JPH05246997A - ピラゾール誘導体 - Google Patents

ピラゾール誘導体

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JPH05246997A
JPH05246997A JP5010379A JP1037993A JPH05246997A JP H05246997 A JPH05246997 A JP H05246997A JP 5010379 A JP5010379 A JP 5010379A JP 1037993 A JP1037993 A JP 1037993A JP H05246997 A JPH05246997 A JP H05246997A
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aryl
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JP5010379A
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Masaaki Matsuo
昌昭 松尾
Kiryo Tsuji
喜良 辻
Takashi Ogino
隆 荻野
Nobukiyo Konishi
信清 小西
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式： 【化１】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシ等で置換されたアリール、Ｒ
2 はハロゲン等、Ｒ3 は低級アルキルチオ等で置換され
たアリールを意味する）で示されるピラゾール誘導体お
よび、その製造法、ならびにそれを有効成分とする抗炎
症または鎮痛剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規ピラゾール誘導体お
よびその塩に関するものである。
【０００２】より詳しくは、本発明は、抗炎症作用、鎮
痛作用および抗血栓作用をもつ新規ピラゾール誘導体、
それらの製造法、それらを有効成分として含有するヒト
または動物における諸々の炎症症状、種々の疼痛、膠原
病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患および血栓症の予防
および／または治療剤に関する、より詳しくは、関節お
よび筋肉の炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマ
チ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎な
ど］、皮膚の炎症症状［たとえば日焼け、湿疹など］、
眼の炎症症状［たとえば結膜炎など］、炎症が関与した
肺障害［たとえば喘息、気管支炎、ハト飼育者病、農夫
肺など］、炎症を伴う消化器症状［たとえばアフタ性潰
瘍、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性大腸
炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群な
ど］、歯肉炎、手術または外傷後の炎症、疼痛および腫
脹、炎症に伴う発熱、疼痛、その他の症状、とくにリポ
キシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼが因子である
症状、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、
結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、
ベーチェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症
候群、再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接
触皮膚炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン
病などの予防および／または治療剤に関するものであ
る。さらに、目的化合物は、高血糖症および高脂血症に
よって惹起される疾患、および循環器系疾患または脳血
管疾患の予防および／または治療剤として有用であると
期待される。
【０００３】
【従来の技術】抗炎症作用および鎮痛作用を有する若干
のピラゾール誘導体が、たとえばカナダ特許第１１３０
８０８号、欧州特許公開第２７２７０４号、同第２９３
２２０号および同第４１８８４５号に記載されていて、
既知である。
【０００４】
【発明の目的】この発明の一つの目的は、抗炎症、鎮痛
および抗血栓作用をもつ新規かつ有用なピラゾール誘導
体およびその塩を提供することである。この発明の他の
一つの目的は、該ピラゾール誘導体およびその塩の製造
法を提供することである。この発明のさらに一つの目的
は、該ピラゾール誘導体およびその医薬として許容され
る塩を有効成分として含有する炎症症状、種々の疼痛、
その他の上記諸疾患の予防および／または治療剤を提供
することである。
【０００５】この発明が目的とするピラゾール誘導体は
新規であり、次の一般式［Ｉ］
【化３５】 ［式中、Ｒ1 は、低級アルキルチオ、シクロ（低級）ア
ルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、シ
アノ、低級アルキレンジオキシ、アシル、アシルオキ
シ、アリールオキシおよび場合によりアシルもしくは低
級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシか
らなる群から選ばれた置換基で置換されたアリールを、
Ｒ2 は、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、シアノまた
はアシルを、Ｒ3 は、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルも
しくは低級アルキルスルホニルで置換されたアリールを
表わす。（但し、Ｒ3 がニトロ、ヒドロキシもしくは低
級アルコキシで置換されたアリールである場合は、Ｒ1
は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしく
は低級アルキルスルホニルで置換されたアリールであ
る。）］で表わされる化合物ならびにその医薬として許
容される塩である。
【０００６】目的化合物［Ｉ］またはその塩は以下の諸
方法によって製造できる。 製造法１
【化３６】
【０００７】製造法２
【化３７】
【０００８】製造法３
【化３８】
【０００９】製造法４
【化３９】
【００１０】製造法５
【化４０】
【００１１】製造法６
【化４１】
【００１２】製造法７
【化４２】
【００１３】製造法８
【化４３】
【００１４】製造法９
【化４４】
【００１５】製造法１０
【化４５】
【００１６】製造法１１
【化４６】
【００１７】製造法１２
【化４７】
【００１８】製造法１３
【化４８】
【００１９】製造法１４
【化４９】
【００２０】製造法１５
【化５０】
【００２１】製造法１６
【化５１】
【００２２】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は各々上
に定義した通りであり、Ｒ2 aはハロ（低級）アルキル、
シアノまたはアリールを、Ｒ3 aは低級アルキルチオ置換
アリールを、Ｒ3 bは低級アルキルスルフィニル置換もし
くは低級アルキルスルホニル置換アリールを、Ｒ2 bはハ
ロゲンを、Ｒ1 aはカルボキシ置換アリールを、Ｒ1 bは、
低級アルキル、アリール、シクロ（低級）アルキルおよ
びヒドロキシからなる群から選ばれた置換基で置換され
ていてもよいカルバモイル置換もしくはＮ−含有複素環
カルボニル置換アリールを、Ｒ2 cは、低級アルキル、ア
リール、シクロ（低級）アルキルおよびヒドロキシから
なる群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカル
バモイル、あるいはＮ−含有複素環カルボニルを、Ｒ1 c
はカルバモイル置換アリールを、Ｒ1 dはシアノ置換アリ
ールを、Ｒ1 eはアセチル置換アリールを、Ｒ4 は低級ア
ルキルを、Ｒ1 fはエステル化されたカルボキシで置換さ
れたアリールを、Ｒ1 gは、カルボキシもしくはエステル
化されたカルボキシで置換されたアリールを、Ｒ1 hはヒ
ドロキシメチル置換アリールを、Ｒ1 iはヒドロキシ置換
アリールを、Ｒ1 jは、場合によりアシルもしくは低級ア
ルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシによっ
て置換されたアリールを、Ｒ1 kはアシルオキシ置換アリ
ールを、Ｒ1 lは、エステル化されたカルボキシで置換さ
れた低級アルコキシ置換アリールを、Ｒ1 mは、カルボキ
シ置換低級アルコキシによって置換されたアリールを、
Ｒ2 dはエステル化されたカルボキシを、Ｒ1 nは、低級ア
ルキルチオ置換アリールを、Ｒ1 oは、低級アルキルスル
フィニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換された
アリールを、それぞれ表わす。
【００２３】本明細書の上記および後記の説明におい
て、本発明がその範囲内に包含せんとする種々の定義の
好適な例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語
は、特に断わらない限り、１〜６個の炭素原子を有する
基を意味せんとするものである。
【００２４】好適な「低級アルキル」ならびに「低級ア
ルキルチオ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級
アルキルスルホニル」、「ヒドロキシ（低級）アルキ
ル」および「ハロ（低級）アルキル」なる表現中の低級
アルキルの好適な例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝鎖状の
ものを挙げることができ、なかでも好ましいのはメチル
である。
【００２５】好適な「シクロ（低級）アルキル」として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどを挙げることができ、なかでも好ま
しいのはシクロヘキシルである。
【００２６】好適な「低級アルコキシ」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどを挙げることが
でき、なかでも好ましいのはメトキシ、エトキシまたは
イソプロポキシである。好適な「アリール」ならびに
「アリールオキシ」なる表現中のアリール部分の好適な
例としては、フェニル、ナフチルなどを挙げることがで
き、なかでも好ましいのはフェニルである。
【００２７】好適な「ハロゲン」としては、弗素、塩
素、臭素および沃素を挙げることができ、なかでも好ま
しいのは臭素である。
【００２８】好適な「ハロ（低級）アルキル」として
は、クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジ
フルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、２−フルオロエチルなどを挙げ
ることができ、なかでも好ましいのはジフルオロメチル
またはトリフルオロメチルである。
【００２９】好適な「低級アルキレンジオキシ」として
は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレ
ンジオキシ、ジメチルメチレンジオキシ、プロピレンジ
オキシなどの直鎖状または分枝鎖状のものを挙げること
ができる。
【００３０】好適な「アシル」ならびに「アシルオキ
シ」なる表現中のアシル部分の好適な例としては、カル
ボキシ；エステル化されたカルボキシ；場合により低級
アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールおよびヒ
ドロキシからなる群から選ばれた置換基で置換されてい
てもよいカルバモイル；低級アルカノイル；アロイル；
低級アルキルスルフィニル；低級アルキルスルホニル；
Ｎ−含有複素環カルボニルなどを挙げることができる。
【００３１】エステル化されたカルボキシとしては、置
換または無置換低級アルコキシカルボニル［たとえばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニルなど］、置換または無置換
アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボ
ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチル
オキシカルボニルなど］、置換または無置換アル低級ア
ルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルな
ど］などを挙げることができる。
【００３２】低級アルカノイルとしては、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどを
挙げることができる。アロイルとしては、ベンゾイル、
ナフトイル、低級アルキル置換ベンゾイル［たとえばト
ルオイル、キシロイルなど］などを挙げることができ
る。
【００３３】Ｎ−含有複素環カルボニルとしては、飽和
５または６員のＮ−含有、Ｎ−およびＳ−含有、または
Ｎ−およびＯ−含有複素環カルボニル、たとえばピロリ
ジニルカルボニル、イミダゾリジニルカルボニル、ピペ
リジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、Ｎ−（低
級）アルキルピペラジニルカルボニル［たとえばＮ−メ
チルピペラジニルカルボニル、Ｎ−エチルピペラジニル
カルボニルなど］、モルホリノカルボニル、チオモルホ
リノカルボニルなどを挙げることができる。
【００３４】好適な「低級アルキルチオ」としては、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどを挙げること
ができ、なかでも好ましいのはメチルチオである。
【００３５】好適な「低級アルキルスルホニル」として
は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニルなどを挙げることができ、なかでも好ましいの
はメチルスルホニルである。
【００３６】好適な「低級アルキルスルフィニル」とし
ては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ
ピルスルフィニルなどを挙げることができ、なかでも好
ましいのはメチルスルフィニルである。
【００３７】好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 としてシア
ノ置換、低級アルカノイル置換もしくは低級アルコキシ
置換アリール（より好ましくはフェニル）を、Ｒ2 とし
てハロゲンまたはハロ（低級）アルキルを、Ｒ3 として
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは
低級アルキルスルホニルで置換されたアリール（より好
ましくはフェニル）を有するものである。
【００３８】より好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 として
メトキシ置換もしくはシアノ置換アリール（より好まし
くはフェニル）を、Ｒ2 として臭素、ジフルオロメチル
またはトリフルオロメチルを、Ｒ3 としてメチルチオ、
メチルスルフィニルもしくはメチルスルホニルで置換さ
れたアリール（より好ましくはフェニル）を有するかま
たはＲ1 としてメトキシ置換アリール（より好ましくは
フェニル）を、Ｒ2 として臭素またはジフルオロメチル
を、Ｒ3 としてメチルチオ、メチルスルフィニルもしく
はメチルスルホニルで置換されたアリール（より好まし
くはフェニル）を有するものである。
【００３９】最も好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ1 として
４−メトキシフェニルを、Ｒ2 として臭素またはジフル
オロメチルを有するかまたはＲ1 として４−シアノフェ
ニルを、Ｒ2 としてトリフルオロメチルを有し、Ｒ3 と
しては４−（メチルチオ）フェニル、４−（メチルスル
フィニル）フェニルまたは４−（メチルスルホニル）フ
ェニルを有するものである。
【００４０】目的化合物［Ｉ］の医薬として許容しうる
好適な塩は、通常の無毒性塩であって、たとえばアルカ
リ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］、
アルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など］などの金属塩である。
【００４１】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 製造法１ 化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］または
その塩を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させるこ
とによって製造できる。化合物［Ｉａ］および［ＩＩ］
の好適な塩は、化合物［Ｉ］について例示したものと同
じものを挙げることができる。
【００４２】化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものならびに無
機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］などの酸
付加塩を挙げることができる。
【００４３】この反応は、通常、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、こ
れらの混合物などの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を
及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。反応温度は特
に限定されるものではないが、通常は、加熱下に反応を
実施する。
【００４４】製造法２ 化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｉｂ］または
その塩を酸化剤と反応させることによって製造できる。
化合物［Ｉｂ］および［Ｉｃ］の好適な塩としては、化
合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げるこ
とができる。
【００４５】好適な酸化剤としては、過酸化水素、クメ
ンヒドロペルオキシド、第三級ブチルヒドロペルオキシ
ド、ジョーンズ試薬、過酸［たとえば過酢酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸など］、クロム酸、過マンガ
ン酸カリウム、過沃素酸アルカリ金属［たとえば過沃素
酸ナトリウムなど］などを挙げることができる。
【００４６】この反応は、通常、酢酸、ジクロロメタ
ン、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、水、アルコ
ール［たとえばメタノール、エタノールなど］、これら
の混合物などの、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実
施する。反応温度は特に限定されるものではないが、通
常は、冷却下ないし加温下で反応を実施する。
【００４７】製造法３ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は、以下の方法によって製
造できる。すなわち、１）化合物［ＩＶ］またはその塩
をまず亜硝酸化合物と反応させ、つぎに、２）得られた
生成物をハロゲン化第一銅と反応させる。
【００４８】化合物［Ｉｄ］の好適な塩としては、化合
物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げること
ができる。化合物［ＩＶ］の好適な塩としては、製造法
１のところで化合物［ＩＩＩ］について例示したものと
同じものを挙げることができる。
【００４９】好適な亜硝酸化合物としては、亜硝酸アル
カリ金属［たとえば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム
など］、亜硝酸アルキル［たとえば亜硝酸第三級ブチル
など］などを挙げることができる。
【００５０】好適なハロゲン化第一銅としては、塩化第
一銅、臭化第一銅などを挙げることができる。第一段階
では、酸［たとえば硫酸など］の存在下に反応を実施す
ることが好ましい。その反応は、通常、水、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒、そ
の他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒、または
それらの混合物中で実施する。反応温度は特に限定され
るものではないが、通常は、冷却下ないし加温下に反応
を実施する。
【００５１】第二段階では、ハロゲン化アルカリ金属
［たとえば臭化ナトリウムなど］および無機酸［たとえ
ば臭化水素酸など］の存在下に反応を実施することが好
ましい。反応は、通常、水、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどの溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任
意の有機溶媒中で実施する。反応温度は特に限定される
ものではないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実
施する。
【００５２】製造法４ 化合物［Ｉｆ］またはその塩は、化合物［Ｉｅ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそれら
の塩をアミンと、またはホルムアミドおよびアルカリ金
属アルコキシドと反応させることによって製造できる。
化合物［Ｉｆ］および［Ｉｅ］ならびに後者のカルボキ
シ基における反応性誘導体の好適な塩としては、化合物
［Ｉ］について例示したものと同じものを挙げることが
できる。
【００５３】好適な「アミン」としては、アンモニア、
低級アルキルアミン、アリールアミン、シクロ（低級）
アルキルアミン、低級アルキルヒドロキシルアミン、Ｎ
−含有複素環式化合物などを挙げることができる。
【００５４】低級アルキルアミンとしては、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミ
ン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ペンチルアミ
ン、ヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピ
ルアミン、ジペンチルアミン、ジヘキシルアミンなどの
モノまたはジ（低級）アルキルアミンを挙げることがで
きる。
【００５５】アリールアミンとしては、アニリン、ナフ
チルアミンなどを挙げることができる。シクロ（低級）
アルキルアミンとしては、シクロプロピルアミン、シク
ロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシ
ルアミンなどを挙げることができる。
【００５６】低級アルキルヒドロキシルアミンとして
は、メチルヒドロキシルアミン、エチルヒドロキシルア
ミン、プロピルヒドロキシルアミン、ブチルヒドロキシ
ルアミン、イソプロピルヒドロキシルアミンなどを挙げ
ることができる。Ｎ−含有複素環式化合物としては、飽
和５または６員のＮ−含有、Ｎ−およびＳ−含有または
Ｎ−およびＯ−含有複素環式化合物、たとえばピロリジ
ン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−
（低級）アルキルピペラジン［たとえばＮ−メチルピペ
ラジン、Ｎ−エチルピペラジンなど］、モルホリン、チ
オモルホリンなどを挙げることができる。
【００５７】好適な「アルカリ金属アルコキシド」とし
ては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム第三級ブトキシドなどを挙げることができる。
【００５８】化合物［Ｉｅ］のカルボキシ基における反
応性誘導体の好適な例としては、エステル、酸ハロゲン
化物、酸無水物などを挙げることができる。該反応性誘
導体の好適な具体例としては、酸ハロゲン化物［たとえ
ば酸塩化物、酸臭化物など］；対称酸無水物；１，１’
−カルボニルジイミダゾールとの、または脂肪族酸［た
とえば酢酸、ピバル酸など］、置換燐酸［たとえばジア
ルキル燐酸、ジフェニル燐酸など］などの酸との混合酸
無水物；低級アルキルエステル［たとえばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、ヘキシルエス
テルなど］、置換または無置換アル低級アルキルエステ
ル［たとえばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−クロロベンジルエステルなど］、置換または無
置換アリールエステル［たとえばフェニルエステル、ト
リルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，４−
ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエス
テル、ナフチルエステルなど］またはＮ，Ｎ−ジメチル
ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、
Ｎ−ヒドロキシナフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−
クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとのエステルなどを
挙げることができる。
【００５９】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、ホルムアミド、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、そ
の他反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施
する。これらの溶媒のうち、親水性のものは、水と混合
して使用してもよい。
【００６０】化合物［Ｉｅ］を遊離酸の形で反応に用い
るときには、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オギザ
リル、ハロゲン化低級アルコキシカルボニル［たとえば
クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチルなど］、１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在
下で反応を実施することが好ましい。反応を、トリエチ
ルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウムなどの慣用の塩
基の存在下で実施することも好ましい。反応温度は特に
限定されるものではなく、冷却ないし加熱下に反応を実
施することができる。
【００６１】製造法５ 化合物［Ｉｈ］またはその塩は、化合物［Ｉｇ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそれら
の塩をアミンと、またはホルムアミドおよびアルカリ金
属アルコキシドと反応させることによって製造すること
ができる。
【００６２】化合物［Ｉｈ］および［Ｉｇ］および後者
のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な塩として
は、化合物［Ｉ］について例示したものと同じものを挙
げることができる。この反応は、製造法４と実質的に同
様に実施することができ、従って、この反応の反応様
式、反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］について
は、製造法４での説明を参照されたい。
【００６３】製造法６ 化合物［Ｉｊ］またはその塩は、化合物［Ｉｉ］または
その塩を脱水剤と反応させることによって製造すること
ができる。化合物［Ｉｉ］および［Ｉｊ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
を挙げることができる。
【００６４】好適な脱水剤としては、燐化合物［たとえ
ば五酸化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐など］、塩化チオ
ニル、酸無水物［たとえば無水酢酸など］、ホスゲン、
塩化アリールスルホニル［たとえば塩化ベンゼンスルホ
ニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなど］、塩化メタン
スルホニル、スルファミン酸、スルファミン酸アンモニ
ウム、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ハ
ロゲン化低級アルコキシカルボニル［たとえばクロロ蟻
酸エチルなど］などを挙げることができる。
【００６５】反応は、通常、アセトニトリル、塩化メチ
レン、塩化エチレン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、その他反応に悪
影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。なお、
上記脱水剤が液体である場合には、それらを溶媒として
用いることもできる。反応温度は特に限定されるもので
はないが、加温または加熱下に反応を実施することが好
ましい。
【００６６】製造法７ 化合物［Ｉｌ］またはその塩は、化合物［Ｉｋ］または
その塩を脱水剤と反応させることによって製造すること
ができる。化合物［Ｉｋ］および［Ｉｌ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
を挙げることができる。
【００６７】この反応は、製造法６と実質的に同様に実
施することができ、従って、この反応の反応様式および
反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、
製造法６における説明を参照されたい。
【００６８】製造法８ 化合物［Ｉｍ］は以下のようにして製造することができ
る。すなわち、１）化合物［Ｉｅ］またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体あるいはそれらの塩をまず化
合物［Ｖ］と反応させ、つぎに、２）得られた生成物を
加水分解反応に付す。
【００６９】化合物［Ｉｅ］またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］
について例示したものと同じものを挙げることができ
る。化合物［Ｉｅ］のカルボキシ基における反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭
化物など］などを挙げることができる。
【００７０】第一段階では、アルカリ金属［たとえばリ
チウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金
属［たとえばカルシウム、マグネシウムなど］、水素化
アルカリ金属［たとえば水素化ナトリウムなど］、水素
化アルカリ土類金属［たとえば水素化カルシウムな
ど］、アルカリ金属アルコキシド［たとえばナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブ
トキシドなど］、アルカリ土類金属アルコキシド［たと
えばマグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
など］などの塩基の存在下に反応を実施することが好ま
しい。
【００７１】反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中で実施する。反応温度は特に限定されるも
のではなく、冷却下ないし加熱下に反応を実施すること
ができる。
【００７２】この反応においては、式
【化５２】 の化合物またはその塩が得られる。式中、Ｒ2 およびＲ
3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ1 pはジ（低級アル
コキシカルボニル）アセチル置換アリールである。化合
物［Ｉｙ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］について
例示したものと同じものを挙げることができる。
【００７３】化合物［Ｉｙ］またはその塩をさらに加水
分解に付すと、化合物［Ｉｍ］が得られる。加水分解
は、酸の存在下に実施することが好ましい。好適な酸と
しては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸など］、無機酸［た
とえば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸など］およ
びルイス酸［たとえば三臭化硼素など］を挙げることが
できる。
【００７４】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、それらの混合物などの溶媒、その他反応
に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。液
状の塩基あるいは酸は、溶媒としても使用することがで
きる。反応温度は特に限定されるものではなく、通常、
冷却下ないし加熱下に反応を実施する。
【００７５】製造法９ 化合物［Ｉｎ］またはその塩は、化合物［Ｉｅ］または
そのカルボキシ基における反応性誘導体あるいはそれら
の塩をヒドロキシ化合物と反応させることによって製造
することができる。化合物［Ｉｎ］および［Ｉｅ］なら
びに後者のカルボキシ基における反応性誘導体の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。
【００７６】化合物［Ｉｅ］のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物［たとえば
酸塩化物、酸臭化物など］などを挙げることができる。
好適なヒドロキシ化合物としては、アルコール［たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ベンジルア
ルコールなど］、フェノール、ナフトールなどを挙げる
ことができる。
【００７７】反応は、通常、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどの慣用の溶媒、その他反
応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施する。
なお、上記ヒドロキシ化合物が液状である場合には、そ
れを溶媒として用いることもできる。
【００７８】反応温度は特に限定されるものではなく、
通常、冷却ないし加熱下に反応を実施する。化合物［Ｉ
ｅ］を遊離酸の形で反応に用いるときには、酸の存在下
に反応を実施することが好ましい。好適な酸としては、
上記製造法８において例示した無機酸を挙げることがで
きる。
【００７９】製造法１０ 化合物［Ｉｐ］またはその塩は、化合物［Ｉｏ］または
その塩を還元剤と反応させることによって製造すること
ができる。化合物［Ｉｏ］および［Ｉｐ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
を挙げることができる。
【００８０】好適な還元剤としては、ジボラン、水素化
アルミニウムリチウムなどを挙げることができる。反応
は、通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど
の慣用の溶媒、その他反応に悪影響を及ぼさない任意の
有機溶媒中で実施する。反応温度は特に限定されるもの
ではなく、通常、冷却ないし加熱下に反応を実施するこ
とができる。
【００８１】製造法１１ 化合物［Ｉｒ］またはその塩は、化合物［Ｉｑ］または
その塩をアルキル化剤と反応させることによって製造す
ることができる。化合物［Ｉｑ］および［Ｉｒ］の好適
な塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同
じものを挙げることができる。
【００８２】好適なアルキル化剤としては、そのアルキ
ルが低級アルコキシもしくはアシルによって置換されて
いてもよいハロゲン化低級アルキル［たとえば沃化メチ
ル、臭化エチル、クロロメチルメチルエーテル、ブロモ
酢酸エチルなど］を挙げることができる。
【００８３】反応は、アルカリ金属［たとえばナトリウ
ム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど］、これらの水素化物、水酸
化物、炭酸塩、重炭酸塩などの塩基の存在下に実施する
ことが好ましい。
【００８４】反応は、通常、水、ジオキサン、アルコー
ル［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、それらの混合物など、反応に悪影響を及ぼさな
い慣用の溶媒中で実施する。なお、上記アルキル化剤が
液状の場合には、それらを溶媒として用いることもでき
る。反応温度は特に限定されるものではなく、冷却ない
し加熱下で反応を実施することができる。
【００８５】本反応において、Ｒ3 がヒドロキシ置換ア
リールである化合物［Ｉｑ］を原料化合物として使用す
る場合、反応条件によってＲ3 が低級アルコキシ置換ア
リールである化合物［Ｉｒ］を得ることがある。この場
合も本反応の範囲に包含される。
【００８６】製造法１２ 化合物［Ｉｓ］またはその塩は、化合物［Ｉｑ］または
その塩をアシル化剤と反応させることによって製造する
ことができる。化合物［Ｉｑ］および［Ｉｓ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。
【００８７】好適なアシル化剤としては、式Ｒ5−ＯＨ
（式中、Ｒ5は前記説明の通りのアシルを表わす）で表
わされる有機酸またはその反応性誘導体を挙げることが
できる。有機酸の好ましい反応性誘導体としては、酸ハ
ロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物など］、酸ア
ジ化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどの慣
用のものを挙げることができる。
【００８８】アシル化剤として遊離を用いるときには、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの慣用
の縮合剤の存在下にアシル化反応を実施することが好ま
しい。反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、その他反
応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒、またはそれら
の混合物中で実施する。反応温度は特に限定されるもの
ではなく、冷却下ないし加熱下に反応を実施することが
できる。
【００８９】製造法１３ 化合物［Ｉｕ］またはその塩は、化合物［Ｉｔ］または
その塩を脱エステル化反応に付すことによって製造する
ことができる。化合物［Ｉｔ］および［Ｉｕ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。反応は、加水分解、還元な
どの常法に従って実施する。
【００９０】加水分解は、塩基あるいはルイス酸を含め
ての酸の存在下に実施することが好ましい。好適な塩基
としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウ
ムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、
カルシウムなど］、それらの水酸化物あるいは炭酸塩ま
たは重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，
４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど
を挙げることができる。好適な酸としては、有機酸［た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水
素酸、沃化水素酸、硫酸など］およびルイス酸［たとえ
ば三臭化硼素など］を挙げることができる。
【００９１】反応は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノールなど］、塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、それらの混合物などの溶媒、その他反応
に悪影響を及ぼさない任意の溶媒中で実施する。液状の
塩基または酸は、溶媒としても用いることができる。反
応温度は特に限定されるものではないが、通常は、冷却
ないし加温下に反応を実施する。
【００９２】還元は、好ましくは、４−ニトロベンジ
ル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル
などのエステル部分の脱離に適用することができる。こ
の脱離反応に適用できる還元方法としては、化学還元お
よび接触還元を挙げることができる。
【００９３】化学還元に用いるべき好適な還元剤として
は、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など］または金属化合
物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸ま
たは無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水
素酸など］との組合せが挙げられる。
【００９４】接触還元に使用すべき好適な触媒として
は、白金触媒［たとえば白金板、海綿状白金、白金黒、
コロイド状白金、酸化白金、白金線など］、パラジウム
触媒［たとえば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭、コロイド状パラジウム、パ
ラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウムな
ど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッ
ケル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば
還元コバルト、ラネーコバルトなど］、鉄触媒［たとえ
ば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅など］などが挙げられる。
【００９５】還元は、通常、水、アルコール［たとえば
メタノール、エタノール、プロパノールなど］、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、それらの混合物など、反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で実施する。なお、化
学還元に用いようとする上記の酸が液状である場合に
は、それらを溶媒として用いることもできる。接触還元
に用いるべき好適な溶媒としては、上記の溶媒、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのそ
の他の慣用の溶媒、それらの混合物を挙げることができ
る。この還元の反応温度は特に限定されるものではない
が、通常は、冷却下ないし加温下に反応を実施する。
【００９６】製造法１４ 化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［Ｉｖ］または
その塩を脱エステル化反応に付すことによって製造する
ことができる。化合物［Ｉｇ］および［Ｉｖ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。
【００９７】この反応は、製造法１３と実質的に同様に
して実施することができ、従って、この反応の反応様
式、反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］について
は、製造法１３における説明を参照されたい。
【００９８】製造例１５ 化合物［Ｉｑ］またはその塩は、化合物［Ｉｒ］または
その塩を脱アルキル化反応に付すことによって製造する
ことができる。化合物［Ｉｑ］および［Ｉｒ］の好適な
塩としては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。この反応は、加水分解など
の常法によって実施することができる。
【００９９】加水分解は、ルイス酸を含めた酸［たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、三臭化硼素、三塩
化硼素など］またはトリ（低級アルキル）シリルアイオ
ダイド［たとえばトリメチルシリルアイオダイドなど］
の存在下で行うことが好ましい。
【０１００】反応は、通常、水、酢酸、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、それらの混合物、その他反応に悪
影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温
度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応は
行われる。
【０１０１】本反応において、Ｒ3 が低級アルコキシ置
換アリールである化合物［Ｉｒ］を原料化合物として使
用する場合、反応条件によってＲ3 がヒドロキシ置換ア
リールである化合物［Ｉｑ］を得ることがある。この場
合も本反応の範囲に包含される。
【０１０２】製造法１６ 化合物［Ｉｘ］またはその塩は、化合物［Ｉｗ］または
その塩を酸化剤と反応させることによって製造すること
ができる。化合物［Ｉｗ］および［Ｉｘ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］について例示したものと同じもの
を挙げることができる。この反応は、製造法２と実質的
に同様にして実施することができ、従って、この反応の
反応様式、反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］に
ついては、製造法２における説明を参照されたい。
【０１０３】本反応において、Ｒ3 が低級アルキルチオ
で置換されたアリールである化合物［Ｉｗ］を原料化合
物として使用する場合、反応条件によってＲ3 が低級ア
ルキルスルフィニルもしくは低級アルキルスルホニルで
置換されたアリールである化合物［Ｉｘ］を得ることが
ある。この場合も本反応の範囲に包含される。
【０１０４】上記諸方法によって得られた化合物は、粉
末化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈澱など
の常法によって、単離、精製することができる。
【０１０５】化合物［Ｉ］およびその他の化合物が不斉
炭素原子に基づく１個以上の立体異性体を包含する場合
があること、かかる異性体およびそれらの混合物は全て
この発明の範囲に包含されるものであることを了解され
たい。
【０１０６】目的化合物［Ｉ］とその医薬として許容さ
れる塩は、強い抗炎症、鎮痛および抗血栓作用を有し、
ヒトまたは動物における諸々の炎症症状、種々の疼痛、
膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾患および血栓症の
治療および／または予防に、より詳しくは、関節および
筋肉の炎症および疼痛［たとえば慢性関節リウマチ、リ
ウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎など］、
皮膚の炎症症状［たとえば日焼け、湿疹など］、眼の炎
症症状［たとえば結膜炎など］、炎症が関与した肺障害
［たとえば喘息、気管支炎、ハト飼育者病、農夫肺な
ど］、炎症を伴う消化器症状［たとえばアフタ性潰瘍、
クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性大腸炎、
小児脂肪便症、限局性回腸炎、過敏性腸症候群など］、
歯肉炎、手術または外傷後の炎症、疼痛および腫脹、炎
症に伴う発熱、疼痛、その他の症状、とくにリポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼが因子である症状、
全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、結節性
動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーグレン症候群、ベーチ
ェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
再生不良性貧血、重症筋無力症、ブドウ膜炎、接触皮膚
炎、乾癬、川崎病、サルコイドーシス、ホジキン病など
の治療および／または予防に有用である。さらに、目的
化合物は、高血糖症および高脂血症によって惹起される
疾患、および循環器系疾患または脳血管疾患の治療およ
び／または予防剤として有用であると期待される。
【０１０７】
【発明の効果】目的化合物［Ｉ］の有用性を例証するた
めに、化合物［Ｉ］の薬理試験データを以下に示す。 ［Ａ］抗炎症作用： ラットにおけるアジューバント関節炎に対する効果：
【０１０８】（ｉ）試験方法：１群当り１０匹の雌性ス
プレーグ・ドーリーラットを用いる。流動パラフィン
０．０５ｍｌに結核菌（マイコバクテリウム・ツベルク
ローシス）（青山Ｂ株）０．５ｍｇを懸濁させたものを
右後足に皮下注射する。マイコバクテリアアジューバン
トの注射により局所炎症性病変（初感染巣）が生じ、約
１０日後に、注射した足および注射していない足の両方
に二次病変が生じる。アジューバント注射後の両足の体
積の差を関節炎の尺度とする。薬物は、１日目から連続
２３日間毎日１回経口投与する。
【０１０９】（ｉｉ）試験結果：
【表１】
【０１１０】［Ｂ］鎮痛作用： ラットにおけるビール酵母誘発炎症性痛覚過敏
【０１１１】（ｉ）試験方法：１群当り１０匹の雄性ス
プレーグ・ドーリーラットを用いる。０．５％メチルセ
ルロース中０．５％ビール酵母懸濁液０．１ｍｌを右後
足に注射する。酵母注射３時間後に、その足に圧を加
え、ラットが足を引っ込める時の圧を読取ることによっ
て、痛覚閾値を求める。薬物は、酵母注射２時間後に経
口投与する。処置動物での痛覚閾値を対照動物でのそれ
と比較する。
【０１１２】（ｉｉ）試験結果：
【表２】
【０１１３】［Ｃ］抗リウマチ作用 マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎に対する効果：
【０１１４】（ｉ）試験方法：１群当り８匹の雄性ＤＢ
Ａ／１マウスを用いる。ＩＩ型ウシコラーゲンを０．１
Ｍ酢酸中で可溶化し、フロイント完全アジューバント
（ＣＦＡ）中に乳化させる。マウスの尾の基部にＣＦＡ
中のＩＩ型コラーゲン０．２ｍｇを皮内投与して、初回
刺激を行う。２１日後、同じ操作により、マウスに誘発
刺激を行う。誘発刺激１０日後から３週間にわたり、薬
物を１日１回経口投与し、１週間ごとにマウスを検査し
て、関節炎の視覚的微候を調べる。関節炎指標を用いて
肢を０〜３に格付けする。関節の腫脹および紅斑を呈す
るもの（第１度）、目に見える関節障害を呈するもの
（第２度）および関節強直を認めうるもの（第３度）で
ある。
【０１１５】（ｉｉ）試験結果：
【表３】
【０１１６】治療目的には、本発明の化合物［Ｉ］およ
びその医薬として許容される塩は、経口投与、非経口投
与または外用（局所適用）に適した有機または無機固体
または液体賦形剤などの製剤上許容しうる担体と混合し
た該化合物を活性成分として含有する医薬製剤の形で使
用することができる。医薬製剤としては、カプセル、錠
剤、糖衣錠、顆粒剤、吸入剤、坐剤、液剤、ローショ
ン、懸濁剤、乳剤、軟膏、ゲルなどを挙げることができ
る。所望により、これらの製剤に、補助物質、安定化
剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、その他常用されてい
る各種添加剤を配合することができる。
【０１１７】化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および
状態に応じて変化するであろうが、化合物［Ｉ］の平均
一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１
００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇ
が上記諸疾患の治療に有効でありうる。一般に、１日当
り０．１ｍｇ／個体〜約１０００ｍｇ／個体の間の量を
投与することができる。
【０１１８】
【実施例】以下の製造例および実施例は、この発明をさ
らに説明するために挙げるものである。
【０１１９】製造例１ １−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチ
オ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１
０．２ｇ）と水酸化カリウム（３．７ｇ）とのメタノー
ル（６０ｍｌ）中混合物を、３０分間還流下に加熱す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させ、トルエン
で洗う。水層を酸性化し、沈澱を集めて、酢酸エチルで
洗うと、１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−
（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸
（８．８ｇ）が得られる。 mp : 238−239℃（分解） IR（ヌジョール）: 2750, 2600, 1700, 1600, 1510 cm
-1 Mass (m/z) : 340 (M+).
【０１２０】製造例２ １−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチ
オ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸（３．４
ｇ）と五塩化燐（２．３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せると、対応する酸塩化物が油状物として得られる。得
られた油状物のアセトン（１０ｍｌ）溶液を、アジ化ナ
トリウム（０．６５ｇ）、水（１０ｍｌ）およびアセト
ン（１０ｍｌ）からなる氷冷混合物に滴下する。上記溶
液の滴下中、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって、
反応混合物をｐＨ８〜９に維持する。混合物を室温で３
０分間撹拌し、真空下に濃縮し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、乾燥し、濃縮すると、対応する酸
アジ化物が油状物として得られる。
【０１２１】上記油状物をトルエン（５０ｍｌ）に溶か
す。溶液を１００℃で１時間加熱し、濃縮すると、対応
するイソシアナートが固体として得られる。上記固体と
濃塩酸（１０ｍｌ）との酢酸（１０ｍｌ）中混合物を５
時間還流下に加熱し、その後濃縮する。残留物に水酸化
ナトリウム溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗し、乾燥し、真空下で濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。クロロホルムで溶出し、この精製した生成物をエタ
ノールから再結晶すると、１−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール
−３−アミンの結晶（０．８ｇ）が得られる。 mp : 120−129℃ IR（ヌジョール）: 3450, 3300, 3200, 1630, 1610, 15
65, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.46 (3H,s), 3.32 (2H,ブロード
s), 3.80 (3H,s), 5.87(1H,s), 6.7-7.2 (8H,m) Mass (m/z) : 311 (M+)
【０１２２】実施例１ ４，４−ジフルオロ−１−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］ブタン−１，３−ジオン（２．４ｇ）と４−メトキ
シフェニルヒドラジン塩酸塩（１．９ｇ）との酢酸（１
０ｍｌ）中混合物を１００℃で１時間撹拌する。溶媒を
蒸発させ、残留物をシリカゲル（３０ｇ）を用いたカラ
ムクロマトグラフィーにより精製する（トルエンで溶
出）。精製油状物をエタノールから結晶化すると、３−
（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）
−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾールの結
晶（２．５ｇ）が得られる。 mp : 100−101℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 3.82 (3H,s), 6.5-7.3
(10H,m) Mass (m/z) : 346 (M+)
【０１２３】実施例２ ３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール
（１ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（０．５６ｇ）とのジ
クロロメタン（２３ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌
する。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。油状残留物をエタノ
ールから結晶化すると、３−（ジフルオロメチル）−１
−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスル
フィニル）フェニル］ピラゾールの結晶（０．８２ｇ）
が得られる。 mp : 123−124℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.74 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.5-7.7
(10H,m)
【０１２４】実施例３ ３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール
（２ｇ）、３０％過酸化水素（２ｍｌ）および硫酸（２
滴）の酢酸（５ｍｌ）中混合物を６０℃で１時間撹拌す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルから再結晶す
ると、３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシ
フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］ピラゾールの結晶（０．８６ｇ）が得られる。 mp : 135℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.07 (3H,s), 3.84 (3H,s), 6.1-8.0
(10H,m) Mass (m/z) : 378 (M+), 346
【０１２５】実施例４ 亜硝酸ナトリウム（４９２ｍｇ）の水（０．６ｍｌ）溶
液を、１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メ
チルチオ）フェニル］ピラゾール−３−アミン（２ｇ）
および硫酸（１．２ｍｌ）の水（３ｍｌ）−アセトニト
リル（６ｍｌ）中混合物に５℃で滴下し、混合物を同温
度で１時間撹拌する。この混合物を、臭化第一銅（１．
２５ｇ）、臭化ナトリウム（１．２ｇ）および臭化水素
酸（３．３ｍｌ）の水（６ｍｌ）中混合物に、７０〜８
０℃で１５分間にわたって、少量ずつ加え、生じた混合
物を８０℃で３０分間撹拌する。水層をデカンテーショ
ンによって除き、油状残留物をトルエンで抽出する。抽
出液を水洗し、乾燥し、真空下に濃縮する。残留物
（１．１ｇ）をシリカゲル（２０ｇ）によるカラムクロ
マトグラフィーにより精製する。クロロホルムとｎ−ヘ
キサンとの混合物（２：１）により溶出する。３−ブロ
モ−１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］ピラゾールの結晶（０．６２ｇ）が
得られる。 mp : 144−145℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.47 (3H,s), 3.81 (3H,s), 6.47 (1
H,s), 6.8-7.3(8H,m) Mass (m/z) : 376 (M+)
【０１２６】実施例５ １−［４−（メチルチオ）フェニル］−４，４，４−ト
リフルオロブタン−１，３−ジオン（１．８ｇ）と４−
シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２ｇ）との酢酸
（３０ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）中混合物を１１０℃で３時間撹拌する。反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
ると、１−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラ
ゾールの褐色粉末（２．５ｇ）が得られる。 mp : 145−147℃ IR（ヌジョール）: 2230, 1610, 1595, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,s), 6.75 (1H,s), 7.0-7.8
(8H,m) Mass (m/z) : 359 (M+)
【０１２７】実施例６ 以下の化合物が実施例５と同様にして得られる。 １）３−（ジフルオロメチル）−１−［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）
フェニル］ピラゾール IR（液膜）: 1605, 1520, 1485 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 5.99 (2H,s), 6.6-7.3
(9H,m) Mass (m/z) : 360 (M+)
【０１２８】２）１−（４−カルボキシフェニル）−３
−（ジフルオロメチル）−５−［４−（メチルチオ）フ
ェニル］ピラゾール mp : 195−200℃（分解） IR（ヌジョール）: 2650, 2520, 1700, 1640, 1610, 15
15 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.47 (3H,s), 6.9-8.1 (10H,m) Mass (m/z) : 360 (M+)
【０１２９】３）１−（４−カルボキシフェニル）−５
−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオ
ロメチル）ピラゾール mp : 148−151℃ IR（ヌジョール）: 2650, 1700, 1610, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.51 (3H,s), 7.2-8.2 (9H,m), 1
3.2 (1H,s) Mass (m/z) : 378 (M+)
【０１３０】４）５−［４−（メチルチオ）フェニル］
−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（トリフルオ
ロメチル）ピラゾール IR（液膜）: 1590 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 6.72 (1H,s), 6.9-7.5
(13H,m) Mass (m/z) : 426 (M+)
【０１３１】５）１−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−３
−（トリフルオロメチル）ピラゾール IR（液膜）: 1590, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 6.02 (2H,s), 6.6-7.3
(8H,m) Mass (m/z) : 378 (M+)
【０１３２】６）１−（４−カルボキシフェニル）−５
−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カ
ルボン酸エチル mp : 145−146℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1695, 1610, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 2.49 (3H,s),
4.47 (2H,q,J=7Hz),7.03 (1H,s), 7.1-7.3 (4H,m), 7.4
7 (2H,d,J=8Hz), 8.10 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 382 (M+)
【０１３３】７）１−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラ
ゾール−３−カルボン酸エチル NMR (CDCl3,δ) : 1.42 (3H,t,J=7Hz), 2.48 (3H,s),
4.44 (2H,q,J=7Hz),6.02 (2H,s), 6.7-7.4 (8H,m) Mass (m/z) : 382 (M+)
【０１３４】実施例７ １−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチルチ
オ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾー
ル（２．５ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸（３．２ｇ）と
のジクロロメタン（１００ｍｌ）中混合物を室温で２時
間撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
乾燥し、濃縮する。油状残留物（３ｇ）をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。クロロホルム
とメタノールとの混合物（４０：１）で溶出する。精製
した生成物（２．１ｇ）をイソプロパノールとエタノー
ルとの混合物から再結晶すると、１−（４−シアノフェ
ニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの黄色結晶
（１．３ｇ）が得られる。 mp : 140−142℃ IR（ヌジョール）: 2230, 1610, 1515, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.11 (3H,s), 6.89 (1H,s), 7.4-8.0
(8H,m) Mass (m/z) : 391 (M+)
【０１３５】実施例８ 以下の化合物を実施例７と同様にして得る。 １）３−（ジフルオロメチル）−１−［３，４−（メチ
レンジオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］ピラゾール mp : 120−121℃ IR（ヌジョール）: 1600, 1505, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.08 (3H,s), 6.05 (2H,s), 6.5-7.1
(5H,m), 7.45 (2H,d,J=8Hz), 7.91 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 392 (M+)
【０１３６】２）１−（４−カルバモイルフェニル）−
３−（ジフルオロメチル）−５−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］ピラゾール mp : 245−246℃ IR（ヌジョール）: 3430, 3370, 3250, 1650, 1615, 15
75, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.1-8.1 (12H,m) Mass (m/z) : 391 (M+), 375
【０１３７】３）１−（４−シアノフェニル）−３−
（ジフルオロメチル）−５−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］ピラゾール mp : 140−141℃ IR（ヌジョール）: 2230, 1610, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.11 (3H,s), 6.5-7.5 (6H,m), 7.70
(2H,d,J=8Hz),7.96 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 373 (M+)
【０１３８】４）１−（４−アセチルフェニル）−３−
（ジフルオロメチル）−５−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］ピラゾール mp : 121−122℃ IR（ヌジョール）: 1685, 1600, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.63 (3H,s), 3.10 (3H,s), 6.5-7.5
(6H,m), 7.9-8.1(4H,m) Mass (m/z) : 390 (M+), 375
【０１３９】５）５−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］−１−（４−フェノキシフェニル）−３−（トリ
フルオロメチル）ピラゾール mp : 132−133℃ IR（ヌジョール）: 1590, 1515, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.08 (3H,s), 6.85 (1H,s), 6.9-8.0
(13H,m) Mass (m/z) : 458 (M+)
【０１４０】６）１−（４−アセチルフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフ
ルオロメチル）ピラゾール mp : 120−122℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1605, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.63 (3H,s), 3.10 (3H,s), 6.64 (1
H,s), 7.1-8.0 (8H,m) Mass (m/z) : 408 (M+)
【０１４１】７）１−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール mp : 110−111℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.09 (3H,s), 6.06 (2H,s), 6.6-6.9
(4H,m), 7.45 (2H,d,J=8Hz), 7.92 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 410 (M+)
【０１４２】８）Ｎ−メチル−１−（４−シアノフェニ
ル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラ
ゾール−３−カルボキシアミド mp : 228−230℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.04 (3H,d,J=5Hz), 3.10 (3H,s),
6.9-8.0 (10H,m) Mass (m/z) : 380 (M+)
【０１４３】９）１−（４−アセチルフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３
−カルボン酸エチル IR（ヌジョール）: 1720, 1685, 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.44 (3H,t,J=7Hz), 2.63 (3H,s),
3.09 (3H,s), 4.48(2H,q,J=7Hz), 7.15 (1H,s), 7.3-7.
5 (4H,m), 7.8-8.0 (4H,m) Mass (m/z) : 412 (M+)
【０１４４】１０）１−［３，４−（メチレンジオキ
シ）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル mp : 188−190℃（分解） IR（ヌジョール）: 1715, 1605, 1505 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 3.08 (3H,s),
4.46 (2H,q,J=7Hz),6.05 (2H,s), 6.7-8.0 (8H,m) Mass (m/z) : 414 (M+)
【０１４５】１１）１−（４−メトキシフェニル）−５
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−トリフ
ルオロメチル）ピラゾール mp : 155−156℃ IR（ヌジョール）: 1600, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.25 (3H,s), 3.80 (3H,s), 7.03
(2H,d,J=8Hz),7.2-7.6 (5H,m), 7.93 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 396 (M+)
【０１４６】１２）３−（クロロメチル）−１−（４−
メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）
フェニル］ピラゾール mp : 115−116℃ IR（ヌジョール）: 1600, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.07 (3H,s), 3.83 (3H,s), 4.70 (2
H,s), 6.68 (1H,s),6.8-7.9 (8H,m) Mass (m/z) : 376 (M+)
【０１４７】１３）３−（ジフルオロメチル）−１−
（２−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］ピラゾール mp : 152−153℃ IR（ヌジョール）: 1600, 1510, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.04 (3H,s), 3.46 (3H,s), 6.5-7.5
(8H,m), 7.85 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 378 (M+)
【０１４８】１４）１−（４−メトキシフェニル）−５
−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリ
フルオロメチル）ピラゾール mp : 128−129℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1520, 1495 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.87 (3H,s), 3.75 (3H,s), 6.7-6.9
(3H,m), 7.2-8.2(6H,m) Mass (m/z) : 396 (M+)
【０１４９】１５）３−（ジフルオロメチル）−１−
（４−メトキシフェニル）−５−［２−（メチルスルホ
ニル）フェニル］ピラゾール mp : 124−125℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1595, 1520, 1495 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.90 (3H,s), 3.75 (3H,s), 6.5-7.4
(7H,m), 7.5-8.2(3H,m) Mass (m/z) : 378 (M+)
【０１５０】１６）１−シクロヘキシル−５−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロ
メチル）ピラゾール mp : 180−181℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1505 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-2.2 (10H,m), 3.14 (3H,s), 3.9
-4.2 (1H,m), 6.55(1H,s), 7.57 (2H,d,J=8Hz), 8.08
(2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 372 (M+), 291 実施例９ ３−（ジフルオロメチル）−１−［３，４−（メチレン
ジオキシ）フェニル］−５−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］ピラゾール（２．７ｇ）とｍ−クロロ過安息香酸
（１．８ｇ）とのジクロロメタン（８０ｍｌ）中混合物
を５℃で４時間撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物（２．９ｇ）を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
クロロホルムとメタノールとの混合物（２５：１）で溶
出する。精製した生成物（１．３ｇ）をイソプロパノー
ルから再結晶すると、３−（ジフルオロメチル）−１−
［３，４−（メチレンジオキシ）フェニル］−５−［４
−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール（０．
８５ｇ）が得られる。 mp : 104−105℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1510, 1490 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.77 (3H,s), 6.12 (2H,s), 6.7-
7.8 (9H,m) Mass (m/z) : 376 (M+), 359
【０１５１】実施例１０ １−（４−カルボキシフェニル）−３−（ジフルオロメ
チル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾー
ル（３．６ｇ）の塩化チオニル（４０ｍｌ）中懸濁液を
４時間還流下に加熱し、つぎに真空下で濃縮する。残留
物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、水酸化ア
ンモニウム（２８％、５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）との混合物に、５℃で撹拌下に加え、生じ
た混合物を同温度で１．５時間撹拌する。混合物を塩酸
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、
乾燥し、溶媒を蒸発させると、１−（４−カルバモイル
フェニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−［４−
（メチルチオ）フェニル］ピラゾール（３．６ｇ）が得
られる。 mp : 198−201℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 3360, 1650, 1610, 1575 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.47 (3H,s), 6.8-8.1 (12H,m) Mass (m/z) : 359 (M+)
【０１５２】実施例１１ 以下の化合物を実施例１０と同様にして得る。 １）１−（４−カルバモイルフェニル）−５−［４−
（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸
エチル mp : 172−174℃ IR（ヌジョール）: 3450, 3200, 1715, 1660, 1615 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 2.48 (3H,s),
4.46 (2H,q,J=7Hz),6.0 (2H,ブロード ピーク), 7.0-7.
9 (9H,m) Mass (m/z) : 381 (M+)
【０１５３】２）１−（４−カルバモイルフェニル）−
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（ト
リフルオロメチル）ピラゾール mp : 210−215℃（分解） IR（ヌジョール）: 3430, 3300, 3190, 1660, 1620, 15
80 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.3-8.2 (11H,m) Mass (m/z) : 409 (M+), 393
【０１５４】３）Ｎ−メチル−１−（４−シアノフェニ
ル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール
−３−カルボキシアミド mp : 210−220℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,s), 3.02 (3H,d,J=4Hz),
6.9-7.7 (9H,m) Mass (m/z) : 348 (M+)
【０１５５】４）１−（４−カルバモイルフェニル）−
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール
−３−カルボニトリル mp : 222−224℃ IR（ヌジョール）: 3470, 3350, 2250, 1660, 1610, 15
10 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.4-7.6 (6H,m), 7.
9-8.2 (5H,m) Mass (m/z) : 366 (M+), 350
【０１５６】実施例１２ オキシ塩化燐（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌ）溶液を５℃で３０分間撹拌する。この
溶液に、１−（４−カルバモイルフェニル）−３−（ジ
フルオロメチル）−５−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］ピラゾール（２ｇ）を加える。生じた混合物を
５℃で２時間撹拌し、氷水中に注ぎ、テトラヒドロフラ
ンと酢酸エチルとの混合物で抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、溶媒を蒸発させると、１−（４−シアノフ
ェニル）−３−（ジフルオロメチル）−５−［４−（メ
チルチオ）フェニル］ピラゾール（２．０ｇ）が油状物
が得られる。 IR（ヌジョール）: 2240, 1610, 1515, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,s), 6.5-7.7 (10H,m) Mass (m/z) : 341 (M+)
【０１５７】実施例１３ 以下の化合物を実施例１２と同様にして得る。 １）１−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチル
チオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル mp : 143−145℃（分解） IR（ヌジョール）: 2250, 1725, 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 2.50 (3H,s),
4.46 (2H,q,J=7Hz),7.0-7.7 (9H,m) Mass (m/z) : 363 (M+)
【０１５８】２）１−（４−カルボキシフェニル）−５
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−
３−カルボニトリル mp : 185−190℃（分解） IR（ヌジョール）: 2250, 1720, 1610, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.4-8.1 (9H,m) Mass (m/z) : 367 (M+)
【０１５９】３）１−（４−シアノフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３
−カルボニトリル mp : 159−160℃ IR（ヌジョール）: 2250, 2240, 1610, 1550, 1505 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.11 (3H,s), 7.01 (1H,s), 7.4-8.0
(8H,m) Mass (m/z) : 348 (M+)
【０１６０】４）１−（４−アセチルフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３
−カルボニトリル mp : 155−156℃ IR（ヌジョール）: 2250, 1695, 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.64 (3H,s), 3.10 (3H,s), 6.99 (1
H,s), 7.1-8.1 (8H,m) Mass (m/z) : 365 (M+), 350
【０１６１】５）１−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］ピラゾール−３−カルボニトリル mp : 182−183℃ IR（ヌジョール）: 2250, 1605, 1495 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.09 (3H,s), 6.07 (2H,s), 6.6-6.9
(3H,m), 6.94 (1H,s), 7.43 (2H,d,J=8Hz), 7.93 (2H,
d,J=8Hz) Mass (m/z) : 367 (M+)
【０１６２】実施例１４ １−（４−カルボキシフェニル）−３−（ジフルオロメ
チル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾー
ル（２ｇ）と塩化チオニル（２０ｍｌ）との混合物を３
時間還流下に加熱し、真空下で濃縮すると、１−［４−
（クロロホルミル）フェニル］−３−（ジフルオロメチ
ル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール
が得られる。マロン酸ジエチル（１．４ｇ）とエタノー
ル（０．３ｍｌ）とのジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶
液を、マグネシウム（０．１６ｇ）、エタノール（０．
２ｍｌ）および四塩化炭素（０．３６ｍｌ）のジエチル
エーテル（５ｍｌ）中混合物に撹拌下に滴下する。生じ
た混合物を１時間還流下に加熱する。上記酸塩化物のテ
トラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液をその混合物に滴下
する。混合物を室温で１時間撹拌し、１時間還流下に加
熱する。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗し、乾燥し、濃縮する。残留物（４
ｇ）、酢酸（４０ｍｌ）および２０％硫酸（２０ｍｌ）
の混合物を３．５時間還流下に加熱し、つぎに濃縮す
る。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を水洗し、乾燥
し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。トルエンと酢酸エチルとの混合
物（４：１）で溶出して、１−（４−アセチルフェニ
ル）−３−（ジフルオロメチル）−５−［４−（メチル
チオ）フェニル］ピラゾールの結晶（０．４ｇ）を得
る。 mp : 143−145℃ IR（ヌジョール）: 1680, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.49 (3H,s), 2.61 (3H,s), 6.5-7.5
(8H,m), 7.95 (2H,d,J=7Hz) Mass (m/z) : 358 (M+)
【０１６３】実施例１５ 以下の化合物を実施例１４と同様にして得る。 １）１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラ
ゾール IR（液膜）: 1690, 1610, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.49 (3H,s), 2.61 (3H,s), 6.75 (1
H,s), 7.1-8.2 (8H,m) Mass (m/z) : 376 (M+)
【０１６４】２）１−（４−アセチルフェニル）−５−
［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カル
ボン酸エチル IR（液膜）: 1725, 1690, 1600, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 2.49 (3H,s),
2.62 (3H,s), 4.46(2H,q,J=7Hz), 7.02 (1H,s), 7.1-7.
2 (4H,m), 7.46 (2H,d,J=8Hz),7.95 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 380 (M+)
【０１６５】実施例１６ １−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−（メチル
チオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾ
ール（３．５５ｇ）と３０％過酸化水素（５．５ｍｌ）
との酢酸（２５ｍｌ）中混合物を４５℃で２時間撹拌す
る。混合物を氷水に注ぎ、沈澱を集め、水洗し、エタノ
ールから再結晶すると、１−（４−カルボキシフェニ
ル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３
−（トリフルオロメチル）ピラゾール（３．２ｇ）が得
られる。 mp : 250−252℃（分解） IR（ヌジョール）: 3450, 2650, 1700, 1615, 1500 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.4-8.3 (9H,m) Mass (m/z) : 410 (M+)
【０１６６】実施例１７ 下記化合物を実施例１６と同様にして得る。 １−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エ
チル mp : 267−268℃ IR（ヌジョール）: 1720, 1610, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.33 (3H,t,J=7Hz), 3.26 (3H,s),
4.36 (2H,q,J=7Hz),7.34 (1H,s), 7.4-7.6 (4H,m), 7.
9-8.1 (4H,m), 13.2 (1H,s) Mass (m/z) : 414 (M+)
【０１６７】実施例１８ １−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）
ピラゾール（２．２ｇ）と塩化水素とのエタノール（５
０ｍｌ）中混合物を６時間還流下に加熱する。溶媒を蒸
発させ、残留物をエタノールから再結晶すると、１−
（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチ
ル）ピラゾールの結晶（２．３ｇ）が得られる。 mp : 159−161℃ IR（ヌジョール）: 1730, 1610, 1510 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.36 (3H,t,J=7Hz), 3.27 (3H,s),
4.38 (2H,q,J=7Hz),7.5-8.3 (9H,m) Mass (m/z) : 438 (M+), 406
【０１６８】実施例１９ １−（４−エトキシカルボニルフェニル）−５−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロ
メチル）ピラゾール（２．４ｇ）と水素化アルミニウム
リチウム（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中混合物を５５℃で２時間撹拌する。メタノールと
水とにより反応を停止させ、混合物を濾過する。濾液を
濃縮し、残留物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの
混合物に溶解させる。溶液を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸
発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。クロロホルムとメタノールとの混合
物（２０：１）で溶出する。１−［４−（ヒドロキシメ
チル）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの白
色粉末（１．３ｇ）が得られる。 mp : 129−133℃ IR（ヌジョール）: 3450, 1610, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.09 (3H,s), 4.7-4.9 (2H,m), 6.8-
8.1 (9H,m) Mass (m/z) : 396 (M+), 364
【０１６９】実施例２０ １−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）
ピラゾール（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１５ｍｌ）溶液に、５℃で、水素化ナトリウム
（０．１７ｇ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌
する。この混合物に、５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）中のクロロメチルメチルエーテル
（０．４ｇ）を加える。得られる混合物を５℃で２時
間、室温で１時間撹拌し、氷と希塩酸との混合物中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、
溶媒を蒸発させる。残留物（１．３ｇ）をイソプロパノ
ールから再結晶すると、１−［４−（メトキシメトキ
シ）フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの結晶
（１．３ｇ）が得られる。 mp : 96−97℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.08 (3H,s), 3.49 (3H,s), 5.20 (2
H,s), 6.84 (1H,s),7.0-8.0 (8H,m) Mass (m/z) : 426 (M+)
【０１７０】実施例２１ 以下の化合物を実施例２０と同様にして得る。 １）４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）−１−ピラゾリル］フェ
ノキシ酢酸エチル mp : 87−89℃ IR（ヌジョール）: 1755, 1610, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.30 (3H,t,J=7Hz), 3.08 (3H,s),
4.28 (2H,t,J=7Hz),4.65 (2H,s), 6.84 (1H,s), 6.8-8.
0 (8H,m) Mass (m/z) : 468 (M+)
【０１７１】２）３−（ジフルオロメチル）−１−［４
−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］ピラゾール mp : 95−96℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.08 (3H,s), 3.49 (3H,s), 5.19 (2
H,s), 6.5-7.5 (8H,m), 7.92 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 408
【０１７２】３）１−（４−エトキシフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフ
ルオロメチル）ピラゾール mp : 140℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1600, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 3.07 (3H,s),
4.05 (2H,q,J=7Hz),6.8-7.5 (7H,m), 7.91 (2H,d,J=8H
z) Mass (m/z) : 410 (M+)
【０１７３】４）１−（４−イソプロポキシフェニル）
−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−
（トリフルオロメチル）ピラゾール mp : 99−100℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1525, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35 (6H,d,J=6Hz), 3.07 (3H,s),
4.4-4.7 (1H,m), 6.8-7.5 (7H,m), 7.90 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 424 (M+)
【０１７４】５）３−（ジフルオロメチル）−１−（４
−エトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］ピラゾール mp : 105−107℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.43 (3H,t,J=7Hz), 3.07 (3H,s),
4.05 (2H,q,J=7Hz),6.5-7.5 (8H,m), 7.89 (2H,d,J=8H
z) Mass (m/z) : 392 (M+)
【０１７５】６）３−（ジフルオロメチル）−１−（４
−イソプロポキシフェニル）−５−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］ピラゾール mp : 90℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1515, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.35 (6H,d,J=6Hz), 3.07 (3H,s),
4.4-4.7 (1H,m),6.5-7.5 (8H,m), 7.89 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 406 (M+)
【０１７６】実施例２２ １−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）
ピラゾール（１ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液を氷冷
し、これに塩化アセチル（０．３１ｇ）を滴下する。混
合物を５℃で３時間撹拌し、水に注ぎ、塩酸で酸性化す
る。沈澱を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製する。クロロホルムとメタノールとの混合
物（２０：１）により溶出する。１−（４−アセトキシ
フェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの黄色粉
末（０．９ｇ）が得られる。 mp : 142−145℃ IR（ヌジョール）: 1760, 1605, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.32 (3H,s), 3.08 (3H,s), 6.85 (1
H,s), 7.1-7.5 (6H,m), 7.93 (2H,d,J=8Hz) Mass (m/z) : 424 (M+), 382
【０１７７】実施例２３ ４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３
−（トリフルオロメチル）−１−ピラゾリル］フェノキ
シ酢酸エチル（１．７ｇ）、１０％水酸化ナトリウム
（１０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−エタ
ノール（４０ｍｌ）中混合物を３時間還流下に加熱す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶かし、塩酸で酸性
とする。沈澱を濾取し、テトラヒドロフラン、エタノー
ルおよびイソプロピルエーテルの混合物から再結晶する
と、４−［５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
−３−（トリフルオロメチル）−１−ピラゾリル］フェ
ノキシ酢酸（１．１ｇ）が得られる。 mp : 245−250℃（分解） IR（ヌジョール）: 1720, 1610, 1520, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.25 (3H,s), 4.43 (2H,s), 6.9-
8.0 (9H,m) Mass (m/z) : 440 (M+)
【０１７８】実施例２４ １−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチルチ
オ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル
（２．８ｇ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）との
エタノール（５０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）中混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を水に溶かし、塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ
ると、１−（４−シアノフェニル）−５−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸（２．
５ｇ）が得られる。 mp : 168−173℃（分解） IR（ヌジョール）: 2240, 1710, 1605, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,s), 7.0-7.7 (9H,m) Mass (m/z) : 335 (M+)
【０１７９】実施例２５ １−（４−カルボキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボン酸エ
チル（３．９ｇ）とナトリウムメトキシド（３ｇ）との
ホルムアミド（４０ｍｌ）中混合物を４５℃で３時間撹
拌する。混合物を氷水と塩酸との混合物中に注ぐ。沈澱
を集め、水洗し、乾燥すると、１−（４−カルボキシフ
ェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］
ピラゾール−３−カルボキシアミドの結晶（３．２ｇ）
が得られる。 mp : 292−293℃ IR（ヌジョール）: 3430, 3350, 3200, 1715, 1695, 16
50, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.26 (3H,s), 7.19 (1H,s), 7.4-
8.1 (10H,m), 13.2(1H,s) Mass (m/z) : 385 (M+)
【０１８０】実施例２６ 以下の化合物を実施例２５と同様にして得る。 １）１−（４−アセチルフェニル）−５−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］ピラゾール−３−カルボキシ
アミド mp : 242−245℃（分解） IR（ヌジョール）: 3480, 3200, 1685, 1605 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.61 (3H,s), 3.26 (3H,s), 7.18
(1H,s), 7.4-8.1(10H,m) Mass (m/z) : 383 (M+), 368
【０１８１】２）１−［３，４−（メチレンジオキシ）
フェニル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］ピラゾール−３−カルボキシアミド mp : 283−285℃ IR（ヌジョール）: 3500, 3300, 1670, 1585, 1510 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.25 (3H,s), 6.13 (2H,s), 6.7-
8.0 (10H,m) Mass (m/z) : 385 (M+)
【０１８２】実施例２７ 以下の化合物を実施例１と同様にして得る。 １）１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチ
ルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラ
ゾール mp : 98−100℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1520, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.48 (3H,s), 3.82 (3H,s), 6.71 (1
H,s), 6.8-7.3 (8H,m)Mass (m/z) : 364 (M+)
【０１８３】２）３−（クロロメチル）−１−（４−メ
トキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニ
ル］ピラゾール IR（液膜）: 1600, 1510 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.47 (3H,s), 3.82 (3H,s), 4.70 (2
H,s), 6.5-7.7 (9H,m) Mass (m/z) : 344 (M+)
【０１８４】３）３−（ジフルオロメチル）−１−（２
−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］ピラゾール mp : 98−100℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1515, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.44 (3H,s), 3.50 (3H,s), 6.4-7.5
(10H,m) Mass (m/z) : 346 (M+)
【０１８５】４）１−（４−メトキシフェニル）−５−
［２−（メチルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロ
メチル）ピラゾール mp : 78−80℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1590, 1520, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.34 (3H,s), 3.77 (3H,s), 6.6-7.4
(9H,m) Mass (m/z) : 364 (M+)
【０１８６】５）３−（ジフルオロメチル）−１−（４
−メトキシフェニル）−５−［２−（メチルチオ）フェ
ニル］ピラゾール mp : 79−81℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1520, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.33 (3H,s), 3.76 (3H,s), 6.5-7.4
(10H,m) Mass (m/z) : 346 (M+)
【０１８７】６）３−（ジフルオロメチル）−５−（４
−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］ピラゾール mp : 90−92℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1545, 1495 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.49 (3H,s), 3.81 (3H,s), 6.4-7.3
(10H,m) Mass (m/z) : 347 ((M+1)+)
【０１８８】７）１−シクロヘキシル−５−［４−（メ
チルチオ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピ
ラゾール IR（ヌジョール）: 1605, 1595, 1545 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.1-2.1 (10H,m), 2.53 (3H,s), 4.0
-4.2 (1H,m), 6.45(1H,s), 7.2-7.4 (4H,m) Mass (m/z) : 340 (M+)
【０１８９】８）１−［４−（メチルチオ）フェニル］
−５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメ
チル）ピラゾール mp : 156−157℃ IR（ヌジョール）: 1600, 1520, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.50 (3H,s), 6.87 (1H,s), 7.1-7.5
(6H,m), 8.15-8.3(2H,m) Mass (m/z) : 380 ((M+1)+)
【０１９０】実施例２８ 以下の化合物を実施例２と同様にして得る。 １）３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−５−
［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール mp : 140−142℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1585, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.75 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.60
(1H,s), 6.85-7.63(8H,m) Mass (m/z) : 392, 390, 377
【０１９１】２）１−（４−シアノフェニル）−５−
［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−（トリ
フルオロメチル）ピラゾール mp : 121−122℃ IR（ヌジョール）: 1605, 1510, 1495 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.78 (3H,s), 6.85 (1H,s), 7.3-7.8
(8H,m) Mass (m/z) : 375 (M+)
【０１９２】３）１−（４−アセチルフェニル）−５−
［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−３−（トリ
フルオロメチル）ピラゾール mp : 145−146℃ IR（ヌジョール）: 1690, 1600, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.62 (3H,s), 2.76 (3H,s), 6.84 (1
H,s), 7.3-8.0 (8H,m) Mass (m/z) : 393 ((M+1)+)
【０１９３】４）３−（ジフルオロメチル）−５−（４
−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルフィニ
ル）フェニル］ピラゾール mp : 123−124℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1550, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.74 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.4-7.7
(10H,m) Mass (m/z) : 363 ((M+1)+)
【０１９４】実施例２９ 以下の化合物を実施例３と同様にして得る。 １）３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−５−
［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピラゾール mp : 177−178℃ IR（ヌジョール）: 1610, 1515 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.13 (3H,s), 3.79 (3H,s), 6.97-
7.93 (9H,m) Mass (m/z) : 408, 406
【０１９５】２）３−（ジフルオロメチル）−５−（４
−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］ピラゾール mp : 118−120℃ IR（ヌジョール）: 1615, 1595, 1500 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.07 (3H,s), 3.84 (3H,s), 6.4-8.0
(10H,m) Mass (m/z) : 379 ((M+1)+)
【０１９６】３）１−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］−５−（４−ニトロフェニル）−３−（トリフル
オロメチル）ピラゾール mp : 201−203℃ IR（ヌジョール）: 1595, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.09 (3H,s), 6.92 (1H,s), 7.4-7.6
(4H,m), 7.9-8.3(4H,m) Mass (m/z) : 412 ((M+1)+)
【０１９７】実施例３０ １−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（メチルス
ルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピ
ラゾール（１．４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液
に氷冷下、三臭化硼素（１Ｍ塩化メチレン溶液；１１ｍ
ｌ）を加える。混合物を５℃で２時間撹拌し、減圧濃縮
する。残渣を希塩酸中で粉砕し、得られた粉末をエタノ
ールから再結晶すると、１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−［５−（メチルスルホニル）フェニル］−３
−（トリフルオロメチル）ピラゾールの無色結晶（０．
９１ｇ）が得られる。 mp : 243−244℃ IR（ヌジョール）: 3370, 1605, 1525, 1505 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.25 (3H,s), 6.83 (2H,d,J=8Hz),
7.1-7.6 (5H,m),7.92 (2H,d,J=8Hz), 10.0 (1H,s) Mass (m/z) : 382 (M+)
【０１９８】実施例３１ 以下の化合物を実施例３０と同様にして得る。 １−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（メチル
スルホニル）フェニル］−３−（ジフルオロメチル）ピ
ラゾール mp : 170−180℃ IR（ヌジョール）: 1595, 1500 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.25 (3H,s), 6.7-7.6 (8H,m), 7.
92 (2H,d,J=8Hz),9.29 (1H,s) Mass (m/z) : 364 (M+)
【０１９９】実施例３２ Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（３．７１ｇ）の塩化メチ
レン（７５ｍｌ）溶液にチタン酸テトライソプロピル
（２．７ｍｌ）を窒素雰囲気下で加える。５分間撹拌
後、水（１６２μｌ）を加え、２５分間激しく撹拌した
後、３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［４−（メチルチオ）フェニル］ピラゾ
ール（６．２４ｇ）を加え、−３０℃に冷却する。−３
０℃から−２０℃で４０分間撹拌した後、クメンヒドロ
ペルオキシド（３．００ｍｌ）を滴下し、さらに１０分
間撹拌した後、−２３℃で一夜放置する。水（３．０３
ｍｌ）を加え、室温で９０分間撹拌する。反応混合物を
濾過し、濾液に２Ｎ水酸化ナトリウム（４８ｍｌ）と食
塩水（２４ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌する。有機
層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲル（４５０ｇ）のカラムクロマト
グラフィーで精製する。塩化メチレンとメタノールの混
合物（４０：１）で溶出し、得られた生成物をエタノー
ルとイソプロピルエーテルの混合物（１：４）から再結
晶を８度行うことによって、Ｒ−（＋）−３−（ジフル
オロメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−５−
［４−（メチルスルフィニル）フェニル］ピラゾール
（０．７１ｇ）を得る。 mp : 113−114℃ [α]20 D ＝+69.4°（C=1.00, CHCl3) IR（ヌジョール）: 1615, 1590, 1520 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.74 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.5-7.7
(10H,m) Mass (m/z) : 363 ((M+1)+)
【０２００】実施例３３ 以下の化合物を、Ｄ−（−）−酒石酸ジエチルを用いる
以外は実施３２と同様にして得る。 Ｓ−（−）−３−（ジフルオロメチル）−１−（４−メ
トキシフェニル）−５−［４−（メチルスルフィニル）
フェニル］ピラゾール mp : 112−114℃ [α]20 D ＝-70.9°（C=1.02, CHCl3) IR（ヌジョール）: 1610, 1590, 1515 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.75 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.5-7.7
(10H,m) Mass (m/z) : 363 ((M+1)+)
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＢ Ｃ０７Ｄ 231/14 231/16 405/04 ２３１ 8829−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物およびその塩。［式中、Ｒ1 は、低級アルキル
    チオ、シクロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキ
    シ（低級）アルキル、シアノ、低級アルキレンジオキ
    シ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシおよび場合
    によりアシルもしくは低級アルコキシで置換されていて
    もよい低級アルコキシからなる群から選ばれた置換基で
    置換されたアリールを、 Ｒ2 は、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、シアノまた
    はアシルを、 Ｒ3 は、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
    ルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級ア
    ルキルスルホニルで置換されたアリールを表わす。（但
    し、Ｒ3 がニトロ、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ
    で置換されたアリールである場合は、Ｒ1 は低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキ
    ルスルホニルで置換されたアリールである。）］
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）
    アルキル、シアノ、低級アルキレンジオキシ、アシル、
    アシルオキシ、アリールオキシおよび場合によりアシル
    もしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級ア
    ルコキシからなる群より選ばれた置換基で置換されたフ
    ェニル、Ｒ3 が低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
    ィニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されたフ
    ェニルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がシアノ、低級アルカノイルもしく
    は低級アルコキシで置換されたフェニル、Ｒ2 がハロゲ
    ンまたはハロ（低級）アルキルである請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がシアノもしくはメトキシで置換さ
    れたフェニル、Ｒ2が臭素、ジフルオロメチルまたはト
    リフルオロメチル、Ｒ3 がメチルチオ、メチルスルフィ
    ニルもしくはメチルスルホニルで置換されたフェニルで
    ある請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がメトキシで置換されたフェニル、
    Ｒ2 が臭素またはジフルオロメチルである請求項４に記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３−（ジフルオロメチル）−１−（４−
    メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］ピラゾールである請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ３−（ジフルオロメチル）−１−（４−
    メトキシフェニル）−５−［４−（メチルスルフィニ
    ル）フェニル］ピラゾールである請求項５に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 式 【化２】 ［式中、Ｒ1 は、低級アルキルチオ、シクロ（低級）ア
    ルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、シ
    アノ、低級アルキレンジオキシ、アシル、アシルオキ
    シ、アリールオキシおよび場合によりアシルもしくは低
    級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシか
    らなる群から選ばれた置換基で置換されたアリールを、 Ｒ2 は、ハロゲン、ハロ（低級）アルキル、シアノまた
    はアシルを、 Ｒ3 は、ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
    ルキルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級ア
    ルキルスルホニルで置換されたアリールを表わす。（但
    し、Ｒ3 がニトロ、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ
    で置換されたアリールである場合は、Ｒ1 は低級アルキ
    ルチオ、低級アルキルスルフィニルもしくは低級アルキ
    ルスルホニルで置換されたアリールである。）］の化合
    物またはその塩を製造するために、 ａ）式 【化３】 の化合物またはその塩を式 Ｒ1−ＮＨ−ＮＨ2 ［ＩＩＩ］ の化合物またはその塩と反応させて式 【化４】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ3 は上に定義した通りであり、Ｒ2 aはハロ（低級）
    アルキル、シアノまたはアリールを表わす］、または、 ｂ） 式 【化５】 の化合物またはその塩を酸化剤と反応させて式 【化６】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ2 は各々上に定義した通りであり、Ｒ3 aは低級アル
    キルチオ置換アリールを、Ｒ3 bは低級アルキルスルフィ
    ニル置換もしくは低級アルキルスルホニル置換アリール
    を表わす］、または、 ｃ） 式 【化７】 の化合物またはその塩を亜硝酸化合物と反応させ、得ら
    れた生成物を次にハロゲン化第一銅と反応させて式 【化８】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ2 bはハロゲン
    を表わす］、または、 ｄ） 式 【化９】 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
    あるいはそれらの塩をアミンと、あるいはホルムアミド
    およびアルカリ金属アルコキシドと反応させて式 【化１０】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 aはカ
    ルボキシ置換アリールを、Ｒ1 bは、低級アルキル、アリ
    ール、シクロ（低級）アルキルおよびヒドロキシからな
    る群から選ばれた置換基で置換されていてもよいカルバ
    モイル置換もしくはＮ−含有複素環カルボニル置換アリ
    ールを表わし、Ｒ2 およびＲ3 は各々上に定義した通り
    である］、または、 ｅ） 式 【化１１】 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
    あるいはそれらの塩をアミンと、またはホルムアミドお
    よびアルカリ金属アルコキシドと反応させて式 【化１２】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ2 cは、低級ア
    ルキル、アリール、シクロ（低級）アルキルおよびヒド
    ロキシからなる群から選ばれた置換基で置換されていて
    もよいカルバモイル、あるいはＮ−含有複素環カルボニ
    ルを表わす］、または、 ｆ） 式 【化１３】 の化合物またはその塩を脱水剤と反応させて式 【化１４】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 cはカ
    ルバモイル置換アリールを、Ｒ1 dはシアノ置換アリール
    を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は各々上に定義した通りであ
    る］、または、 ｇ） 式 【化１５】 の化合物またはその塩を脱水剤と反応させて式 【化１６】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ3 は各々上に定義した通りである］、または、 ｈ） 式 【化１７】 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
    あるいはそれらの塩を式 ＣＨ2（ＣＯＯＲ4）2 ［Ｖ］ の化合物と反応させ、得られた生成物を次に加水分解反
    応に付して式 【化１８】 の化合物を得ること［上記式中、Ｒ1 a、Ｒ2 およびＲ3
    は各々上に定義した通りであり、Ｒ1 eはアセチル置換ア
    リールを、Ｒ4 は低級アルキルを表わす］、または、 ｉ） 式 【化１９】 の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体
    あるいはそれらの塩をヒドロキシ化合物と反応させて、
    式 【化２０】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 a、Ｒ
    2 およびＲ3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ1 fはエ
    ステル化されたカルボキシで置換されたアリールを表わ
    す］、または、 ｊ） 式 【化２１】 の化合物またはその塩を還元剤と反応させて式 【化２２】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 gは、
    カルボキシもしくはエステル化されたカルボキシで置換
    されたアリールを、Ｒ1 hはヒドロキシメチル置換アリー
    ルを表わし、Ｒ2 およびＲ3 は上に定義した通りであ
    る］、または、 ｋ） 式 【化２３】 の化合物またはその塩をアルキル化剤と反応させて式 【化２４】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 iはヒ
    ドロキシ置換アリールを、Ｒ1 jは、場合によりアシルも
    しくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アル
    コキシによって置換されたアリールを表わし、Ｒ2 およ
    びＲ3 は各々上に定義した通りである］、または ｌ） 式 【化２５】 の化合物またはその塩をアシル化剤と反応させて式 【化２６】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 i、Ｒ
    2 およびＲ3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ1 kはア
    シルオキシ置換アリールを表わす］、または、 ｍ） 式 【化２７】 の化合物またはその塩を脱エステル化反応に付して式 【化２８】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 lは、
    エステル化されたカルボキシで置換された低級アルコキ
    シ置換アリールを、Ｒ1 mは、カルボキシ置換低級アルコ
    キシによって置換されたアリールを表わし、Ｒ2 および
    Ｒ3 は各々上に定義した通りである］、または、 ｎ） 式 【化２９】 の化合物またはその塩を脱エステル化反応に付して式 【化３０】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 およ
    びＲ3 は各々上に定義した通りであり、Ｒ2 dはエステル
    化されたカルボキシを表わす］、 ｏ） 式 【化３１】 の化合物またはその塩を脱アルキル化反応に付して式 【化３２】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 i、Ｒ
    1 j、Ｒ2 およびＲ3 は各々上に定義した通りである］、
    または、 ｐ） 式 【化３３】 の化合物またはその塩を酸化剤と反応させて式 【化３４】 の化合物またはその塩を得ること［上記式中、Ｒ1 nは低
    級アルキルチオ置換アリールを、Ｒ1 oは低級アルキルス
    ルフィニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換され
    たアリールを表わし、Ｒ2 およびＲ3 は各々上に定義し
    た通りである］を特徴とする上記式［Ｉ］の化合物また
    はその塩の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
    て許容される塩を有効成分として含有する炎症症状、種
    々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患または種々の免疫疾患
    の予防および／または治療剤。
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