CN1203589A - 新的化合物 - Google Patents

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CN1203589A CN96198649A CN96198649A CN1203589A CN 1203589 A CN1203589 A CN 1203589A CN 96198649 A CN96198649 A CN 96198649A CN 96198649 A CN96198649 A CN 96198649A CN 1203589 A CN1203589 A CN 1203589A
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松尾昌昭
奥村和央
荻野隆
中村克哉
西村弘昭
原田敬子
野田由香
辻喜良
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Abstract

本发明公开了下式化合物及其可药用盐:其中R1是羟基乙基,1－羟基－1－甲基乙基,氢,卤素,硝基,或氰基,R2是氯,氰基,或任意被卤素取代的低级烷基,及R3是低级烷硫基,低级烷基亚磺酰基,或低级烷基磺酰基,条件是当R1是氢,卤素,硝基,或氰基时,R2是氯,其制备方法及药物组合物。

Description

新的化合物
本发明涉及具有药理活性的新的吡唑化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。
更具体地，本发明涉及具有药理活性如抑制环氧酶-2(此后称为COX-II)活性的新的吡唑化合物，其制备方法，及含有它们的药物组合物及其用途。
因此，本发明一个目的是提供新的具有抑制COX-II活性的吡唑化合物。
本发明另一个目的是提供制备该吡唑化合物的方法。
本发明再一个目的是提供该含有吡唑化合物为活性成分的药物组合物。
本发明进一步的目的是提供该吡唑化合物在制备治疗或预防多种疾病的药物中的用途。
已知一些具有抗炎和止痛活性的吡唑衍生物，例如，加拿大专利1130 808，和EP专利公开248 594，272 704，293 220，418 845和554 829，和WO专利公开95/15315，95/15316，95/15317和95/15318中所述。
本发明吡唑衍生物及其可药用盐是新的并且由下列通式[I]表示。其中R1是羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，氢，卤素，硝基，或氰基，
R2是氯，氰基，或任意被卤素取代的低级烷基，及
R3是低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，或低级烷基磺酰基，条件是当R1是氢，卤素，硝基，或氰基时，R2是氯。
本发明化合物[I]或其盐可通过下列方法制备。
方法1
Figure A9619864900091
方法2
方法3
方法4
方法5
Figure A9619864900111
方法6参考方法
Figure A9619864900121
其中R1，R2，和R3分别定义如上，R1 a是乙酰基，R1 b是1-羟基乙基，R1 c是羧基，R1 d是1-羟基-1-甲基乙基，R1 e是羧甲基，R1 f是2-羟基乙基，R1 g是氢，卤素，硝基或氰基，R1 h是低级烷酰基，羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，氢，卤素，硝基，或氰基，R2 a是氰基或任意被卤素取代的低级烷基，R2 b是卤素，氰基，或任意被卤素取代的低级烷基，R3 a是低级烷硫基，及R3 b是低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。
在本发明说明书的上述或以下描述中，包括在本发明范围内各种定义的适当实例详细解释如下。
术语“低级”意指具有1-6个碳原子的基团，除非特别说明。
术语“羟基乙基”意指1-羟基乙基或2-羟基乙基。
适当“低级烷基”和在术语“低级烷硫基”，“低级烷基亚磺酰基”和“低级烷基磺酰基”中的烷基部分可以是直链或支链基团如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中优选甲基。
适当“低级烷硫基”可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基等，其中优选甲硫基。
适当“低级烷基亚磺酰基”可以是甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基等，其中优选甲基亚磺酰基。
适当“低级烷基磺酰基”可以是甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基等，其中优选甲基磺酰基。
适当“卤素”可以是氟，氯，溴和碘。
适当“被卤素取代的低级烷基”可以是二氟甲基，三氟甲基等。
适当“低级烷酰基”可以是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等。
适当化合物[I]的可药用盐是常规无毒盐并且包括有机酸加成盐[例如，甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐等]，无机酸加成盐[例如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等]，与氨基酸形成的盐[例如，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等]等等。
本发明化合物[I]及其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心，因此，它们可存在对映异构体或非对映异构体，本发明包括这两种异构体的混合物及分开的单一异构体。
本发明化合物[I]及其可药用盐可以溶剂化物形式存在，其包括在本发明范围之内。溶剂化物优选包括水合物，乙醇化物等。
本发明范围内还包括适于生物研究的化合物[I]的放射性标记的衍生物。方法1
化合物[Ia]或其盐可通过化合物[II]或其盐与还原剂反应制备。
适宜的还原剂可以是二硼烷，硼氢化钠，氢化铝锂等。
该反应通常在常规溶剂如乙醚，四氢呋喃，或任何其它不影响反应的有机溶剂中进行。
反应温度没有限制，该反应可在冷却至加热下进行。方法2
化合物[Ib]或其盐可通过化合物[III]或羧基的活性衍生物，或其盐与烷基化试剂反应制备。
适宜的化合物[III]的羧基的活性衍生物可以包括酯，酸酐等。适宜的活性衍生物的实例可以是对称酸酐；与1，1’-羰基二咪唑或酸如脂肪酸[例如乙酸，新戊酸等]，取代的磷酸[例如二烷基磷酸，二苯基磷酸等]形成的混合酸酐；酯如低级烷基酯[例如甲基酯，乙基酯，丙基酯，己基酯等]，取代的或未取代的芳(低级)烷基酯[例如苄基酯，对-氯苄基酯等]，取代的或未取代的芳基酯[例如苯基酯，甲苯基酯，4-硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，五氯苯基酯，萘基酯等]，或与N，N-二甲基羟胺，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯二酰亚胺或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑形成的酯等。
适宜的烷基化试剂可以是有机金属化合物如烷基锂(例如甲基锂，乙基锂等)，烷基卤化镁(例如甲基溴化镁，乙基溴化镁等)等等。
该反应通常在常规溶剂如乙醚，四氢呋喃，或任何其它不影响反应的有机溶剂中进行。
反应温度没有限制，该反应可在冷却至加热下进行。方法3
化合物[Ic]或其盐可通过化合物[II]或其盐与烷基化试剂反应制备。
该反应基本上如方法2的相同方式进行，因此，该反应的反应方式和反应条件[例如试剂，溶剂，反应温度等]如在方法2中解释的那些。方法4
化合物[Ie]或其盐可通过化合物[Id]或其盐与氧化剂反应制备。
适当的氧化剂可以是过氧化氢，氢过氧化枯烯，叔丁基过氧化氢，Jones试剂，过酸[例如过乙酸，过苯甲酸，间-氯过苯甲酸，一过硫酸化合物(oxone)等]，铬酸，高锰酸钾，碱金属过碘酸盐[例如过碘酸钠等]等等。
该反应通常在不影响反应的溶剂，如乙酸，二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，氯仿，水，和醇[例如甲醇，乙醇等]，其混合物等中进行。
反应温度没有限制，该反应通常在冷却至温热下进行。方法5
化合物[If]或其盐可通过化合物[IV]或羧基的活性衍生物，或其盐与还原剂反应制备。
适当的还原剂可以是二硼烷，硼氢化钠，氢化铝锂等。当使用手性还原剂时，如硼烷和(R)或(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-oxazaborolidine混合物时，得到手性化合物[If]。
该反应通常在常规溶剂如乙醚，四氢呋喃，或任何其它不影响反应的有机溶剂中进行。
反应温度没有限制，该反应可在冷却至加热下进行。方法6
化合物[Ig]或其盐可通过下列方法进行制备。
即，1)化合物[V]或其盐首先与亚硝酸化合物反应，然后2)所得产物与氯化亚铜反应。
适当的亚硝酸化合物可以是碱金属亚硝酸盐[例如亚硝酸钠，亚硝酸钾等]，烷基亚硝酸酯[例如异戊基亚硝酸酯，叔丁基亚硝酸酯等]等。
在第一步，反应优选在酸[例如盐酸，硫酸等]存在下进行。
该反应通常在溶剂如水，四氢呋喃，二噁烷，乙腈，或任何其它不影响反应的有机溶剂，或其混合物中进行。
该反应温度没有限制，并且该反应可在冷却至温热下进行。
在第二步，反应优选在碱金属卤化物[例如氯化钠等]和无机酸[例如盐酸等]存在下进行。
该反应通常在溶剂，如水，四氢呋喃，二噁烷，或任何其它不影响反应的有机溶剂，或其混合物中进行。
该反应温度没有限制，并且该反应可在温热至加热下进行。参考方法
包括某些化合物[I]和用于其制备方法中的起始化合物的化合物[VIII]或其盐可从化合物[VI]或其盐和化合物[VII]或其盐通过下列方法制备。
首先，化合物[VII]通过与金属亚硝酸盐[例如亚硝酸钠等]和还原剂[例如氯化锡]在酸性条件下反应转化为相应的肼衍生物。然后该肼衍生物可与化合物[VI]反应，得到化合物[VIII]。
该反应通常在常规溶剂如水，醇[例如甲醇，乙醇，异丙醇等]，四氢呋喃，二噁烷，甲苯，二氯甲烷，氯仿，N，N-二甲基甲酰胺，或任何不影响反应的有机溶剂，或其混合物中进行。
该反应温度没有限制并且该反应通常在冷却至温热下进行。
上述方法得到的化合物可通过常规方法如研磨，重结晶，柱色谱，再沉淀等分离和纯化。
化合物[Ia]至[Ig]，[II]，[V]，[VI]，[VII]和[VIII]的适当的盐可以是如在化合物[I]中列举的那些盐。
化合物[III]和[IV]的适当的盐是碱金属盐[例如钠盐，钾盐等]，碱土金属盐[例如钙盐，镁盐等]等等。
本发明化合物[I]或其可药用盐具有抑制COX-II的活性并且具有强抗炎，止痛，抗血栓形成，抗癌活性等。因此，本发明化合物[I]或其可药用盐用于治疗和/或预防人或哺乳动物的炎症，各种疼痛，胶原蛋白疾病，自身免疫疾病，各种免疫学疾病，血栓形成，癌症和神经变性疾病，特别是用于治疗和/或预防关节和肌肉的炎症和疼痛[例如风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，青少年关节炎等]，皮肤炎症[例如晒伤，灼伤，湿疹，皮炎等]，眼睛炎症[例如结膜炎等]，与炎症有关的肺病[例如哮喘，支气管炎，pigeon fancier’s疾病，农民肺等]，与炎症有关的胃肠道疾病[例如口疮溃疡，节段性回肠炎，特应性胃炎，varialoforme胃炎，溃疡性结肠炎，腹腔疾病，回肠末端炎，刺激性肠综合征等]，龈炎，手术或外伤后炎症，疼痛和肿胀，发热，疼痛和其它与炎症有关的疾病，特别是其中脂氧合酶和环氧酶产物是因子的疾病，系统性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎，腱炎，粘液囊炎，节结性动脉外周炎，风湿热，斯耶格伦综合征，贝切特综合征，甲状腺炎，I型糖尿病，肾病，再生障碍性贫血，重症肌无力，眼色素层炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎病，肉样瘤病，霍奇森病，早老性痴呆等。另外，本发明化合物[I]或其盐预期用作治疗和/或预防由于高血糖和高血脂引起的心血管或脑血管疾病的药物。
为了证明本发明化合物[I]的用途，下面给出化合物[I]的药理试验数据。[A]  抗炎活性
对鼠的adjuvant关节炎的效果：
(I)试验方法：
每组使用雌性Sprague-Dawley鼠。将悬浮在0.05ml液体石蜡的0.5mg结核分支杆菌(菌株M37 BA)的剂量皮下注射鼠右后爪。分支杆菌adjuvant注射产生局部炎症损伤(初级损伤)，然后10天后，注射和未注射鼠爪进行第二次损伤。注射后23天前和第23天测定两个爪的体积作为与载体处理对照组比较的百分抑制。口服给药从注射后第一天，每天一次，连续23天。
(ii)试验结果：试验化合物     剂   量    第二次损伤抑制率(实施例号)    (mg/kg)    (未注射爪)(％)
12          3.2            ≥95
13-2)       3.2            ≥95布洛芬        100            79.6[B]  止痛活性：由啤酒酵母诱发的鼠痛觉过敏炎症：(i)试验方法：
每组使用10只雄性Sprague-Dawley鼠。将悬浮在0.5％甲基纤维素中的0.1ml5％啤酒酵母注射入鼠右后爪。在注射酵母3小时之后，通过对鼠爪加压和读取鼠收缩爪子时的压力测定疼痛阈值。
注射酵母2小时之后口服给药。将试验动物的疼痛阈值与对照动物的比较。(ii)试验结果：试验化合物(实施例号)  剂量(mg/kg)  相对效力(对照组＝1.0)1                     10           ≥1.4[C]  体外COX-I和COX-II活性：
(I)试验方法：a.环氧酶(COX)重组体的制备
用转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达人体环氧酶COX-I和COX-II。将稳定表达COX-I和COX-II的丰聚集CHO细胞的单层培养物洗涤两次并且刮入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。以200×g将细胞离心5分钟，在含有100mM Tris-HCl(pH7.4)，2μM氧化苏木精和5mM色氨酸的反应缓冲溶液中超声处理细胞粒。将破碎的细胞在4℃以1700×g离心5分钟，上清液用作酶粗品。
通过测定从花生四烯酸合成的前列腺素E2(PGE2)的含量测量在没有或有抑制剂存在下的环氧酶的活性。将在总体积为200μl的反应缓冲剂中的酶(对COX-I为1μg和/或对COX-II为3μg)在30℃在没有或有各种浓度的抑制剂存在下培养5分钟。然后通过加入花生四烯酸至最终浓度为10μM开始反应。在30℃培养5分钟之后通过加入50μ1HCl(1N)终止反应。用乙酸乙酯萃取PGE2，在氮气流下浓缩，根据生产说明通过放射免疫试验盒(Amersham)分析。b.人体COX-I和COX-II重组体活性试验
使用放射免疫试验检测前列腺素释放，根据的PGE2形成测试COX的活性。在37℃在含有氧化苏木精和色氨酸和加入了花生四烯酸(10μM)的Tris-HCl缓冲剂(pH7.3)中培养适当的COX酶5分钟。在加入花生四烯酸之前用酶预-培养化合物5分钟。在37℃5分钟之后通过加入20μlN HCl终止花生四烯酸与酶之间的任何反应。通过放射免疫试验(Amersham)测量PGE2的形成。(ii)试验结果：试验化合物(实施例号)   人体COX-II    人体COX-I
                   IC50(μM)    IC50(μM)13-2)                  ＜0.1         ≥60[D]  化合物(I)的毒性
通过将实施例13-2)中公开的化合物对SD鼠重复口服给药进行化合物毒性试验，每天给药一次，每次剂量为32mg/kg，连续给药14天没有观察到鼠死亡。
为了治疗目的，本发明的化合物[I]及其可药用盐可以含有作为活性成分的一种所述化合物以及与之混合的可药用载体如适合于口服，非肠道或表面(局部)给药的有机或无机固体或液体赋形剂的药物制剂形式使用。药物制剂可以是胶囊，片剂，糖衣剂，颗粒剂，吸入剂，栓剂，溶液，洗剂，悬浮剂，乳剂，软膏，凝胶等。如果需要，这些制剂中可以包含辅助剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂，缓冲剂和其他通常使用的添加剂。
化合物[I]的有效治疗剂量应根据患者的年龄和症状变化，有效治疗上述疾病的化合物[I]的平均单一剂量约为0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg和1000mg。通常，患者每天的给药剂量在0.1mg至约1000mg之间。
下列的制备例和实施例用于说明本发明。制备例1(1)将1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸乙酯(6.4g)和甲醇钠(2.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)混合物在100℃搅拌1.5小时。将所得混合物倒入水(200ml)中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥得到1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(5.0g)。
mp：112-115℃
IR(液体石蜡)：3400，1680，1600，1200cm-1(2)将磷酰氯(2.78ml)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液在0℃搅拌30分钟。向该溶液中一次加入1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲酰胺(5.0g)。再搅拌30分钟后，将所得混合物倒入冰水(100ml)混合物中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并真空干燥得到1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲腈(3.76g)。
mp：124-125℃
IR(液体石蜡)：2250，1690，1680，1510cm-1制备例2
将4-氨基苯乙酮(10g)和亚硝酸钠(5.1g)的乙酸(55ml)混合物在10℃搅拌1小时。向所得混合物中加入浓盐酸(25ml)和氯化亚锡二水合物(41g)，并在0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮(15.4g)，并在室温搅拌1小时。将该混合物在100℃搅拌3小时并倒入冰水中。过滤所得沉淀，用水洗涤，并减压干燥得到1-(4-乙酰基苯基)-3-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(24.6g)。IR(液体石蜡)：1680，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.28(3H，s)，2.47(3H，s)，2.57
(3H，s)，6.48(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，
7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，
7.96(2H，d，J＝8.6Hz)MASS(m/z)：323(M+1)制备例3(1)向1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(7.85g)和过氯酸(70％，23.6ml)的1，4-二噁烷(40ml)和甲醇(120ml)混合物的混合物中加入硝酸铊(III)三水合物(14.32g)，并在室温搅拌过夜。将所得混合物加到水(140ml)中，用甲苯萃取，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲苯(1∶5)的混合物洗脱得到4-[5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基乙酸甲酯(4.66g)。mp：136-138℃IR(液体石蜡)：1735，1605，1310，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)：3.08(3H，s)，3.67(2H，s)，3.71
  (3H，s)，6.84(1H，s)，7.10-8.00(8H，m)MASS(m/z)：439(M+1)(2)将4-[5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基乙酸甲酯(1.00g)和1N氢氧化钠(5ml)的四氢呋喃(5ml)和甲醇(10ml)溶液的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物用盐酸酸化。过滤沉淀并用水洗涤。将滤液从乙醇中重结晶得到结晶的4-[5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯乙酸(0.75g)。mp：184-186℃IR(液体石蜡)：1710，1605，1305，1235cm-1NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，3.71(2H，s)，6.85
  (1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，
  J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，
  J＝8.5Hz)MASS(m/z)：425(M+1)
         元素分析  计算值：C19H15F3N2O4S：
                           C53.77，H3.56，N6.60
                   实测值：C53.44，H3.38，N6.36制备例4(1)将4-氯苯肼盐酸盐(4.0g)加到钠(0.5g)的乙醇(50ml)溶液中，并将该混合物回流1小时。向冷却的混合物中加入3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈(3.0g)，并将所得混合物回流过夜。将乙酸乙酯和水加到反应混合物中。分离有机相，干燥并减压浓缩。将剩余物用硅胶(30g)柱色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱得到1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡唑啉-3-胺(3.4g)。NMR(DMSO-d6，δ)：2.44(3H，s)，2.50(1H，dd，
 J＝16.4，5.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝16.4，10.8Hz)，
 4.98(1H，dd，J＝10.8，5.7Hz)，5.84(2H，br s)，
 6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，
 7.02(4H，s)MASS(m/z)：318(M+1)(2)将1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-2-吡唑啉-3-胺(3.4g)和氧化锰(IV)(2.7g)的二氯甲烷(500ml)在室温搅拌2小时。滤除不溶物质并将滤液浓缩至干。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱得到1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(0.82g)。NMR(DMSO-d6，δ)：2.47(3H，s)，5.02(2H，br s)，
5.83(1H，s)，7.14(4H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，
J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：316(M+1)制备例5(1)用类似制备例4-(1)的方法从3-[4-(甲硫基)苯基]丙烯腈制备5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基-2-吡唑啉-3-胺。NMR(DMSO-d6，δ)：2.44(3H，s)，2.48(1H，dd，J＝16，
6Hz)，3.41(1H，dd，J＝16，10Hz)，4.93(1H，dd，
J＝10，6Hz)，5.73(2H，br s)，6.49(1H，t，J＝7Hz)，
6.65(2H，d，J＝8Hz)，7.00(2H，dd，J＝7，8Hz)，
7.22(4H，s)MASS(m/z)：284(M+1)(2)用类似制备例4-(2)的方法从5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基-2-吡唑啉-3-胺制备5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基吡唑-3-胺。NMR(DMSO-d6，δ)：2.46(3H，s)，4.95(2H，br s)，
5.82(1H，s)，7.09-7.36(9H，complex m.)MASS(m/z)：282(M+1)制备例6
将5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-羧酸(4.8g)的亚硫酰氯(50ml)溶液回流3小时并减压浓缩。在0℃将剩余物的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到叠氮化钠(1.1g)的丙酮(40ml)和水(20ml)混合物溶液中。将混合物搅拌1小时并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到一种油(5.1g)。将该油(5.1g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液在100℃至110℃搅拌2小时并减压浓缩。将剩余物在二异丙基醚和乙醚的混合物中研制得到粉末(4.2g)。将上述粉末(4.2g)和浓盐酸(70ml)的混合物回流3小时并冷却至0℃。用氢氧化钠调节反应混合物的pH＝10并用乙酸乙酯和四氢呋喃混合物萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶(250g)柱色谱纯化，用丙酮和二氯甲烷(1∶10)的混合物洗脱得到黄色粉末状5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑-3-胺(2.1g)。mp：195-196℃IR(液体石蜡)：3400，3320，1515，1330cm-1 1NMR(CDCl3，δ)：2.51(3H，s)，5.94(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，J＝9.2Hz)，8.13(2H，d，J＝9.2Hz)MASS(m/z)：327(M+1)制备例7
将1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-羧酸(2g)的亚硫酰氯(20ml)溶液回流3小时并减压浓缩。在0℃将上述剩余物的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到叠氮化钠(0.7g)和碳酸氢钠(0.5g)的丙酮(20ml)和水(10ml)混合物中。将混合物搅拌1小时并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物的二甲基甲酰胺(20ml)溶液在100℃至110℃搅拌1小时并倒入冰水混合物中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，并减压干燥。将产物和浓盐酸(40ml)的混合物回流4小时并用氢氧化钠水溶液调节pH＝10。将反应混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃溶液萃取。用盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶(150g)柱色谱纯化，用甲醇和氯仿(1∶10)的混合物洗脱得到4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-氨基吡唑-1-基]苯甲酸(0.75g)。IR(液体石蜡)：1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.46(3H，s)，4.95(2H，br s)，5.83(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)MASS(m/z)：326(M+1)制备例8(1)在室温向4-氨基苯乙酮(5.42g)的乙酸(42ml)溶液中加入亚硝酸钠(2.95g)。搅拌30分钟后，在5℃将盐酸(16.8ml)加到混合物中并将所得混合物搅拌20分钟。在5℃30分钟内分批加入氯化锡二水合物(23.28g)并将所得混合物在相同温度搅拌20分钟。在25℃加入1-[4-(甲硫基)苯基]-4，4-二氟-1，3-二氧丁烷(7.0g)并将混合物在45℃搅拌1小时。在20℃向混合物中加入水(182ml)。搅拌1小时后，过滤收集所得沉淀并用水洗涤。在40℃真空干燥过夜后，向粗产物的丙酮(103ml)溶液中滴加水(67ml)。在20℃搅拌1小时后，过滤收集所得沉淀，用丙酮和水(3∶1，31ml)的混合物洗涤并在40℃真空干燥过夜得到1-(4-乙酰基苯基)-3-二氟甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(8.63g)。(2)将1-(4-乙酰基苯基)-3-二氟甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(8.5g)，四丁基硫酸氢铵(1.61g)，Oxone(30.58g：2KHSO5·KHSO4·K2SO4)，乙酸乙酯(128ml)和水(85ml)的混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁后，减压浓缩滤液。在40℃加入乙酸乙酯溶解剩余物后，将所得溶液冷却至室温。然后将该溶液在冰浴冷却下搅拌1小时。过滤收集所得沉淀并用冷的乙酸乙酯(13ml)洗涤并在40℃真空干燥过夜得到粗晶体(6.67g)。
在75℃将所得粗晶体(6.50g)溶解在90％乙醇水溶液(91ml，乙醇82ml和水9ml)中。搅拌30分钟后，将滤液逐渐冷却至65℃然后加入晶种，将混合物的温度冷却至60℃并保持在55-60℃范围30分钟。在1小时内冷却至25℃后，将温度保持在25-30℃范围内超过1小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤并在0℃真空干燥超过1小时得到1-(4-乙酰基苯基)-3-二氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑(5.85g)。mp：145-152℃IR(液体石蜡)：1682，1602，1314，1154cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.63(3H，s)，3.09(3H，s)，6.80(1Ht，J＝54.7Hz)，6.85(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，d，J＝8.7Hz)MASS(m/z)：391(M+H)+实施例1
在15℃向搅拌的1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.72g)的甲醇(7ml)中分批加入硼氢化钠(80mg)。将所得混合物在室温搅拌1小时，用乙酸(1ml)处理然后减压浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯和水的混合物并搅拌。分离有机相，依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥上述溶液并减压浓缩，将剩余油状物用甲苯结晶并过滤得到结晶1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.54g)。
mp：138-140℃
IR(液体石蜡)：3500，1605，1500，1300cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，d，J＝6Hz)，3.26(3H，s)，4.77(1H，m)，5.32(1H，br d，J＝4Hz)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)MASS(m/z)：411(M+1)，393(M+1-18)实施例2
根据类似实施例1的方法获得下列(1)至(4)中所述化合物(1)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp：98-99℃IR(液体石蜡)：3450，1605，1500，1270，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.49(3H，d，J＝6Hz)，1.72(1H，brs)，2.48(3H，s)，4.93(1H，q，J＝6Hz)，6.72(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：379(M+1)(2)3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑mp：144-146℃IR(液体石蜡)：3400，1600，1310，1150cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.50(3H，d，J＝6Hz)，2.05(1H，brs)，3.08(3H，s)，4.95(1H，q，J＝6Hz)，6.78(1H，t，J＝5.5Hz)，6.83(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：393(M+1)，375(M+1-18)(3)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲腈，淡黄色油。IR(膜)：3450，2250，1605，1510，1480cm-1(4)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑IR(液体石蜡)：3250，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，d，J＝6Hz)，2.25(3H，s)，
2.46(3H，s)，4.73(1H，m)，5.24(1H，d，J＝4Hz)，
6.40(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，d，
J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)MASS(m/z)：325(M+1)实施例3
在室温向搅拌的4-[5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲酸(18g)的乙醚(100ml)溶液中慢慢加入甲基锂的乙醚(1.2N溶液：130ml)溶液。将所得混合物回流1.5小时然后冷却。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取几次。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩得到一种油。将该油用异丙基醚结晶得到1-(4-乙酰基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(8.5g)。mp：138-140℃IR(液体石蜡)：1690，1600，1270，1240cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，6.75(1H，s)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.20(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)，7.96(2H，d，J＝9Hz)
获得下列化合物为副产物。
1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，为黄色油IR(液体石蜡)：3400，1600，1500，1470，1440，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.57(3H，s)，1.58(3H，s)，2.48(3H，s)，6.72(1H，s)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.24(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：393(M+1)实施例4
将1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.1g)和间-氯过苯甲酸(0.55g)的二氯甲烷(30ml)的混合物在5℃搅拌30分钟。将所得混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。将剩余物经过硅胶柱色谱并用二氯甲烷洗脱。合并含本发明化合物的流出液并减压浓缩得到无定形粉末。将该粉末用正己烷洗涤得到1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.54g)。IR(纯)：3400，1600，1500，1470，1440cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.59(6H，s)，2.76(3H，s)，6.81
(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，
J＝8Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝8Hz)MASS(m/z)：409(M+1)，391(M+1-18)实施例5
将1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(1.5g)和间-氯过苯甲酸(1.45g)的二氯甲烷(35ml)的混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥并减压浓缩。将剩余的油经过硅胶柱色谱并用甲苯和乙酸乙酯的混合物洗脱。合并含本发明化合物的流出液并减压浓缩得到白色粉末。将该粉末用乙醇和水结晶得到1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.52g)。mp：147-148℃IR(液体石蜡)：3550，1610，1500，1410cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.60(6H，s)，3.09(3H，s)，6.85(1H，s)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz )，7.91(2H，d，J＝8Hz)MASS(m/z)：425(M+1)实施例6
向1-(4-乙酰基苯基)-3-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(2.0g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入1N甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(31ml)，并在0℃搅拌5小时。向所得混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脱得到1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.64g)。NMR(DMSO-d6，δ)：1.42(6H，s)，2.25(3H，s)，2.46(3H，s)，5.09(1H，s)，6.40(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)MASS(m/z)：339 (M+1)实施例7
根据实施例4的类似方法获得下列(1)至(4)所述化合物。(1)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑，为无定形粉末IR(纯)：1610，1500，1470，1400cm1NMR(CDCl3，δ)：1.50(3H，d，J＝6Hz)，2.75(3H，s)，
4.95(1H，q，J＝6Hz)，6.82(1H，s)，7.28(2H，d，
J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，
7.62(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：377(M+1-18)(2)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-3-甲基-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑IR(CHCl3)：3350，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，d，J＝6.4Hz)，2.28(3H，s)，2.76(3H，s)，4.74(1H，qd，J＝6.4，4.4Hz)，5.24(1H，d，J＝4.4Hz)，6.53(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)MASS(m/z)：341(M+1)(3)1-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-3-甲基-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑mp：121-122℃NMR(DMSO-d6，δ)：1.42(6H，s)，2.28(3H，s)，2.76(3H，s)，5.10(1H，s)，6.53(1H，s)，7.16(2H，d，
J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(2H，d，
J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)MASS(m/z)：355(M+1)(4)1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈，无定形粉末IR(纯)：3400，2280，1600，1510cm-1NMR(CDC13，δ)：1.51(3H，d，J＝7Hz)，2.15(1H，d，J＝4Hz)，2.75(3H，s)，4.95(1H，dd，J＝7，4Hz)，6.93(1H，s)，7.25(2H，d，J＝4Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)，7.63(2H，d，J＝9Hz)MASS(m/z)：352(M+1)，334(M+1-18)实施例8
用类似实施例5的方法从1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-甲腈制备1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑-3-甲腈。mp：112-113℃IR(液体石蜡)：3350，2250，1510，1310cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.52(3H，d，J＝6Hz)，1.97(1H，br
s)，3.08(3H，s)，4.97(1H，q，J＝6Hz)，6.97(1H，
s)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，
7.44(2H，d，J＝9Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)MASS(m/z)：368(M+1)，350(M+1-18)实施例9
向4-[5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯乙酸(1.00g)的四氢呋喃(10ml)滴加1M硼烷的四氢呋喃(5ml)溶液，并在室温搅拌过夜。向所得混合物中加入几滴乙酸。将混合物减压浓缩并向其中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，干燥，减压浓缩并从乙醇和水的混合物中重结晶得到1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(0.70g)。mp：132-134℃IR(液体石蜡)：3505，1605，1300，1280，1235cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.46(1H，br s)，2.92(2H，t，J＝6.5Hz)，3.89(2H，br t，J＝6.5Hz)，6.85(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)MASS(m/z)：411(M+1)实施例10
将亚硝酸钠(0.22g)的水(5ml)溶液加到冰冷却的1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-3-胺(0.82g)和浓盐酸(3ml)的混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温滴加氯化亚铜(0.51g)和浓盐酸(5ml)的混合物。将该混合物回流1小时，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤萃取液，干燥并减压浓缩。将所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯洗脱得到结晶3-氯-1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.38g)。NMR(DMSO-d6，δ)：2.47(3H，s)，6.80(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)：335(M+1)实施例11
根据实施例10的类似方法获得下列(1)至(3)所述化合物。(1)3-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-苯基吡唑NMR(DMSO-d6，δ)：2.46(3H，s)，6.78(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.41-7.46(3H，m)MASS(m/z)：301(M+1)(2)3-氯-1-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]吡唑NMR(CDCl3，δ)：2.48(3H，s)，6.40(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.26(2H，dd，J＝9.1，4.8Hz)MASS(m/z)：319(M+1)(3)3-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-1-(4-硝基苯基)吡唑mp：195-197℃IR(液体石蜡)：1525，1375，1345cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.50(3H，s)，6.46(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝9.0Hz)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)：346(M+H)+实施例12
将间-氯过苯甲酸(0.49g)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到3-氯-1-(4-氯苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(0.38g)溶液中并在室温搅拌1小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用甲苯和乙酸乙酯(50∶1)的混合物洗脱得到3-氯-1(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑。mp：177-178℃IR(液体石蜡)：1310，1140cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：3.25(3H，s)，6.99(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(4H，d，J＝8.7Hz)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)：367(M+1)
         元素分析  计算值：C16H12Cl2N2O2S：
                           C52.33，H3.29，N7.63
                   实测值：C52.73，H3.44，N7.70实施例13
根据实施例12的类似方法获得下列(1)至(3)所述化合物。(1)3-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基吡唑mp：187-188℃IR(液体石蜡)：1600，1310，1150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：3.23(3H，s)，6.97(1H，s)，
7.29-7.35(2H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.50(2H，
d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)：333(M+1)
         元素分析  计算值：C16H13ClN2O2S：
                           C57.74，H3.94，N8.42
                   实测值：C57.81，H3.90，N8.05(2)3-氯-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp：173℃IR(液体石蜡)：1600，1310，1150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：3.24(3H，s)，6.97(1H，s)，7.30(2H，t，J＝9.2Hz)，7.40(2H，dd，J＝9.2，5.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)MASS(m/z)：351(M+1)
         元素分析  计算值：C16H12ClFN2O2S：
                           C54.78，H3.45，N7.99
                   实测值：C54.63，H3.35，N7.88(3)3-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]1-(4-硝基苯基)吡唑mp：189-191℃IR(液体石蜡)：1525，1345，1315，1155cm-1NMR(CDCl3，δ)：3.11(3H，s)，6.59(1H，s)，7.45(2H，d，J＝9.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，d，J＝9.0Hz)MASS(m/z)：378(M+1)
        元素分析  计算值：C16H12ClN3O4S：
                          C50.93，H3.18，N11.14
                  实测值：C50.63，H3.30，N11.18实施例14
将间-氯过苯甲酸(0.68g)的二氯甲烷(5m1)溶液滴加到冰-盐冷却的3-氯-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(1.0g)的溶液中并在0℃搅拌40分钟。将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用丙酮和二氯甲烷(1∶10)的混合物洗脱得到无定形粉末3-氯-1-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]吡唑(0.25g)。IR(液体石蜡)：1510，1050cm-1NMR(CDCl3，δ)：2.75(3H，s)，6.50(1H，s)，7.05
(2H，t，J＝9.0Hz)，7.25(2H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，
7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝8.6Hz)MASS(m/z)：335(M+1)实施例15
在0℃将亚硝酸钠(0.5g)的水(5ml)溶液加到4-[3-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑-1-基]苯甲酸(1.5g)的20％盐酸(30ml)溶液的混合物中。将混合物在0℃搅拌30分钟并分批滴加氯化亚铜(1.0g)和浓盐酸(10ml)的混合物。将该混合物回流2小时，并用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取。用水洗涤萃取液，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物的亚硫酰氯(20ml)混合物回流2小时然后减压浓缩。在0℃将剩余物的四氢呋喃溶液滴加到搅拌的氢氧化铵(28％，5ml)和四氢呋喃(20ml)混合物中，并将所得混合物在相同温度搅拌1小时。用盐酸酸化混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取液，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将磷酰氯(2.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液在5℃搅拌30分钟。向该溶液中加入上述剩余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并在5℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中并收集所得沉淀。用水洗涤该沉淀并干燥。在5℃向该沉淀的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加间-氯过苯甲酸(1.7g)的二氯甲烷(40ml)溶液并在室温搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液洗涤所得混合物，硫酸镁干燥，并减压浓缩。将剩余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和正己烷的混合物洗脱得到3-氯-1-(4-氰基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑(155mg)。mp：160-165℃(分解.)IR(液体石蜡)：2240，1605，1510，1310，1150cm-1NMR(CDCl3，δ)：3.09(3H，s)，6.56(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)MASS(m/z)：358(M+1)实施例16
在氮气氛和室温下，向(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，2，3-oxazaborolidine(1.99g)的二氯甲烷(30ml)混合物中加入硼烷-二甲硫醚复合物(14.0ml)并将所得混合物搅拌1小时。在-20℃向混合物中滴加1-(4-乙酰基苯基)-3-二氟甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(20.69g)的二氯甲烷(120ml)溶液。在5℃放置过夜后，向反应混合物中加入甲醇(38.5ml)并减压浓缩所得溶液。加入甲醇(38.5ml)接着重复蒸发3次。加入甲苯(38.5ml)接着再重复蒸发3次。用硅胶柱色谱纯化所得产物，依次用二氯甲烷和10％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱并从乙醇和水(2∶1)中重结晶得到(+)-3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(16.4g)。mp：59.67℃IR(液体石蜡)：3700-3100，1600，1342，1162cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，1.91(1H，d，
J＝3.7Hz)，2.48(3H，s)，4.93(1H，dq，J＝6.5，
3.7Hz)，6.70(1H，s)，6.76(1H，dd，J＝55.0Hz)，
7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)：361(M+H)+[α]D 27.9＝13.38(c＝1.050，CH3OH)实施例17
在0℃和15分钟内，剧烈搅拌下，向(+)-3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑(14.4g)，碳酸氢钠(14.4g)，二氯甲烷(100ml)和水(160ml)的混合物中加入间-氯过苯甲酸(80％，15.18g)。将所得混合物在相同温度下搅拌1.5小时。加入水后，分离有机相，用亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将所得溶液减压浓缩并从乙醇(100ml)中重结晶得到(+)-3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑(13.43g)。mp：149-150℃IR(液体石蜡)：3503，1610，1323，1143cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3H，d，J＝6.4Hz)，3.26(3H，
s)，4.77(1H，qd，J＝6.4，4.4Hz)，5.30(1H，d，
J＝4.4Hz)，7.11(1H，s)，7.15(1H，d，J＝54.3Hz)，
7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，
7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)：393(M+H)+[α]D 28.7＝11.78(c＝1.570，CH3OH)实施例18
根据类似实施例16的方法获得下列(1)至(3)中所述化合物。(1)(-)-3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]吡唑mp：60-68℃[α]D 27.6＝-12.95(c＝1.004，CH3OH)(2)(+)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑NMR(CDCl3，δ)：1.49(3H，d，J＝6.5Hz)，2.48(3H，s)，
4.93(1H，q，J＝6.5Hz)，6.72(1H，s)，7.12(2H，d，
J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，
J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)[α]D 25＝11.74(c＝2.535，CH3OH)(3)(-)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲硫基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑NMR(CDCl3，δ)：1.49(3H，d，J＝6.4Hz)，2.48(3H，s)，
4.93(1H，q，J＝6.4Hz)，6.72(2H，s)，7.12(2H，d，
J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，
J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)[α]D 26＝-7.22(c＝1.89，CH3OH)实施例19
根据类似实施例17的方法获得下列(1)至(3)中所述化合物。(1)(-)-3-二氟甲基-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑mp：150-151℃IR(液体石蜡)：3510，1610，1325，1148cm-1NMR(CDC13，δ)：1.51(1H，d，J＝6.5Hz)，1.97(1H，d，
J＝3.6Hz)，3.08(3H，s)，4.96(1H，qd，J＝6.4，
3.6Hz)，6.78(1H，dd，J＝54.8Hz)，6.83(1H，s)，
7.25(1H，d，J＝7.4Hz)，7.41(1H，d，J＝7.4Hz)，
7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝8.5Hz)MASS(m/z)：393(M+H)+[α]D 28.7＝-12.24(c＝1.103，CH3OH)(2)(+)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp：120-121℃NMR(CDCl3，δ)：1.50(3H，d，J＝6.5Hz)，1.95(1H，d，
J＝3.7Hz)，3.08(3H，s)，4.96(1H，qd，J＝6.5，
3.7Hz)，6.85(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.45Hz)，
7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.91(2H，d，J＝8.3Hz)MASS(m/z)：411(M+H)+[α]D 28＝8.5(c＝1.000，EtOH)(3)(-)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑mp：124-129℃

Claims (10)

1.下式化合物及其可药用盐其中R1是羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，氢，卤素，硝基，或氰基，
R2是氯，氰基，或任意被卤素取代的低级烷基，及
R3是低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，或低级烷基磺酰基，
条件是当R1是氢，卤素，硝基，或氰基时，R2是氯。
2.根据权利要求1的化合物，
其中R1是羟基乙基或1-羟基-甲基乙基，
R2是氰基或任意被卤素取代的低级烷基，及
R3是低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基。
3.根据权利要求1的化合物，
其中R1是氢，卤素，硝基或氰基，
R2是氯，及
R3是低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，或低级烷基磺酰基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是氢或卤素。
5.一种制备下式化合物或其盐的方法：
Figure A9619864900022
其中R1是羟基乙基，1-羟基-1-甲基乙基，氢，卤素，硝基，或氰基，
R2是氯，氰基，或任意被卤素取代的低级烷基，及
R3是低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，或低级烷基磺酰基，
条件是当R1是氢，卤素，硝基，或氰基时，R2是氯，该方法包括
a)还原下式化合物：其中R3定义如上，
R1 a是乙酰基，及
R2 a是氰基或任意被卤素取代的低级烷基，其中R2 a和R3分别定义如上，及
R1 b是1-羟基乙基，
b)烷基化下式化合物或其羧基活性衍生物，或其盐：其中R2 a和R3分别定义如上，及
R1 c是羧基，
得到下式化合物或其盐：其中R2 a和R3分别定义如上，及
R1 d是1-羟基-1-甲基乙基，
c)在乙酰基位置烷基化下式化合物或其盐其中R1 a，R2 a和R3分别定义如上，得到下式化合物或其盐
Figure A9619864900051
其中R1 d，R2 a和R3分别定义如上，
d)氧化下式化合物或其盐：其中R1，R2分别定义如上，和
R3 a是低级烷硫基，得到下式化合物或其盐：
Figure A9619864900053
其中R1和R2分别定义如上，和
R3 b是低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基，
e)还原下式化合物或其羧基活性衍生物，或其盐：其中R2 a和R3分别定义如上，和
R1 e是羧甲基，得到下式化合物或其盐：其中R2 a和R3分别定义如上，和
R1 f是2-羟基乙基，或
f)氯化下式化合物或其盐：
Figure A9619864900063
其中R3定义如上，和R1 g是氢，卤素，硝基或氰基，得到下式化合物或其盐：其中R1 g和R3分别定义如上。
6.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1的化合物及药学上无毒载体或赋形剂。
7.权利要求1的化合物用作药物。
8.包括权利要求1的化合物的COX-II抑制剂。
9.治疗和/或预防炎症，各种疼痛，胶原蛋白疾病，自身免疫疾病，各种免疫疾病，痛觉缺失，血栓形成，癌症或神经变性疾病的方法，该方法包括给人或动物使用有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物在制备治疗和/预防人或动物炎症，各种疼痛，胶原蛋白疾病，自身免疫疾病，各种免疫疾病，痛觉缺失，血栓形成，癌症或神经变性疾病的药物中的应用。
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