮＳＡＩＤのものと類似の浮腫、高血圧のような副作用、および血栓症の危険性の増加の可能性を示す（非特許文献８）。ＮＳＡＩＤの胃腸安全性がこのクラスの薬物の使用に対する主な限界である。それらの心血管有害作用についての懸念が高まっている。本発明は、様々なタイプの疼痛および炎症性障害の治療に有用な新規ＮＳＡＩＤ化合物の創製、副作用が実質的に軽減されたこれらの化合物の製造方法を対象とする。

特許文献１および特許文献２は、その主クレームにおいてベンズアミド化合物を教示しており、ホメオスタシスの調節のため、ならびに再狭窄および炎症のようなトロンビンによって誘発される血管系における血栓形成および他の病理過程の予防および治療のためのその使用を教示している。該化合物は、必須の構造成分としてベンズアミドを有する。

特許文献３は、免疫抑制剤、抗アレルギー剤、またはイムノグロブリンＥ生産の抑制剤として使用される、パラ位に様々な置換基を有する新規三環式化合物を教示している。

特許文献４には、アンジオテンシンＩＩ阻害剤としての一連のイミダゾールビフェニル化合物が記載されており、動脈性高血圧、心不全、腎不全の治療における使用、血管形成術後の狭窄再発の予防における使用、ある種の胃腸障害および婦人科障害の治療における使用、特に子宮レベルでの弛緩作用のための使用を記載している。この発明の最重要点は、降圧剤としてのイミダゾールビフェニルの使用である。

特許文献５および特許文献６は、鈴木カップリングの使用および虚血性症状の治療における化合物の使用を開示することによってイミダゾールビフェニル誘導体の新規製造方法を教示している。

特許文献７は、アンジオテンシンＩＩ阻害剤としてのＦ¹⁸置換イミダゾールビフェニル化合物を教示している。

特許文献８は、虚血性症状により引き起こされる病気の治療または予防のため、および呼吸ドライブ障害の治療用薬剤の製造のためのイミダゾール化合物の使用イミダゾール化合物の使用を教示している。この発明の最重要点は、スルホニルシアナミド側鎖によるビフェニルスルホニル置換を伴う５員複素環をもつ化合物である。

特許文献９は、イミダゾールビフェニルスルホニルシアナミド化合物を製造するための中間体としてのイミダゾールビフェニルスルホニルアミド化合物の使用を教示している。

特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２は、ビフェニル誘導体のテトラゾリル化合物の製造方法を教示している。

特許文献１３および特許文献１４は、それぞれ、鎮痛薬としてのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト活性を有する複素環化合物、例えば、ロサルタン、カンデサルタンの使用、および炎症性疾患を治療するための腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）活性の阻害方法を記載している。

驚くべきことに、一連の新規ビフェニルイミダゾール化合物、特に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される置換ビフェニルイミダゾール化合物が優れた抗炎症特性を示し、生体、動物およびヒトにおける炎症の治療および予防において有用性を有することが観察されている。また、本発明の化合物を合成して、本発明の化合物を使用する動機を当業者に与えるような従来技術は全くない。

特許文献１および特許文献２は、抗炎症剤としてのビフェニルイミダゾール化合物の使用を教示していない。

特許文献３は、ビフェニルイミダゾール化合物およびニトロ置換イミダゾール化合物のような本発明のビフェニル化合物を開示していない。

特許文献４は、一連のビフェニルイミダゾール化合物を教示しているが、構造的に異なっており、かつ、抗炎症用途を有する本発明の化合物を具体的には記載していない。

特許文献５および特許文献６は、ビフェニルイミダゾール誘導体の新規製造方法を教示しているが、本発明の化合物に詳細に言及していない。

特許文献７は、Ｆ¹⁸置換ビフェニルイミダゾール化合物を教示しているが、抗炎症用途のための本発明の化合物の使用を教示していない。

特許文献８は、本発明の化合物を教示しておらず、また、特許文献８は、抗炎症用途のためのイミダゾール化合物の使用も教示していない。

特許文献９は、ニトロイミダゾール化合物に関するが、本発明のニトロイミダゾール置換化合物を教示しておらず、ニトロイミダゾール化合物の抗炎症用途のための使用も教示していない。

特許文献１０、特許文献１１および特許文献１２は、テトラゾリル化合物を教示しているのであって、本発明のニトロイミダゾール化合物について記載していない。

特許文献１３は、本発明の対象であるビフェニル化合物を教示していない。

従来技術は、本発明の化合物群を具体的に教示しておらず、また、本発明の化合物を製造する動機もこれらの化合物を抗炎症用途のために使用する動機も当業者に与えない。従来技術は、本発明の式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物からの組成物の製剤化に関する教示を欠いている。従来技術は、抗炎症用途のための式Ｉおよび式ＩＩで示される化合物を含有する組成物の使用について記載していない。

国際公開第２００２／０７９１４５号国際公開第０１／１９７８８号国際公開第９９／３８８２９号欧州特許出願公開第４６５３６８号米国特許第５３９１７３２号米国特許第５５２７９１９号特開平０９−１６５３７８号欧州特許出願公開第８５５３９２号米国特許第６３６９２３６号国際公開第２００５／０５１９２８号国際公開第２００５／０５１９２９号国際公開第２００７／０５４９６５号米国特許出願公開第２００４００９７５６５号米国特許第６８３３３８１号

D.F.Steiner and J.L.Clark, Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A., 60, 622 (1968) K. Brune, M. Glatt. And P Graf, Gen Pharmacology. 7, 28 (1976) J. Med. Chem. 1997, 40(9), 1347-1365 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1773-1778 J. Med. Chem. 2000, 43(5), 775-777 J. Med. Chem. 2000, 43(9), 1661-1663 J. Pharmacology. Exp. Ther. 2002, 296 (2), 558-566 N. Eng. J. Med. 2000, 343:1520-1528

発明の目的
本発明の主な目的は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物の製造方法を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を含む組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を含む組成物の調製方法を提供することである。

本発明の別の目的は、炎症性障害を治療するための、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物、ならびに式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を含む組成物を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物の製造方法、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を含む組成物、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を含む組成物の調製方法、ならびに生体における炎症を治療するための式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物およびその組成物の使用を提供することである。

本発明のさらなる目的は、抗炎症効果を有し、さらに、既知のＮＳＡＩＤによって示される胃腸刺激、潰瘍発生のような副作用が実質的に軽減された式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるビフェニルイミダゾール化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、炎症媒介疾患の治療を必要とする生体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することによる炎症媒介疾患の治療方法を提供することである。

発明の概要
本発明は、
ｉ）炎症を治療するための式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ１は、１つ以上の、Ｈ、−ＮＯ₂、Ｒ４、−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ４（ここで、ｎ＝０〜５）、−ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ４、ハロ、−ＣＯＯＨ、アシル、−ＣＮ、置換されていてもよいアミン、−ＳＯ₂ＮＨＲ４であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ４（ここで、ｎ＝０〜５）、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ４、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ハロ、置換されていてもよいアミン、Ｒ４、シクロアルキル基、アルキルチオ、アシル、置換もしくは非置換複素環基、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、または置換もしくは非置換アミドであり；
Ｒ４は、置換または非置換アルキルである］
で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ；および
式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ５は、１つ以上の、Ｈ、ハロ、ＮＯ₂、Ｒ４、アルコキシカルボニル、−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ４（ここで、ｎは、０〜５である）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ４、アリール、シクロアルキル、ベンジルまたは置換ベンジル（フェニル環上で、少なくとも１つのハロゲン、ＣＮ、−(ＣＨ₂)_m−Ｒ７（ここで、ｍは、０〜５である）、−(ＣＨ₂)_p−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４（ここで、ｐは、１〜５である）、置換されていてもよいアミンで置換されていてもよい）であり；
Ｒ６は、１つ以上の、ＣＮ、Ｈ、ハロ、ＮＯ₂、Ｒ４、−ＮＨ₂、アルコキシカルボニル、−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ４（ここで、ｎは、０〜５である）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂−Ｒ４、ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ４、アリール、置換もしくは非置換複素環基、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＲ４、−ＳＯ₃Ｈ、−ＰＯ₃Ｈ、置換もしくは非置換アミド、−ＣＨ₂−Ｒ７、−ＣＯＮＨ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、置換もしくは非置換複素環基である）であり；
Ｒ４は、置換または非置換アルキルである］
で示される化合物、
ならびに
ｉｉ）化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の製造方法；および
ｉｉｉ）化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含む組成物；および
ｉｖ）化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を含む組成物の調製方法；および
ｖ）抗炎症用途のための、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の組成物の使用
を記載する。

本発明の化合物は、ジクロフェナク、セレコキシブおよびトルフェナム酸のような既知のＮＳＡＩＤの化合物よりも優れている。

発明の詳細な説明
本発明によると、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を含む組成物、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を含む組成物の調製方法、生体における炎症の治療のための、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を含む組成物の使用を提供する。

驚くべきことに、上記式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物が優れた抗炎症活性を有すること、および既知のＮＳＡＩＤによって示される胃腸刺激、潰瘍発生のような副作用の実質的な軽減を示すことが見出された。

本明細書に記載の化合物の各記号の定義を以下に説明する：
上記式において、
用語Ｈは、水素原子である。ＮＯ₂は、ニトロ基である。ＮＨ₂は、アミノ基である。ＳＯ₂ＮＨ₂は、スルホンアミドを表す。ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ４は、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりである置換スルホンアミドである。

ＣＮは、シアノである。ハロまたはハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉを表す。ＣＯＯＨは、カルボキシ基を意味する。非置換アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルなどのようなＣ_1-6炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。

置換アルキルは、ハロ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ニトロ、シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキル、アラルキルのような１つ以上の同一または異なる置換基で置換されているアルキル基を意味し、例示的な基としては、メチル、トリフルオロメチル、アシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルが挙げられる。Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ４（ここで、ｎ＝０〜５）は、Ｒ４が本明細書に記載されるとおりであるアルコキシであり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。

−ＮＨＳＯ₂−Ｒ４は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノのようなアルキルスルホニルアミノである。

アシルは、−Ｃ(Ｏ)Ｈまたはアルキル−ＣＯを意味し、例示的な基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルが挙げられる。

置換されていてもよいアミンは、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、フェニルアミン、ナフチルアミン、ベンジルアミン、ジフェニルアミンのような、アミンまたはアルキルアミンまたはアリールアミンである。

シクロアルキルは、約Ｃ３〜Ｃ１０炭素原子、好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０炭素原子の非芳香環系を意味し、例示的な基としては、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。アルキルチオは、アルキル−Ｓ基（ここで、アルキル基は本明細書で定義されているとおりである）を意味し、例示的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオおよびイソプロピルチオが挙げられる。

置換または非置換複素環基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜７員飽和環が挙げられ、例示的には、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノが挙げられる。また、炭素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員芳香環が挙げられ、例示的には、チエニル、ピリジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾール、テトラゾールが挙げられる。

置換複素環は、ハロ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ニトロ、シクロアルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキル、アラルキルのような同一または異なる１つ以上の置換基で置換されている複素環基を意味し、例示的な基としては、メチル、トリフルオロメチル、アシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルが挙げられる。アルコキシカルボニルは、−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４は、本明細書で定義されているとおりである）を意味し、例示的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルが挙げられる。

アリールオキシは、アリール−Ｏ−基（ここで、アリール基はフェニル、ナフチルである）を意味し、例示的には、フェノキシ、２−ナフチルオキシが挙げられる。

アリールオキシカルボニルは、アリール−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−基を意味し、例示的なアリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニルおよびナフチルオキシカルボニルが挙げられる。

置換または非置換アミドは、−ＣＯＮＨ−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、本明細書で定義されるとおりである）および−ＣＯＮＨ−Ｒ７（ここで、Ｒ７は、本明細書で定義されるとおりである）、−(ＣＨ₂)_p−ＯＣ(Ｏ)Ｒ４（ここで、ｐは１〜５であり、Ｒ４は、本明細書で定義されるとおりである）である。

−ＳＯ₃Ｈは、スルホン酸である。−ＰＯ₃Ｈは、リン酸である。−ＣＨ₂ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４は本明細書で定義されるとおりである）。

本明細書で使用する場合、医薬上許容される塩という用語は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物で示される化合物の塩をいう。典型的な医薬上許容される塩は、本発明の化合物と医薬上許容される有機または無機の酸または塩基との反応によって製造されるこれらの塩を含む。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として知られている。

酸付加塩の形成に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。

このような医薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、ピロリン酸塩、臭化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩などである。

塩基付加塩は、アンモニウムまたはアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導されるものを含む。このような医薬上許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどである。

溶媒和物なる用語は、水、エタノールおよびイソプロパノールのような溶媒と組み合わせた化合物の存在を含む。本発明は、また、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物で示される化合物の医薬上許容される溶媒和物を使用する方法を包含する。

本発明の別の態様によると、炎症媒介疾患の治療を必要とする生体に式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩または溶媒和物またはプロドラッグの有効量を投与することによる、炎症媒介疾患の治療方法が提供される。

かくして、本発明の別の態様によると、胃腸刺激、潰瘍発生のような副作用の軽減を伴う炎症治療における使用のための組成物の製造における式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物または塩または溶媒和物またはプロドラッグの使用が提供される。本化合物は、この方法で使用するための医薬組成物として好適に製剤化される。

錠剤のような固体投与剤形は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を、希釈剤、流動促進剤、滑沢剤、安定剤のような好適な賦形剤と一緒に乾式または湿式造粒し、次いで、圧縮し、所望によりコーティングすることにより調製される。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の錠剤は、即時放出性または持続放出性剤形で提供され得る。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、好適な賦形剤を含むかまたは含まずに式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物をカプセルに充填することによってカプセル剤形で製剤化され得る。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、水、グリセリン、生理学的に許容されるアルコールのような好適な溶媒中にて懸濁化、溶解、乳化、溶媒和することによって液体組成物で製剤化され得る。成分に依存して、該液体は、内服用または外用として使用され得る。

式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、外用として、または坐剤もしくはペッサリー剤の剤形で、半固体組成物で製剤化され得る。外用は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を水性、非水性の塩基または油性塩基中に取り込むことによって製剤化され得る。式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物を取り込んでクリーム剤、ローション剤、雪状のもの、リップスティックとして一般に知られている組成物を調製するために、既知の非グリース状塩基を使用することもできる。

本発明の組成物は、経口用、局所用、吸入による投与用、ガス注入による投与用、または非経口投与用に好適な形態であり得る。

本発明の組成物は、当該技術分野で周知の慣用の医薬賦形剤を使用して慣用の方法によって得ることができる。

単回投与剤形を調製するために１つ以上の賦形剤と合わせられる活性成分の量は治療される宿主およびヒトへの特定の投与経路によって必ず異なり、概して、例えば、活性成分０.００１ｍｇ〜５ｇおよび組成物の全重量の約５から９８パーセントまで様々であり得る適当な好都合な量の賦形剤を含有する。

本発明の化合物またはその塩は、本明細書に例示される方法によって製造され得る。かかる方法を以下の代表的なスキームにて例示する（該スキーム中、可変の基は、特に明記しない限り本明細書で定義した意味のいずれかを有する）。官能基は、慣用の方法を使用して保護および脱保護され得る。官能基の保護および脱保護は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Fourth Edition, John Wiley & Sons, New York, 2007を参照することができる。

下記実施例は例示目的であり、本発明の範囲を制限するものではない。以下の非限定的な実施例において、特に明記しない限り、
蒸発は、真空下でのロータリー式蒸発によって行われ、後処理は、乾燥剤のような残留固体を濾過により除去した後に行われた。

中間体ならびに式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物で示される化合物の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量スペクトル技術および赤外（ＩＲ）によって確認した。中間体は、慣用的に特徴付けられ、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲによって評価された。

スキームＩ
式（Ｉ）で示される化合物の製造

化合物Ａの一般的な製造方法
還流冷却器、撹拌器および塩化カルシウムガードチューブを装備した２５０ｍｌのアセンブリーに四塩化炭素中の等モル量の４'−メチル−２−シアノビフェニルおよびＮ−ブロモスクシンイミドを入れた。該反応混合物に０.３モル当量の過酸化ベンゾイルを添加した。該反応混合物を１２時間還流させ、反応進行をＴＬＣによりモニターした。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下にて蒸留させた。半固体の残留物を回収し、アセトン：ヘキサン混合物から再結晶させた。

化合物Ｂの一般的な製造方法
等モル量の４−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ａ）およびナトリウムメトキシドを入れ、次いで、メタノール中の等モル量の置換イミダゾールを添加し、還流した。反応完了後、反応混合物を濾過し、母液を冷水に加えた。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。得られた化合物は化合物Ｂである。

化合物Ｃの一般的な製造方法
メタノール（２５ｍｌ）中の化合物Ｂ０.０２５モルを入れた後、過酸化水素０.６７５モルを加え、撹拌した。反応混合物に水酸化カリウム０.０５モルを添加した。発熱を制御した。反応根混合物をゆっくりと還流させた。反応完了後、反応混合物をそのまま使用した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物を次工程で使用した。

化合物Ｄの一般的な製造方法
化合物Ｃ０.０１２モルおよび次亜臭素酸ナトリウム０.３モル溶液を入れ、０〜５℃で撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム２.９ｇを添加し、７０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによりモニターリングした。反応完了後、反応混合物を濾過した。固体を塩化メチレンから再結晶した。

式（Ｉ）で示される化合物の一般的な製造方法
ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の化合物Ｄ０.００６５モルジメチルを入れた。該反応混合物に銅０.００１９５モルを添加し、次いで、炭酸カリウム０.００６５モルを添加した。この混合物に、飽和または不飽和フェニルハロ化合物０.００６５モルを添加し、還流した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、メタノールから再結晶した。

スキームＩａ

等モル量の式（Ｉ）（式中、Ｒ１はアルキル基である）で示される化合物および四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドを入れ、次いで、０.３モル当量の過酸化ベンゾイルを加えた。反応混合物を還流した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下にて濃縮した。半固体残留物を回収した。該生成物は式（Ｉ）（式中、Ｒ１はブロモアルキル基である）で示される化合物である。

スキームＩＢ

水２５ｍｌに水酸化ナトリウム０.１１モルを含有する溶液中の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ブロモアルキルである）で示される化合物０.００７３モルを加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、５０℃に加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応完了後、反応混合物を濾過した。固体残留物を回収し、アセトンから再結晶した。得られた固体は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はヒドロキシアルキル基である）で示される化合物である。

実施例：
実施例１
（ａ）４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ａ）

融点：１１６〜１１８℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０００、２８８０、２２６０、５５０。
¹ＨＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：７.１２〜７.６２（８Ｈ）、４.５２（２Ｈ）。

（ｂ）４'−(２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ｂ）

融点：１６４〜１６６℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３１５３、２８７４、２２７４。

（ｃ）４'−(２−メチルイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸アミド（Ｃ）

融点：１８１〜１８２℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３３６５、３０５９、１６８０、１４１０。

（ｄ）４'−(２−メチルイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イルアミン（Ｄ）

融点：１２３〜１２６℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３４１０、３０５９、１４３０。

（ｅ）(４−メトキシフェニル)−[４'−(２−メチルイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イル]−アミン

還流冷却器、撹拌器および塩化カルシウムガードチューブを装備した１００ｍｌのアセンブリーにジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の４'−(２−メチルイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イルアミン０.００６５モルを入れた。該反応混合物に銅０.００１９５モルを添加し、次いで、炭酸カリウム０.００６５モルを添加した。この混合物に４−メトキシブロモベンゼン０.００６５モルを添加し、１４０℃に８〜１０時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、メタノールから再結晶した。
融点：１２７〜１３２℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３３４３、３０８６、２９９３。

（ｆ）[４'−(２−ブロモメチルイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イル]−(４−メトキシフェニル)−アミン

性質：油状化合物
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３３５７、２９９３、２９３０、７１２。

（ｇ）{１−[２'−(４−メトキシフェニルアミノ)−ビフェニル−４−イルメチル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル}−メタノール

融点：８９〜９２℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３４１０、３３８３、２９７９。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（δｐｐｍ）：６.６５０−７.８６２（１２Ｈ）、８.３５８（１Ｈ）、８.３８１（１Ｈ）、４.７５９（２Ｈ）、４.２１８（２Ｈ）、３.４８７（３Ｈ）、３.８３１（１Ｈ）、２.３１９（１Ｈ）。

実施例２
（ａ）４'−(２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ｂ）

融点：１１３〜１１６℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３０２０、２２２０、１４１０。

（ｂ）４'−(２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボキシアミド（Ｃ）

性質：油状化合物

（ｃ）４'−(２−メチル−４−ニトロイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イルアミン（Ｄ）

融点：２０１〜２０３℃

（ｄ）４−[４'−(２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド

融点：１７１〜１７３℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３４４３、３３１４、３０２０、１４５６。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）（δｐｐｍ）：７.１１２−７.８７７（１２Ｈ）、８.０６３（１Ｈ）、４.６７９（２Ｈ）、３.８５７（２Ｈ）、３.３１９（１Ｈ）、２.３３４（３Ｈ）。

（ｅ）[４'−(２−ブロモメチル−４−ニトロイミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イル](４−スルホンアミドフェニル)−アミン

性質：油状化合物
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３３２３、３２５０、１４６８、６９０。

（ｇ）４−[４'−(２−ヒドロキシメチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド

融点：１５４〜１５５℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３４５３、３３８９、３２４６、３０２２、１４６８。
¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）（δｐｐｍ）：６.５２４−７.５０２（１２Ｈ）、７.８５０（１Ｈ）、４.７８４（２Ｈ）、４.２３４（２Ｈ）、３.７８２（２Ｈ）、３.１７４（１Ｈ）、２.３９２（１Ｈ）。

式（ＩＩ）で示される化合物についての一般的な方法
スキームＩＩ

還流冷却器、撹拌器および塩化カルシウムガードチューブを装備した２５０ｍｌのアセンブリーに等モル量の適当に置換された４−ブロモメチルビフェニル化合物（Ａ）およびナトリウムメトキシドを入れ、次いで、メタノール中の等モル量の対応する置換イミダゾールを添加した。該反応混合物を還流した。反応完了後、濾過した。濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。

スキームＩＩＩ

メタノール５０ｍｌ中の１モル濃度の式（ＩＩ）（式中、Ｒ６はＣＯＯＨである）で示される化合物を入れた。該反応混合物に１４モル濃度の水酸化カリウムを添加した。反応混合物を還流した。反応完了後、反応混合物を濾過した。次いで、濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。

スキームＩＶ

塩化メチレン中の式ＩＩ（式中、Ｒ６はＣＯＯＨである）で示される化合物１モル、および触媒量のＤＭＦを加えた。反応混合物を１５℃に冷却し、塩化チオニル（３モル当量）を徐々に添加した。反応混合物を加熱還流し、反応の完了についてチェックした。反応混合物を１０℃に冷却し、所望のアルコールを徐々に添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を二塩化メチレンで処理し、水、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、再度、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をメタノールから結晶化した。

スキームＶ

等モル濃度の式（ＩＩ）（式中、Ｒ６はＣＮである）で示される化合物およびアジ化ナトリウム、ならびにＤＭＦ中触媒量の塩化アンモニウムを入れた。該反応混合物を還流した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。

実施例：
実施例３
（ａ）４'−ブロモメチル−ビフェニル−２−カルボニトリル（Ａ）

（ｂ）４'−(５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボニトリル

融点：１５８〜１６２℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３０５０、２２５０、１５５０、１３４０、７７５。
¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（δｐｐｍ）：７.９７０−７.２７７（８Ｈ）、５.４７３（２Ｈ）、２.４２８（３Ｈ）。

（ｃ）４'−(５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸

融点：２２２〜２２５℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３１００、３０２５、１７２０、１５３５、１３５０、８３１
¹ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃）（δｐｐｍ）：１２.８０６（１Ｈ）、７.７３８−７.１９７（８Ｈ）、５.４００（２Ｈ）、２.３９６（３Ｈ）。

実施例４

還流冷却器、撹拌器および塩化カルシウムガードチューブを装備した２５０ｍｌのアセンブリーにメタノール１００ｍｌ中の４'−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボニトリル０.０１モルを入れた。該反応混合物に水酸化カリウム０.１４モルを添加した。反応混合物を６０℃〜６５℃の温度に１０〜１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濾過した。次いで、濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
融点：２０２〜２０４℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０００、２９６０、２８８０、２７００、１７１０、１３３２。
¹ＨＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：１１（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、７.１２〜７.６６（１０Ｈ）、４.６２（２Ｈ）。

実施例５

還流冷却器、撹拌器および塩化カルシウムガードチューブを装備した２５０ｍｌのアセンブリーにジメチルホルムアミド中の等モル濃度の４'−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボニトリルおよびアジ化ナトリウム、ならびに触媒量の塩化アンモニウムを入れた。該反応混合物を１３５〜１４０℃に１４〜１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濾過した。濾液を冷水に添加した。固体残留物を濾過し、冷水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
融点：１８９〜１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒペレット）ｃｍ^-1：３３１０、２９６０、１７１０、１３５１。
¹ＨＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：８.１（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、７.１２〜７.６６（９Ｈ）、５.０１（２Ｈ）。

生物学的評価：
生物学的活性試験：
動物
体重１７５〜２００ｇの雄性Ｗｉｓｔａｒラットおよび体重２０〜２５ｇのＳｗｉｓｓアルビノマウスを動物養護施設で飼育した。該動物に標準実験飼料および水道水を与えた。特に明記しない限り、以下に記載する全ての実験において、各グループのサンプル数は少なくとも６であった。

薬物
ジクロフェナクナトリウム、トルフェナム酸およびセレコキシブは市販品であった。

統計的分析
全てのデータは、平均±ＳＥＭで表される。データ群は、一元配置分散分析に次いでダネット多重比較検定を使用して比較した。関連した確率（Ｐ値）が５％未満の場合に有意であるとみなした。

酢酸誘発苦悶に対する鎮痛作用
マウスの腹膜腔に刺激物質、すなわち、酢酸を注射することにより疼痛を誘発した。動物は、種々のグループの動物で見られた苦悶と言われる特徴的なストレッチング行動、すなわち、腹部の収縮、胴の回転および後肢の伸びを伴って反応した。対照グループのマウス（１グループにつきｎ＝６）にビヒクル（１％ｗ／ｖカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、０.５ｍｌ経口投与）を投与した。試験グループのマウス（１グループにつきｎ＝６）には試験分子を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。

参照鎮痛薬としてジクロフェナクナトリウムおよびトルフェナム酸（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用した。試験分子投与の１時間後、０.１ｍｌ／１００ｇの０.６％ｖ／ｖ酢酸溶液を各試験マウスに腹腔内注射した。酢酸投与から１０分以内に生じた苦悶の数を計数し、記録した。結果を苦悶の阻害パーセンテージで表した。

インビボスクリーニング法、ラットのカラゲニン誘発足浮腫モデル
試験前の１６時間、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（１２０〜１４０ｇ）を絶食させた。ラットにおけるカラゲニン誘発足浮腫試験によって抗炎症活性を評価した。比較のための標準薬物として１０ｍｇ／ｋｇのジクロフェナクナトリウム、トルフェナム酸およびセレコキシブを投与した。試験分子を１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。分子を０.２５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）に懸濁し、カラゲニン注射の２時間前に１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した。右後足のより平らな面への生理食塩水中１％のλ−カラゲニン５０μＬの皮内注射によって、ラットにおいて足浮腫を誘発した。プロチスモメーター（Ugo-Basile、イタリア）を使用して、注射した足の体積を１時間ごとに４時間測定した。足浮腫をビヒクル対照グループと比較し、阻害パーセンテージを算出した。

急性経口毒性研究
体重２０〜２５ｇのどちらかの性の健康なアルビノマウス成体に、経済協力開発帰機構（ＯＥＣＤ）２００１によって提案されたガイドライン（ＡＯＴＮｏ．４２５）に従って急性毒性実験研究を行った。４８時間の間、致死性または死亡についての行動学的プロファイル、神経学的プロファイルおよび自律神経プロファイルについて２時間連続して観察した。この研究から得られた結果に基づいて、致死用量（ＬＤ₅₀）を算出した。

急性薬物投与に対するラットにおける急性胃潰瘍発生効果の評価
１グループ６匹の体重１２０〜１４０ｇの雄性Ｗｉｓｔｅｒラットのグループを、水を自由に摂取させながら２４時間絶食させた。絶食動物に１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物および標準化合物（ジクロフェナクナトリウム、トルフェナム酸およびセレコキシブ）を経口投与し、５時間後、該ラットを胃損傷のブラインド評価のために屠殺した。全ての出血性病変の長さ（ミリメートル）を測定し、これらの数値を合計することによって各胃についての「胃ダメージスコア」を算出した。ダメージをスコア化した後、次なる組織学的評価のために各胃の体部分の試料を中性緩衝ホルマリン中に固定した。

組成物およびそれらの調製方法の例
１）カプセル剤の例
化合物名量
４'−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−
ビフェニル−２−カルボン酸１０ｍｇ
０.５よりも大きいかさ密度を有する４'−(４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル)−ビフェニル−２−カルボン酸粉末０.０１ｇを取り、ふるいにかけた。サイズ０のカプセル中に充填した。該カプセルは投与用である。カプセル中に充填された化合物の量が５０ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である場合、より小さいサイズのカプセルを使用することができる。一の実施態様では、化合物の粉末を希釈剤と混合し、次いで、カプセルに充填する。これは、より大きいサイズのカプセルを要する。希釈剤ラクトースの量を変えることによって、異なるサイズのカプセルを使用することができる。これを以下の例によって説明する：
（１）本発明の化合物１０ｍｇ
（２）ラクトース４００ｍｇ
（３）コーンスターチ１２ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ

２）錠剤組成物の例
（１）本発明の化合物５０ｍｇ
（２）ラクトース２００ｍｇ
錠剤１個につき化合物５０ｍｇを提供するように化合物を直接圧縮可能な賦形剤と混合するという当業者に知られている直接圧縮技術を使用して化合物の錠剤を調製する。錠剤の重さは、個々の要求に応じて調節することができる。

錠剤組成物の別の調製方法は、好適な賦形剤の乾燥混合、次いで、当業者に知られている慣用方法による湿式造粒、任意の乾燥サイジング、滑沢剤処理および圧縮を含む。圧縮錠剤は、所望により、フィルムコーティング、糖衣の公知技術でコーティングされる。これらの工程は、活性化合物０.０２〜２０００ｍｇを有する錠剤を提供するように行われる。

Claims

４’−（２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（５−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
５−［４’−（５−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール；
４’−（４−ニトロ−２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−（５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；
４’−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［４’−（２−メチル−５−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール；
４’−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（５−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；もしくは
５−［４’−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾールである、ビフェニルイミダゾール化合物またはその塩。
請求項１に記載の少なくとも１つのビフェニルイミダゾール化合物またはその塩、および少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
固体投与剤形または液体投与剤形または半固体投与剤形である、請求項２に記載の組成物。
内服用または外用である、請求項２に記載の組成物。
生体における炎症の治療に使用するための、請求項２に記載の組成物。
ビフェニルイミダゾール化合物が０．００１ｍｇ〜５ｇの範囲で存在する、請求項２に記載の組成物。