KR20030017511A - 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약 Download PDF

Info

Publication number
KR20030017511A
KR20030017511A KR1020027015036A KR20027015036A KR20030017511A KR 20030017511 A KR20030017511 A KR 20030017511A KR 1020027015036 A KR1020027015036 A KR 1020027015036A KR 20027015036 A KR20027015036 A KR 20027015036A KR 20030017511 A KR20030017511 A KR 20030017511A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
groups
alkyl
compound
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020027015036A
Other languages
English (en)
Inventor
콘노후지코
나가오요시히로
이소마에카즈오
오츠카마리
타카하시요시유키
이시이후미오
히로타히로유키
타케다스나오
가와모토노리유키
혼다하루요시
사토스스무
Original Assignee
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 filed Critical 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
Publication of KR20030017511A publication Critical patent/KR20030017511A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)
[식중, R1및 R2는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고; A, X1및 X2는 N 또는 CH를 나타내고; Y 및 Z는 O, S 등을 나타내고; R3, R4및 R5는 수소원자, 알킬기 등을 나타내고; m은 1∼4의 수를 나타내고; n은 0∼4의 수를 나타낸다]
로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염, 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한다.
이 화합물은 우수한 NO 생산 억제작용 및 IL-6 생산 억제작용을 가지며, 이들의 과잉 발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약{IMIDAZOLE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF AND DRUGS CONTAINING THE DERIVATIVES OR THE SALTS}
일산화질소 합성효소(Nitric Oxide Synthase: NOS)에 의해 합성되는 일산화질소(Nitric Oxide: NO)는 생체내에서 지극히 다양한 생물학적 반응과정에 관여하는 것으로 알려져 있다.
1980년에 파치곳(Forchgott) 등은 내피유래 혈관확장인자(EDRF: Endothelium derived relaxing factor)가 강력한 혈관 확장작용과 혈소판 응집억제 작용을 가지는 것을 보고했다. 그리고, 1987년에 팔마(Palmer) 등은 이들 EDRF의 본체가 NO인 것을 보고했다. 그 후, NO는 혈관내피 세포 이외에도, 소뇌, 혈소판, 말초신경, 마크로파아지, 다핵 백혈구, 간세포, 쿠퍼 세포(Kupffer's cells), 신장 메산지얼(mesangial) 세포, 폐실질 세포, 부신혈관평활근, 섬유아세포 등의 전신의각종 조직세포에서 생산되고 있는 것이 알려져 있다. 또한, NO의 작용도 당초 생각되고 있던 혈관 평활근 이완작용 이외에도, 신경전달물질로서의 작용이나, 세균, 종양세포에 대한 세포 장해 등의 작용을 갖는 것도 해명되었다.
NO가 생체내에서 과잉으로 생산 방출되는 경우, 그의 혈관 평활근 이완 작용에 가하여 NO 그 자체의 화학적 불안정성에 의한 높은 반응성에 의해, 각종 세포나 조직에 장해를 야기하는 것도 보고되어 있지만, 근년, 활성화된 백혈구 세포로부터 방출되는 NO와 염증성 질환과의 관계가 주목되고 있다. 따라서, NO의 생산을 억제하는 약물은 항염증작용도 가지는 것이 기대된다.
한편, 인터로이킨 6(IL-6)은 단구, T세포, B세포, 혈관 내피세포, 섬유아세포, 골아세포 등에서 생산되며, B세포의 항체 생산세포로 분화유도작용, 간세포로부터의 급성기 단백합성유도, 뇌신경계 세포의 분화유도, 증혈계 세포의 증식 분화유도, 파골세포의 분화유도 등의 다양한 생리작용을 가지는 것이 알려져 있다. 또한, IL-6과 염증과의 관계도 주목되고 있다.
만성 관절 류머티즘은 관절내에서 활막조직 등의 결합조직의 이상증식이 보여지는 전신성의 만성 염증질환이다. 만성 관절 류머티즘 환자의 혈청 또는 활액 중에는 과잉의 IL-6이 존재하는 것이 보고되고, IL-6 항체 또는 IL-6 수용체 항체라고 하는 IL-6 활성을 저해하는 안타고니스트의 투여에 의해 활막세포의 증식이 억제되는 것이 발견되었다.
또한, IL-6의 생리 작용으로서 전술한 바와 같이, 파골세포의 분화 유도작용이 알려져 있으며, 파골세포에 의한 골흡수의 항진에 의해 야기되는 골조송증의 원인의 하나인 것으로 생각되고 있다. 이들로부터 IL-6의 과잉 발현을 억제하는 약물은 만성 관절 류머티즘 등의 만성 염증이나, 골조송증에 유효한 것으로 기대된다.
따라서, 본 발명의 목적은 NO 또는 IL-6의 과잉 발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 신규 이미다졸 유도체 또는 그 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
도 1은 시험예 3에서의 염증 스코어를 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 화합물은 상기 일반식(1)으로 표시되는 것이다. 식중, R1, R2, R3, R4, R5및 R6로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
R1, R2, R3, R4및 R5로 표시되는 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있으며, 이중, 염소원자가 특히 바람직하다.
R3, R4및 R5로 표시되는 알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄의 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있으며, 이들 중 메톡시기,에톡시기가 특히 바람직하다.
R3, R4및 R5로 표시되는 할로게노알킬기로서는 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분기쇄의 할로게노알킬기를 들 수 있다. 이들 중 탄소수 1∼3의 것, 특히 트리플루오로메틸기가 바람직하다.
R3, R4및 R5로 표시되는 아실기로서는 알카노일기, 예를 들면 탄소수 1∼6의 알카노일기를 들 수 있다. 구체적으로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5및 R6로 표시되는 아릴기로서는 C6-C14아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 안트라닐기를 들 수 있다. 이들 중, 페닐기, 나프틸기가 특히 바람직하다. 헤테로아릴기로서는 질소원자, 유황원자 또는 산소원자를 1 또는 2개 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴기를 들 수 있다. 구체적으로는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기가 특히 바람직하다.
R1및 R2로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환될 수 있는 기로서는 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬렌디옥시기 및 할로게노알킬기로부터 선택되는 1∼3개의 기를 들 수 있다. R6로 표시되는 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환될 수 있는 기로서는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 술폰아미드기를 들 수 있다. R3, R4및 R5로 표시되는 페닐기에 치환될 수 있는 기로서는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 술폰아미드기를 들 수 있다. R3, R4및 R5로 표시되는 아미드기 또는 술폰아미드기에 치환될 수 있는 기로서는 알킬기를 들 수 있다. 따라서, 치환 아미드기로서는 알카노일아미노기가 바람직하고, 치환 술폰아미드기로서는 알칸술폰아미드기가 바람직하다. 이들 아릴기나 헤테로아릴기에 치환될 수 있는 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자 및 할로게노알킬기 등의 예로서는 전기 R1∼R6의 설명에 기재한 것 것과 같다. 또한, 알킬티오기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또 분기쇄의 알킬티오기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다. 알킬술포닐기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬술포닐기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기를 들 수 있다. 알킬렌디옥시기로서는 탄소수 1 또는 2의 알킬렌디옥시기를 들 수 있으며, 메틸렌디옥시기가 바람직하다.
일반식(1) 중, R1및 R2로서는 수소원자; 할로겐원자; C1-C6알킬기; 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C1-C6알킬술포닐기, C1-C2알킬렌디옥시기 및 C1-C6할로게노알킬기로부터 선택되는 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐 또는 나프틸기; 또한, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기, 히드록시기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C1-C6알킬술포닐기, C1-C2알킬렌디옥시기 및 C1-C6할로게노알킬기로부터 선택된 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 피리딜, 이미다졸릴, 피라지닐 또는 티에닐기가 바람직하다. Y 및 Z로서는 O, CH2, NH 또는 N-R6(R6=C1-C6알킬기)가 바람직하고, O 또는 CH2가 특히 바람직하다. R3, R4및 R5로서는 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알콕시기가 바람직하다. m으로서는 1∼3이 보다 바람직하다. n으로서는 0∼2가 보다 바람직하다.
본 발명의 이미다졸 유도체(1)의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염으로 특히 제한되지 않는다. 바람직한 염으로서는 예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 및 요드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 탄산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기염; 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 등의 저급 알킬술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염; 푸말산염, 마레인산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 등의 유기산염; 글루타민산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산염; 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리금속 또는 알칼리토류금속과의 염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명에는 상기 일반식(1)의 수화물, 약학적으로 허용되는 각종 용매화물, 결정 다형의 것 등도 포함되며, 또한, 부제탄소에 의한 입체이성체도 포함된다.
본 발명의 이미다졸 유도체(1)는 예를 들면 하기 제조법 1∼5에 따라서 제조할 수가 있다.
[식중, R1, R2, X1, X2, A, Z, R3, R4, R5및 m은 전술한 바와 같고, Y1은 O, S, NH 또는 N-R6(R6은 전술한 바와 같다)를 나타내고, n은 1∼4의 수를 나타내고, W는 이탈기를 나타낸다〕
즉, 일반식(1) 중, Y가 O, S, NH 또는 N-R6이며, n이 1∼4인 본 발명 화합물(1-1)은 예를 들면, 화합물(2)과 화합물(3)을 반응시켜 화합물(4)로 하고(공정 1), 이 화합물(4)의 알데히드기를 환원제에 의해 대응하는 알코올체로 환원하여 화합물(5)로 하고(공정 2), 그 다음에 이를 할로겐화제와 반응시킨 후, 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다(공정 3). 각 공정별로 구체적으로 설명한다.
(공정 1)
화합물(2)과 말단에 이탈기를 가지는 알데히드 유도체(3)를 적당한 염기 및 용매의 존재하에 반응시킴으로써 화합물(4)을 제조한다.
원료인 화합물(2)은 공지의 방법(예를 들면, J. Am. Chem. Soc.,74, 1580(1952), J. Am. Chem. Soc.,107, 972(l985), J. Org. Chem.,57, 550(l992), J. Org. Chem.,28, 3468(1963), J. Org. Chem.,60, 1408(1995), 일본국 특개평 7-33752호 공보 등)에 의해 얻을 수 있다. 또한, 화합물(3)은 시판 시약을 구입하거나 또는 공지의 방법(예를 들면, Journal of Heterocyclic Chemistry, 6, 243(1969), 일본국 특개평 8-92228호 공보 등 )에 의해 합성한 알데히드 유도체의말단 히드록시기를 할로겐화 또는 술포닐화함으로써 제조된다. 이 이탈기 W로서는 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등의 할로겐원자; 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 특히 메탄술포닐옥시기가 바람직하다.
화합물(2)과 화합물(3)의 반응에 이용되는 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼슘, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 또한, 용매로서는 반응에 영향을 주지 않는 한 특히 제한되지 않으며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있다. 반응은 빙냉하 내지 가열 환류하에서 수행하며, 바람직하기로는 디메틸포름아미드 중, 탄산칼륨 존재하, 70∼100℃에서 2∼5시간 정도 가열 교반함으로써 수행된다.
(공정 2)
화합물(4)은 용매 존재하, 환원제를 이용하여 환원 반응을 행하여 대응하는 알코올체(5)로 할 수가 있다.
여기서 이용하는 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 저급 알코올; 에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류 등을 들 수 있다. 환원제로서는 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬 등을 들 수 있으며, 특히 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 반응은 빙랭하 내지 실온하에서 0.5∼2시간교반함으로써 수행하는 것이 바람직하다.
(공정 3)
알코올체(5)를 용매의 존재하 또는 비존재하에서, 할로겐화제로 처리하여 대응하는 할로겐화물로 한 후, 용매 존재하, 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 본 발명 화합물(1-1)을 제조할 수가 있다.
반응 조건으로서는 메틸렌클로라이드 중, 촉매량의 디메틸포름아미드의 존재하에서 티오닐클로라이드와 반응시킨 후, 용매를 감압하 증류하고, 디메틸포름아미드용매중에서 이미다졸 유도체를 가하고, 90∼100℃에서 1∼2시간 반응시키는 것이바람직하다.
[식중, R1, R2, X1, X2, A, Z, R3, R4, R5, m 및 n은 전술한 바와 같다〕
(공정 4)
일반식(1) 중, Y가 O인 본 발명 화합물(1-2)은 예를 들면, 화합물(6)과 말단에 히드록시기를 가지는 이미다졸 유도체(7)와의 Mitsunobu 반응(Organic Reaction42, 335)에 의해 제조할 수가 있다.
구체적으로는 화합물(6)의 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드 등의 용액에, 각각 1∼3당량의 트리페닐포스핀과 아조비스카르복실산디알킬(디알킬로서는 디메틸, 디에틸, 디프로필 등)을 가하고, -5℃∼가열 환류온도에서 1∼24시간 정도 반응시킴으로서 본 발명화합물(1-2)을 얻을 수 있다.
[식중, R1, R2, A, Y, R3, R4, R5, m 및 n은 전술한 바와 같다〕
일반식(1) 중, X1, X2가 N이고, Z가 O인 본 발명 화합물(1-3)은 예를 들면 제조법 2(공정 4)와 동일하게, 말단에 히드록시기를 가지는 피라진 유도체(8)와 페놀성 히드록시기를 가지는 이미다졸 유도체(9)를 Mitsnobu 반응에 의해 제조할 수 있다.
원료인 피라진 유도체(8)는 공지의 방법(예를 들면, 일본국 특개평 7-33752호 공보, 일본국 특개평 7-126256호 공보 등)에 의해 제조할 수가 있다.
[식중, R1, R2, X1, X2, A, Z, R3, R4, R5, m 및 n은 전술한 바와 같고, p는 1 또는 2를 나타낸다〕
(공정 5)
일반식(1) 중, Y가 SO, SO2인 본 발명 화합물(1-5)은 예를 들면, 상기 제조법 1∼3에서 제조한 본 발명 화합물(1-4)을 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는 예를 들면, 퍼아세트산, 퍼벤조산, m-클로로퍼벤조산, 퍼마레인산 등을 들 수 있으며, 특히 m-클로로퍼벤조산이 바람직하다. 산화제의 사용량에 따라, p=1 또는 2의 화합물을 선택적으로 제조할 수 있다.
[식중, X, 및 X, 는 할로겐원자를 나타내고, R7및 R8은 수소원자 또는 저급알킬을 나타내며, R7과 R8에서 환을 형성하여도 좋다. A, X2, R4, R5, Z, m 및 n은 전술한 바와 같다.]
즉, 화합물(10)과 알데히드 유도체(11)를 반응시켜 화합물(12)로 하고(공정 6), 여기에 화합물(13)을 반응시켜 화합물(14)로 하고(공정 7), 다시, 화합물(14)을 환원하고(공정 2), 이어서, 이를 할로겐화제와 반응시킨 후, 이미다졸 유도체와 반응시킴으로서 본 발명 화합물(1-6)을 제조할 수가 있다(공정 3).
(공정 6)
화합물(10)과 알데히드 유도체(11)를 적당한 염기 및 용매의 존재하 반응시킴으로서 화합물(12)을 제조한다. 이 반응에 사용되는 염기로서는 수소화나트륨, 수소화칼슘, 칼륨 t-부톡시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다, 또한, 사용되는 용매는 반응에 영향을 주지 않으면 특히 제한되지 않으며, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-α-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 이용할 수 있다. 반응은 빙냉하 내지 가열 환류하에서 행하며, 가장 바람직하기로는 테트라히드로푸란 중 칼륨 t-부톡시드 존재하에서 70∼100℃에서 2∼5시간 정도 가열 교반함으로써 행해진다.
(공정 7)
화합물(12)과 화합물(13)을, 적당한 촉매, 염기 및 용매의 존재하 반응시킴으로서 화합물(14)을 제조한다.
반응에 사용되는 촉매로서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-트리(t-부틸포스핀), 아세트산 팔라듐-트리페닐포스핀, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는 탄산나트륨, 나트륨 t-부톡시드, 나트륨메톡시드, 탄산세슘, 수산화나트륨, 인산칼륨 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디옥산 등을 들 수 있다. 반응은 가열 환류하에서 수행되며, 가장 바람직하기로는 벤젠 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 탄산나트륨 수용액 존재하, 100℃에서 2∼20시간 정도 가열 교반하는 것으로써 행해진다.
(공정 7)에서 합성한 화합물(14)은 전기 공정 2 및 공정 3을 행함으로서 본 발명 화합물(1-6)을 제조할 수가 있다.
이와 같이 하여 얻어진 본 발명 화합물(1)은 필요에 따라서, 통상의 분리 정제 수단, 예를 들면 재결정, 증류, 크로마토그래피 등에 의해, 결정, 액상물 등으로서 분리할 수가 있다.
본 발명의 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염은 우수한 NO 생산 억제작용 및 IL-6 생산 억제작용을 가지며, 이들의 과잉 발현에 기인하는 질환, 예를 들면 만성관절 류머티즘, 변형성 관절염 등의 만성 염증이나, 쇼크(예를 들면, 패혈증성 쇼크), 궤양성 대장염, 허혈성 뇌장해, 골조송증 등의 예방 또는 치료를 위한 의약,NO생산 억제제, IL-6 생산 억제제 등으로서 유용하다.
본 발명의 의약은 목적으로 하는 약리작용, 투여대상, 투여목적, 투여형태 등에 따라, 활성성분으로서 유효한 양의 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염을 공지의 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 용해 보조제, 현탁제 등과 조합하여 통상의 방법에 의해 제재화할 수가 있다.
투여 형태로서는 예를 들면 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여; 주사제, 점안제, 좌제 등의 비경구투여를 들 수 있다. 이미다졸 유도체(1)의 투여량, 증상, 연령, 체중, 투여방법 등에 의해 다르지만, 통상, 성인에 대해, 1일 0.1∼1000㎎을 1회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
또, 본 발명의 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염은 사람에 한정하지 않고, 다른 포유동물에 대해서 수의학적 약제로서 사용할 수도 있다.
본 발명자들은 각종 화합물을 합성하고, 그의 약리 작용에 대해 예의 검토한 결과, 하기 일반식(1)으로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그 염이 우수한 NO 생산억제 작용 및 IL-6 생산 억제 작용을 가지며, 이들의 과잉 발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것과, 또한, 프로스타글란딘 E2(PGE2) 생산 억제 작용도 가지고 있으나, 인도메타신 등의 비스테로이드성 항염증약의 부작용으로서 문제로 되는 궤양작용을 일으키는 것을 나타내지 않는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 일반식(1)
[식중, R1및 R2는 수소원자, 알킬기, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고;
A, X1및 X2는 N 또는 CH를 나타내고;
Y 및 Z는 O, S, SO, SO2, CH2, NH 또는 N-R6(R6는 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다)를 나타내고;
R3, R4및 R5은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, 치환 아미드기, 술폰아미드기, 치환 술폰아미드기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내고;
m은 1∼4의 수를 나타내고;
n은 0∼4의 수를 나타낸다]
로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
더욱이, 본 발명은 상기 이미다졸유도체(1) 또는 그의 염의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
더욱이 또한, 본 발명은 상기 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 NO 또는 IL-6의 과잉 발현에 기인하는 질환의 처치방법을 제공하는 것이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들에 의해 하등 제한되는 것은 아니다.
제조예 1
4-(2-[(5,6-디페닐-2-피라지닐)옥시]에톡시)벤즈알데히드의 함성:
5,6-디페닐-2-피라지놀 2.45g, 4-[2-(메탄술포닐옥시)에톡시]벤즈알데히드 2.44g 및 탄산칼륨 1.8g의 혼합물에 디메틸포름아미드 100㎖를 가하고, 유욕상 100℃에서 2시간 가열 교반한 후, 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고,물, 이어서, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하 증류하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제한 후, n-헥산으로 결정화하여 무색 결정으로서 표제 화합물 3.34g(수율: 85.4%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ) :
4.46(2H, t), 4.86(2H, t), 6.94-7.52(l2H, m), 7.71-7.88(2H, m),
8.32(1H, m), 9.90(1H, m).
제조예 2
(4-(2-[(5,6-디페닐-2-피라지닐)옥시]에톡시)페닐)메탄올의 합성:
4-(2-[(5,6-디페닐-2-피라지닐)옥시]에톡시)벤즈알데히드 2.90g에 에탄올 30 ㎖를 가하여 용해하고, 빙냉하에서, 수소화붕소나트륨 615mg를 가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류했다. 얻어진 잔사를 n-헥산으로 결정화하여 무색 결정의 표제 화합물을 2.69g(수율 92.3%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ):
1.69(1H, t), 4.37(2H, t), 4.61(2H, d), 4.82(2H, t), 6.83-7.04(2H, m),
7.08-7.56(12H, m), 8.31(1H, s).
제조예 3
4-{2-[(6-브로모-2-피라지닐)옥시]에톡시}페닐)벤즈알데히드의 합성:
60% 수소화나트륨 0.22g의 DMF 30㎖ 현탁액에 0℃에서 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 1.00g를 가하고, 30분 교반했다. 이어서, 0℃에서 2,6-디브로모피리딘 2.14g를 가한 후, 테트라부틸암모늄 아이오다이드 0.022g를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응종료후, 반응액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트 용액을 세정한 후, 황산마그네슘에서 건조하고, 감압하에 증류했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제하여 무색 결정의 표제 화합물을 1.50g(수율77.3%)얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ):
4.40(2H, t, J=4.9Hz), 4.71(2H, t, J=4.9Hz), 6. 75(1H, d, J=7. 8Hz),
7.07(2H, d, J=8.8Hz), 7, l0(1H, d, J=7.8Hz), 7.45(1H, t, J=7. 8Hz),
7.85(2H, d, J=8.8Hz), 9.90(1H, s).
제조예 4
4-{2-[[6-(2,4-디플루오로페닐)-2-피리디닐]옥시]에톡시}벤즈알데히드의 합성:
4-{2-[(6-브로모-2-피리디닐)옥시]에톡시}벤즈알데히드 1g, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 0.18g의 톨루엔 80㎖ 용액에 2,4-디플루오로페닐벤젠보란산 0.64g의 에탄올 4㎖ 용액 및 2M 탄산나트륨 수용액 4㎖를 가하고 4시간 가열 환류했다.
반응 종료후, 반응액을 포화 식염수에 부어 톨루엔 층을 분액하고, 황산마그네슘에서 건조한 후, 감압하 증류하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하여 무색 결정의 표제 화합물을 0.71g(수율 64.5%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,δ):
4.45(2H, t, J=4. 9Hz), 4.81(2H, t, J=4, 9Hz), 6.77(1H, d, J=7.8Hz),
6. 88-6.94(1H, m), 6.97-7.01(1H, m), 7.07(2H, d, J=8. 8Hz),
7.42(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 7.67(1H, t, J=7.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.8Hz),
8.01-8.08(1H, m), 9.89(1H, s).
실시예 1
5-2-[4-(1H-이미다졸릴메틸)페녹시]에톡시-2,3-디페닐피라진(본 발명 화합물 1A)의 제조:
(4-(2-[(5,6-디페닐-2-피라지닐)옥시]에톡시)페닐)메탄올 15.42g에 디클로로메탄 360㎖를 가하여 용해하고, 촉매량의 디메틸포름아미드 및 티오닐클로라이드 9.0㎖를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 그런 다음, 용매 및 과잉량의 티오닐클로라이드를 감압하에 증류하고, 잔류물에 이미다졸 13.17g, 및 디메틸포름아미드80㎖를 가하고, 90℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하고, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 감압하에 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제한 후, n-프로판올로 결정화하여 무색 결정의 본 발명 화합물(1A)을 13.0g(수율 80.0%) 얻었다.
실시예 2
실시예 1과 동일하게 하여 본 발명 화합물 (1C), (1D), (1E), (1F), (1G), (1H), (1I), (1K), (1M), (1N), (1S), (1T), (1U), (1V), (1W), (IX), (IZ), (1AA), (1AB), (1AC), (1AD), (lAE), (1AF), (1AG), (1AH), (1AI), (1AK), (1AL), (1AM), (1AN), (1AP), (1AQ), (1AR), (1AS), (1AT), (1AU), (1AV), (1AW), (1AX), (1AY), (1AZ), (1BA), (1BB), (1BC), (1BD), (1BE), (1BF), (1BG), (1BH), (1BI), (1BJ), (1BK), (1BL), (1BM), (1BN), (1BO), (1BP), (1BQ), (1BR), (1BS), (1BT), (1BU), (1BV), (1BW), (1BX), (1BY), (1BZ), (1CA), (1CB), (1CC), (1CD), (1CE), (1CF), (1CG), (1CH), (1CI), (1CJ)를 제조하였다.
실시예 3
5-(2-[4-(1H-이미다졸릴메틸)페녹시]에톡시)-2,3-디(2-피리딜)피라진(본 발명 화합물 1B)의 제조:
5,6-디(2-피리딜)-2-피라지놀 1.21g, 2-[4-(1H-이미다졸릴메틸)페녹시]-1-에탄올 1.05g 및 트리페닐포스핀 1.27g를, 테트라히드로푸란 30㎖에 현탁하였다. 여기에 빙냉하에서 40% 디에틸아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 2.10g를 적하한 후, 서서히 실온에 올리면서, 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료후, 에틸아세테이트를 반응액에 가하고, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류하였다. 얻어진 잔사는 실리카겔 컬럼에서 정제한 후, 에틸아세테이트로 재결정하여 담황색 결정의 본 발명 화합물(1B)을 960mg(수율 44.0%) 얻었다.
실시예 4
실시예 3과 동일하게 하여 본 발명 화합물(1Q), (1Y), (1AE),(1AJ), (1AO)를 제조하였다.
실시예 5
5-(3-[4-(1H-이미다졸릴메틸)페녹시]프로필)-2,3-디페닐피페라진(본 발명 화합물 1R)
3-(5,6-디페닐-2-피라지닐)-1-프로판올 950mg, 4-(1H-이미다졸릴메틸)페놀 570㎎ 및 트리페닐포스핀 860㎎에 무수 테트라히드로푸란 30㎖를 가하여 현탁하고, 빙냉하에서, 40% 디에틸아조디카르복실레이트의 톨루엔 용액 1.56g를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 에틸아세테이트를 가하고, 10% 수산화나트륨 수용액, 물, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조하였다. 용매를 감압하 증류하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼에서 정제한 후, 에테르로 결정화하여 무색 결정의 본 발명 화합물(1R)을 500mg(수율: 34.0%) 얻었다.
실시예 6
실시예 5와 동일하게 하여, 본 발명 화합물(1O) 및(1P)을 제조했다.
실시예 7
5-(2-[4-(1H-이미다졸메틸)페녹시]에틸)술피닐-2,3-디페닐피라진(본 발명 화합물 1J)의 제조:
5-(2-[4-(1H-이미다졸릴메틸페녹시]에틸)술파닐-2,3-디페닐피라진(본 발명 화합물 1I) 464mg에 클로로포름 20㎖를 가하여 용해하고, m-클로로퍼벤조산 260 mg를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 포화 중조수, 이어서 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘에서 건조하고, 용매를 감압하 증류했다. 얻어진 잔사를 알루미나 컬럼, 이어서 실리카겔 컬럼에서 정제하여 무색 결정의 본 발명 화합물(1J)을 410mg(수율 85.4%) 얻었다.
실시예 8
m-클로로퍼벤조산을 증량하는 이외는 실시예 7과 동일하게 하여 본 발명 화합물(1L)을 제조했다.
시험예 1 (NO 및 IL-6 생산의 억제작용)
마우스의 마크로파아지 세포주인 RAW 264.7 세포는 10% fetal bovine serum(FBS) 및 항생 물질을 함유하는 RPMI 1640 배지(10% FBS/RPMI)에서, 5% CO2, 37℃의 배양 조건하에서 유지 증식하고 있다. 시험할 때에 RAW 264.7 세포는 냉 둘베코 완충액 생리 식염수로 세정한 후, EDTA/트립신액으로 플라스틱제 배양병으로부터 박리했다. 세포는 원심 세정 후, 10% FBS/RPMI로 4×105/㎖로 조정하고, 그의 0.5㎖를 24 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5% CO2, 37℃에서 16시간 배양했다. 이 때의 세포 생존율은 트립판 블루 색소 배제법에 의해 95%이상이었다. 세포는 1% FBS/RPMI로 1회 세정 후, 동일 배지에서 지정 농도에 조제한 피험화합물을 첨가했다. 2시간 후, 동 배지에서 조제한 대장균 유래의 리포폴리사카라이드 (LPS 026:B6, SIGMA사제)를 최종 농도가 25ng/㎖가 되도록 첨가하고, 4시간 자극했다. 그런 다음, 피험화합물 및 LPS를 함유하는 배양액을 제거하고, 동 배지에서 2회 세정한 후, 동 배지를 0.5㎖/웰 첨가하고, 17시간 배양후의 배양 상청액을 얻었다. 배양 상청액은 사용시까지 -20℃로 보존했다. 모든 시험은 triplicate로 실시했다. 배양 상청중의 NO는 그의 안정체인 이산화질소(NO2 -)를 Griess 시약 킷트(와코 쥰야쿠) 및 IL-6은 ELISA 킷트(Amersham 제)의 순서에 따라, 각각 정량했다. 피험화합물에 의한 NO 및 IL-6의 생산 억제 작용의 저해율은 피험화합물 비존재하의 생산량을 100%로서 피험화합물 존재하에서의 억제율을 하기 식으로부터 산출했다. 결과를표 15∼표 17에 나타낸다.
억제율(%)= [(대조치-측정치)/(대조치)]×100
상기 표의 결과로부터 본 발명 화합물은 우수한 NO 및 IL-6 생산 억제작용을 가지는 것이 확인되었다.
시험예 2 (항염증작용 1: 카라게난 부종에 대한 작용)
(1) 사용 동물:
수컷 ICR계 마우스(4주령, 일본 찰스리버사)를 동물실에서 약 1주간 예비 사육한 후, 건강한 동물을 사용했다.
(2) 사용 약물:
피험화합물은 0.5% 카르복시메틸셀루로오즈 나트륨(0.5% CMC-Na용액, 와코쥰야쿠)으로 현탁하던가, 또는 정제수에 용해하고, 동물의 체중 10g당 0.1㎖의 비율로 경구 투여했다.
λ-카라게난 (상품명: Picnin A, Zushi Kagaku)은 생리식염액에 용해하여 사용했다.
(3) 실험 방법:
동물의 오른쪽 뒷다리 용적을 족용적 측정장치(plethysmometer, Ugo Basile 사제) 로 측정한 후, 2%의 카라게난 용액을 발바닥에 0.05㎖ 주사했다. 카라게난(염증 유발제) 주사 5일 후, 족용적을 측정했다. 1군 8마리에 나누어 실시했다. 피험화합물은 군 나누기일(카라게난 투여 5일 후)로부터 1일 1회, 4일간 경구 투여했다. 족용적의 측정은 각 피험화합물 투여전 및 최종 투여 익일(카라게난 투여 9일 후)에 행하고, 하기 식에 따라, 부종율을 산출하고, 다시, 피험화합물의 억제율을 하기 식에 따라 산출하였다. 결과를 표 18에 나타낸다.
부종율=x100
억제율(%)=×100
표 18의 결과로부터 본 발명 화합물은 우수한 항염증 작용을 가지는 것이 확인되었다.
시험예 3 (항염증작용 2: 콜라겐 관절염에 대한 치료효과)
(1) 사용 약물:
타입 II 콜라겐(소 관절 유래)을 0.05M 아세트산 용액에 용해하고, 컴플리트 프로인트 어주번트와 1:1의 비율로 혼합하여 에멀젼화하여 1 ㎎/㎖로 했다.
(2) 실험 방법:
DBA/1J마우스(일본 찰스리버사)를 타입 II 콜라겐(0.1㎎/body)으로 면역하고, 21일 후에 동량의 타입 II 콜라겐으로 추가 면역하였다. 추가 면역 7일 후에 사지의 염증 스코어를 평가하고, 대조군 및 본 발명 화합물(1A) 투여군의 염증 스코어가 거의 같은 값이 되도록 1군 7마리에 군 나누기를 행했다. 또, 염증 스코어는 어느 다리도 최대 3점(0: 변화 없음, 1: 약한 부종, 2: 중정도의 부종, 3: 관절의 교착을 수반하는 중증의 부종)으로 하고, 0.5단위에서 평가한 사지의 스코어를 합계하였다. 또한, 본 발명 화합물(1A)의 30㎎/㎏/day 및 용매(0.5% CMC-Na용액)는 군 나누기 일부터 1일 1회, 23일간 경구 투여했다.
결과를 도 1에 나타낸다. 도 1의 결과로부터 본 발명 화합물은 만성 염증 모델에 있어서도 우수한 항염증 작용을 나타내어 류머티즘 등의 치료약으로서 유용한 것이 밝혀졌다.
본 발명의 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염은 우수한 NO 생산 억제작용 및 IL-6 생산 억제작용을 가지며, 이들의 과잉 발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims (8)

  1. 일반식 (1)
    [식중, R1및 R2는 수소원자, 알킬기, 할로겐원자, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타내고;
    A, X1및 X2는 N 또는 CH를 나타내고;
    Y 및 Z는 O, S, SO, SO2, CH2, NH 또는 N-R6(R6는 알킬기, 치환기를 가지고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다)를 나타내고;
    R3, R4및 R5는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 아실기, 카르복실기, 카르바모일기, 치환 아미드기, 술폰아미드기, 치환 술폰아미드기 또는 치환기를 가지고 있어도 좋은 페닐기를 나타내고;
    m은 1∼4의 수를 나타내고;
    n은 0∼4의 수를 나타낸다]
    로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염
  2. 제 1항에 있어서,
    R1및 R2가 수소원자; 알킬기; 할로겐원자; 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬렌디옥시기 및 할로게노알킬기로부터 선택된 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 C6-C14아릴기; 또는 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬렌디옥시기 및 할로게노알킬기부터 선택된 1∼3개의 치환기를 가지고 있어도 좋은 질소원자, 유황원자 또는 산소원자를 1 또는 2개 가지는 5 또는 6원의 헤테로아릴기이며;
    A, X1및 X2는 N 또는 CH를 나타내고;
    Y 및 Z는 O, S, SO, SO2, CH2, NH 또는 N-R6(R6는 알킬기; 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 술폰아미드기가 치환되어 있어도 좋은 C6-C14아릴기; 또는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 술폰아미드기가 치환되어 있어도 좋은 질소원자, 유황원자 또는 산소원자를 1 또는 2개 가지는 5 또는 6원의 헤테로아릴기를 나타낸다)이며,
    R3, R4및 R5는 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 할로겐원자, 할로게노알킬기, 니트로기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 알카노일기, 알칸술폰아미드기 또는 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 술폰아미드기가 치환되어 있어도 좋은 페닐기를 나타내고;
    m은 1∼4의 수를 나타내고;
    n은 0∼4의 수를 나타낸다]
    로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염
  3. 제 1항 또는 제 2항 기재의 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  4. 제 3항에 있어서, 의약이 일산화질소 또는 IL-6의 과잉 발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 의약.
  5. 제 1항 또는 제 2항 기재의 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  6. 제 1항 또는 제 2항 기재의 이미다졸 유도체 또는 그의 염의 의약 제조를 위한 사용.
  7. 제 6항에 있어서, 의약이 일산화질소 또는 IL-6의 과잉발현에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 사용.
  8. 제 1항 또는 제 2항 기재의 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 투여함을 특징으로 일산화질소 또는 IL-6의 과잉발현에 기인하는 질환의 처치 방법.
KR1020027015036A 2000-06-28 2001-06-08 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약 KR20030017511A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000194024 2000-06-28
JPJP-P-2000-00194024 2000-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030017511A true KR20030017511A (ko) 2003-03-03

Family

ID=18692919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015036A KR20030017511A (ko) 2000-06-28 2001-06-08 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6958353B2 (ko)
EP (1) EP1295880A4 (ko)
KR (1) KR20030017511A (ko)
CN (1) CN1228338C (ko)
AU (1) AU2001264223A1 (ko)
CA (1) CA2410391A1 (ko)
HK (1) HK1055735A1 (ko)
WO (1) WO2002000648A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2373875T3 (es) * 2002-03-05 2012-02-09 Transtech Pharma, Inc. Derivados de azol mono y bicíclicos que inhiben la interacción de ligandos con rage.
MXPA05001255A (es) * 2002-08-02 2005-06-08 Pharmacia Corp Metodos para el tratamiento y prevencion de condiciones gastrointestinales.
EP1635823A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-22 TransTech Pharma Inc. Rage antagonists as agents to reverse amyloidosis and diseases associated therewith
CA2606288A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl cb1 antagonists
JP5805646B2 (ja) 2009-09-30 2015-11-04 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体
TW201613878A (en) * 2014-07-09 2016-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
EP3681878A4 (en) * 2017-09-12 2021-02-24 Agency for Science, Technology and Research COMPOUNDS FOR USE AS ISOPRENYLCYSTEIN-CARBOXYLMETHYL TRANSFERASE INHIBITORS
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
NZ224714A (en) 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2400368A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
JPH0733752A (ja) * 1993-07-16 1995-02-03 Sankyo Co Ltd ジフェニルピラジン誘導体及び除草剤
JPH07126256A (ja) * 1993-10-28 1995-05-16 Sankyo Co Ltd ジフェニルピラジン誘導体および除草剤
WO1995029163A1 (fr) * 1994-04-27 1995-11-02 Nippon Soda Co., Ltd. Derive d'imidazole et procede de production de ce derive
DE19541146A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
JP2000500452A (ja) * 1995-11-13 2000-01-18 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 不安の処置法
US6297239B1 (en) 1997-10-08 2001-10-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JPH11158156A (ja) * 1997-12-03 1999-06-15 Earth Chem Corp Ltd 新規な１−（４−アルキルオキシフェニル）イミダゾール化合物
SE9904045D0 (sv) * 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1432013A (zh) 2003-07-23
HK1055735A1 (en) 2004-01-21
CN1228338C (zh) 2005-11-23
US20030207896A1 (en) 2003-11-06
EP1295880A4 (en) 2004-05-06
CA2410391A1 (en) 2002-11-28
AU2001264223A1 (en) 2002-01-08
WO2002000648A1 (fr) 2002-01-03
EP1295880A1 (en) 2003-03-26
US6958353B2 (en) 2005-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
TWI268925B (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
JP2011148803A (ja) 置換ピラゾール
MXPA02002022A (es) Derivados n-heterociclicos como inhibidores de nos.
CS253702B2 (en) Process for preparing new 3-/1-imidazolylalkyl/indoles
IE49318B1 (en) Imidazole derivatives
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
CZ2003467A3 (cs) Fenoxybenzylaminové deriváty jako selektivní inhibitory reuptake serotoninu
PL174246B1 (pl) Nowe związki, pochodne benzocykloheptenu, benzoksepiny i benzotiepiny
US4576957A (en) N-(Substituted phenyl)-N'-[(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)alkyl]ureas
KR20030017511A (ko) 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
JP2002512236A (ja) 神経保護作用を有するトリアゾロン
US5342960A (en) Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process
PT86082B (pt) Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
JPH05255276A (ja) ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
JPH04217955A (ja) 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
JPS6233172A (ja) ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPS60248678A (ja) １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法
JP2003525289A (ja) 新規塩形および多形
KR900005110B1 (ko) 피리미딘-티오알킬 피리딘 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
N234 Change of applicant [patent]: notification of change of applicant and registration of full transfer of right
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application