KR101571176B1 - 페닐피라졸 유도체 - Google Patents

페닐피라졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101571176B1
KR101571176B1 KR1020107009179A KR20107009179A KR101571176B1 KR 101571176 B1 KR101571176 B1 KR 101571176B1 KR 1020107009179 A KR1020107009179 A KR 1020107009179A KR 20107009179 A KR20107009179 A KR 20107009179A KR 101571176 B1 KR101571176 B1 KR 101571176B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
alkyl
halogen
propoxy
methylpyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020107009179A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100083795A (ko
Inventor
토시오 나카무라
마코토 타츠즈키
다이 노자와
토모코 타미타
세이지 마스다
히로시 오타
스헤이 카시와
아야 후지노
시게유키 차키
토시하루 시마자키
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20100083795A publication Critical patent/KR20100083795A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101571176B1 publication Critical patent/KR101571176B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 인지증, 알츠하이머병, 주의 결함ㆍ다동성증, 통합 실조증, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 수면 장해, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장해, 우울증 또는 알레르기성 비염 등의 질환의 예방 또는 치료약을 제공한다. 또한, 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 (1)>
Figure 112010027098056-pct00205

{식 (1) 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C8 환상 알킬을 나타내거나,
또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자; 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고, R은 화학식 (I)
Figure 112010027098056-pct00206

등을 나타냄}

Description

페닐피라졸 유도체{PHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES}
히스타민은 비만 세포, 폐, 간장, 및 위 점막 등에서 평소에는 세포내의 과립에 저장되어 있고, 세포 표면의 항체에 항원이 결합하는 등의 외부 자극을 받아 세포밖으로 방출된다. 예를 들면, 비만 세포가 외부에서 진입한 항원으로 자극되면, 히스타민은 비만 세포로부터 방출되고, 혈관이나 평활근 상에 존재하는 히스타민 H1(H1) 수용체를 자극함으로써 알레르기 반응을 일으킨다. 또한, 위점막 상의 ECL 세포(enterochromaffin-like cell)로부터 방출된 히스타민은 벽세포 상의 히스타민 H2(H2) 수용체를 자극하여, 위산 분비를 촉진한다. 이들 사실에 기초하여, 알레르기 질환 치료약, 또는 위궤양 치료약으로서 H1 수용체 길항 물질, 또는 H2 수용체 길항 물질의 개발이 행해져, 현재는 의약품으로서 널리 사용되고 있다.
또한, 히스타민은 신경 전달 물질로서 중추 신경 및 말초 신경에 존재하는 3번째 히스타민 수용체(히스타민 H3(H3) 수용체)에 작용하여, 다양한 생리 기능을 발휘하는 것이 분명해졌다. 이 수용체는 1999년에 클로닝되어, 그의 유전자 배열 및 아미노산 서열이 분명해졌으나, H1 수용체 및 H2 수용체의 아미노산 서열 상동성은 각각 22％, 및 21.4％로 낮았다(비특허 문헌 1 참조). H3 수용체는 시냅스 전막에 존재하여, 히스타민의 합성과 유리를 제어하는 오토 수용체로서 기능하는 것으로 나타났다(비특허 문헌 2 참조). 또한, H3 수용체는 히스타민의 방출을 제어함과 동시에, 아세틸콜린, 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린이라고 하는 다른 신경 전달 물질의 방출도 제어하는 것이 분명해졌다(비특허 문헌 3 참조). 또한, H3 수용체는 아고니스트(agonist)의 부재하에서 활성인 것이 시사되어 있고, 이 활성은 역작동 물질로서 작용하는 화합물에 의해 저해될 수 있다. 이들 사실은 H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질이 H3 수용체에 의해 제어되는 신경 전달 물질의 방출을 증대시켜, 방출 이상에 관련된 각종 질환의 치료약이 될 수 있는 것을 시사하고 있다.
동물 모델을 이용한 실험에 의해, H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질이 인지증, 알츠하이머병(비특허 문헌 4 및 5 참조), 주의 결함ㆍ다동성증(비특허 문헌 6 참조), 통합 실조증(비특허 문헌 7 참조), 간질, 중추성 경련 등의 치료약으로서 이용될 수 있는 가능성이 나타나 있다.
또한, H3 수용체가 섭식 행동에 관여하는 것이 나타나 있고(비특허 문헌 8 참조), H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질의 적응 질환으로서 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 대사계 질환도 상정된다.
또한, 히스타민은 뇌내의 일주(日周) 리듬을 조절하고, 각성과 수면의 균형을 유지하는 역할을 하는 것이 나타나 있고(비특허 문헌 9 및 10 참조), H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질의 적응 질환으로서 수면 장해, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장해(circadian rhythm disorder), 우울증 등 수면 장해에 따른 질환도 상정된다.
또한, H3 수용체는 코점막의 교감 신경에 존재하고 있는 것이 나타나 있고, H3 수용체 길항 물질과 H1 수용체 길항 물질의 병용에 의해 코막힘이 현저히 개선되는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 11 참조). 이것으로, H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질은 단독으로, 또는 H1 수용체 길항 물질과의 병용으로 알레르기성 비염 등의 치료에 유용한 가능성을 보이고 있다.
H3 수용체 길항 물질, 또는 역작동 물질에 대해서는 복수의 리뷰에 통합되어 있고(비특허 문헌 12 내지 15 참조), 이들을 참조할 수 있다. 초기에는 히스타민 자체를 리드 화합물로 한 이미다졸계 화합물이 수많이 보고되었지만, 약물 대사 효소 시토크롬 P450(CYP)의 저해 작용 등의 염려가 나타나, 의약품으로서 개발하기에는 이르고 있지 않다.
최근에 와서, 비이미다졸계의 H3 수용체 길항 물질 또는 역작동 물질이 수많이 보고되어 있다(특허 문헌 1 내지 15 참조). 그러나, 본 발명에 개시된 구조를 갖는 화합물에 대한 보고는 없다.
WO2002012190 국제 공개 공보 WO2002040461 국제 공개 공보 WO2005007644 국제 공개 공보 WO2005097751 국제 공개 공보 WO2005097778 국제 공개 공보 WO2005118547 국제 공개 공보 WO2006014136 국제 공개 공보 WO2006023462 국제 공개 공보 WO2006045416 국제 공개 공보 WO2006046131 국제 공개 공보 WO2006059778 국제 공개 공보 WO2006061193 국제 공개 공보 WO2006107661 국제 공개 공보 WO2006103057 국제 공개 공보 WO2007094962 국제 공개 공보
Lovenberg T.W. 등, Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999 Arrang J-M. 등, Nature, 302, 832-837, 1983 Brown R.E. 등, Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 Huang Y-W. 등, Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004 Komater V.A. 등, Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 Passani M.B. 등, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 Fox G.B. 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 Hancock A.A. 등, Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197 Huang Z-L. 등, Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006 Babier A.J. 등, Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004 McLeod R.L. 등, Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999 Schwartz J.C. 등, Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 Passani M.B. 등, Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 Leurs R. 등, Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 Leurs R. 등, Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005
본 발명의 목적은 페닐피라졸 유도체, 더욱 상세하게는 히스타민 H3 수용체에의 강력한 결합 저해 작용을 갖고, 히스타민 H3 수용체에 기인하는 장해, 예를 들면 인지증, 알츠하이머병, 주의 결함ㆍ다동성증, 통합 실조증, 간질, 중추성 경련, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 수면 장해, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장해, 우울증 또는 알레르기성 비염 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용한 페닐피라졸 유도체를 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 페닐피라졸 유도체로서, 피라졸의 4위치에 특정한 치환기를 갖는 화합물이 히스타민 H3 수용체에 대하여 강력한 저해 활성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
이하에, 본 발명의 페닐피라졸 유도체(이하, 「본 발명 화합물」이라고 함)의 양태를 예를 든다.
[1] 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[화학식 (1)]
Figure 112010027098056-pct00001
{식 (1) 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C8 환상 알킬을 나타내거거나,
또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R은 화학식 (I) 내지 (VIII)을 나타냄}
Figure 112010027098056-pct00002
(식 (I) 내지 (VIII) 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2-, -O- 또는 -NR11-를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고(여기서, Z1이 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R3으로 치환될 수도 있음),
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 히드록시 C1 내지 C6 알콕시, C2 내지 C7 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 2의 정수를 나타냄)을 나타내고,
R6은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고(여기서, Z2가 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R6으로 치환될 수도 있음),
R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고, l은 0 내지 2의 정수를 나타냄)를 나타내고,
G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
R9는 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R10은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음), 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R11은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄)
[2] 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
<화학식 (1)>
Figure 112010027098056-pct00003
{식 (1) 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C8 환상 알킬을 나타내거나,
또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R은 화학식 (I) 내지 (VIII)을 나타냄}
Figure 112010027098056-pct00004
(식 (I) 내지 (VIII) 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2-, -O- 또는 -NH-를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시를 나타내고(여기서, Z1이 -CH2- 또는 -NH-일 때, 각각의 수소 원자는 R3으로 치환될 수도 있음),
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 2의 정수를 나타냄)을 나타내고,
R6은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고(여기서, Z2가 -CH2- 또는 -NH-일 때, 각각의 수소 원자는 R6으로 치환될 수도 있되, 다만 Z2가 -NH-일 때, R6은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시임),
R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타냄)를 나타내고,
G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
R9는 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R10은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음), 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타냄)
[3] 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
<화학식 (1)>
Figure 112010027098056-pct00005
{식 (1) 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬 또는 C3 내지 C8 환상 알킬을 나타내거나,
또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R은 화학식 (I) 내지 (VIII)을 나타냄}
Figure 112010027098056-pct00006
(식 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시를 나타내고,
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음) 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 2의 정수를 나타냄)을 나타내고,
R6은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고,
R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C3 내지 C8 환상 알킬(상기 C3 내지 C8 환상 알킬은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시 또는 히드록시로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
l은 0 내지 2의 정수를 나타냄)를 나타내고,
G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
R9는 C1 내지 C6 알킬, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고,
R10은 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 아미노, C1 내지 C6 알킬아미노, C2 내지 C12 디알킬아미노, 4 내지 7원의 포화 복소환(상기 포화 복소환은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음), 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타냄)
[4] 상기 화학식 (1)에 있어서,
n은 1이고,
T는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고,
R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하는 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[5] 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (I)인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[6] 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (II)인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[7] 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (III)인 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[8] 하기 화학식으로 표시되는 [1]에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure 112010027098056-pct00007
{식 중, Z1은 -CH2- 또는 -O-를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고(여기서, Z1이 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R3으로 치환될 수도 있음),
RA는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄}
[9] 하기 화학식으로 표시되는 [1]에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure 112010027098056-pct00008
{식 중, Z1은 -O- 또는 -NR11-(R11은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬)를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타냄}
[10] 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린,
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린,
4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린,
4-({1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린,
4-[(1-{4-[3-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르보닐]모르폴린,
아제티딘-1-일-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)메타논,
4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논,
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](1,4-옥사제판-4-일)메타논,
(4-메틸피페라진-1-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논,
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](피롤리딘-1-일)메타논,
(1-{4-[3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
(1-{4-[3-(2-에틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
(1-{4-[3-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
[1-(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
[1-(4-{4-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]부톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
[1-(3-플루오로-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
[1-(2-메틸-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
[1-(3-브로모-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
(2-히드록시모르폴린-4-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논으로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[11] 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-tert-부틸-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-tert-부틸-1-{4-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-tert-부틸-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-tert-부틸-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-(4-플루오로페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-(4-플루오로페닐)-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
N-(4-메틸페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 4-플루오로벤질아미드,
1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 디메틸아미드,
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 비스-(2-히드록시에틸)-아미드,
N-(2-히드록시에틸)-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트,
N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리신,
N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드로 이루어지는 군에서 선택되는 상기 [1] 내지 [4] 및 [6] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
[12] 상기 [1] 내지 [11] 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인지증, 알츠하이머병, 주의 결함ㆍ다동성증, 통합 실조증, 간질, 중추성 경련, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 수면 장해, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장해, 우울증 또는 알레르기성 비염의 예방제 또는 치료제이다.
본 발명의 화합물은 우수한 히스타민 H3 수용체 길항 물질 또는 역작동 물질이다.
본 명세서에서 이용되는 용어는 이하에 정의되는 바와 같다.
본 발명에 있어서 「할로겐」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「C1 내지 C6 알킬」이란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 n-헥실 등의 기를 나타낸다.
「C3 내지 C8 환상 알킬」이란, 탄소수 3 내지 8개의 환상 알킬기를 나타내고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 나타낸다.
「C1 내지 C6 알콕시」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 또는 n-헥실옥시 등의 기를 나타낸다.
「C2 내지 C7 알콕시카르보닐」이란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기가 결합된 카르보닐기를 나타내고, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 또는 n-헥실옥시카르보닐 등의 기를 나타낸다.
「히드록시 C1 내지 C6 알콕시」란, 히드록시기로 치환된 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 나타내고, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시-n-프로폭시, 3-히드록시-n-프로폭시, 2-히드록시-1-메틸에톡시 또는 6-히드록시-n-헥실옥시 등의 기를 나타낸다.
「C1 내지 C6 알킬아미노」란, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타내고, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노 또는 n-헥실아미노 등의 기를 나타낸다.
「C2 내지 C12 디알킬아미노」란, 2개의 탄소수 1 내지 6개의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타내고, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, N,N-이소프로필메틸아미노, 디-n-부틸아미노, 디이소부틸아미노, N,N-sec-부틸에틸아미노, N,N-tert-부틸메틸아미노, 디-n-펜틸아미노, N,N-이소펜틸메틸아미노, N,N-네오펜틸메틸아미노 또는 디-n-헥실아미노 등의 기를 나타낸다.
「4 내지 7원의 포화 복소환」이란, 1-아제티딜, 1-피롤리딜, 피페리디노, 모르폴리노 또는 1-아제파닐 등의 기를 나타낸다.
「인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 4 내지 7원의 포화 복소환」이란, 1-아제티딜, 1-피롤리딜, 피페리디노, 모르폴리노 또는 1-아제파닐 등의 기를 나타낸다.
「아릴」이란, 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
「헤테로아릴」이란, 5원 내지 6원의 단환식 또는 9원 내지 10원의 쌍환식 방향족 복소환을 포함하는 기를 나타내고, 예를 들면 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조트리아졸릴 등의 기를 들 수 있다. 더욱 상세하게는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-8-일, 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-6-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 이소옥사졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 인돌-2-일, 인돌-5-일, 인돌-7-일, 벤조푸란-3-일, 벤조티오펜-3-일, 벤조이미다졸-2-일, 인다졸-5-일, 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 또는 벤조트리아졸-4-일 등의 기를 나타낸다.
본 발명 화합물의 바람직한 양태를 이하에 나타내었다.
n은 1이 바람직하다.
T는 수소 원자 또는 할로겐이 바람직하다.
R의 바람직한 양태의 하나는 하기 화학식 (I)이다.
Figure 112010027098056-pct00009
화학식 (I) 중, Z1은 -CH2-, -O- 또는 -NR11-(R11은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄)를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타낸다(여기서, Z1이 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R3으로 치환될 수도 있음).
화학식 (I)의 구조의 바람직한 양태는 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112010027098056-pct00010
(여기서, R3, R11, p 및 r은 상기에서 정의한 대로임)
R3은 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C6 알킬 및 히드록시이다.
R11은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬이다.
화학식 (Ia)에 있어서, p는 바람직하게는 1 내지 2의 정수를 나타낸다.
화학식 (Ib) 및 화학식 (Ic)에 있어서, p는 바람직하게는 2 내지 3의 정수를 나타낸다.
화학식 (I)의 구조의 더욱 바람직한 양태는 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112010027098056-pct00011
R의 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 (II)이다.
Figure 112010027098056-pct00012
화학식 (II) 중, R4 및 R5는 바람직하게는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐, C3 내지 C8 환상 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시, 또는 히드록시 C1 내지 C6 알콕시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 아릴(상기 아릴은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 2의 정수를 나타냄)을 나타낸다.
R의 다른 바람직한 양태는 하기 화학식 (III)이다.
Figure 112010027098056-pct00013
화학식 (III) 중, Z2는 -CH2-, -O- 또는 -NR11-(R11은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄)를 나타내고,
q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
s는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R6은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타낸다(여기서, Z2가 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R6으로 치환될 수도 있음).
화학식 (III)의 구조의 바람직한 양태는 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112010027098056-pct00014
(여기서, R6, s 및 q는 상기에서 정의한 대로임)
s는 바람직하게는 0 내지 1의 정수를 나타낸다.
또한, -NR1R2의 바람직한 양태는 R1 및 R2가 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(예를 들면, 1-피롤리딜, 피페리디노)(상기 포화 복소환기는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)이다. 1-피롤리딜의 경우에는 2위치에서 1개의 C1 내지 C6 알킬로 치환되는 것이 바람직하다.
-NR1R2의 보다 바람직한 양태는 하기 화학식으로 표시되는 기이다.
Figure 112010027098056-pct00015
-NR1R2의 더욱 바람직한 양태는 하기 화학식으로 표시되는 기이다.
Figure 112010027098056-pct00016
또한, 의약의 유용성을 판단하기 위해서는 주활성뿐만 아니라, 부작용 및 독성의 점 등 다양한 관점에서 평가할 필요가 있다. 구체적으로는 H3 수용체의 저해를 타겟으로 한 경우, 뇌 기능의 조절 기구에 오피오이드 수용체가 관여하고 있고, μ, δ 및 κ 수용체에도 친화성을 가지면, 의존성, 불쾌감(dysphoria), 우울형 증상 등의 부작용이 고려되고, 또한 σ1 수용체에 대하여 길항 작용을 갖는 경우에는 아세틸콜린 유리 및 NMDA 수용체 기능에 영향을 주어, 충분한 인지 기능 증강 작용을 발휘할 수 없다는 보고가 있다(문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, Arp, 301(1), 249-257] 및 문헌[Neuropsychopharmacology, 2007, Mar, 32(3), 514-521] 참조). 따라서, 오피오이드 수용체에 친화성을 갖지 않고, H3 수용체에 선택적으로 작용하는 화합물이 요구된다.
오피오이드 수용체에의 친화성이 낮은 점에서 바람직한 것은 페닐피라졸 유도체의 피라졸의 4위치에 특정한 치환기를 갖고, 다른 치환기가 추가로 하기와 같이 한정된 화합물로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
Figure 112010027098056-pct00017
{식 중, Z1은 -O- 또는 -NR11-(R11은 수소 또는 C1 내지 C6 알킬)를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타냄}
상기 화학식에 있어서, 바람직한 양태는 하기한 대로이다: Z1은 바람직하게는 -O-이다. R3은 바람직하게는 할로겐, C1 내지 C6 알킬 및 히드록시이다. r은 바람직하게는 0이다.
세포 독성이 낮은 점에서 바람직한 것은 페닐피라졸 유도체의 피라졸의 4위치에 특정한 치환기를 갖고, 다른 치환기가 추가로 하기와 같이 한정된 화합물로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염이다.
Figure 112010027098056-pct00018
{식 중, Z1은 -CH2- 또는 -O-를 나타내고,
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
T는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고,
R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 옥소를 나타내고(여기서, Z1이 -CH2-일 때, 그의 수소 원자는 R3으로 치환될 수도 있음),
RA는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄}
상기 화학식에 있어서, 하기한 대로이다: Z1은 바람직하게는 -O-이다. RA는 바람직하게는 메틸이다. R3은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬 및 히드록시이다. r은 바람직하게는 0이다.
본 발명에 있어서, 의약상 허용되는 염이란, 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 캄파술폰산, 에탄술폰산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 말산, 말론산, 만델산, 갈락타르산, 나프탈렌-2-술폰산 등의 유기산과의 염, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온 등의 1종 또는 복수의 금속 이온과의 염, 암모니아, 아르기닌, 리신, 피페라진, 콜린, 디에틸아민, 4-페닐시클로헥실아민, 2-아미노에탄올, 벤자틴 등의 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 용매화물로서도 존재할 수 있다. 또한, 의약으로서의 적용성의 면에서 수화물인 경우도 있다.
본 발명의 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 평형 화합물, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미체 등을 전부 포함한다.
본 발명의 화합물에는 하나 이상의 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자가 방사성 동위 원소나 안정 동위 원소와 치환된 화합물도 포함된다. 이들 표지 화합물은, 예를 들면 대사나 약물 동태 연구, 수용체의 리간드로서 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 또는 두개 이상의 의약적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여 의약적 제제로 할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로서 물, 젖당, 덱스트로오스, 프락토오스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 껌, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조 소르베이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 호마유, 올리브유, 대두유 등의 각종유 등을 들 수 있다.
또한, 상기한 담체, 부형제 또는 희석제에 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조정제, 용해제 등의 첨가제를 혼합하여, 상용의 제제 기술에 의해서 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루제, 액제, 유제, 현탁제, 연고제, 주사제, 피부 첩부제 등의 경구 또는 비경구용 의약으로서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 성인 환자에 대하여 1회의 투여량으로서 0.001 내지 500 mg을 1일 1회 또는 수회에 나누어 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 이 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적절하게 증감하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물에 있어서의 바람직한 프로파일로서는 약효가 우수한 것, 체내 동태가 우수한 것(경구 흡수성이 좋음ㆍ특정한 조직에 축적성을 갖지 않음), 물성이 우수한 것, 저독성인 것 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(본 발명의 화합물을 제조하는 방법)
본 발명의 화합물은 공지된 유기 화학적 수법에 의해서 제조할 수 있고, 예를 들면 하기의 반응식에 의한 방법에 따라서 제조할 수 있다. 하기 반응식 1 내지 10에 있어서, R, R1 내지 R10, T, G, Z1, Z2, p, q, r, s 및 n은 상기와 동의이다. 또한, X1 내지 X3은 동일하거나 또는 상이하고, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 또는 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 유기 술포닐옥시기 등의 이탈기를 나타내고, Y1 내지 Y4는 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐 원자 또는 유기 술포닐옥시기 등의 이탈기, 또는 수산기를 나타내고, Z3은 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, t는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
이하, 반응식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (2)로부터 본 발명의 화합물 (1)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 1]
Figure 112010027098056-pct00019
(공정 1)
공정 1은 화합물 (2)와 공지 화합물 (3)의 커플링 반응에 의해 화합물 (4)를 얻기 위한 공정이다. 화합물 (2)는 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 염기의 존재하, 용매중 또는 무용매에서 페놀과 알킬할라이드를 반응시키는 일반적인 방법에 의해 실시할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 예를 들면 요오드화칼륨, 브롬화나트륨 등의 첨가물을 가할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부톡시칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 2-부타논이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(공정 2)
공정 2는 화합물 (4)와 화합물 (5)를 커플링 반응에 의해 축합하여 화합물 (6)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (5)는 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 염기의 존재하 또는 비 존재하, 용매중 또는 무용매에서 아민과 알킬할라이드를 반응시키는 일반적인 방법에 의해 실시할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 예를 들면 요오드화칼륨, 브롬화나트륨 등의 첨가물을 가할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, tert-부톡시칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(공정 3a)
공정 3a는 화합물 (6)과 화합물 (7)을 커플링 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (7)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 염기의 존재하, 리간드 및 촉매를 이용하여 용매중에서 아졸 화합물의 질소 원자의 방향화를 행하는 일반적인 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 문헌[Kunz 등, Synlett, 2003년, 15권, 2428-2439 페이지]에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 따라서 실시할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 촉매로서는 축합 반응에 일반적으로 이용되는 구리 촉매, 예를 들면 구리(0), 요오드화구리(I), 염화구리(I), 산화구리(I), 브롬화구리(I) 트리스트리페닐포스핀 착체, 트리플루오로메탄술폰산구리(I) 벤젠 착체 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 리간드로서는 구리 촉매를 이용한 축합 반응에 일반적으로 이용되는 리간드, 예를 들면 N,N'-디메틸에틸렌디아민, N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 2-아미노피리딘, 1,10-페난트롤린, 2-히드록시벤즈알데히드옥심, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화칼륨, tert-부톡시칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨메톡시드, 테트라부틸암모늄히드록시드 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 탄산칼륨, 탄산세슘이 바람직하다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 120 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
[반응식 2]
Figure 112010027098056-pct00020
(공정 4)
또한, 화합물 (6)은 화합물 (2)와 화합물 (8)의 커플링 반응에 의해 얻을 수도 있다. 화합물 (8)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 Y1이 할로겐 원자 등의 이탈기인 경우, 공정 1과 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
Y1이 수산기인 경우, 상기 커플링 반응으로서는 미쯔노부 반응을 들 수 있고, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등의 유기 인 화합물과 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디tert부틸 등의 아조 화합물을 조합한 시약, 또는 시아노메틸트리부틸포스포란 등의 인 일리드 시약의 존재하 용매중에서 행하는 방법을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서, 테트라히드로푸란, 톨루엔이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이하, 반응식 3으로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (1-1)로부터 본 발명의 화합물 (1-2) 및 (1-3)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 3]
Figure 112010027098056-pct00021
(공정 5)
공정 5는 화합물 (1-1)의 에톡시카르보닐기를 가수분해에 의해 카르복실산으로 변환하여 화합물 (9)를 얻기 위한 공정이다. 상기 가수분해 반응은 일반적인 에스테르의 가수분해 반응에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 강산 존재하 용매중 또는 무용매에서 반응시키는 방법, 염기 존재하 용매중에서 반응시키는 방법 등 문헌[T.W.Greene and P.G.M.Wuts 저 Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley and Sons사]에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 실시할 수 있다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(공정 6a)
공정 6a는 화합물 (9)와 화합물 (10) 또는 (11)을 커플링 반응에 의해 축합하여, 본 발명의 화합물 (1-2) 또는 (1-3)을 각각 얻기 위한 공정이다. 화합물 (10) 및 화합물 (11)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 일반적인 카르복실산의 아미드화 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 카르복실산을 카르복실산클로라이드나 카르복실산브로마이드 등의 카르복실산할라이드에 유도한 후에 아민과 반응시키는 방법, 카르복실산과 클로로탄산에스테르 등으로부터 얻어지는 혼합산 무수물을 아민과 반응시키는 방법, 카르복실산을 1-벤조트리아졸릴에스테르나 숙신이미딜에스테르 등의 활성 에스테르에 유도한 후에 아민과 반응시키는 방법, 카르복실산을 탈수 축합제 존재하 아민과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 이들 반응은 전부 염기의 존재하 또는 비존재하, 용매중에서 행할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 탈수 축합제로서는, 예를 들면 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있으며, 필요에 따라서 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 40 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
[반응식 4]
Figure 112010027098056-pct00022
(공정 7a)
또한, 본 발명의 화합물 (1-2) 및 (1-3)은 화합물 (1-1)과 화합물 (10) 또는 (11)과의 커플링 반응에 의해 각각 얻을 수도 있다. 상기 커플링 반응은 일반적인 카르복실산에스테르의 에스테르-아미드 교환 반응에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 카르복실산에스테르를 용매중 또는 무용매에서 1급 내지 2급 아민과 반응시키는 방법을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 예를 들면 나트륨메톡시드, 수소화나트륨, n-부틸리튬, 트리메틸알루미늄 등의 첨가물을 가할 수 있다. 본 반응에서 용매를 이용하는 경우, 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드가 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 15 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이하, 반응식 5로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (9)로부터 본 발명의 화합물 (1-4) 및 (1-5)를 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 5]
Figure 112010027098056-pct00023
(공정 6b)
공정 6b는 화합물 (9)를 암모니아와 반응시켜 본 발명의 화합물 (1-4)를 얻기 위한 공정이다. 상기 반응은 공정 6a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다. 구체예로서는, 예를 들면 카르복실산을 탈수 축합제 존재하 암모니아수와 반응시키는 방법에 의해 실시할 수 있다.
(공정 8)
공정 8은 화합물 (1-4)의 카르바모일기를 니트릴기로 변환하여 본 발명의 화합물 (1-5)를 얻기 위한 공정이다. 본 공정은 카르바모일기를 니트릴기로 변환하는 일반적인 반응에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 탈수제의 존재하, 용매중 또는 무용매에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 염화나트륨 등의 첨가물을 가할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 탈수제로서는, 예를 들면 5산화인, 5염화인, 3염화인, 염화포스포릴, 염화티오닐, 염화옥살릴, 무수트리플루오로아세트산, 무수트리플루오로메탄술폰산 등을 들 수 있다. 본 반응에서 용매를 이용하는 경우, 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이하, 반응식 6으로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (6)으로부터 본 발명의 화합물 (1-6), (1-7) 및 (1-8)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 6]
Figure 112010027098056-pct00024
(공정 3b)
공정 3b는 화합물 (6)과 화합물 (7-1)을 커플링 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1-6)을 얻기 위한 공정이다. 상기 반응은 공정 3a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(공정 9)
공정 9는 화합물 (1-6)의 니트로기를 환원하여 화합물 (12)를 얻기 위한 공정이다. 본 공정은 니트로기를 아미노기로 변환하는 일반적인 환원 반응에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 팔라듐-탄소, 백금, 라니-니켈, 로듐-알루미나 등의 촉매를 이용한 수소 첨가에 의한 접촉 환원 반응, 아연, 철, 주석 또는 염화주석(II)을 이용한 산성 조건하에서의 환원 반응, 수소화리튬알루미늄 등의 금속 수소화물을 이용한 환원 반응 등을 들 수 있다. 구체예로서는, 예를 들면 팔라듐-탄소를 촉매로 하고, 메탄올 용매중 수소 첨가에 의한 접촉 환원 반응을 행함으로써 실시할 수 있다.
(공정 10a)
공정 10a는 화합물 (12)와 화합물 (13)을 커플링 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1-7)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (13)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 G가 CO, Y2가 수산기인 경우, 공정 6a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
Y2가 할로겐 원자인 경우, 상기 커플링 반응은 염기의 존재하 또는 비존재하, 용매중 또는 무용매에서 화합물 (12)와 화합물 (13)을 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 테트라히드로푸란, 톨루엔이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(공정 11)
공정 11은 화합물 (1-7)과 화합물 (14)를 반응시켜 본 발명의 화합물 (1-8)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (14)는 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 반응은 일반적인 아미드 또는 술폰아미드의 알킬화 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 염기의 존재하, 용매중에서 화합물 (1-7)과 화합물 (14)를 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 예를 들면 테트라부틸암모늄브로마이드, 18-크라운-6-에테르 등의 첨가물을 가할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨, tert-부톡시칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 나트륨메톡시드, n-부틸리튬 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류; 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴; 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 100 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이하, 반응식 7로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (12)로부터 본 발명의 화합물 (1-8)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 7]
Figure 112010027098056-pct00025
(공정 12)
공정 12는 화합물 (12)의 1급 아미노기의 알킬화 반응에 의해 화합물 (15)를 얻기 위한 공정이다. 상기 알킬화 반응은 1급 아미노기를 2급 아미노기로 변환하는 일반적인 알킬화 방법에 의해서 실시할 수 있고, 예를 들면 염기의 존재하 알킬할라이드나 알킬메탄술포네이트 등의 알킬화제를 이용하여 반응시키는 방법, 알데히드를 이용한 환원적 아미노화 반응에 의한 방법, 카르복실산 및 그의 유도체를 이용하여 산아미드로 한 후에 보란 등의 금속 수소화물로 환원하는 방법, 알코올과의 탈수 축합에 의한 방법 등을 들 수 있다.
(공정 10b)
공정 10b는 화합물 (15)와 화합물 (13)을 커플링 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1-8)을 얻기 위한 공정이다. 상기 커플링 반응은 공정 10a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
이하, 반응식 8로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (12)로부터 본 발명의 화합물 (1-9) 및 (1-10)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 8]
Figure 112010027098056-pct00026
(공정 10c)
공정 10c는 화합물 (12)와 화합물 (16)을 커플링 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1-9)를 얻기 위한 공정이다. 화합물 (16)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 공정 10a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(공정 13a)
공정 13a는 화합물 (1-9)의 분자내 환화 반응에 의해서 본 발명의 화합물 (1-10)을 얻기 위한 공정이다. 상기 분자내 환화 반응은 문헌 기재의 방법(예를 들면, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2002년, 45권, 3972-3983 페이지]) 또는 그것에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 본 반응에서 이용되는 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, tert-부톡시칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 아세톤, 2-부타논 등의 케톤류; 디메틸술폭시드; 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 테트라히드로푸란, 톨루엔이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
이하, 반응식 9로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (12)로부터 본 발명의 화합물 (1-11)을 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 9]
Figure 112010027098056-pct00027
(공정 14)
공정 14는 화합물 (12)와 화합물 (17)의 축합 반응에 의해 본 발명의 화합물 (1-11)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (17)은 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 축합 반응은 일반적인 아민과 산 무수물의 축합 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 산의 존재하 또는 비존재하, 화합물 (12)와 화합물 (17)을 가열하 용매중 또는 무용매에서 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 산으로서는 황산, 염산 등을 들 수 있다. 본 반응에서 이용되는 용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르류; 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류; 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 이들 중에서 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 40 ℃ 내지 120 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다. 또한, 본 공정의 반응 중간체인 화합물 (18)은 추가로 분자내 탈수 환화 반응을 행함으로써 화합물 (1-11)로 변환할 수 있다. 상기 탈수 환화 반응은 일반적인 탈수 축합 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 무수 아세트산 존재하 용매중 또는 무용매에서 가열하는 방법 등을 들 수 있다.
이하, 반응식 10으로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 화합물 (12)로부터 본 발명의 화합물 (1-12)를 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 10]
Figure 112010027098056-pct00028
(공정 10d)
공정 10d는 화합물 (12)와 화합물 (19)를 커플링 반응에 의해 축합하여 화합물 (20)을 얻기 위한 공정이다. 화합물 (19)는 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다. 상기 커플링 반응은 공정 10a와 동일한 방법에 의해 실시할 수 있다.
(공정 15)
공정 15는 화합물 (20)을 화합물 (21)로 변환하기 위한 공정이다. 상기 변환의 방법으로서는, 예를 들면 용매중 수소화 리튬알루미늄과 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
(공정 16)
공정 16은 화합물 (21)과 화합물 (22)를 분자간 환화 반응에 의해 축합하여 본 발명의 화합물 (1-12)를 얻기 위한 공정이다. 상기 분자간 환화 반응은, 예를 들면 문헌[Journal of American Chemical Society, 1955년, 77권, 633 페이지]에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 실시할 수 있다. 또한, 본 공정의 반응 중간체인 화합물 (23)은 추가로 분자내 환화 반응을 행함으로써 화합물 (1-12)로 변환할 수 있다. 상기 환화 반응은 일반적인 수산기의 알킬할라이드에 의한 알킬화 방법에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 수소화나트륨 존재하 용매중 또는 무용매에서 가열하는 방법 등을 들 수 있다.
이하, 반응식 11로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다. 이 제조 공정은 본 발명의 화합물 (1-2)에 있어서 R4=2-히드록시에틸기, R5=tert-부톡시카르보닐메틸기인 화합물 (1-13)으로부터, 본 발명의 화합물 (1-14) 및 (1-15)를 제조하기 위한 공정이다.
[반응식 11]
Figure 112010027098056-pct00029
(공정 17)
공정 17은 화합물 (1-13)의 tert-부톡시카르보닐기를 가수분해에 의해 카르복실산으로 변환하여 본 발명의 화합물 (1-14)를 얻기 위한 공정이다. 상기 가수분해 반응은 일반적인 에스테르의 가수분해 반응에 의해 실시할 수 있고, 예를 들면 강산 존재하 용매중 또는 무용매에서 반응시키는 방법, 염기 존재하 용매중에서 반응시키는 방법 등, 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts저 Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley and Sons사]에 기재된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 따라서 실시할 수 있다. 구체예로서는 클로로포름 등의 용매중 트리플루오로아세트산을 가하여 반응시키는 방법, 메탄올 등의 용매중 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응시키는 방법 등을 들 수 있다. 본 반응에 있어서의 반응 온도는 통상 0 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 80 ℃이고, 반응 시간은 통상 1 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 12시간이다.
(공정 18)
공정 18은 화합물 (1-14)의 분자내 환화 반응에 의해 본 발명의 화합물 (1-15)를 얻기 위한 공정이다. 상기 분자내 환화 반응은 산성 조건하 또는 탈수제 공존하 용매중 또는 무용매에서 카르복실산과 알코올을 탈수 축합시키는 방법 등, 카르복실산을 에스테르로 변환하는 통상의 방법에 의해 실시할 수 있다.
<실시예>
이하에 실시예 및 시험예를 나타내어, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 중 기재의 각 기기 데이터는 이하의 측정 기기로 측정하였다.
MS 스펙트럼: 시마즈 LCMS-2010EV 또는 마이크로매스 플랫폼(micromass Platform) LC
NMR 스펙트럼: JNM-ECA600(니혼 덴시)
IR 스펙트럼: 스펙트럼 원(Spectrum One)(Perkin Elmer)
융점: 써모플러스(Thermoplus) TG8120(리가쿠)
열 질량 측정 장치(Thermogravimetry): 써모플러스 TG8120(리가쿠)
실시예 1
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸의 제조
(1) 1-(3-클로로프로폭시)-4-요오도벤젠의 제조
Figure 112010027098056-pct00030
4-요오드페놀(20.0 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판(18.6 g)의 2-부타논(200 mL) 용액에 탄산칼륨(25.1 g)을 가하고, 100 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축하고 오렌지색 유상의 표제 화합물(28.4 g)을 얻었다.
(2) (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00031
실시예 1-(1)에서 얻어진 1-(3-클로로프로폭시)-4-요오도벤젠(2.79 g), (R)-2-메틸피롤리딘(0.961 g), 요오드화나트륨(0.282 g) 및 탄산칼륨(2.60 g)의 아세토니트릴(2.8 mL) 현탁액을 실드(sealed) 튜브 중, 100 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(3.27 g)을 얻었다.
(3) 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸의 제조
Figure 112010027098056-pct00032
실시예 1-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘(1.60 g), 1H-피라졸-4-카르복실산에틸(0.779 g), (rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.263 g), 요오드화구리(0.088 g) 및 탄산세슘(3.02 g)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL) 현탁액을 120 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(1.11 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00033
실시예 2
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
(1) 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염의 제조
Figure 112010027098056-pct00034
실시예 1-(3)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸(1.11 g)에 실온에서 진한 염산(7.0 mL)을 가하고, 80 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 엷은 갈색 고체의 표제 화합물(1.08 g)을 얻었다.
(2) 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00035
실시예 2-(1)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염(1.08 g)의 N,N-디메틸포름아미드(11 mL) 현탁액에 실온에서 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.539 g)을 가하고, 5분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(0.679 g)을 가하여, 실온에서 30분 교반하고 암모니아수(25％, 0.702 g)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.504 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00036
실시예 3
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure 112010027098056-pct00037
실시예 2-(2)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(0.466 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 용액에 염화티오닐(1.0 mL)을 빙냉하 적하하고, 0 ℃에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화중조수를 가하여 pH 8로 조절하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 얻어진 결정을 헥산:디이소프로필에테르=1:1로 세정하여 무색 고체의 표제 화합물(0.253 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00038
실시예 4
1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
(1) (2S)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00039
실시예 1-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 (S)-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) 1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염의 제조
Figure 112010027098056-pct00040
실시예 1-(3) 및 실시예 2-(1)과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 4-(1)에서 얻어진 (2S)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(3) 1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00041
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염 대신에 실시예 4-(2)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00042
실시예 5
1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조
Figure 112010027098056-pct00043
실시예 3과 동일한 방법에 의해, 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드 대신에 실시예 4-(3)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00044
실시예 6
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린의 제조
(1) 4-(1H-피라졸-4-일카르보닐)모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00045
1H-피라졸-4-카르복실산(1.05 g), 1-{3-(디메틸아미노)프로필}-3-에틸카르보디이미드염산염(2.5 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.6 g) 및 모르폴린(1.2 g)의 클로로포름(18 mL) 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하고, 얻어진 무색 고체를 아세트산에틸로 세정하여 무색 고체의 표제 화합물(1.00 g)을 얻었다.
(2) 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00046
실시예 1-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘(0.30 g), 실시예 6-(1)에서 얻어진 4-(1H-피라졸-4-일카르보닐)모르폴린(0.19 g), (rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.049 g), 요오드화구리(0.017 g) 및 탄산세슘(0.57 g)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 현탁액을 120 ℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제하고, 얻어진 결정을 이소프로필에테르로 세정하여 백색 고체의 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00047
실시예 7
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00048
실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 4-(1)에서 제조한 (2S)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00049
실시예 8
4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00050
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00051
실시예 9
4-({1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00052
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 피페리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00053
실시예 10
4-[(1-{4-[3-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르보닐]모르폴린의 제조
Figure 112010027098056-pct00054
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 2,2-디메틸피페리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00055
실시예 11
N-tert-부틸-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
(1) N-tert-부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00056
실시예 6-(1)과 동일한 방법에 의해, 모르폴린 대신에 2-메틸프로판-2-아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) 1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00057
실시예 1-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(3) N-tert-부틸-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00058
실시예 1-(3)과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 11-(2)에서 얻어진 1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을, 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 대신에 실시예 11-(1)에서 얻어진 N-tert-부틸-1H-피라졸-4-카르복사미드를 각각 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00059
실시예 12
N-tert-부틸-1-{4-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00060
실시예 11-(2) 및 실시예 11-(3)과 동일한 방법에 의해, 2-메틸피롤리딘 대신에 2,5-디메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00061
실시예 13
N-tert-부틸-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00062
실시예 11-(2) 및 실시예 11-(3)과 동일한 방법에 의해, 2-메틸피롤리딘 대신에 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00063
실시예 14
N-tert-부틸-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00064
실시예 11-(2) 및 실시예 11-(3)과 동일한 방법에 의해, 2-메틸피롤리딘 대신에 디에틸아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00065
실시예 15
N-(4-플루오로페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
(1) 1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산염산염의 제조
Figure 112010027098056-pct00066
실시예 1-(3) 및 실시예 2-(1)과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 11-(2)에서 얻어진 1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) N-(4-플루오로페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure 112010027098056-pct00067
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일] 프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염 대신에 실시예 15-(1)에서 얻어진 1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산염산염을, 암모니아수 대신에 4-플루오로아닐린을 각각 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00068
실시예 16
N-(4-플루오로페닐)-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00069
실시예 1-(2), 1-(3), 실시예 2-(1) 및 실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 2-메틸피롤리딘 대신에 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00070
실시예 17
N-(4-메틸페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00071
실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로아닐린 대신에 4-메틸아닐린을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00072
실시예 18
1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 4-플루오로벤질아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00073
실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로아닐린 대신에 4-플루오로벤질아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00074
실시예 19
1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 디메틸아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00075
실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로아닐린 대신에 디메틸아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00076
실시예 20
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 비스-(2-히드록시에틸)-아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00077
실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로아닐린 대신에 디에탄올아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00078
실시예 21
아제티딘-1-일-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00079
실시예 15-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로아닐린 대신에 시클로부틸아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00080
실시예 22
4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸의 제조
Figure 112010027098056-pct00081
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00082
실시예 23
(4-플루오로페닐)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논의 제조
(1) 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00083
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 N,O-디메틸히드록실아민을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
(2) (4-플루오로페닐)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00084
실시예 23-(1)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 메톡시메틸아미드(0.25 g)의 테트라히드로푸란(3 mL) 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0M 4.0 mL)을 빙욕하 적하하여 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산:아세트산에틸=5:1 내지 4:1) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여 담청색 고체의 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00085
실시예 24
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](페닐)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00086
실시예 23-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 대신에 페닐마그네슘 브로마이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00087
실시예 25
(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논의 제조
(1) (1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00088
4-요오드피라졸(1.0 g)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 n-부틸리튬의 헥산 용액(2.6M 4.8 mL)을 -10 ℃에서 적하하여 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 피콜린산에틸(0.86 g)을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산:아세트산에틸=1:1 내지 1:2)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.090 g)을 얻었다.
(2) (1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(피리딘-2-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00089
실시예 1-(3)과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 11-(2)에서 얻어진 1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을, 1H-피라졸-4-카르복실산에틸 대신에 실시예 25-(1)에서 얻어진 (1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일메타논을 각각 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00090
실시예 26
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](피리딘-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00091
실시예 25-(1) 및 실시예 25-(2)와 동일한 방법에 의해, 피콜린산에틸 대신에 이소니코틴산에틸을, 1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 1-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을 각각 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00092
실시예 27
1-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]에타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00093
실시예 23-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 대신에 메틸마그네슘요오다이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00094
실시예 28
1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4-니트로-1H-피라졸의 제조
Figure 112010027098056-pct00095
실시예 1-(3)과 동일한 방법에 의해, 1H-피라졸-4-카르복실산에틸 대신에 4-니트로-1H-피라졸을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00096
실시예 29
4-클로로-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]부틸아미드의 제조
(1) 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일아민의 제조
Figure 112010027098056-pct00097
실시예 28에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-4-니트로-1H-피라졸(0.67 g)의 메탄올(10 mL) 용액에 10％ 팔라듐카본(0.067 g)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하여, 여과액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매:헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(0.258 g)을 얻었다.
(2) 4-클로로-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]부틸아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00098
실시예 29-(1)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일아민(0.256 g) 및 피리딘(0.135 g)의 클로로포름(2.6 mL) 용액에 4-클로로부티릴클로라이드(0.132 g)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하여, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 담황색 고체의 표제 화합물(0.224 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00099
실시예 30
1-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112010027098056-pct00100
실시예 29-(2)에서 얻어진 4-클로로-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]부틸아미드(0.224 g)의 테트라히드로푸란(2.0 mL) 현탁액에 수소화나트륨(광유 혼합물, 55％ 0.111 g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제하고, 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 담황색 고체의 표제 화합물(0.127 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00101
실시예 31
1-[1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112010027098056-pct00102
실시예 28, 실시예 29-(1), 29-(2) 및 실시예 30과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 4-(1)에서 얻어진 (2S)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00103
실시예 32
1-{1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}피롤리딘-2-온의 제조
Figure 112010027098056-pct00104
실시예 1-(2), 실시예 28, 실시예 29-(1), 29-(2) 및 실시예 30과 동일한 방법에 의해, 2-메틸피롤리딘 대신에 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00105
실시예 33
(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르밤산 2-클로로에틸의 제조
Figure 112010027098056-pct00106
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 클로로포름산2-클로로에틸을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00107
실시예 34
3-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온의 제조
Figure 112010027098056-pct00108
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 4-클로로-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]부틸아미드 대신에 실시예 33에서 얻어진 (1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르밤산 2-클로로에틸을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00109
실시예 35
5-클로로펜타노일산 (1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00110
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 5-클로로발레릴클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00111
실시예 36
1-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)피페리딘-2-온의 제조
Figure 112010027098056-pct00112
실시예 30과 동일한 방법에 의해, 4-클로로-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]부틸아미드 대신에 실시예 35에서 얻어진 5-클로로펜타노일산(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)아미드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00113
실시예 37
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00114
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 아세틸클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00115
실시예 38
N-메틸-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00116
실시예 37에서 얻어진 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드(0.34 g)의 테트라히드로푸란(3.5 mL) 용액에 수소화나트륨(광유 혼합물, 55％ 0.048 g)을 가하고, 빙냉하 요오드메탄(0.225 g)을 적하하여 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸:헥산=1:1 내지 아세트산에틸)로 정제하고, 얻어진 결정을 디이소프로필에테르로 세정하여 백색 고체의 표제 화합물(0.187 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00117
실시예 39
N-에틸-N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00118
실시예 38과 동일한 방법에 의해, 요오드메탄 대신에 요오드에탄을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00119
실시예 40
4-시아노-N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00120
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 4-시아노벤조일클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00121
실시예 41
4-메톡시-N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00122
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 4-메톡시벤조일클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00123
실시예 42
4-히드록시-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00124
실시예 29-(1)에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일아민(0.191 g), 4-히드록시벤조산(0.097 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.107 g) 및 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-에틸카르보디이미드염산염(0.18 g)의 클로로포름(6.4 mL) 현탁액을 실온에서 4일 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름 내지 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 무색 비정질의 표제 화합물(0.137 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00125
실시예 43
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00126
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 니코티노일클로라이드염산염을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00127
실시예 44
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00128
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 이소니코티노일클로라이드염산염을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00129
실시예 45
2-(4-히드록시페닐)-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00130
실시예 42와 동일한 방법에 의해, 4-히드록시벤조산 대신에 4-히드록시페닐아세트산을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00131
실시예 46
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00132
실시예 42와 동일한 방법에 의해, 4-히드록시벤조산 대신에 3-피리딜아세트산을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00133
실시예 47
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(피리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00134
실시예 42와 동일한 방법에 의해, 4-히드록시벤조산 대신에 4-피리딜아세트산을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00135
실시예 48
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄술폰아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00136
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 메탄술포닐클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00137
실시예 49
N-메틸-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄술폰아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00138
실시예 38과 동일한 방법에 의해, N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]아세트아미드 대신에 실시예 48에서 얻어진 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄술폰아미드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00139
실시예 50
4-시아노-N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00140
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 4-시아노벤젠술포닐클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00141
실시예 51
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-술폰아미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00142
실시예 29-(2)와 동일한 방법에 의해, 4-클로로부티릴클로라이드 대신에 피리딘-3-술포닐클로라이드를 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00143
실시예 52
1-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2,5-디온의 제조
Figure 112010027098056-pct00144
실시예 29-(1)과 동일한 방법에 의해서 얻어진 1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일아민(0.186 g) 및 숙신산 무수물(0.074 g)의 톨루엔(12 mL) 용액을 가열 환류하 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하여, 석출한 결정을 여과 분리하고, 톨루엔으로 세정하여 무색 분말의 N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)숙신아믹산(0.191 g)을 얻었다. 얻어진 N-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)숙신아믹산(0.108 g)의 무수 아세트산(5.4 mL) 현탁액을 가열 환류하 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여 무색 분말의 표제 화합물(0.044 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00145
실시예 53
(2,6-디메틸모르폴린-4-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00146
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 시스-2,6-디메틸모르폴린을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00147
실시예 54
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](1,4-옥사제판4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00148
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 호모 모르폴린을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00149
실시예 55
(4-메틸피페라진-1-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00150
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 4-메틸피페라진을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00151
실시예 56
[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](피롤리딘-1-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00152
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00153
실시예 57
(1-{4-[3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00154
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 3-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00155
실시예 58
(1-{4-[3-(2-에틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00156
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 2-에틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00157
실시예 59
(1-{4-[3-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00158
실시예 1-(2) 및 실시예 6-(2)와 동일한 방법에 의해, (R)-2-메틸피롤리딘 대신에 2,2-디플루오로피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00159
실시예 60
[1-(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
(1) 1-(2-클로로에톡시)-4-요오도벤젠의 제조
Figure 112010027098056-pct00160
4-요오드페놀(1.0 g)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 탄산세슘(3.0 g), 1-브로모-2-클로로에탄(0.8 g)을 가하고, 100 ℃까지 승온하여 4시간 교반하였다. 1-브로모-2-클로로에탄(1.0 g)을 추가하여 가하고, 100 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=11:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(0.87 g, 68％)을 얻었다.
(2) (2R)-1-[2-(4-요오드페녹시)에틸]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00161
(2R)-2-메틸피롤리딘(0.60 g) 및 탄산세슘(1.2 g)의 아세토니트릴(3 mL) 현탁액에 실시예 60-(1)에서 얻어진 1-(2-클로로에톡시)-4-요오도벤젠(0.87 g)을 가하고, 100 ℃까지 승온하여 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.80 g, 78％)을 얻었다.
(3) [1-(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00162
실시예 6과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 60-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[2-(4-요오드페녹시)에틸]-2-메틸피롤리딘을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00163
실시예 61
[1-(4-{4-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]부톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
(1) 1-(4-클로로부톡시)-4-요오도벤젠의 제조
Figure 112010027098056-pct00164
4-요오드페놀(1.0 g)의 아세토니트릴(10 mL) 용액에 탄산세슘(3.0 g), 1-클로로-4-요오드부탄(1.2 g)을 가하고, 100 ℃까지 승온하여 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=7:3 내지 1:1)로 정제하여 갈색 유상의 표제 화합물(1.4 g, 99％)을 얻었다.
(2) (2R)-1-[4-(4-요오드페녹시)부틸]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00165
(2R)-2-메틸피롤리딘(0.8 g) 및 탄산세슘(1.7 g)의 아세토니트릴(5 mL) 현탁액에 실시예 61-(1)에서 얻어진 1-(4-클로로부톡시)-4-요오도벤젠(1.4 g)을 가하고, 100 ℃까지 승온하여 9시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=9:1 내지 1:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(1.4 g, 89％)을 얻었다.
(3) [1-(4-{4-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]부톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00166
실시예 6과 동일한 방법에 의해, (2R)-1-[3-(4-요오드페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘 대신에 실시예 61-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[2-(4-요오드페녹시)에틸]-2-메틸피롤리딘(0.8 g)을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00167
실시예 62
[1-(3-플루오로-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
(1) (2R)-1-(3-클로로프로필)-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00168
(R)-2-메틸피롤리딘(18.0 g)과 1-브로모-3-클로로프로판(100.0 g)의 아세톤(360 mL) 용액에 빙욕하 수산화나트륨 수용액(5M 50 mL)을 적하하여 가하고, 80 ℃까지 승온하여 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(17.8 g, 52％)을 얻었다.
(2) (2R)-1-[3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘의 제조
Figure 112010027098056-pct00169
4-브로모-2-플루오로페놀(0.57 g)과 탄산세슘(1.6 g)의 아세토니트릴(2.5 mL) 현탁액에 실시예 62-(1)에서 얻어진 (2R)-1-(3-클로로프로필)-2-메틸피롤리딘(0.40 g)을 가하고, 100 ℃까지 승온하여 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 3:1)로 정제하여 황색 유상의 표제 화합물(0.73 g, 94％)을 얻었다.
(3) [1-(3-플루오로-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00170
실시예 62-(2)에서 얻어진 (2R)-1-[3-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로필]-2-메틸피롤리딘(0.72 g)과 모르폴린-4-일(1H-피라졸-4-일)메타논(0.45 g)의 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 용액에 탄산세슘(1.6 g)과 요오드화구리(0.1 g), (1R,2R)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(0.36 mL)을 가하고, 130 ℃까지 승온하여 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방냉하고, 불용물을 여과하여 여과액을 감압하농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=11:1 내지 3:1) 및 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=10:0 내지 100:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.34 g, 36％)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00171
실시예 63
[1-(2-메틸-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00172
실시예 62와 동일한 방법에 의해, 4-브로모-2-플루오로페놀 대신에 4-브로모-3-메틸페놀을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00173
실시예 64
[1-(3-브로모-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00174
실시예 6에서 얻어진 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린(0.500 g)의 아세트산(8.0 ml) 용액에 브롬(0.200 g)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화티오황산나트륨 수용액을 가하고, 감압하 농축하여, 얻어진 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 NH형 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.175 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00175
실시예 65
(2-히드록시모르폴린-4-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논의 제조
Figure 112010027098056-pct00176
실시예 20에서 얻어진 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 비스-(2-히드록시에틸)-아미드(1.0 g)의 클로로포름(8 mL) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 시약(1.1 g)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하고, 추가로 정제용(preparative) TLC(1 mm 두께, 전개 용매: 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 무색 비정질의 표제 화합물(0.022 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00177
실시예 66
N-(2-히드록시에틸)-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00178
실시예 2-(1)에서 제조한 1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산염산염(1.00 g), 2-아미노에탄올(0.400 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(0.580 g), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물(0.460 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)의 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=18:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.920 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00179
실시예 67
tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트의 제조
(1) N-{2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00180
실시예 66에서 제조한 N-(2-히드록시에틸)-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(0.500 g), tert-부틸클로로디메틸실란(0.303 g), 이미다졸(0.273 g) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 포화식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 무색 고체의 표제 화합물(0.550 g)을 얻었다.
(2) tert-부틸 N-{2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트의 제조
Figure 112010027098056-pct00181
실시예 67-(1)에서 제조한 N-{2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드(0.700 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 용액에 수소화나트륨(광유 혼합물, 55％ 0.058 g)을 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-브로모아세트산 tert-부틸(0.281 g)을 가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.220 g)을 얻었다.
(3) tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트의 제조
Figure 112010027098056-pct00182
실시예 67-(2)에서 제조한 tert-부틸 N-{2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트(0.220 g)의 테트라히드로푸란(2.0 ml) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0M 0.37 ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=18:1)로 정제하여 무색 유상의 표제 화합물(0.180 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00183
실시예 68
N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리신의 제조
Figure 112010027098056-pct00184
실시예 67-(3)에서 제조한 tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트(0.218 g)의 1,4-디옥산(4.0 ml) 용액에 염산의 아세트산에틸 용액(4M 4.0 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 얻어진 잔사를 옥타데실실릴(ODS) 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세토니트릴:물=95:5)로 정제하여 무색 비정질의 표제 화합물(0.075 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00185
실시예 69
N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드의 제조
Figure 112010027098056-pct00186
실시예 2-(2)와 동일한 방법에 의해, 암모니아수 대신에 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00187
실시예 70
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린 1염산염의 제조
Figure 112010027098056-pct00188
실시예 6-(2)에서 얻어진 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린(2.62 g)의 아세트산에틸(18 mL) 용액에 염산의 아세트산에틸 용액(4M 2.46 mL)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 분리하여, 조 결정(2.9 g)을 얻었다. 얻어진 조 결정의 에탄올(9 mL) 현탁액을 가열 환류하여 용액으로 하고, 여과하여 여과액에 에탄올(6 mL)을 가하고, 실온까지 방냉하면서 30분간 교반하였다. 혼합물을 추가로 빙욕하 1.5시간 교반하여, 석출한 결정을 여과 분리하고, 건조하여 무색 분말의 표제 화합물(2.67 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00189
C22H30N4O3 x lHCl에 대한 원소 분석
계산치: C 60.75％ H 7.18％ N 12.88％
실측치: C 60.55％ H 7.12％ N 12.81％
융해점: 203.0 ℃
열 질량 측정 장치: 융해점(203.0 ℃)까지 변화하지 않음
실시예 71
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린 1염산염 2수화물의 제조
Figure 112010027098056-pct00190
실시예 70에서 얻어진 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린 1염산염을 습도 93％로 조습한 데시케이터에 넣고, 2일간 보존함으로써 무색 분말의 표제 화합물을 얻었다.
열 질량 측정 장치: 51 ℃ 부근에서 7.32％ 감소(2H2O 상당)
실시예 72
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린 1브롬화수소산염의 제조
Figure 112010027098056-pct00191
실시예 6-(2)에서 얻어진 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린(1.0 g)의 에탄올(5 mL) 용액에 브롬화수소산의 에탄올 용액(1.5M 2.0 mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 에탄올:메탄올=95:5 용액(10 mL)을 가하여 용액으로 하고, 빙욕에서 냉각하면서 3시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 분리하고, 건조하여 무색 분말의 표제 화합물(1.1 g)을 얻었다.
Figure 112010027098056-pct00192
C22H30N4O3 x 1HBr에 대한 원소 분석
계산치: C 55.12％ H 6.52％ N 11.69％
실측치: C 54.99％ H 6.44％ N 11.67％
융해점: 202.0 ℃
시험예 1: H3 수용체 결합 시험
인간형 H3 수용체 발현 CHO-K1 세포의 막 표준품(유로스크린사, ES-392-M, 단백질 15 μg/200 μl), R(-)-α-메틸[3H]히스타민(아마샴사, TRK-1017, 비활성 1.74 TBq/mmol, 2 nM), 및 시험 약물을 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후에, 반응 혼합물을 0.3％ 폴리에틸렌이민으로 처리한 유리 필터(GF/C)를 통해서 흡인 여과하고, 유리 필터를 5 mM EDTA를 포함한 50 mM 트리스-HCl 세정액(pH 7.4)으로 5회 세정하였다. 세정 후에 유리 필터를 건조하고, 신틸레이터를 가하여, 필터 상의 방사 활성을 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
10 μM R(-)-α-메틸히스타민의 존재하에서 반응을 실시했을 때의 R(-)-α-메틸[3H]히스타민 결합량을 비특이적 결합도로 하고, 전 R(-)-α-메틸[3H]히스타민 결합도와 비특이적 결합도의 차를 특이적 R(-)-α-메틸[3H]히스타민 결합도로 하였다. 일정 농도(2 nM)의 R(-)-α-메틸[3H]히스타민을 상술한 조건하에서 다양한 농도의 각 시험 약물을 반응시킴으로써, 저해 곡선을 얻었다. 저해 곡선으로부터 R(-)-α-메틸[3H]히스타민의 결합이 50％ 저해되는 시험 약물 농도(IC50)를 구하였다. 실시예 화합물의 IC50치를 표 1에 나타내었다.
[표 1-1]
Figure 112010027098056-pct00193
[표 1-2]
Figure 112010027098056-pct00194
시험예 2: [35S]GTP-γ-S 결합 시험
시험예 1에서 이용한 것과 동일한 인간형 H3 수용체 막 표준품(단백질 7.5 μg/100 μl), 30 μM GDP, 100 μM R(-)-α-메틸히스타민, 및 시험 화합물을 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응 종료 후, 추가로 [35S]GTP-γ-S(0.2 nM)를 첨가하고, 계속해서 30분간 반응을 계속하였다. 반응 종료 후에 반응 혼합물을 유리 필터(GF/C)를 통해서 흡인 여과하여, 유리 필터를 100 mM 염화나트륨, 1 mM 염화마그네슘을 포함한 20 mM HEPES 세정액(pH 7.4)으로 3회 세정하였다. 세정 후에 유리 필터를 건조하고, 신틸레이터를 가하여, 필터 상의 방사 활성을 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
R(-)-α-메틸히스타민 비존재하에서 반응을 실시했을 때의 [35S]GTP-γ-S 결합량을 비특이적 결합으로 하고, R(-)-α-메틸히스타민 존재하 얻어진 전체 결합과의 차를 특이적 [35S]GTP-γ-S 결합도로 하였다. 일정 농도의 [35S]GTP-γ-S(0.2 nM)와 R(-)-α-메틸히스타민(100 μM)을 상술한 조건하에서 다양한 농도의 각 시험 약물을 반응시킴으로써, 저해 곡선을 얻었다. 저해 곡선으로부터, [35S]GTP-γ-S 결합이 50％ 저해되는 시험 약물 농도(IC50)를 구하였다. 그 결과, 실시예 6의 화합물의 IC50치는 3.1 nM, 실시예 30의 화합물의 IC50치는 1.7 nM였다.
시험예 3: [3H]디프레노르핀 결합 시험
μ 수용체에의 친화성은 [3H]디프레노르핀 결합 시험에 의해 평가하고, 세렙(Cerep)사에서 실시하였다. μ 수용체 표준품으로서 인간 리콤비넌트 μ 수용체를 이용하였다. 인간 리콤비넌트 μ 수용체를 [3H]디프레노르핀(0.4 nM)과 22 ℃에서 120분간 인큐베이션을 행하였다. 1 μM 날트렉손의 존재하에서 반응을 실시했을 때의 [3H]디프레노르핀 결합량을 비특이적 결합도로 하고, 전체 [3H]디프레노르핀 결합도와 비특이적 결합도의 차를 특이적 [3H]디프레노르핀 결합도로 하였다.
시험예 4: [3H]DADLE 결합 시험
δ 수용체에의 친화성은 [3H]DADLE 결합 시험에 의해 평가하고, 세렙사에서 실시하였다. δ 수용체 표준품으로서 인간 리콤비넌트 δ 수용체를 이용하였다. 인간 리콤비넌트 δ 수용체를 [3H]DADLE(0.5 nM)과 22 ℃에서 120분간 인큐베이션을 행하였다. 10 μM 날트렉손의 존재하에서 반응을 실시했을 때의 [3H]DADLE 결합량을 비특이적 결합도로 하고, 전체 [3H]DADLE 결합도와 비특이적 결합도의 차를 특이적 [3H]DADLE 결합도로 하였다.
시험예 5: [3H](+)펜타조신 결합 시험
σ1 수용체에의 친화성은 [3H](+)펜타조신 결합 시험에 의해 평가하고, 세렙사에서 실시하였다. σ1 수용체 표준품으로서 쥬카트 세포(Jurkat cell)막을 이용하였다. 쥬카트 세포막을 [3H](+)펜타조신(8 nM)과 22 ℃에서 120분간 인큐베이션을 행하였다. 10 μM 할로페리돌의 존재하에서 반응을 실시했을 때의 [3H](+)펜타조신 결합량을 비특이적 결합도로 하고, 전체 [3H](+)펜타조신 결합도와 비특이적 결합도의 차를 특이적 [3H](+)펜타조신 결합도로 하였다.
시험예 6: [3H]U69593 결합 시험
κ 수용체로의 친화성은 [3H]U69593 결합 시험에 의해 평가하고, 세렙사에서 실시하였다. κ 수용체 표준품으로서 래트 리콤비넌트 κ 수용체를 이용하였다. 래트 리콤비넌트 κ 수용체를 [3H]U69593(1 nM)과 22 ℃에서 60분간 인큐베이션을 행하였다. 10 μM 날록손의 존재하에서 반응을 실시했을 때의 [3H]U69593 결합량을 비특이적 결합도로 하고, 전체 [3H]U69593 결합도와 비특이적 결합도의 차를 특이적 [3H]U69593 결합도로 하였다.
시험예 3 내지 6에 있어서의 실시예 70의 화합물의 10 μM 농도에서의 각 리간드 결합의 억제율을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112010027098056-pct00195
또한, 시험예 5에 있어서의 실시예 54 및 55의 화합물의 10 μM 농도에서의 리간드 결합의 억제율은 각각 39％ 및 3％였다.
시험예 7: 인간 간 대사 안정성 시험
인간 간 마이크로솜(Xenotech, H0630)을 이용하여 시험관내 대사 반감기의 산출을 행하였다. 반응 용액(300 μL) 중에는 마지막 농도 2.4 mM MgCl2, 1.5 mM 글루코오스-6-포스페이트(G-6-P), 0.18 U/mL 글루코오스-6-포스페이트 디히드로제나아제(G-6-P DH), 69 mM KCl, 0.16 mM β-니코틴아미드-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 산화형(NADP) 및 1 mg 마이크로솜 단백질/mL를 포함하는 250 mM Na-K-포스페이트 버퍼, pH 7.4 중에 1 μM 평가 화합물을 포함하는 조성으로 하였다. 반응은 37 ℃에서 5분간 프리인큐베이션을 행한 후, NADP 용액을 가함으로써 반응을 개시하였다. 인큐베이션 시간은 0, 10, 20, 30, 45 및 60분으로 하였다. 반응 정지는 반응 용액과 등량의 CH3CN:CH3OH(1/1) 용액을 가함으로써 행하였다. 반응 정지 후의 샘플은 3639 xg, 4 ℃에서 10분간 원심 분리하여, 얻어진 상청을 LC/MS에서 측정하였다. 직선성이 관찰된 시간을 이용하여 기울기로부터 대사 반감기를 산출하였다. 그 결과, 실시예 6의 화합물의 대사 반감기는 180분 이상이었다.
시험예 8: 사회성 인지 시험
실험에는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley)계 래트(수컷)를 이용하고, 이미 보고된 방법에 준하여 행하였다(문헌[Shimazaki et al., European Journal of Pharmacology, 575, 94-97, 2007]). 어른 래트(9주령)를 시험 케이지에 넣고, 30분간 순화시켰다. 30분 후, 어린 래트(4주령)를 어른 래트를 넣은 시험 케이지에 넣고, 5분간 방치하였다. 5분 동안에 어른 래트가 어린 래트에 대하여 행한 사회성 행동(sniffing, grooming, following)의 시간을 측정하였다(1회째 탐색 시간). 그 후, 래트를 시험 케이지로부터 취출하여, 홈 케이지로 복귀시켰다. 85분 후, 어른 래트를 시험 케이지에 넣고, 30분간 순화시켰다. 1회째 탐색과 동일 어린 래트를 시험 케이지에 넣고, 5분 동안에 어른 래트가 어린 래트에 대하여 행한 사회성 행동(sniffing, grooming, following)의 시간을 측정하였다(2회째 탐색 시간). 사회성 인지는 2회째 탐색 시간/1회째 탐색 시간으로 나타내었다. 피험 물질(실시예 70의 화합물)은 1회째의 사회성 행동 직후에 경구 투여하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure 112010027098056-pct00196
피험 물질 투여군은 용매 투여군과 비교하여, 2회째의 탐색 시간/1회째의 탐색 시간을 유의하게 감소시켜, 인지 기능 증강 작용을 갖는 것이 나타났다.
시험예 9: 래트 분포 시험
SD 래트를 이용하여, 실시예 70의 화합물 3 mg/kg(프리체로서 2.75 mg/kg)을 단회 경구 투여하고, 투여 1, 2, 4, 8, 24시간 후의 혈장ㆍ뇌ㆍ간장ㆍ신장ㆍ비장ㆍ폐ㆍ심장ㆍ근육ㆍ지방ㆍ정소ㆍ골수ㆍ부신으로의 조직 분포를 확인하였다. 정량에는 고속 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분석계(LC-MS/MS)를 이용하였다. 그 결과, 실시예 70의 화합물의 프리체(실시예 6의 화합물)의 미변화체 및 주 대사물은 어느 쪽의 장기에 있어서도 빠른 소실을 나타내었다.
시험예 10: 세포 독성 시험
차이니즈 햄스터 폐 섬유 아세포 유래의 CHL/IU 세포(DS 파머바이오 메디컬(주))를 파종하고, 다음날에 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하는 배지(MEM+2 mM L-글루타민+10％ CS(전부 Invitrogen))로 교환하고, 추가로 48시간 배양 후, 세포 계수 키트-8((주)도진 가가꾸 겐뀨쇼)을 이용하여 세포 생존율을 구하고, 횡축을 시험 화합물 농도, 종축을 세포 생존율로 하는 곡선을 얻었다. 그 곡선으로부터 세포 생존율이 50％가 되는 시험 화합물 농도를 구한 결과, 실시예 56, 62 및 70의 화합물은 각각 275, 441 및 >640 μmol/L였다.
본 발명에 의해, 히스타민 H3 수용체에의 강력한 결합 저해 작용을 갖고, 히스타민 H3 수용체에 기인하는 장해, 예를 들면 인지증, 알츠하이머병, 주의 결함ㆍ다동성증, 통합 실조증, 간질, 중추성 경련, 섭식 장해, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 수면 장해, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장해, 우울증 또는 알레르기성 비염 등의 질환의 예방 또는 치료에 유용한 의약품을 제공하는 것이 가능해져, 의약품 산업의 발달에 크게 기여하는 것으로 생각된다.

Claims (12)

  1. 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    <화학식 (1)>
    Figure 112015062118255-pct00207

    {식 (1) 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬을 나타내거나,
    또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R은 화학식 (I) 내지 (V), (VII) 및 (VIII)을 나타냄}
    Figure 112015062118255-pct00208

    (식 (I) 내지 (VIII) 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2-, -O- 또는 -NR11-를 나타내고,
    p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
    r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 히드록시를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 히드록시, 히드록시 C1 내지 C6 알콕시, C2 내지 C7 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 페닐(상기 페닐은 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 1의 정수를 나타냄)을 나타내고,
    R6은 옥소를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐으로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 페닐(상기 페닐은 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타내고, l은 0 내지 1의 정수를 나타냄)를 나타내고,
    G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
    R9는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 페닐(상기 페닐은 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타내고,
    R11은 C1 내지 C6 알킬을 나타냄)
  2. 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    <화학식 (1)>
    Figure 112015062118255-pct00209

    {식 (1) 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬을 나타내거나,
    또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R은 화학식 (I) 내지 (V), (VII) 및 (VIII)을 나타냄}
    Figure 112015062118255-pct00210

    (식 (I) 내지 (VIII) 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2-, -O- 또는 -N(C1 내지 C6 알킬)-을 나타내고,
    p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
    r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 히드록시를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 히드록시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 페닐(상기 페닐은 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 1의 정수를 나타냄)을 나타내고,
    R6은 옥소를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐으로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 페닐(상기 페닐은 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타내고,
    l은 0 내지 1의 정수를 나타냄)을 나타내고,
    G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
    R9는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 페닐(상기 페닐은 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타냄)
  3. 화학식 (1)로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    <화학식 (1)>
    Figure 112015062118255-pct00211

    {식 (1) 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하고, C1 내지 C6 알킬을 나타내거나,
    또는, R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하고,
    n은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    T는 수소 원자, 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R은 화학식 (I) 내지 (V), (VII) 및 (VIII)을 나타냄}
    Figure 112015062118255-pct00212

    (식 중, Z1 및 Z2는 동일하거나 또는 상이하고, -CH2- 또는 -O-를 나타내고,
    p는 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    q는 0 내지 1의 정수를 나타내고,
    r 및 s는 동일하거나 또는 상이하고, 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 히드록시를 나타내고,
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 히드록시로 치환될 수도 있음), 또는 화학식 -(CH2)m-Ar1(식 중, Ar1은 페닐(상기 페닐은 할로겐 또는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 나타내고, m은 0 내지 1의 정수를 나타냄)을 나타내고,
    R6은 옥소를 나타내고,
    R7은 수소 원자 또는 C1 내지 C6 알킬을 나타내고,
    R8은 C1 내지 C6 알킬(상기 C1 내지 C6 알킬은 할로겐으로 치환될 수도 있음), C1 내지 C6 알콕시(상기 C1 내지 C6 알콕시는 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 화학식 -(CH2)l-Ar2(식 중, Ar2는 페닐(상기 페닐은 C1 내지 C6 알콕시, 히드록시 또는 시아노로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타내고, l은 0 내지 1의 정수를 나타냄)를 나타내고,
    G는 -CO- 또는 -SO2-를 나타내고,
    R9는 C1 내지 C6 알킬, C1 내지 C6 알콕시, 페닐(상기 페닐은 할로겐으로 치환될 수도 있음) 또는 피리딜을 나타냄)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서,
    n은 1이고,
    T는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고,
    R1 및 R2는 인접하는 질소 원자와 함께 서로 결합되어 5 내지 6원의 포화 복소환(상기 포화 복소환기는 C1 내지 C6 알킬로 치환될 수도 있음)을 형성하는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (I)인 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (II)인 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (1)에 있어서 R이 화학식 (III)인 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure 112015062118255-pct00203

    {식 중, Z1은 -CH2- 또는 -O-를 나타내고,
    p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    T는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내고,
    R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 히드록시를 나타내고,
    RA는 C1 내지 C6 알킬을 나타냄}
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure 112015062118255-pct00204

    {식 중, Z1은 -O- 또는 -NR11-(R11은 C1 내지 C6 알킬)를 나타내고,
    p는 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    r은 0 내지 2의 정수를 나타내고,
    R3은 할로겐, C1 내지 C6 알킬 또는 히드록시를 나타냄}
  10. 제1항에 있어서,
    4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린,
    4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}모르폴린,
    4-({1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린,
    4-({1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-일}카르보닐)모르폴린,
    4-[(1-{4-[3-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)카르보닐]모르폴린,
    아제티딘-1-일-(1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)메타논,
    4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)카르보닐]-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸,
    [(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논,
    [1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](1,4-옥사제판-4-일)메타논,
    (4-메틸피페라진-1-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논,
    [1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](피롤리딘-1-일)메타논,
    (1-{4-[3-(3-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
    (1-{4-[3-(2-에틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
    (1-{4-[3-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-일)(모르폴린-4-일)메타논,
    [1-(4-{2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]에톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
    [1-(4-{4-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]부톡시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
    [1-(3-플루오로-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
    [1-(2-메틸-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
    [1-(3-브로모-4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일](모르폴린-4-일)메타논,
    (2-히드록시모르폴린-4-일)[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]메타논으로 이루어지는 군에서 선택되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-(4-{3-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-tert-부틸-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-tert-부틸-1-{4-[3-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-tert-부틸-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-tert-부틸-1-{4-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(4-플루오로페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(4-플루오로페닐)-1-[4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    N-(4-메틸페닐)-1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)프로폭시]페닐}-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 4-플루오로벤질아미드,
    1-{4-[3-(2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-피라졸-4-카르복실산 디메틸아미드,
    1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 비스-(2-히드록시에틸)-아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드,
    tert-부틸 N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리시네이트,
    N-(2-히드록시에틸)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}글리신,
    N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-(4-{3-[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]프로폭시}페닐)-1H-피라졸-4-카르복사미드로 이루어지는 군에서 선택되는 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 페닐피라졸 유도체, 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 인지증, 알츠하이머병, 주의 결함ㆍ다동성증, 통합 실조증, 간질, 중추성 경련, 섭식 장애, 비만, 당뇨병, 고지혈증, 수면 장애, 나르코렙시, 수면시 무호흡 증후군, 일주기 리듬 장애, 우울증 또는 알레르기성 비염의 예방제 또는 치료제.
KR1020107009179A 2007-11-13 2008-11-13 페닐피라졸 유도체 KR101571176B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007294040 2007-11-13
JPJP-P-2007-294040 2007-11-13
JP2008153736 2008-06-12
JPJP-P-2008-153736 2008-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100083795A KR20100083795A (ko) 2010-07-22
KR101571176B1 true KR101571176B1 (ko) 2015-11-23

Family

ID=40638800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107009179A KR101571176B1 (ko) 2007-11-13 2008-11-13 페닐피라졸 유도체

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7888354B2 (ko)
EP (1) EP2221298B1 (ko)
JP (2) JP4543344B2 (ko)
KR (1) KR101571176B1 (ko)
CN (1) CN101855211B (ko)
AU (1) AU2008321823B2 (ko)
BR (1) BRPI0820432B8 (ko)
CA (1) CA2705502C (ko)
CY (1) CY1114877T1 (ko)
DK (1) DK2221298T3 (ko)
ES (1) ES2436146T3 (ko)
HK (1) HK1145834A1 (ko)
HR (1) HRP20131060T1 (ko)
IL (2) IL205509A (ko)
MX (1) MX2010005225A (ko)
MY (1) MY173546A (ko)
NZ (1) NZ585661A (ko)
PL (1) PL2221298T3 (ko)
PT (1) PT2221298E (ko)
RS (1) RS53125B (ko)
RU (1) RU2480456C2 (ko)
SI (1) SI2221298T1 (ko)
WO (1) WO2009063953A1 (ko)
ZA (1) ZA201003111B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100113776A1 (en) * 2006-12-14 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrazole derivative
WO2009063953A1 (ja) * 2007-11-13 2009-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピラゾール誘導体
JP5740838B2 (ja) * 2009-05-12 2015-07-01 大正製薬株式会社 フェニルピラゾール誘導体
WO2013085018A1 (ja) * 2011-12-08 2013-06-13 大正製薬株式会社 フェニルピロール誘導体
US20150045553A1 (en) * 2011-12-27 2015-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Phenyltriazole derivative
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
MX2015007051A (es) 2012-12-07 2016-01-12 Chemocentryx Inc Diazol lactamas.
EP2945624B1 (en) * 2013-01-17 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxytocin receptor agonists for the treatment of cns diseases
WO2017176965A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Chemocentryx, Inc. Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002040461A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenyl carboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
CA2440238C (en) * 2001-03-16 2011-09-13 Abbott Laboratories Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP4735261B2 (ja) 2003-06-27 2011-07-27 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体
US7423147B2 (en) 2004-03-31 2008-09-09 Janssen Pharmaceutical, N.V. Pyridine compounds as histamine H3 modulators
GB0408083D0 (en) 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
SE0401971D0 (sv) 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Piperidne derivatives
ES2534605T3 (es) 2004-08-23 2015-04-24 Eli Lilly And Company Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos
MX2007004465A (es) 2004-10-19 2007-05-07 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina.
WO2006046131A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Pfizer Products Inc. Tetralin histamine-3 receptor antagonists
US8158652B2 (en) 2004-12-01 2012-04-17 Msd K.K. Substituted pyridone derivative
RU2007125648A (ru) 2004-12-07 2009-01-20 Глэксо Груп Лимитед (GB) Инденильные производные и их применение для лечения неврологических расстройств
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
BRPI0608653A2 (pt) 2005-04-01 2010-11-30 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
DE102005033448A1 (de) * 2005-07-18 2007-01-25 Josef Gail Druckgas-Zylinderläufermotor
GB0514812D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0514811D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1988777B1 (en) * 2006-02-09 2011-09-21 Athersys, Inc. Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders
US20100113776A1 (en) 2006-12-14 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrazole derivative
US20100113778A1 (en) * 2007-04-12 2010-05-06 John-Matthias Wiegand Process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation
WO2009063953A1 (ja) * 2007-11-13 2009-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピラゾール誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002040461A2 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenyl carboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications

Also Published As

Publication number Publication date
CN101855211B (zh) 2013-06-12
JP4543344B2 (ja) 2010-09-15
RU2010123924A (ru) 2011-12-20
HRP20131060T1 (hr) 2013-12-20
MX2010005225A (es) 2010-05-27
JP2010143943A (ja) 2010-07-01
ZA201003111B (en) 2011-08-31
DK2221298T3 (da) 2013-11-18
BRPI0820432B8 (pt) 2021-05-25
HK1145834A1 (en) 2011-05-06
BRPI0820432B1 (pt) 2020-01-14
US20100267687A1 (en) 2010-10-21
JPWO2009063953A1 (ja) 2011-03-31
IL236083A (en) 2016-12-29
US7888354B2 (en) 2011-02-15
SI2221298T1 (sl) 2013-12-31
RU2480456C2 (ru) 2013-04-27
EP2221298A1 (en) 2010-08-25
CN101855211A (zh) 2010-10-06
IL205509A0 (en) 2010-12-30
MY173546A (en) 2020-02-04
BRPI0820432A2 (pt) 2015-05-26
PT2221298E (pt) 2013-12-03
RS53125B (en) 2014-06-30
US20110065668A1 (en) 2011-03-17
US8193176B2 (en) 2012-06-05
CA2705502C (en) 2016-01-26
CY1114877T1 (el) 2016-12-14
EP2221298A4 (en) 2011-09-21
PL2221298T3 (pl) 2014-05-30
JP5375639B2 (ja) 2013-12-25
US8183387B2 (en) 2012-05-22
IL236083A0 (en) 2015-01-29
US20110065667A1 (en) 2011-03-17
CA2705502A1 (en) 2009-05-22
WO2009063953A1 (ja) 2009-05-22
EP2221298B1 (en) 2013-11-06
NZ585661A (en) 2012-04-27
IL205509A (en) 2015-09-24
ES2436146T3 (es) 2013-12-27
AU2008321823B2 (en) 2013-03-07
AU2008321823A1 (en) 2009-05-22
KR20100083795A (ko) 2010-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101571176B1 (ko) 페닐피라졸 유도체
AU2004228120B2 (en) Substituted pyrazoles
RU2581504C2 (ru) Производные триазола и их применение при неврологических заболеваниях
KR20060108732A (ko) 치환된 피페라진
US20100113776A1 (en) Pyrazole derivative
CA2521199A1 (en) Pyrazole compounds
JP5069894B2 (ja) ピラゾール化合物
JP4994295B2 (ja) 医薬組成物
EP2789608A1 (en) Phenylpyrrole derivative
US7842695B2 (en) Substituted pyrazole compounds
JP5740838B2 (ja) フェニルピラゾール誘導体
JP2010090067A (ja) 含窒素複素環誘導体
JPWO2013100054A1 (ja) フェニルトリアゾール誘導体
JP2010090075A (ja) インドール又はインドリン誘導体
JP2015027999A (ja) フェニルトリアゾール誘導体を含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181113

Year of fee payment: 4