CN1432013A - 咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由式(1)表示的咪唑衍生物或其盐以及含有作为活性成分的衍生物或其盐的药物，其中R1和R2各自代表芳基、杂芳基等；A、X1和X2各自代表N或CH；Y和Z各自代表O、S等；R3、R4和R5各自代表氢原子、烷基等；m是一个1至4的数；以及n是一个0至4的数。这些化合物对NO和IL－6的产生具有极好的抑制作用并且可用于预防或治疗由NO和IL－6的过量产生而引起的疾病。

Description

咪唑衍生物或其盐以及含有该衍生物或其盐的药物
本发明的领域
本发明涉及一种新型咪唑衍生物或其盐以及涉及以该衍生物或其盐作为活性成分的药物。
背景技术
在活有机体内通过一氧化氮合成酶(NOS)的中介作用合成的一氧化氮(NO)被认为与多种生物学反应步骤有关。
Forchgott等公开了由内皮产生的松弛因子(EDRFs)具有强烈的血管扩张作用以及血小板凝集抑制作用(1980)。Palmer等公开了EDRFs实质上是NO(1987)。进一步地研究揭示了NO产生于血管内皮细胞以及全身的多种组织细胞中；例如小脑、血小板、外周神经、巨噬细胞、多核白细胞、肝细胞、肝巨噬细胞、肾小球细胞、肺实质细胞、肾上腺血管平滑肌和成纤维细胞。除了上述的松弛血管平滑肌的作用外，现在已经明确NO具有一种神经传递介质的功能并且具有多种作用如对细菌和瘤细胞的细胞毒作用。
据报道，当NO在体内过度产生和释放时，由于NO的化学不稳定性而造成的高度反应性和NO松弛血管平滑肌的作用使得多种细胞和组织遭受损伤。尤其是近年来，炎症疾病与从活化白细胞中释放的NO之间的关系愈来愈引起人们的关注。因此，抑制NO产生的药物预计具有抗炎症效果。
同时，已知白介素6(IL-6)是从诸如单核细胞、T细胞、B细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和成骨细胞中产生的，并且具有包括诱导B细胞分化成抗体产生细胞、由肝细胞合成急性期蛋白；分化小脑神经细胞；增殖和分化造血细胞和分化破骨细胞作用在内的多种生理学作用。另外，IL-6和炎症之间的关系已经引起人们的关注。
慢性类风湿关节炎是一种全身性慢性炎症疾病，该疾病表现为关节结缔组织如滑膜组织的异常增殖。拒报道，慢性类风湿关节炎患者的血清或滑液中存在超量的IL-6，并且滑膜细胞的增殖可以通过施用抑制IL-6活性的拮抗剂如IL-6抗体或IL-6受体而得到抑制。
在已知的IL-6的生理学作用当中，上述诱导成骨细胞进行分化的作用被认为是由于骨头过多回吸了过多的成骨细胞而引发骨质疏松症的诱因。因此，预计一种抑制IL-6过量产生的药物对慢性炎症疾病如慢性类风湿关节炎和骨质疏松症是有效的。
因此，本发明的目的是提供一种新型的用于预防或治疗由NO或IL-6过量产生引起的疾病的化合物。
本发明的概述
本发明人已经合成了多种化合物并对这些化合物的药理学作用进行了深入的研究，从而发现了由式(1)表示的咪唑衍生物或其盐对NO和IL-6的产生具有明显的抑制作用并且有利于预防和治疗由NO和IL-6的过量产生而引起的疾病。本发明人已经发现这些衍生物及其盐具有抑制前列腺素E2(PGE2)产生的作用而不具有诱导溃疡的作用，诱导溃疡的作用是一种非胆固醇抗炎症药物如消炎痛的副作用。在这些发现的基础上，实现了本发明。
因此，本发明提供了一种由式(1)表示的咪唑衍生物或其盐：
其中R1和R2各自代表氢原子、烷基、卤素原子、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；
A、X1和X2各自代表N或CH；
Y和Z各自代表O、S、SO、SO2、CH2、NH、或N-R6(其中R3代表烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基)；
R5、R4和R5各自代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、酰基、羧基、氨基甲酰基、被取代的酰氨基、氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、或可以被取代的苯基；
m是1至4的数；和
n是0至4的数。
本发明还提供了以上述咪唑衍生物(1)或其盐作为活性成分的药物。
本发明还提供了含有上述咪唑衍生物(1)或其盐以及一种药用载体的药物组合物。
本发明进一步提供了上述咪唑衍生物(1)或其盐用于制备药物的用途。
本发明进一步提供了治疗由NO或IL-6的过量产生而引起的疾病的方法，该方法的特征在于包括施用上述咪唑衍生物(1)或其盐。
附图的主要描述
图1是一个表示在试验实施例3中观察到的炎症等级发生变化的图。
本发明的化合物由上述式(1)表示。由R1、R2、R3、R4、R5或R6代表的烷基的实例包括C1-C6、直链或支链的烷基。具体的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在这些基团当中，甲基和乙基是特别优选的。
由R1、R2、R3、R4或R5代表的卤素原子的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。在这些原子中，氯原子是特别优选的。
由R3、R4或R5代表的烷氧基的实例包括C1-C6、直链或支链的烷氧基。具体的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。在这些基团中，甲氧基和乙氧基是特别优选的。
由R3、R4或R5代表的卤代烷基的实例包括C1-C6、直链或支链的卤代烷基。在这些基团中，C1-C3的那些基团是优选的，具有三氟甲基基团的那些基团是特别优选的。
由R3、R4或R5代表的酰基的实例包括烷酰基如C1-C6烷酰基。具体的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
由R1、R2、R3、R4、R5或R6代表的芳基的实例包括C6-C14的芳基。具体的实例包括苯基、萘基和蒽基。在这些基团中，苯基和萘基是特别优选的。杂芳基的实例包括具有一个或两个氮、硫或氧原子的5-或6-员杂芳基基团。具体的实例包括吡吡基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基和吡嗪基。在这些基团中，噻吩基、咪唑基、吡啶基和吡嗪基是特别优选的。
作为由R1或R2代表的芳基或杂芳基的取代基的基团实例包括一个至三个选自卤素原子、硝基、氨基、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、亚烷基二氧基和卤代烷基。作为由R6代表的芳基或杂芳基的取代基的基团实例包括烷基、烷氧基、氨基和氨磺酰基。作为由R3、R4或R5代表的苯基的取代基的基团实例包括烷基、烷氧基、氨基和氨磺酰基。作为由R3、R4或R5代表的酰胺或氨磺酰基的取代基的基团实例包括烷基。特别是，烷酰氨基优选地是一个被取代的酰氨基，以及一个链烷氨磺酰基优选地是一个被取代的氨磺酰基。可作为芳基或杂芳基的取代基的烷基、烷氧基、卤素原子和卤代烷基的实例包括与上述R1至R6有关的相同基团。烷硫基团的实例包括C1-C6直链或支链烷硫基团。具体的实例包括甲硫基和乙硫基。烷磺酰基团的实例包括C1-C6直链或支链烷磺酰基团。具体的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基。亚烷基二氧基的实例包括C1或C2亚烷基二氧基。在这些基团当中，亚甲基二氧基是优选的。
式(1)中由R1或R2代表的基团实例包括氢原子；卤素原子；C1-C6烷基；可以被或三个选自卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C2亚烷基二氧基和C1-C6卤代烷基的取代基取代的苯基或萘基；以及可以被或三个选自氢原子、硝基、氨基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C2亚烷基二氧基和C1-C6卤代基团的取代基取代的吡啶基、咪唑基、吡嗪基或噻吩基。由Y或Z代表的优选基团实例包括O、CH2、NH和N-R6(R6＝C1-C6烷基)。在这些基团中，O和CH2是特别优选的。由R3、R4或R5代表的优选基团的实例包括氢原子、卤素原子、硝基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。m优选地落入1至3的范围内。n优选地落入0至2中。
对本发明咪唑衍生物的盐的种类没有特别的限制，并且只要所述盐是药学上可接受的，任何这些盐都可以被采用。优选盐的实例包括卤化氢盐如氢氟化物、氢氯化物、氢溴化物和氢碘化物；无机盐如碳酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷基磺酸盐如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐和三氟甲基磺酸盐；芳基磺酸盐如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐如富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和草酸盐；氨基酸盐如谷氨酸盐和天冬氨酸盐；以及碱金属或碱土金属如钠、钾或钙的盐。
另外，由式(1)表示的化合物的水合物、各种药用溶剂化物、多晶形晶体等也落入本发明的保护范围内。本发明还包括由不对称碳原子导致的立体异构体。
本发明的咪唑衍生物可以通过下述方法1至5来制备。
<制备方法1>
(Y＝Y1，n＝1-4)
Figure A0181022100091
(R1、R2、X1、X2、A、Z、R3、R4、R5和m代表与上述相同的含义；Y1代表O、S、NH或N-R6(R6代表与上述相同的含义)；n是一个1至4的数；W代表一个离去基团)。
具体地，由式(1)表示的本发明的化合物(1-1)(其中Y是O、S、NH或N-R6以及n是1至4)可以通过以下方式来制备。使化合物(2)与化合物(3)发生反应，从而形成化合物(4)(步骤1)。通过采用一种还原剂将如此形成的化合物(4)的醛部分还原成相应的醇部分，从而生成化合物(5)(步骤2)。该化合物(5)与一种卤化剂发生反应，然后与一种咪唑衍生物反应(步骤3)。每个步骤将在以下得到详细描述。
(步骤1)
在有一种合适的碱和溶剂存在的条件下，使化合物(2)与具有一个末端离去基团醛衍生物(3)反应从而产生化合物(4)。
作为起始物质的化合物(2)通过任何已知的方法来制备(例如，记载在美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，74，1580(1952)；美国化学协会杂志，107，972(1985)；有机化学杂志(J.Org.Chem.)，57，550(1992)；有机化学杂志28，3468(1963)；有机化学杂志，60，1408(1995)；和日本特许公开专利申请(kokai)7-33752中的方法)。化合物(3)的任何商购试剂都可以被采用。
或者，化合物(3)可以通过卤化或磺酰化一种利用已知方法(例如，被记载在杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry)，6，243(1969)和日本特许公开专利申请(kokai)8-92228中的方法)合成的醛衍生物的末端羟基来制备。离去基团W的实例包括卤素原子如氯、溴和碘；甲磺酰氧基；对-甲苯磺酰氧基；和三氟甲磺酰氧基。在这些基团中，甲磺酰氧基是优选的。
在化合物(2)与化合物(3)反应中使用的碱的实例包括氢化钠、氢化钙、叔丁氧钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。对溶剂的类型没有特别的限制，而且只要所述溶剂不影响反应，任何溶剂都可以被使用。所述溶剂的实例包括醚如四氢呋喃和二噁烷；碳氢化合物如苯和甲苯；酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；和亚砜如二甲亚砜。所述反应在冰浴或回流的条件下进行。优选地，在碳酸钾存在的条件下，所述反应在二甲基甲酰胺中于70至100℃下搅拌进行大约2至5小时。
(步骤2)
在有溶剂存在的条件下，利用一种还原剂将化合物(4)还原，从而形成相应的醇形式(5)。
上述还原反应中使用的溶剂实例包括低级醇如甲醇和乙醇；和醚如乙醚和四氢呋喃。还原剂的实例包括氢硼化钠、氢硼化锂和氢化铝锂。在这些还原剂中，氢硼化钠是优选的。所述还原反应优选地在冰浴或室温下搅拌进行0.5至2小时。
(步骤3)
在有或没有溶剂存在的条件下，将如此形成的醇形式(5)采用一种卤化剂进行处理，从而形成相应卤化物，以及使所述卤化物与咪唑衍生物进行反应，从而产生本发明的化合物(1-1)。
优选地，在有催化量的二甲基甲酰胺存在的条件下于二氯甲烷中使如此形成的醇形式(5)与亚硫酰氯进行反应，接着在减压的条件下通过蒸馏去除所述溶剂。将剩余物溶解在二甲基甲酰胺中，并将一种咪唑衍生物加入到该溶液中。使所述混合物在90-100℃下反应1或2小时。
<制备方法2>
(Y＝O)
Figure A0181022100121
(R1、R2、X1、X2、A、Z、R3、R4、R5、m和n代表与上述相同的含义)。
(步骤4)
由式(1)代表的本发明的化合物(1-2)(其中Y是0)可以通过化合物(6)与一种具有末端羟基的咪唑衍生物(7)进行Mitsunobu反应(有机反应(Organic Reaction)42，335)来制备。
具体地是，将三苯膦(1-3当量)和二烷基(例如，二甲基，二乙基或二丙基)偶氮二羧化物(1-3当量)加到被溶解在一种溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、醚、二噁烷或二甲基甲酰胺)中的化合物(6)的溶液中，使得到的该混合物在-5℃至回流温度下反应大约1至24小时，从而产生本发明的化合物(1-2)。
<制备方法3>
(X1，X2＝N，Z＝O)
Figure A0181022100141
(R1、R2、A、Y、R3、R4、R5、m和n代表与上述相同的含义)。
由式(1)代表的本发明的化合物(1-3)(其中X1和X2各自是N，以及Z是O)可以以与制备方法2中采用的方式相似的方式来制备(步骤4)；即通过一种具有羟基末端的吡嗪衍生物(8)与一种具有一个酚羟基的咪唑衍生物(9)进行Mitsunobu反应来制备。
被用作起始物的吡嗪衍生物(8)可以通过任何已知的方法(例如记载在日本特许公开专利申请(kokai)7-33752和7-126256中的方法)来制备。
<制备方法4>
(Y＝SO，SO2)
Figure A0181022100161
(R1、R2、X1、X2、A、Z、R3、R4、R5、m和n代表与上述相同的含义，以及p是1或2)。
(步骤5)
由式(1)代表的本发明的化合物(1-5)(其中Y是SO或SO2)可以通过采用氧化剂对由上述制备方法1至3制备的本发明的化合物(1-4)进行处理来制得。
所述氧化剂的实例包括过乙酸、过苯甲酸、间-氯过苯甲酸和过马来酸。在这些氧化剂当中，间-氯过苯甲酸是特别优选的。通过改变采用的氧化剂的量，可以选择性地制备p＝1或p＝2的化合物。
<制备方法5>
(R1＝芳基或杂芳基，R2＝R3＝H，Y＝O；或R2＝芳基或杂芳基，R1＝R3＝H，Y＝O)
(X3和X4各自代表一个卤素原子；R7和R8各自代表氢原子或个低级烷基；R7和R8可以连接形成一个环；以及A、X2、R4、R5、Z、m和n代表与上述相同的含义)。
具体地，化合物(10)与醛衍生物(11)发生反应，从而形成化合物(12)(步骤6)。接着通过与化合物(13)发生反应而形成化合物(14)(步骤7)。所述化合物(14)被还原(步骤2)后，还原产物与一种卤化剂进行反应，然后通过与一种咪唑衍生物发生反应而产生本发明的化合物(1-6)(步骤3)。
(步骤6)
在有一种合适碱和溶剂存在的条件下，使化合物(10)与一种醛衍生物(11)发生反应，从而产生化合物(12)。所述反应中采用的碱的实例包括氢化钠、氢化钙、叔丁氧钾、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾。只要所述溶剂不影响反应，那么对于反应中所使用的溶剂没有特别的限制。反应中使用的所述溶剂的实例包括醚如四氢呋喃和二噁烷；碳氢化合物如苯和甲苯；酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；亚砜如二甲亚砜。所述反应在冰浴或回流的条件下进行。
优选地，在70-100℃下所述反应在有叔丁氧钾存在的条件下于四氢呋喃中搅拌进行约2至约5小时。
步骤7
化合物(12)与化合物(13)在有催化剂、碱和溶剂存在的条件下发生反应，从而生成化合物(14)。
所述反应中使用的催化剂的实例包括四(三苯膦)钯、三(二甲苄基丙酮)二钯-三(叔-丁基膦)、乙酸-三苯膦钯和二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]。所述反应中使用的碱的实例包括碳酸钠、叔-丁醇钠、甲醇钠、碳酸铯、氢氧化钠和磷酸钾。所述反应中使用的溶剂的实例包括甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃和二噁烷。所述反应在回流条件下进行。优选地，在100℃下所述反应在有四(三苯膦)钯和碳酸钠水溶液存在的条件下于苯中搅拌进行约2至约20小时。
步骤7中合成的化合物(14)进行上述步骤2和3，从而产生本发明的化合物(1-6)。
根据需要，通过一种常规的分离-纯化方法如重结晶法、蒸馏法或色谱法将如此产生的本发明的化合物(1)分离成晶体、液体或其它形式。
本发明的咪唑衍生物(1)或其盐具有抑制NO和IL-6产生的作用，因此被用作预防或治疗由N0或IL-6过量产生引起的疾病(例如，慢性炎症疾病如慢性类风湿关节炎和骨关节炎；休克(例如浓毒性休克)；溃疡性结肠炎；脑局部缺血疾病；和骨质疏松症)的药物；NO产生抑制剂；IL-6产生抑制剂等。
根据药学作用和目标、目的以及给药形式可以将本发明的所述药物制成多种药物制剂。具体地说，将被用作活性组分的有效量的咪唑衍生物(1)或其一种盐与已知药用添加剂如载体、结合剂、崩解剂、润滑剂、溶解助剂和悬浮剂进行混合，并通过常规的方法将生成混合物制成一种制剂。
给药类型的实例包括通过片剂、胶囊、粒剂、粉剂、糖浆等方式的口服用药；以及通过注射液、眼药水、栓剂等方式的非口服用药。所述咪唑衍生物(1)的用药量根据患者的状态、年龄、体重、给药方式等而进行变化。通常，每个成人的每日剂量是0.1至1000mg并且所述药物优选地每日给药一次或以均分的方式每日给药几次。
本发明的咪唑衍生物(1)及其盐可以对人进行给药，并且作为其它哺乳动物的兽药。
实施例
本发明将通过实施例的方式进行以下更加详细的描述，但不应将这些实施例解释为对本发明的限制。制备实施例1
4-(2-[(5，6-二苯基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基)苯甲醛的合成：
向含有5，6-二苯基-2-吡嗪(pyrazinol)(2.45g)、4-(2-[(甲磺酰氧)乙氧基]苯甲醛(2.44g)和碳酸钾(1.8g)的混合物中加入二甲基甲酰胺(100mL)。利用油浴将所得到的混合物在100℃下搅拌加热两小时，并将所述反应混合物倒入冰-水混合物中。通过利用乙酸乙酯进行萃取来分离如此形成的有机物质，然后用水和饱和盐水顺序进行冲洗。利用无水硫酸钠对被冲洗的产物进行干燥，在减压的条件下通过蒸馏去除残余的溶剂。通过利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物并利用正己烷将该剩余物结晶出来从而产生3.34g的标题化合物(产率85.4％)。1H-NMR(CDCl3，δ)：4.46(2H，t)，4.86(2H，t)，6.94-7.52(12H，m)，7.71-7.88(2H，m)，8.32(1H，m)，9.90(1H，m)。制备实施例2
(4-(2-[(5，6-二苯基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基)苯基)甲醇的合成：
将4-(2-[(5，6-二苯基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基)苯甲醛(2.90g)溶解在乙醇(30mL)中，并在冰浴的条件下将氢硼化钠(615mg)加到所得到的溶液中。将该混合物在室温下搅拌一小时。接着将水加到所述的反应混合物中，通过利用二氯甲烷进行萃取来分离如此形成的有机物质，然后用水和饱和盐水顺序进行冲洗。利用无水硫酸钠对被冲洗的产物进行干燥，在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。通过利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物并利用正己烷将该剩余物结晶出来从而产生2.69g无色晶体形式的标题化合物(产率92.3％)。1H-NMR(CDCl3，δ)：1.69(1H，t)，4.73(2H，t)，4.61(2H，d)，4.82(2H，t)，6.83-7.04(2H，m)，7.08-7.56(12H，m)，8.31(1H，s)。制备实施例3
4-{2-[(6-溴基-2-吡啶基)氧基]乙氧基}苯甲醛的合成：
在0℃下向60％的氢化钠(0.22g)于DMF(30mL)中的悬浮液中加入4-(2-羟乙氧基)苯甲醛(1.00g)，并将所述悬浮液搅拌30分钟。然后，在0℃下将2，6-二溴基吡啶(2.14g)和碘化四丁铵(0.022g)顺序加到所述的混合物中，并在室温下将该混合物搅拌两小时。反应完成后，将所述反应物倒入冰水混合物中，通过利用乙酸乙酯进行萃取来分离如此形成的有机物质，然后用水进行冲洗。利用硫酸镁对被冲洗的产物进行干燥，在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。通过利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物从而产生1.50g无色晶体形式的标题化合物(产率77.3％)。1H-NMR(CDCl3，δ)：4.40(2H，t，J＝4.9Hz)，4.71(2H，t，J＝4.9Hz)，6.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，9.90(1H，s)。制备实施例4
4-{2-[[6-(2，4-二氟苯基)-2-吡啶基]氧基]乙氧基}苯甲醛的合成：
向含有4-{2-[(6-溴基-2-吡啶基)氧基]乙氧基}苯甲醛(1g)和四(三苯膦)钯(0.18g)的甲苯溶液(80mL)中加入2M的碳酸钠水溶液(4mL)和2，4-二氟苯基苯硼酸(0.64g)于乙醇(4mL)中的溶液。将得到的该混合物回流四小时。反应结束后，将所述反应物倒入饱和盐水中，分离出如此获得的甲苯层中产生的混合物。利用硫酸镁对该分离层进行干燥，在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。通过利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物从而产生0.71g无色晶体形式的标题化合物(产率64.5％)。1H-NMR(CDCl3，δ)：4.45(2H，t，J＝4.9Hz)，4.81(2H，t，J＝4.9Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-6.94(1H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.01-8.08(1H，m)，9.89(1H，s)。实施例1
5-2-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]乙氧基-2，3-二苯基吡嗪(本发明的化合物1A)的制备：
将(4-(2-[(5，6-二苯基-2-吡嗪基)氧基]乙氧基)苯基)甲醇(15.42g)溶解在二氯甲烷(360mL)中。将催化量的二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(9.0mL)加到上述溶液中，在室温下将得到的所述混合物搅拌两小时。然后，在减压的条件下通过蒸馏去除所述溶剂和过量的亚硫酰氯。将咪唑(13.17g)和二甲基甲酰胺(80mL)加到所述剩余物中，在90℃下将所述混合物搅拌加热两小时。然后，向该反应混合物中加入水，通过利用氯仿进行萃取来分离如此形成的有机物质，接着用水进行冲洗。利用无水硫酸钠干燥该被冲洗的产物，并在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。通过利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物并利用正丙醇将该剩余物结晶出来从而产生13.0g无色晶体形式的本发明的化合物(1A)(产率80.0％)。实施例2
以类似于实施例1的方式制备本发明的下列化合物：(1C)，(1D)，(1E)，(1F)，(1G)，(1H)，(1I)，(1K)，(1M)，(1N)，(1S)，(1T)，(1U)，(1V)，(1W)，(IX)，(IZ)，(1AA)，(1AB)，(1AC)，(1AD)，(1AE)，(1AF)，(1AG)，(1AH)，(1AI)，(1AK)，(1AL)，(1AM)，(1AN)，(1AP)，(1AQ)，(1AR)，(1AS)，(1AT)，(1AU)，(1AV)，(1AW)，(1AX)，(1AY)，(1AZ)，(1BA)，(1BB)，(1BC)，(1BD)，(1BE)，(1BF)，(1BG)，(1BH)，(1BI)，(1BJ)，(1BK)，(1BL)，(1BM)，(1BN)，(1BO)，(1BP)，(1BQ)，(1BR)，(1BS)，(1BT)，(1BU)，(1BV)，(1BW)，(1BX)，(1BY)，(1BZ)，(1CA)，(1CB)，(1CC)，(1CD)，(1CE)，(1CF)，(1CG)，(1CH)，(1CI)，和(1CJ).实施例3
5-(2-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]乙氧基)-2，3-二(2-吡啶基)吡嗪(本发明的化合物1B)的制备：
将5，6-吡啶基-2-吡嗪(pyrazinol)(1.21g)、2-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]-1-乙醇(1.05g)和三苯膦(1.27g)分散在四氢呋喃(30mL)中。在冰浴的条件下将40％的二乙基偶氮二羧化物于甲苯中的溶液(2.10g)滴加到该分散体中，使所得到的混合物反应过夜，同时将该混合物的温度逐渐升到室温。反应结束后，将乙酸乙酯加到该反应混合物中，并用水冲洗乙酸乙酯层。利用无水硫酸钠干燥该被冲洗的产物，并在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物并利用乙酸乙酯将该剩余物结晶出来从而产生960mg浅黄色晶体形式的本发明的化合物(1B)(产率44.0％)。实施例4
以类似于实施例3的方式制备本发明的下列化合物：
(1Q)，(1Y)，(1AE)，(1AJ)和(1AQ)。实施例5
5-(3-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]丙基)-2，3-二苯基吡嗪(本发明的化合物(1R)的制备：
将3-(5，6-二苯基-2-吡嗪基)-1-丙醇(950mg)、4-(1H-咪唑基甲基)苯酚(570mg)和三苯膦(860mg)悬浮在无水四氢呋喃(30mL)中。在冰浴的条件下将一种40％的二乙基偶氮二羧化物于甲苯中的溶液(1.56g)滴加到该悬浮体中，将所得到的混合物在室温下搅拌一小时。将乙酸乙酯加到该混合物中，并用10％的氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水顺序冲洗乙酸乙酯层。利用无水硫酸钠干燥该被冲洗的产物，并在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。利用硅胶柱纯化如此得到的剩余物并利用乙醚将该剩余物结晶出来，从而产生500mg无色晶体形式的本发明的化合物(1R)(产率34.0％)。实施例6
以类似于实施例5的方式制备本发明的下列化合物(10)和(1P)。实施例7
5-(2-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]乙基)亚磺酰-2，3-二苯基吡嗪(本发明的化合物1J)的制备：
将5-(2-[4-(1H-咪唑基甲基)苯氧基]乙基)亚磺酰-2，3-二苯基吡嗪(本发明的化合物1I)(464mg)溶解在氯仿(20mL)中，并将间-氯苯甲酸(260mg)加到该溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌三小时。用碳酸氢钠饱和水溶液和水顺序冲洗该反应混合物。利用无水硫酸镁干燥该被冲洗的产物，并在减压的条件下通过蒸馏去除残余溶剂。利用氧化铝柱和硅胶柱顺序纯化如此得到的剩余物，从而产生410mg无色晶体形式的本发明的化合物(1J)(产率85.4％)。实施例8
除了加大间-氯苯甲酸的量外，重复实施例7的过程，从而产生本发明的化合物(1L)。
表1(1/2)
Figure A0181022100261
                                            (...待续)
表1(2/2)
Figure A0181022100271
表2(1/2)
                                         (...待续)
表2(2/2)
Figure A0181022100291
表3(1/2)
Figure A0181022100301
                                          (...待续)
表3(2/2)
表4(1/2)
Figure A0181022100321
                                          (...待续)
表4(2/2)
Figure A0181022100331
表5(1/2)
Figure A0181022100341
                                           (...待续)
表5(2/2)
表6(1/2)
                                            (...待续)
表6(2/2)
表7(1/2)
                                              (...待续)
表7(2/2)
Figure A0181022100391
表8(1/2)
                                              (...待续)
表8(2/2)
表9(1/2)
                                            (...待续)
表9(2/2)
Figure A0181022100431
表10(1/2)
                                             (...待续)
表10(2/2)
Figure A0181022100451
表11(1/2)
                                             (...待续)
表11(2/2)
Figure A0181022100471
表12(1/2)
Figure A0181022100481
                                                    (...待续)
表12(2/2)
Figure A0181022100491
表13(1/2)
Figure A0181022100501
                                                   (...待续)
表13(2/2)
Figure A0181022100511
表14(1/2)
Figure A0181022100521
                                               (...待续)
表14(2/2)
Figure A0181022100531
试验实施例1(对NO和IL-6产生的抑制作用)
在37℃和5％CO2的培养条件下，在含有10％小牛血清(FBS)和抗生素(10％FBS/RPMI)的RPMI 1640培养基中维持RAW 264.7细胞(小鼠巨噬细胞株)的生长。在试验过程中，用冷却的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水冲洗RAW 264.7细胞，然后利用EDTA/胰蛋白酶从塑料培养瓶中取出RAW 264.7。将如此取出的细胞进行离心并冲洗，接着利用10％的FBS/RPMI稀释到4×105/mL。将该细胞悬浮液(0.5mL)加到24孔板的每只孔中，在37℃和5％ CO2的培养条件下培养16小时。通过锥虫蓝颜料排除试验测得细胞存活百分率为95％或更高。用1％的FBS/RPMI将活细胞冲洗一次。利用同样的培养基将每一试验化合物进行稀释，从而将所述浓度调到一个预定值，将含有试验化合物的液体加入到被冲洗的细胞中。加入两小时后，将浓度被调到预定值的产自大肠杆菌的脂-多糖(LPS 026：B6，SIGMA的产品)加到所述细胞中以便将最终浓度调到25ng/mL，由此细胞被刺激四个小时。刺激结束后，去除含有试验化合物和LPS的培养悬浮液，用所述培养基将细胞冲洗两次。将同样的培养基加到每只孔中(0.5mL/孔)，继续培养17小时。在进行培养上清液的分析之前，将产生的培养上清液一直保藏在-20℃下。对于每种情况，所述试验被重复三次。利用一种Griess试剂盒(Wako纯化学工业有限公司的产品)定量分析含在培养上清液中的NO的稳定形式(NO2 -)。利用ELISE试剂盒(Amersham的产品)并按照其中的使用手册定量分析IL-6。所述试验化合物对NO和IL-6产生的抑制百分率按照以下公式进行计算：
抑制百分率(％)＝[(对照-在有试验化合物存在下的产量)/(对照)]×100；
其中假设在没有所述试验化合物存在下NO和IL-6的产量为100％。所述结果见表15至17。
              表15
本发明的化合物(2μg/mL) NO产生抑制效果抑制百分率(％)
    1A     86.0
    1C     83.5
    1H     83.5
    1I     62.8
    1K     61.2
    1M     82.6
              表16
本发明的化合物(0.02μg/mL) NO产生抑制效果抑制百分率(％)
    1Z     68.5
    1AA     76.0
    1AL     96.1
    1AX     60.4
    1AY     93.9
    1BJ     51.3
    1BL     49.6
    1BO     54.2
    1BP     57.3
    1BR     91.6
    1BT     59.7
    1BU     98.0
             表17
本发明的化合物(2μg/mL)   IL-6产生抑制效果抑制百分率(％)
    1A     54.6
    1C     49.7
    1H     65.2
    1I     77.9
    1K     58.2
    1M     51.7
这些表中的结果表明本发明的化合物对NO和IL-6的产生具有明显的抑制作用。试验实施例2(抗炎症效果1：对由角叉菜胶引起的水肿的抵抗作用)
(1)实验动物：
将雄性ICR鼠(4周龄，日本Charles River有限公司)于一个饲养笼中预饲养约一星期，选出健康的鼠用于试验。
(2)试验中使用的药物：
将每种试验化合物悬浮在一种0.5％的羧甲基纤维素钠(0.5％CMC-Na，Wako纯化学工业有限公司的产品)中或者溶解在纯水中。所述悬浮液或溶液以0.1mL/10g(每只鼠的体重)的剂量进行口服用药。
使用被溶解在生理盐水中的λ-角叉菜胶(Picnin A，Zushi Kagaku的产品)。
(3)试验方法
借助器官充满度测量器(Ugo Basile的产品)测定每只小鼠的右后腿的体积。然后，将2％的角叉菜胶溶液(0.05mL)注射进所述腿的脚垫中。注射角叉菜胶(炎症诱导剂)五天后，测量所述腿的体积。将所述小鼠分组，每组包括8只鼠。从分组那天起(即，施用了角叉菜胶5天后)，连续四天每天口服给予一次每种试验化合物。在服用每种试验化合物前以及停止服用后那天(即，服用角叉菜胶后的第9天)测量所述腿的体积。由所述试验化合物导致的水肿的百分率和抑制百分率分别按照以下公式进行计算。结果见表8。
水肿百分率(％)＝[(炎症处理后的腿体积(mL)-炎症处理前的腿体积(mL)/炎症处理前的腿体积(mL))]×100
抑制百分率(％)＝[(对照组的水肿百分率(％)-试验化合物-施用组的水肿百分率(％)/对照组的水肿百分率(％))]×100
                                表18
化合物 用药量(mg/kg) 抑制百分率(％)  化合物  用药量(mg/kg) 抑制百分率(％)
 1A  3  30.5  1AL  10  27.6
 1C  10  31.8  1AY  10  23.0
 1D  10  28.6  1BJ  10  38.8
 1J  10  41.2  1BP  10  26.4
 1K  10  42.7  1BR  10  24.9
 1AT  10  20.8  消炎痛  1  23.8
表18中的结果表明本发明的化合物具有一种显著的抗炎症作用。
试验实施例3(抗炎症效果2：治疗胶原关节炎的效果)
(1)该试验中使用的药物：
将II型胶原(来源于牛的关节)溶解在一种0.05M的醋酸溶液中，将得到的溶液与完全弗氏佐剂按照1∶1的比例进行混合，从而得到一种胶原含量为1mg/mL的乳浊液。
(2)试验方法：
DBA/1J鼠(日本Charles River有限公司)采用II型胶原来进行免疫接种(0.1mg/身体)。免疫接种后第21天，以相同量的II型胶原对该动物进行加强免疫。加强免疫后第7天，评估每只鼠的四肢的炎症等级。将所述鼠分组，每组包括7只鼠，结果对照组的炎症等级与化合物(1A)-用药组的炎症等级实际上互相等同。评估每只腿的炎症等级，最严重的状况被定为等级3(0：没有变化，1：轻微水肿，2：中等程度的水肿，3：带有最小单位为0.5的关节凝集的严重水肿)。所述炎症等级被表示为四肢等级的加合。从分组那天起，每日以30mg/kg/天的剂量口服一次本发明的化合物(1A)(0.5％CMC-Na溶液)。
结果见图1。从图1中可以清楚地看到本发明的化合物对慢性炎症模型也具有一种显著的抗炎症效果并且被用作治疗炎症疾病如类风湿关节炎的药物。
工业实用性
本发明的咪唑衍生物(1)或其盐对NO和IL-6的产生具有显著的抑制作用并且被用于预防或治疗由NO和IL-6的过量产生而引起的疾病。

Claims (8)

1.由式(1)表示的咪唑衍生物或其盐：
其中R1和R2各自代表氢原子、烷基、卤素原子、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；
A、X1和X2各自代表N或CH；
Y和Z各自代表O、S、SO、SO2、CH2、NH、或N-R6，其中R6代表烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；
R3、R4和R5各自代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、酰基、羧基、氨基甲酰基、被取代的酰氨基、氨磺酰基、被取代的氨磺酰基、或可以被取代的苯基；
m是1至4的数；和
n是0至4的数。
2.如权利要求1所述的咪唑衍生物或其盐，其中
R1和R2各自代表氢原子；烷基；卤素原子；具有至三个选自卤素原子、硝基、氨基、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、亚烷基二氧基和卤代烷基的取代基的C6-C14芳基；或具有或两个氮、硫或氧原子的并且具有至三个选自卤素原子、硝基、氨基、烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、亚烷基二氧基和卤代烷基的取代基的5-或6-员杂芳基基团；
A、X1和X2各自代表N或CH；
Y和Z各自代表O、S、SO、SO2、CH2、NH、或N-R6，其中R6代表烷基；可以被烷基、烷氧基、氨基或氨磺酰基取代的C6-C14芳基；或具有或两个氮、硫或氧原子的并且可以被烷基、烷氧基、氨基或氨磺酰基取代的5-或6-员杂芳基基团；
R3、R4和R5各自代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子、卤代烷基、硝基、氨基、羟基、氰基、烷酰基、羧基、氨基甲酰基、烷酰氨基、氨磺酰基、链烷氨磺酰基或可以被烷基、烷氧基、氨基或氨磺酰基取代的苯基；
m是1至4的数；和
n是0至4的数。
3.含有作为活性成分的权利要求1或2所述咪唑衍生物或其盐的药物。
4.如权利要求3所述的药物，其是一种用于预防或治疗由一氧化氮或IL-6的过量产生而引起的疾病的药物。
5.含有权利要求1或2所述的咪唑衍生物或其盐和药用载体的药物组合物。
6.权利要求1或2所述的咪唑衍生物或其盐用于制备药物的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述药物是用于预防或治疗由一氧化氮或IL-6的过量产生而引起的疾病的药物。
8.治疗由一氧化氮或IL-6的过量产生而引起的疾病的方法，其特征在于包括施用权利要求1或2所述的咪唑衍生物或其盐。
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