JPH11513403A

JPH11513403A - 炎症の治療に用いる１，３，５−三置換ピラゾール化合物

Info

Publication number: JPH11513403A
Application number: JP9514909A
Authority: JP
Inventors: 昌昭松尾; 和央奥村; 隆荻野; 克哉中村; 弘昭西村; 敬子原田; 由香堀田; 喜良辻
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-10-09
Filing date: 1996-10-08
Publication date: 1999-11-16
Also published as: CN1203589A; CA2234511A1; WO1997013755A1; ZA968286B; AU7146196A; KR19990063989A; GB9520584D0; EP0856000A1

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹はヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、Ｒ²はクロロ基、シアノ基、またはハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ³は低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基であって、Ｒ¹が水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基である場合、Ｒ²はクロロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩、それらの製造法、ならびにそれらからなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】炎症の治療に用いる１，３，５−三置換ピラゾール化合物この発明は、薬理活性を有する新規ピラゾール化合物、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。より詳しくは、この発明は、シクロオキシゲナーゼ−２（以下、ＣＯＸ−ＩＩと称する）の阻害活性などの薬理活性を有する新規ピラゾール化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。したがって、この発明の一つの目的は、ＣＯＸ−ＩＩの阻害活性を有する新規ピラゾール化合物を提供することである。この発明の他の目的は、前記のピラゾール化合物の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のピラゾール化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記のピラゾール化合物の、種々の疾患の治療または予防のための医薬の製造への利用を提供することである。抗炎症活性および鎮痛活性を有するいくつかのピラゾール誘導体は、たとえばカナダ特許１１３０８０８、欧州特許公開Ｎｏ．２４８５９４、２７２７０４、２９３２２０、４１８８４５および５５４８２９およびＷＯ特許公開Ｎｏ．９５／１５３１５、９５／１５３１６、９５／１５３１７および９５／１５３１８に記載されているように公知である。この発明の目的ピラゾール誘導体は新規であり、下記の一般式［Ｉ］［式中、Ｒ¹はヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、Ｒ²はクロロ基、シアノ基、またはハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ³は低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基であって、Ｒ¹が水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基である場合、Ｒ²はクロロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩。目的化合物［Ｉ］またはその塩は下記の方法で製造することができる。製浩法１製造法２製造法３製造法４製造法５製造法６参考製造法［上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通りであり、ルエチル基、水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、基、をそれぞれ示す。］この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を有する基を意味する。「ヒドロキシエチル基」は、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルを意味する。好適な「低級アルキル基」ならびに「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニル」および「低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはメチルを挙げることができる。好適な「低級アルキルチオ基」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはメチルチオを挙げることができる。好適な「低級アルキルスルフィニル基」としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはメチルスルフィニルを挙げることができる。好適な「低級アルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはメチルスルホニルを挙げることができる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「ハロゲンで置換された低級アルキル」としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。好適な「低級アルカノイル」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどを挙げることができる。目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］などを挙げることができる。この発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるそれらの塩は、１個またはそれ以上の不斉中心を含むことがあり、したがってそれらが鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在することがあり、この発明は、混合物および個々の異性体の両方を包含する。この発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物の形態であることもあり、これもこの発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和化合物としては、水和物、エタノレートなどを挙げることができる。生物学的研究に適した化合物［Ｉ］の放射性標識誘導体もまた、この発明の範囲に含まれる。製造法１化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を還元剤と反応させることにより製造することができる。好適な還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水酸化アルミニウムリチウムなどを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法２化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［ＩＩＩ］もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩をアルキル化試薬と反応させることにより製造することができる。化合物［ＩＩＩ］のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、エステル、酸無水物などを挙げることができる。反応性誘導体の好適な例としては、対称酸無水物；１，１’−カルボニル・ジイミダゾールまたは脂肪族系酸［たとえば酢酸、ピバル酸など］、置換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸など］などの酸との混合酸無水物；低級アルキルエステルなどのエステル［たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ヘキシルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアル（低級）アルキルエステル［たとえばベンジルエステル、ｐ−クロロベンジルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアリールエステル［たとえばフェニルエステル、トリルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ナフチルエステルなど］、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとのエステルなどを挙げることができる。好適なアルキル化試薬としては、有機金属化合物、たとえばアルキルリチウム（たとえばメチルリチウム、エチルリチウムなど）、アルキルマグネシウムハロゲン化物（たとえば臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウムなど）などを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法３化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩をアルキル化試薬と反応させることにより製造することができる。この反応は、前記の製造法２と同様に実施されるので、反応形態ならびに反応条件［たとえば試薬、溶剤、反応温度など］は、製造法２の記載を参照すればよい。製造法４化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［Ｉｄ］またはその塩を酸化剤と反応させることにより製造することができる。好適な酸化剤としては、過酸化水素、クメン過酸化水素、第三級ブチル過酸化水素、ジョーンズ試薬、過酸［たとえば過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息ム、アルカリ金属過ヨウ素酸塩［たとえば過ヨウ素酸ナトリウムなど］などを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば酢酸、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、それらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。製造法５化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を還元剤と反応させることにより製造することができる。好適な還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水酸化アルミニウムリチウムなどを挙げることができる。キラル還元剤、たとえばボランと（Ｒ）または（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサアザボロリジンとの組み合わせを使用する場合、キラル化合物［Ｉｆ］が得られる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法６化合物［Ｉｇ］またはその塩は、下記の方法で製造することができる。すなわち、１）最初に化合物［Ｖ］またはその塩を亜硝酸塩化合物と反応させ、次いで２）生じた生成物を塩化第一銅と反応させる。好適な亜硝酸化合物としては、アルカリ金属亜硝酸塩［たとえば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムなど］、アルキル亜硝酸塩［たとえば亜硝酸イソアミル、亜硝酸第三級ブチルなど］などを挙げることができる。第一工程で、反応は、酸［たとえば塩酸、硫酸など］の存在下で行うのが好ましい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。第二工程で、反応は、アルカリ金属ハロゲン化物［たとえば塩化ナトリウムなど］および無機酸［たとえば塩酸］の存在下で行うのが好ましい。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で行われる。参考製造法化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩は、いくつかの化合物［Ｉ］とその製造に使用可能な出発化合物とを含んでおり、下記の方法により、化合物［ＶＩ］またはその塩および化合物［ＶＩＩ］またはその塩から製造することができる。最初に、化合物［ＶＩＩ］は、酸性条件下で、金属亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナトリウムなど）および還元剤（たとえば塩化錫）と反応させることにより、対応するヒドラジン誘導体に変換できる。次いで、ヒドラジン誘導体を化合物［ＶＩ］と反応させ、化合物［ＶＩＩＩ］を得ることができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ− ジメチルアヤトアミドまたは他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる上記の方法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離し、生成できる。化合物［Ｉa］ないし［Ｉg］、［ＩＩ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］および［ＶＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］に対して例示したものと同じものを挙げることができる。化合物［ＩＩＩ］および［ＩＶ］の好適な塩としては、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、アルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など］などを挙げることができる。目的化合物［Ｉ］または医薬として許容されるその塩は、ＣＯＸ−ＩＩ阻害活性を有し、強力な抗炎症、鎮痛、抗血栓、抗癌活性などを有する。目的化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、ヒトまたは動物における炎症症状、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、血栓症、癌および神経退行性変性疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、関節または筋肉の炎症および疼痛［たとえばリューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、若年性関節炎など］、炎症性皮膚症状［たとえば日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎など］、炎症性眼症状［たとえば結膜炎など］、炎症関連肺疾患［たとえば喘息、気管支炎、鳩飼育者病、農夫肺など］、炎症関連胃腸管症状［たとえばアフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、いぼ状胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、局限性回腸炎、過敏性腸症候群など］、歯肉炎、手術または外傷後の炎症、疼痛および腫脹、炎症に伴う発熱、疼痛および他の症状、特にリポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ生成物が要因となる疾患、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病、アルツハイマー病などの治療および／または予防に有効である。さらに、目的化合物［Ｉ］またはその塩は、心臓血管疾患または脳血管障害、高血糖および高脂血を要因とする疾患の治療および／または予防薬として有用であると予想される。目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の薬理試験データを以下に示す。［Ａ］抗炎症活性ラットのアジュバント関節炎に対する効果（ｉ）試験方法一群当たり１０匹の雌性スプレーグ・ドーリーラットを使用した。０．０５ｍｌの流動パラフィンに懸濁した０．５ｍｇの結核菌（菌種Ｍ３７ＢＡ）を右後足に皮下注射した。ミコバクテリアアジュバントの注射は、局所的炎症性病変（初感染巣）を生じ、約１０日後、注射した足および注射しない足の両方に、二次的病変を生じた。両方の足の体積を、注射前と注射の２３日後に、基剤処理対照群と比較し、阻害パーセントとして測定した。薬剤を、注射の１日後から１日１回、２３日続けて経口投与した。（ｉｉ）試験結果［Ｂ］鎮痛活性ラットにおけるビール酵母により誘発された炎症性痛感過敏（ｉ）試験方法一群当たり１０匹の雄性スプレーグリー・ドーリーラットを使用した。５％ビール酵母を０．５％メチルセルロース中の懸濁液０．１ｍｌを右後足に注射した。足に圧力を加え、ラットが足を引っ込める時の圧力を読むことにより、痛覚閾値を酵母注射の３時間後に測定した。酵母注射の２時間後、薬剤を経口投与した。処置した動物の痛覚閾値を対照動物の閾値と比較した。（ｉｉ）試験結果［Ｃ］ＣＯＸ−ＩおよびＣＯＸ−ＩＩ阻害活性の測定（ｉ）試験方法形質転換チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内にヒトの組換えＣＯＸ −ＩとＣＯＸ−ＩＩを導入し発現させた。ＣＯＸ−ＩとＣＯＸ−ＩＩを安定的に発現しているＣＨＯ細胞株を半コンフルエントにまで培養後、単層培養を２回洗浄し、燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）にかき取った。細胞を２００ｘｇで５分間遠心分離し、細胞ペレットを、２μＭヘマチンおよび５ｍＭトリプトファンを含む１００ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ７．４）反応緩衝液に懸濁し、超音波処理した。破砕された細胞を１７００ｘｇにて４℃で５分間遠心分離し、上清を粗製酵素として使用した。阻害剤が有る場合と無い場合のシクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸からのプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）合成レベルを求めることにより測定した。全容２００μｌの反応緩衝液中の酵素（ＣＯＸ−Ｉの場合１μｇ、ＣＯＸ−ＩＩの場合３μｇ）を、種々の濃度の阻害剤が有る場合と無い場合に、３０℃で５分間インキュベートした。次いで最終濃度１０μＭになるようにアラキドン酸を加えて、反応を開始した。３０℃で５分間インキュベートした後、５０μｌの塩酸（１Ｎ）を加えて反応を停止した。酢酸エチルでＰＧＥ₂を抽出し、窒素流下で濃縮し、ラジオイムノアッセイキット（アマーシャム）を用いて、メーカーのプロトコールにしたがって分析した。（ｉｉ）試験結果［Ｄ］化合物（Ｉ）の毒性ＳＤラットにおける実施例１３−２）に開示された化合物の連続経口投与による毒性試験を行い、用量３２ｍｇ／ｋｇを１日１回、１４日連続投与したが、死亡は観察されなかった。治療のためには、この発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、経口投与、非経口投与または外用（局所）投与に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、吸入剤、坐剤、液剤、ローション剤、懸濁液、乳剤、軟膏、ゲル剤などであってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。化合物［Ｉ］の治療有効用量は、患者の年齢および症状により変動するが、化合物［Ｉ］の平均一回量、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、上記疾患の治療に有効であろう。一般的には、０．１ｍｇ／人ないし約１０００ｍｇ／人の用量を１日当たり投与すればよい。以下の製造例および実施例は、この発明を説明するために示したものである。製造例１（１）１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６．４ｇ）とナトリウムメトキシド（２．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。生じた混合物を水（２００ｍｌ）に注いだ。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−５ −［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ）を得た。 mp：112-115℃ IR（ヌジョール）：3400，1680，1600，1200 cm^-1 （２）オキシ塩化燐（２．７８ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボキサミド（５．０ｇ）を一度に加えた。さらに３０分間攪拌後、生じた混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注いだ。生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボニトリル（３．７６ｇ）を得た。 mp：124-125℃ IR（ヌジョール）：2250，1690，1680，1510 cm^-1 製造例２４−アミノアセトフェノン（１０ｇ）と亜硝酸ナトリウム（５．１ｇ）の酢酸（５５ｍｌ）中の混合物を１０℃で１時間攪拌した。生じた混合物に、濃塩酸（２５ｍｌ）と塩化第一錫二水和物（４１ｇ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、１−［４−（メチルチオ）フェニル］ブタン−１，３−ジオン（１５．４ｇ）を加え、室温で１時間を攪拌した。混合物を１００℃で３時間攪拌し、氷水中に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−３−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（２４．６ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：1680，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.28(3H，s)，2.47(3H，s)，2.57 (3H，s)，6.48(1H，s)，7.16(2H，d，J=8.5Hz)，7.25(2H，d， J=8.5Hz)，7.36(2H，d，J=8.6Hz)，7.96(2H，d，J=8.6Hz) 質量分析（m/z）：323（M+1）製造例３（１）１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（７．８５ｇ）と過塩素酸（７０％、２３．６ｍｌ）の、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）とメタノール（１２０ｍｌ）混合溶液中の混合物に、硝酸タリウム（ＩＩＩ）三水和物（１４．３２ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。生じた混合物を水（１４０ｍｌ）に加え、トルエンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとトルエンの混合物（１：５）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル酢酸メチルの結晶（４．６６ｇ）を得た。 mp：136-138℃ IR（ヌジョール）：1735，1605，1310，1230 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.08(3H，s)，3.67(2H，s)，3.71 (3H，s)，6.84(1H，s)，7.10-8.00(8H，m) 質量分析（m/z）：439（M+1）（２）４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル酢酸メチル（１．００ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）混合溶液中の混合物を室温で１時間攪拌した。生じた混合物を塩酸で酸性にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。濾液をエタノールから再結晶して、４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル酢酸の結晶（０．７５ｇ）を得た。 mp：184-186℃ IR（ヌジョール）：1710，1605，1305，1235 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.09(3H，s)，3.71(2H，s)，6.85 (1H，s)，7.27(2H，d，J=8.7Hz)，7.35(2H，d，J=8.7Hz)，7.44 (2H，d，J=8.5Hz)，7.92(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：425（M+1）元素分析：C₁₉H₁₅F₃N₂O₄S：計算値：C 53.77，H 3.56，N 6.60 実測値：C 53.44，H 3.38，N 6.36製造例４（１）４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ）をナトリウム（０．５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液中に加え、混合物を１時間環流した。冷却混合物に、３−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリロニトリル（３．０ｇ）を加え、生じた混合物を一夜環流した。反応混合物に酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（９：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（３０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−ピラゾリン−３−アミン（３．４ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.44(3H，s)，2.50(1H，dd， J=16.4，5.7Hz)，3.44(1H，dd，J=16.4，10.8Hz)，4.98(1H，dd， J=10.8，5.7Hz)，5.84(2H，br s)，6.62(2H，d，J=9.0Hz)，7.02 (2H，d，J=9.0Hz)，7.02(4H，s) 質量分析（m/z）：318（M+1）（２）１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］− ２−ピラゾリン−３−アミン（３．４ｇ）と酸化マンガン（ＩＶ）（２．７ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中の混合物を室温で２時間攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮し乾燥した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（４：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−アミン（０．８２ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.47(3H，s)，5.02(2H，br s)， 5.83(1H，s)，7.14(4H，d，J=9Hz)，7.24(2H，d，J=9Hz)，7.38 (2H，d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：316（M+1）製造例５（１）５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−フェニル−２−ピラゾリン −３−アミンを、３−［４−（メチルチオ）フェニル］アクリロニトリルから、製造例４−（１）と同様にして得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.44(3H，s)，2.48(1H，dd，J=16， 6Hz)，3.41(1H，dd，J=16，10Hz)，4.93(1H，dd，J=10，6Hz)， 5.73(2H，br s)，6.49(1H，t，J=7Hz)，6.65(2H，d，J=8Hz)， 7.00(2H，dd，J=7，8Hz)，7.22(4H，s) 質量分析（m/z）：84（M+1）（２）５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−フェニルピラゾール−３− アミンを、５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−フェニル−２−ピラゾリン−３−アミンから、製造例４−（２）と同様にして得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.46(3H，s)，4.95(2H，br s)， 5.82(1H，s)，7.09-7.36(9H，complex m.) 質量分析（m/z）：282（M+1）製造例６５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸（４．８ｇ）の塩化チオニル（５０ｍｌ）中の溶液を３時間環流し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を、アジ化ナトリウム（１．１ｇ）の、アセトン（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）混合物溶液中の溶液に０℃で滴下した。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、油状物（５．１ｇ）を得た。油状物（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の溶液を１００ないし１１０℃で２時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルとエチルエーテルの混合物中に粉砕して、粉末（４．２ｇ）を得た。この粉末（４．２ｇ）と濃塩酸（７０ｍｌ）の混合物を３時間環流し、０℃に冷却した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、アセトンとジクロロメタンの混合物（１：１０）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（２５０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−３−アミンの黄色粉末（２．１ｇ）を得た。 mp：195-196℃ IR（ヌジョール）：3400，3320，1515，1330 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.51(3H，s)，5.94(1H，s)，7.15 (2H，d，J=8.7Hz)，7.23(2H，d，J=8.7Hz)，7.38(2H，d， J=9.2Hz)，8.13(2H，d，J=9.2Hz) 質量分析（m/z）：327（M+1）製造例７１−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸（２ｇ）の塩化チオニル（２０ｍｌ）中の溶液を３時間環流し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を、アジ化ナトリウム（０．７ｇ）と重炭酸ナトリウム（０．５ｇ）の、アセトン（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）混合溶液中の混合物に０℃で滴下した。混合物を１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液を１００ないし１１０℃で１時間攪拌し、氷と水の混合物に注いだ。生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。生成物と濃塩酸（４０ｍｌ）の混合物を４時間環流し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０に調整した。反応混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの溶液で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、メタノールとクロロホルムの混合物（１：１０）を溶離溶媒として用いるシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−アミノピラゾール−１−イル］安息香酸（０．７５ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：1605，1510 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.46(3H，s)，4.95(2H，br s)， 5.83(1H，s)，7.04(2H，d，J=8.3Hz)，7.12(2H，d，J=8.3Hz)， 7.21(2H，d，J=8.3Hz)，7.78(2H，d，J=8.3Hz) 質量分析（m/z）：326（M+1）製造例８（１）４−アミノアセトフェノン（５．４２ｇ）の酢酸（４２ｍｌ）中の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．９５ｇ）を室温で加えた。３０分間攪拌後、混合物に塩酸（１６．８ｍｌ）を５℃で加え、生じた混合物を２０分間攪拌した。塩化錫二水和物（２３．２８ｇ）を５℃で３０分間かけて少しずつ加え、生じた混合物を同温で２０分間攪拌した。１−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，４− ジフルオロ−１，３−ジオキソブタン（７．０ｇ）を２５℃で加え、混合物を４５℃で１時間攪拌した。混合物に水（１８２ｍｌ）を２０℃で加えた。１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄した。４０℃で一夜真空乾燥後、粗製生成物のアセトン（１０３ｍｌ）中の溶液に水（６７ｍｌ）を滴下した。２０℃で１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾過により集め、アセトンと水混合溶液（３：２、３１ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−３−ジフルオロメチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（８．６３ｇ）を得た。（２）１−（４−アセチルフェニル）−３−ジフルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）ピラゾール（８．５ｇ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウＳＯ₄）、酢酸エチル（１２８ｍｌ）と水（８５ｍｌ）の混合物を環流下で２時間加熱した。反応混合物に、水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により硫酸マグネシウムを除去後、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルを４０℃で加えて残留物を溶解し、生じた溶液を室温まで冷却させた。次いで、氷浴冷却しながら溶液を１時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過により集め、冷却した酢酸エチル（１３ｍｌ）で洗浄し、４０ ℃で一夜真空乾燥して、粗製結晶（６．６７ｇ）を得た。得られた粗製結晶（６．５０ｇ）を９０％エタノール水溶液（９１ｍｌ；エタノール８２ｍｌと水９ｍｌ）に７５℃で溶解した。３０分間攪拌後、濾液を６５ ℃に徐々に冷却し、種結晶を加えた。混合物の温度を６０℃に冷却し、５５ないし６０℃の範囲に３０分間維持した。１時間かけて２５℃に冷却後、温度を２５ないし３０℃の範囲に１時間以上維持した。生じた沈殿物を濾過により集め、エタノールで洗浄し、４０℃で１時間以上真空乾燥して、１−（４−アセチルフェニル）−３−ジフルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール（５．８５ｇ）を得た。 mp：145-152℃ IR（ヌジョール）：1682，1602，1314，1154 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.63(3H，s)，3.09(3H，s)，6.80(1H t，J=54.7Hz)，6.85(1H，s)，7.38(2H，d，J=8.7Hz)，7.44(2H， d，J=8.5Hz)，7.94(2H，d，J=8.5Hz)，7.99(2H，d，J=8.7Hz) 質量分析（m/z）：391（M+H）⁺ 実施例１１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ −３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．７２ｇ）のメタノール（７ｍｌ）中の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を１５℃で少しずつ加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸（１ｍｌ）で処理し、減圧濃縮した。残留物に、酢酸エチルと水の混合物を加え、攪拌した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留油状物をトルエンで結晶化し、濾過して、１−［４ −（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの結晶（０．５４ｇ）を得た。 mp：138-140℃ IR（ヌジョール）：3500，1605，1500，1300 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.33(3H，d，J=6Hz)，3.26(3H，s)， 4.77(1H，m)，5.32(1H，br d，J=4Hz)，7.33(2H，d，J=8Hz)， 7.35(1H，s)，7.45(2H，d，J=8Hz)，7.57(2H，d，J=8Hz)，7.93 (2H，d，J=8Hz) 質量分析（m/z）：411(M⁺¹)，393（M⁺¹-18）実施例２下記の（１）ないし（４）の化合物を実施例１と同様にして得た。（１）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール mp：98-99℃ IR（ヌジョール）：3450，1605，1500，1270，1230 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.49(3H，d，J=6Hz)，1.72(1H，br s)，2.48(3H，s)，4.93(1H，q，J=6Hz)，6.72(1H，s)，7.12(2H， d，J=9Hz)，7.18(2H，d，J=9Hz)，7.29(2H，d，J=9Hz)，7.38(2H， d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：379（M⁺¹）（２）３−ジフルオロメチル−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール mp：144-146℃ IR（ヌジョール）：3400，1600，1310，1150 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.50(3H，d，J=6Hz)，2.05(1H，br s)，3.08(3H，s)，4.95(1H，q，J=6Hz)，6.78(1H，t，J=5.5Hz)， 6.83(1H，s)，7.25(2H，d，J=8Hz)，7.41(2H，d，J=8Hz)，7.44 (2H，d，J=9Hz)，7.89(2H，d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：393(M⁺¹)，375（M⁺¹-18）（３）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボニトリル淡黄色油状物 IR（薄層）：3450，2250，1605，1510，1480 cm^-1 （４）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール IR（ヌジョール）：3250，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32(3H，d，J=6Hz)，2.25(3H，s)， 2.46(3H，s)，4.73(1H，m)，5.24(1H，d，J=4Hz)，6.40(1H，s)， 7.12(2H，d，J=8Hz)，7.17(2H，d，J=8Hz)，7.21(2H，d，J=8Hz)， 7.35(2H，d，J=8Hz) 質量分析（m/z）：325（M+1）実施例３４−［５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］安息香酸（１８ｇ）のエーテル（１００ｍｌ）溶液中に攪拌下メチルリチウムのエーテル溶液（１．２Ｎ溶液：１３０ｍｌ）を室温で徐々に加えた。生じた混合物を１．５時間環流し、冷却した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止し、酢酸エチルで数回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、油状物を得た。この油状物をイソプロピルエーテルで結晶化して、１−（４−アセチルフェニル）−５ −［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（８．５ｇ）を得た。 mp：138-140℃ IR（ヌジョール）：1690，1600，1270，1240 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.49(3H，s)，2.62(3H，s)，6.75 (1H，s)，7.12(2H，d，J=9Hz)，7.20(2H，d，J=9Hz)，7.43(2H， d，J=9Hz)，7.96(2H，d，J=9Hz) 下記の化合物を副生成物として得た。１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール黄色油状物 IR（ヌジョール）：3400，1600，1500，1470，1440，1230 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.57(3H，s)，1.58(3H，s)，2.48 (3H，s)，6.72(1H，s)，7.13(2H，d，J=9Hz)，7.18(2H，d， J=9Hz)，7.24(2H，d，J=9Hz)，7.49(2H，d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：393（M⁺¹）実施例４１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（０．５５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の混合物を５℃で３０分間攪拌した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶離した。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、非晶形粉末を得た。この粉末をｎ−ヘキサンで洗浄して、１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．５４ｇ）を得た。 IR（ニート）：3400，1600，1500，1470，1440 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.59(6H，s)，2.76(3H，s)，6.81 (1H，s)，7.26(2H，d，J=9Hz)，7.40(2H，d，J=8Hz)，7.51(2H， d，J=9Hz)，7.62(2H，d，J=8Hz) 質量分析（m/z）：409(M⁺¹)，391（M⁺¹-18）実施例５１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（１．５ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（１．４５ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、トルエンと酢酸エチルの混合物で溶離した。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、白色粉末を得た。この粉末をエタノールと水の混合物で結晶化して、１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール（０．５２ｇ）を得た。 mp：147-148℃ IR（ヌジョール）：3550，1610，1500，1410 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.60(6H，s)，3.09(3H，s)，6.85 (1H，s)，7.26(2H，d，J=9Hz)，7.45(2H，d，J=8Hz)，7.53(2H， d，J=9Hz)，7.91(2H，d，J=8Hz) 質量分析（m/z）：425（M⁺¹）実施例６１−（４−アセチルフェニル）−３−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、１N 臭化メチルマグネシウム・テトラヒドロフラン溶液（３１ｍｌ）を加え、０℃で５時間攪拌した。生じた混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（５：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］ −３−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（０．６４ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.42(6H，s)，2.25(3H，s)，2.46 (3H，s)，5.09(1H，s)，6.40(1H，s)，7.13(2H，d，J=8.7Hz)， 7.15(2H，d，J=8.6Hz)，7.21(2H，d，J=8.7Hz)，7.46(2H，d， J=8.6Hz) 質量分析（m/z）：339（M+1）実施例７下記の（１）ないし（４）の化合物を実施例４と同様にして得た。（１）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール非晶形粉末 IR（ニート）：1610，1500，1470，1400 cm¹ NMR（CDCl₃，δ）：1.50(3H，d，J=6Hz)，2.75(3H，s)， 4.95(1H，q，J=6Hz)，6.82(1H，s)，7.28(2H，d，J=8Hz)，7.40 (2H，d，J=9Hz)，7.40(2H，d，J=8Hz)，7.62(2H，d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：377（M⁺¹-18）（２）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−メチル−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール IR（CHCl₃）：3350，1610 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.32(3H，d，J=6.4Hz)，2.28(3H， s)，2.76(3H，s)，4.74(1H，qd，J=6.4，4.4Hz)，5.24(1H，d， J=4.4Hz)，6.53(1H，s)，7.18(2H，d，J=8.4Hz)，7.36(2H，d， J=8.4Hz)，7.40(2H，d，J=8.4Hz)，7.65(2H，d，J=8.4Hz) 質量分析（m/z）：341（M+1）（３）１−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−３−メチル−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール mp：121−122℃ NMR（DMSO-d₆，δ）：1.42(6H，s)，2.28(3H，s)，2.76 (3H，s)，5.10(1H，s)，6.53(1H，s)，7.16(2H，d，J=8.5Hz)， 7.40(2H，d，J=8.3Hz)，7.48(2H，d，J=8.5Hz)，7.65(2H，d， J=8.3Hz) 質量分析（m/z）：355（M+1）（４）１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボニトリル非晶質粉末 IR（ニート）：400，2280，1600，1510 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.51(3H，d，J=7Hz)，2.15(1H，d， J=4Hz)，2.75(3H，s)，4.95(1H，dd，J=7，4Hz)，6.93(1H，s)， 7.25(2H，d，J=4Hz)，7.37(2H，d，J=9Hz)，7.42(2H，d，J=9Hz)， 7.63(2H，d，J=9Hz) 質量分析（m/z）：352(M⁺¹)，334（M⁺¹-18）実施例８１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボニトリルを、１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３ −カルボニトリルから、実施例５と同様にして得た。 mp：112-113℃ IR（ヌジョール）：3350，2250，1510，1310 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.52(3H，d，J=6Hz)，1.97(1H，br s)，3.08(3H，s)，4.97(1H，q，J=6Hz)，6.97(1H，s)，7.25(2H， d，J=9Hz)，7.42(2H，d，J=8Hz)，7.44(2H，d，J=9Hz)，7.92(2H， d，J=8Hz) 質量分析（m/z）：368(M⁺¹)，350（M⁺¹-18）実施例９４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル酢酸（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の混合物に、１M−ホウ素・テトラヒドロフラン中溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温で一夜攪拌した。生じた混合物に数滴の酢酸を加えた。混合物を減圧濃縮し、生じた生成物に水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮後、エタノールと水の混合溶液から再結晶して、１−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの白色結晶（０．７０ｇ）を得た。 mp：132-134℃ IR（ヌジョール）：3505，1605，1300，1280，1235 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.46(1H，br s)，2.92(2H，t， J=6.5Hz)，3.89(2H，br t，J=6.5Hz)，6.85(1H，s)，7.23(2H，d， J=8.7Hz)，7.29(2H，d，J=8.7Hz)，7.44(2H，d，J=8.4Hz)，7.91 (2H，d，J=8.4Hz) 質量分析（m/z）：411（M+1）実施例１０亜硝酸ナトリウム（０．２２ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を、１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−アミン（０．８２ｇ）と濃塩酸（３ｍｌ）の氷冷混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、塩化第一銅（０．５１ｇ）と濃塩酸（５ｍｌ）の混合物に室温で少しずつ加えた。混合物を１時間環流し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物を、トルエンを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾールの結晶（０．３８ｇ）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.47(3H，s)，6.80(1H，s)，7.17 (2H，d，J=8.7Hz)，7.26(2H，d，J=8.7Hz)，7.32(2H，d， J=8.8Hz)，7.51(2H，d，J=8.8Hz) 質量分析（m/z）：335（M+1）実施例１１下記の（１）ないし（３）の化合物を実施例１０と同様にして得た。（１）３−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−フェニルピラゾール NMR（DMSO-d₆，δ）：2.46(3H，s)，6.78(1H，s)，7.15 (2H，d，J=8.7Hz)，7.23(2H，d，J=8.7Hz)，7.24-7.31(2H，m)， 7.41−7.46(3H，m) 質量分析（m/z）：301（M+1）（２）３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール NMR（CDCl₃，δ）：2.48(3H，s)，6.40(1H，s)，7.03 (2H，t，J=9.1Hz)，7.09(2H，d，J=8.7Hz)，7.17(2H，d， J=8.7Hz)，7.26(2H，dd，J=9.1，4.8Hz) 質量分析（m/z）： 319（M+1）（３）３−クロロ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１−（４−ニトロフェニル）ピラゾール mp：195−197℃ IR（ヌジョール）：1525，1375，1345 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.50(3H，s)，6.46(1H，s)，7.13 (2H，d，J=8.5Hz)，7.22(2H，d，J=8.5Hz)，7.47(2H，d， J=9.0Hz)，8.20(2H，d，J=9.0Hz) 質量分析（m/z）：346（M+H）⁺ 実施例１２ｍ−クロロ過安息香酸（０．４９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（０．３８ｇ）溶液に滴下し、室温で１時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、トルエンと酢酸エチルの混合物（５０：１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾールの結晶を得た。 mp：177-178℃ IR（ヌジョール）：1310，1140 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.25(3H，s)，6.99(1H，s)，7.35 (2H，d，J=8.8Hz)，7.53(4H，d，J=8.7Hz)，7.94(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：367（M+1）元素分析：C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂S：計算値：C 52.33，H 3.29，N 7.63 実測値：C 52.73，H 3.44，N 7.70実施例１３下記の（１）ないし（３）の化合物を実施例１２と同様にして得た。（１）３−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニルピラゾール mp：187-188℃ IR（ヌジョール）：1600，1310，1150 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.23(3H，s)，6.97(1H，s)， 7.29-7.35(2H，m)，7.40-7.47(3H，m)，7.50(2H，d，J=8.5Hz)， 7.90(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：333（M+1）元素分析：C₁₆H₁₃ClN₂O₂S：計算値：C 57.74，H 3.94，N 8.42 実測値：C 57.81，H 3.90，N 8.05 （２）３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール mp：173℃ IR（ヌジョール）：1600，1310，1150 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.24(3H，s)，6.97(1H，s)，7.30 (2H，t，J=9.2Hz)，7.40(2H，dd，J=9.2，5.1Hz)，7.51(2H，d， J=8.6Hz)，7.92(2H，d，J=8.6Hz) 質量分析（m/z）：351（M+1）元素分析：C₁₆H₁₂ClFN₂O₂S：計算値：C 54.78，H 3.45，N 7.99 実測値：C 54.63，H 3.35，N 7.88 （３）３−クロロ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（４− ニトロフェニル）ピラゾール mp：189-191℃ IR（ヌジョール）：1525，1345，1315，1155 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.11(3H，s)，6.59(1H，s)，7.45 (2H，d，J=9.0Hz)，7.45(2H，d，J=8.4Hz)，7.97(2H，d， J=8.4Hz)，8.24(2H，d，J=9.0Hz) 質量分析（m/z）：378（M+1）元素分析：C₁₆H₁₂ClN₃O₄S：計算値：C 50.93，H 3.18，N 11.14 実測値：C 50.63，H 3.30，N 11.18実施例１４ｍ−クロロ過安息香酸（０．６８ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を３− クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（１．０ｇ）の氷−食塩冷却溶液に滴下し、０℃で４０分間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、アセトンとジクロロメタンの混合物（１：１０）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ− １ −（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾールの非晶質粉末（０．２５ｇ）を得た。 IR（ヌジョール）：1510，1050 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.75(3H，s)，6.50(1H，s)，7.05 (2H，t，J=9.0Hz)，7.25(2H，dd，J=9.0，4.8Hz)，7.36(2H，d， J=8.6Hz)，7.62(2H，d，J=8.6Hz) 質量分析（m/z）：335（M+1）実施例１５亜硝酸ナトリウム（０．５ｇ）の水（５ｍｌ）溶液を、４−［３−アミノ−５ −［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸（１．５ｇ）の２０％塩酸溶液（３０ｍｌ）中の混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃ で３０分間攪拌し、塩化第一銅（１．０ｇ）と濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物に少しずつ加えた。混合物を２時間環流し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合物で抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物の塩化チオニル（１５ｍｌ）中の混合物を２時間環流し、減圧濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン中の溶液をアンモニウム水溶液（２８％、５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の攪拌混合物に０℃で滴下し、生じた混合物を同温で１時間攪拌した。混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。オキシ塩化燐（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を５℃ で３０分間攪拌した。溶液に上記の残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液を加え、５℃で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生じた沈殿物を集めた。沈殿物を水で洗浄し、乾燥した。沈殿物のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．７ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液を５℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。生じた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（１：３）を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール（１５５ｍｇ）を得た。 mp：160-165℃（分解） IR（ヌジョール）：2240，1605，1510，1310，1150 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：3.09(3H，s)，6.56(1H，s)，7.39 (2H，d，J=8.8Hz)，7.43(2H，d，J=8.8Hz)，7.66(2H，d， J=8.8Hz)，7.96(2H，d，J=8.8Hz) 質量分析（m/z）：358（M+1）実施例１６（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２− オキサアザボロリジン（１．９９ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の混合物に、ボラン−硫化ジメチル錯体（１４．０ｍｌ）を窒素雰囲気下にて室温で加え、生じた混合物を１時間攪拌した。１−（４−アセチルフェニル）−３−ジフルオロメチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（２０．６９ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液を混合物に−２０℃で滴下した。一夜５℃で静置後、反応混合物にメタノール（３８．５ｍｌ）を加え、生じた溶液を減圧濃縮した。メタノール（３８．５ｍｌ）を加え次いで溶媒留去を３回繰り返した。トルエン（３８．５ｍｌ）を加え次いで溶媒留去を３回繰り返した。生じた生成物を、ジクロロメタン次いでジクロロメタン中の１０％酢酸エチルを溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エタノールと水の混合物（２：１）から再結晶して、（＋）−３−ジフルオロメチル−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（１６．４ｇ）を得た。 mp：59.67℃ IR（ヌジョール）：3700-3100，1600，1342，1162 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.50(3H，d，J=6.5Hz)，1.91(1H，d， J=3.7Hz)，2.48(3H，s)，4.93(1H，dq，J=6.5，3.7Hz)，6.70(1H， s)，6.76(1H，dd，J=55.0Hz)，7.15(2H，d，J=8.0Hz)，7.17(2H， d，J=8.0Hz)，7.28(2H，d，J=8.5Hz)，7.38(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：361（M+H）⁺ 実施例１７（＋）−３−ジフルオロメチル−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（１４．４ｇ）、重炭酸ナトリウム（１４．４ｇ）、ジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１６０ｍｌ）の混合液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、１５．１８ｇ）を激しく攪拌しながら１５分かけて０℃で加えた。生じた混合物を同温で１．５時間攪拌した。水を加えた後、有機層を分離し、二亜硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。生じた溶液を減圧濃縮し、エタノール（１００ｍｌ）から再結晶して、（＋）−３−ジフルオロメチル−１− ［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール（１３．４３ｇ）を得た。 mp：149-150℃ IR（ヌジョール）：3503，1610，1323，1143 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.34(3H，d，J=6.4Hz)，3.26(3H， s)，4.77(1H，qd，J=6.4，4.4Hz)，5.30(1H，d，J=4.4Hz)，7.11 (1H，s)，7.15(1H，d，J=54.3Hz)，7.29(2H，d，J=8.4Hz)，7.43 (2H，d，J=8.4Hz)，7.54(2H，d，J=8.5Hz)，7.92(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：393（M+H）⁺ 実施例１８下記の（１）ないし（３）の化合物を実施例１６と同様にして得た。（１）（−）−３−ジフルオロメチル−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール mp：60-68℃ （２）（＋）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４− （メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール NMR（CDCl₃，δ）：1.49(3H，d，J=6.5Hz)，2.48(3H，s)， 4.93(1H，q，J=6.5Hz)，6.72(1H，s)，7.12(2H，d，J=8.8Hz)， 7.17(2H，d，J=8.8Hz)，7.29(2H，d，J=8.6Hz)，7.38(2H，d， J=8.6Hz) （３）（−）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４− （メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール NMR（CDCl₃，δ）：1.49(3H，d，J=6.4Hz)，2.48(3H，s)， 4.93(1H，q，J=6.4Hz)，6.72(2H，s)，7.12(2H，d，J=8.8Hz)， 7.17(2H，d，J=8.8Hz)，7.29(2H，d，J=8.6Hz)，7.38(2H，d， J=8.6Hz) 実施例１９下記の（１）ないし（３）の化合物を実施例１７と同様にして得た。（１）（−）−３−ジフルオロメチル−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール mp：150-151℃ IR（ヌジョール）：3510，1610，1325，1148 cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.51(1H，d，J=6.5Hz)，1.97(1H，d， J=3.6Hz)，3.08(3H，s)，4.96(1H，qd，J=6.4，3.6Hz)，6.78(1H， dd，J=54.8Hz)，6.83(1H，s)，7.25(1H，d，J=7.4Hz)，7.41(1H， d，J=7.4Hz)，7.44(2H，d，J=8.5Hz)，7.90(2H，d，J=8.5Hz) 質量分析（m/z）：393（M+H）⁺ （２）（＋）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４− （メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール mp：120-121℃ NMR（CDCl₃，δ）：1.50(3H，d，J=6.5Hz)，1.95(1H，d， J=3.7Hz)，3.08(3H，s)，4.96(1H，qd，J=6.5，3.7Hz)，6.85(1H， s)，7.27(2H，d，J=8.45Hz)，7.42(2H，d，J=8.5Hz)，7.44(2H， d，J=8.3Hz)，7.91(2H，d，J=8.3Hz) 質量分析（m/z）：411（M+H）⁺ （３）（−）−１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−５−［４− (メチルスルホニル)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール mp：124-129℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者原田敬子兵庫県宝塚市中筋山手１−２−10 (72)発明者堀田由香兵庫県宝塚市売布１丁目21−14 (72)発明者辻喜良大阪府岸和田市畑町170

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹はヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、Ｒ²はクロロ基、シアノ基、またはハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ³は低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基であって、Ｒ¹が水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基である場合、Ｒ²はクロロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩。２．Ｒ¹がヒドロキシエチル基または１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、Ｒ²がシアノ基、またはハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ³が低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、Ｒ²がクロロ基、Ｒ³が低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基、である請求項１に記載の化合物。４．Ｒ¹が水素またはハロゲン、である請求項３に記載の化合物。５．式［式中、Ｒ¹はヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基、Ｒ²はクロロ基、シアノ基、またはハロゲンで任意に置換された低級アルキル基、Ｒ³は低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基または低級アルキルスルホニル基であって、Ｒ¹が水素、ハロゲン、ニトロ基またはシアノ基である場合、Ｒ²はクロロ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩の製造法であって、ａ）式（式中、Ｒ³は前記の通りであり、をそれぞれ意味する。）で表される化合物またはその塩を還元して、式を意味する。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法、ｂ）式を意味する。）で表される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩をアルキル化反応に付して、式を意味する。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法、ｃ）式で表される化合物またはその塩をアヤチル基におけるアルキル化反応に付して、式で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法、ｄ）式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであり、を意味する。）で表される化合物またはその塩を酸化反応に付して、式（式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ前記定義の通りであり、を意味する。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法、ｅ）式を意味する。）で表される化合物またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を還元反応に付して、式を意味する。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法、ｆ）式（式中、Ｒ³は前記定義の通りであり、を意味する。）で表される化合物またはその塩を塩素化反応に付して、式で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする製造法。６．医薬的に無毒の担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。７．請求項１に記載の化合物の医薬としての使用。８．請求項１に記載の化合物からなるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤。９．請求項１に記載の化合物の有効量をヒトまたは動物に投与することからなる、炎症症状、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌および神経退行変性疾患の治療および／または予防方法。１０．請求項１に記載の化合物の、ヒトまたは動物における炎症症状、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患、鎮痛、血栓症、癌および神経退行変性疾患を治療および／または予防するための医薬の製造への利用。