CN101855211B - 苯基吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷·多动症、精神分裂症、摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症、或过敏性鼻炎等疾病的预防或治疗药。式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。【化1】
Figure DPA00001137063900011
{式(1)中，R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基，或者R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环(该饱和杂环基也可以被卤素或C1～C6烷基取代)，n表示0～2的整数，T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基，R表示式(I)等。}【化2】

Description

苯基吡唑衍生物
背景技术
组胺在肥大细胞、肺、肝脏、和胃粘膜等中一般贮藏在细胞内的颗粒中，受到细胞表面的抗体与抗原结合等外部刺激后释放到细胞外。例如，肥大细胞如果受到由外部侵入的抗原刺激，组胺就会由肥大细胞释放，通过刺激血管或平滑肌上存在的组胺H1(H1)受体，引起变态反应。另外，由胃粘膜上的ECL细胞(enterochromaffin-like cell)释放的组胺刺激壁细胞上的组胺H2(H2)受体，促进胃酸分泌。基于这些事实，作为变态反应疾病治疗药或胃溃疡治疗药，进行了H1受体拮抗物质或H2受体拮抗物质的开发，现在作为医药品被广泛使用。 
而且，已经明确组胺作为神经传导物质作用于中枢神经和末梢神经中存在的第3种组胺受体(组胺H3(H3)受体)，发挥各种生理机能。该受体于1999年被克隆，明确了其基因序列和氨基酸序列，其与H1受体和H2受体的氨基酸序列同源性均很低，分别为22％和21.4％(参见非专利文献1)。已经公开H3受体存在于突触前膜，作为控制组胺的合成与游离的自受体发挥功能(参见非专利文献2)。另外，已经明确H3受体在控制组胺释放的同时，还控制乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等其他神经传导物质的释放(参见非专利文献3)。此外，提示H3受体在不存在激动剂的条件下是活性的，该活性可以被作为反相激动物质作用的化合物抑制。这些事实提示H3受体拮抗物质或反相激动物质可以增大由H3受体控制的神经传导物质的释放，成为与释放异常相关的各种疾病的治疗药。 
使用动物模型的实验显示了H3受体拮抗物质或反相激动物质作为认知障碍、阿尔茨海默病(参见非专利文献4和5)、注意缺陷·多动症(参见非专利文献6)、精神分裂症(参见非专利文献7)、癫痫、中枢性痉挛等的治疗药利用的可能性。 
另外，还公开了H3受体参与摄食行为(参见非专利文献8)，作为H3受体拮抗物质、或者反相激动物质的适应症，也可以预想到摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢系统疾病。 
此外，还公开了组胺具有调节脑内的昼夜节律，保持觉醒和睡眠平 衡的作用(参见非专利文献9和10)，作为H3受体拮抗物质、或者反相激动物质的适应症，也可以预想到睡眠障碍、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症等伴有睡眠障碍的疾病。 
而且，还公开了H3受体存在于鼻粘膜的交感神经中，有报道指出通过联用H3受体拮抗物质和H1受体拮抗物质可以显著改善鼻塞(参见非专利文献11)。这表明H3受体拮抗物质、或者反相激动物质单独或与H1受体拮抗物质联用可能对过敏性鼻炎等的治疗有用。 
关于H3受体拮抗物质、或者反相激动物质，归纳整理于多份评论中(参见非专利文献12～15)，可以参考这些文献。初期很多报道了以组胺本身作为先导化合物的咪唑类化合物，但存在药物代谢酶细胞色素P450(CYP)的抑制作用等担心，尚未作为药物进行开发。 
最近，很多报道了非咪唑类的H3受体拮抗物质或反相激动物质(参见专利文献1～15)。但是，没有涉及具有本发明公开的结构的化合物的报道。 
【专利文献1】WO2002012190国际公开公报 
【专利文献2】WO2002040461国际公开公报 
【专利文献3】WO2005007644国际公开公报 
【专利文献4】WO2005097751国际公开公报 
【专利文献5】WO2005097778国际公开公报 
【专利文献6】WO2005118547国际公开公报 
【专利文献7】WO2006014136国际公开公报 
【专利文献8】WO2006023462国际公开公报 
【专利文献9】WO2006045416国际公开公报 
【专利文献10】WO2006046131国际公开公报 
【专利文献11】WO2006059778国际公开公报 
【专利文献12】WO2006061193国际公开公报 
【专利文献13】WO2006107661国际公开公报 
【专利文献14】WO2006103057国际公开公报 
【专利文献15】WO2007094962国际公开公报 
【非专利文献1】Lovenberg T.W.等，Molecular pharmacology，55，1101-1107，1999 
【非专利文献2】Arrang J-M.等，Nature，302，832-837，1983 
【非专利文献3】Brown R.E.等，Progress in Neurobiology，63，637-672，2001 
【非专利文献4】Huang Y-W.等，Behavioural Brain Research，151，287-293，2004 
【非专利文献5】Komater V.A.等，Behavioural Brain Research，159，295-300，2005 
【非专利文献6】Passani M.B.等，Neuroscience and Biobehavioral Reviews，24，107-113，2000 
【非专利文献7】Fox G.B.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，313，176-190，2005 
【非专利文献8】Hancock A.A.等，Curr.Opin.Investig.Drug，4，1190-1197 
【非专利文献9】Huang Z-L.等，Prog.Natr.Acad.Sci.，103，4687-4692，2006 
【非专利文献10】Babier A.J.等，Br.J.Pharmacol.，143，649-661，2004 
【非专利文献11】McLeod R.L.等，Am.J.Rhinol.，13，391-399，1999 
【非专利文献12】Schwartz J.C.等，Trends in Pharmacol.Sci.，7，24-28，1986 
【非专利文献13】Passani M.B.等，Trends in Pharmacol.Sci.，25，618-625，2004 
【非专利文献14】Leurs R.等，Nature Drug Discovery，4，107-122，2005 
【非专利文献15】Leurs R.等，Drug Discovery Today，10，1613-1627，2005 
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯基吡唑衍生物，更详细地说，提供一种对组胺H3受体具有强效的结合抑制作用，对于组胺H3受体引起的障碍，例如认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷·多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症或过敏性鼻 炎等疾病的预防或治疗有用的苯基吡唑衍生物。 
本发明人等进行了悉心研究，结果发现苯基吡唑衍生物中吡唑的4位具有特定取代基的化合物对组胺H3受体具有强效的抑制活性，从而完成了本发明。 
以下例举本发明的苯基吡唑衍生物(以下称为“本发明化合物”)的方式。 
[1]式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。 
【化1】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200041
{式(1)中， 
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基， 
或者，R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环(该饱和杂环基团也可以被卤素或C1～C6烷基取代)， 
n表示0～2的整数， 
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基， 
R表示式(I)～(VIII) 
【化2】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200042
(式(I)～(VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-O-或-NR11-， 
p表示0～3的整数， 
q表示0～1的整数， 
r和s相同或不同，表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代)， 
R4和R5相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基C1～C6烷氧基、C2～C7烷氧基羰基或羧基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1(式中，Ar1表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)，m表示0～2的整数)， 
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z2为-CH2-时，其氢原子也可以被R6取代)， 
R7表示氢原子或C1～C6烷基， 
R8表示C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C1～C6烷氧基(该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、或式-(CH2)l-Ar2(式中，Ar2表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)，l表示0～2的整数)， 
G表示-CO-或-SO2-， 
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环(该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳 基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
R11表示氢或C1～C6烷基。)} 
[2]式(2)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。 
【化3】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200061
{式(1)中， 
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基， 
或者，R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环(该饱和杂环基团也可以被卤素或C1～C6烷基取代)， 
n表示0～2的整数， 
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基， 
R表示式(I)～(VIII) 
【化4】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200062
(式(I)～(VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-O-或-NH-， 
p表示0～3的整数， 
q表示0～1的整数， 
r和s相同或不同，表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基(其中，Z1为-CH2-或-NH-时，这些基团的氢原子分别可以被R3取代)， 
R4和R5相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1(式中，Ar1表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)，m表示0～2的整数)， 
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z2为-CH2-或-NH-时，这些基团的氢原子分别可以被R6取代。但Z2为-NH-时，R6为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基)， 
R7表示氢原子或C1～C6烷基， 
R8表示C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C1～C6烷氧基(该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、或者式-(CH2)l-Ar2(式中，Ar2表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
l表示0～2的整数)， 
G表示-CO-或-SO2-， 
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环(该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代))} 
[3]式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。 
【化5】 
{式(1)中， 
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基， 
或者R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环(该饱和杂环基也可以被卤素或C1～C6烷基取代)， 
n表示0～2的整数， 
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基， 
R表示式(I)～(VIII) 
【化6】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200082
(式中，Z1和Z2相同或不同，表示碳原子或氧原子， 
p表示0～2的整数， 
q表示0～1的整数， 
r和s相同或不同，表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基， 
R4和R5相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基(该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)或羟基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1(式中，Ar1表示 芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)，m表示0～2的整数)， 
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基， 
R7表示氢原子或C1～C6烷基， 
R8表示C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C3～C8环状烷基(该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、C1～C6烷氧基(该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代)、或者式-(CH2)l-Ar2(式中，Ar2表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
l表示0～2的整数)， 
G表示-CO-或-SO2-， 
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)， 
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环(该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)、芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)或杂芳基(该杂芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代))} 
[4]如上述[1]～[3]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中， 
n为1， 
T表示氢原子或卤素， 
R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的5～6元饱和杂环(该饱和杂环基也可以被C1～C6烷基取代)。 
[5]如上述[1]～[4]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(I)。 
[6]如上述[1]～[4]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(II)。 
[7]如上述[1]～[4]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(III)。 
[8]如[1]所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其用下式表示。 
【化7】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200101
{式中，Z1表示-CH2-或-O-， 
p表示0～3的整数， 
r表示0～2的整数， 
T表示氢原子或卤素， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代)、 
RA表示C1～C6烷基} 
[9]如[1]所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其用下式表示。 
【化8】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200102
{式中，Z1表示-O-或-NR11-(R11表示氢或C1～C6烷基)， 
p表示0～3的整数， 
r表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基} 
[10]如上述[1]～[5]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其选自 
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉、 
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉、 
4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉、 
4-({1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉、 
4-[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)羰基]吗啉、 
氮杂环丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)甲酮、 
4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑、 
[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基][1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮、 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](1，4-氧杂氮杂环庚烷(oxazepan)-4-基)甲酮、 
(4-甲基哌嗪-1-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮、 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吡咯烷-1-基)甲酮、 
(1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮、 
(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮、 
(1-{4-[3-(2，2-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4- 基)(吗啉-4-基)甲酮、 
[1-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、 
[1-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、 
[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、 
[1-(2-甲基-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、 
[1-(3-溴-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、 
(2-羟基吗啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮。 
[11]如上述[1]～[4]和[6]中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其选自 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-叔丁基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-叔丁基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-叔丁基-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-(4-氟苯基)-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-(4-甲基苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸4-氟苯甲基酰胺、 
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸二甲基酰胺、 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸二-(2-羟基乙基)-酰胺、 
N-(2-羟基乙基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、 
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁基酯、 
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸、 
N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。 
[12]认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷·多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症或过敏性鼻炎的预防剂或治疗剂，其特征在于，含有上述[1]～[11]中任一项所述的苯基吡唑衍生物或其可药用盐作为有效成分。 
具体实施方式
本发明的化合物是优良的组胺H3受体拮抗物质或反相激动物质。 
本说明书中采用的用语定义如下。 
在本发明中，“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 
“C1～C6烷基”表示碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基，表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等基团。 
“C3～C8环状烷基表示碳原子数3～8个的环状烷基，表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。 
“C1～C6烷氧基”表示碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基，表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基或正己氧基等基团。 
“C2～C7烷氧基羰基”表示结合了碳原子数1～6个的直链状或支链状烷氧基的羰基，表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基或正己氧基羰基等基团。 
“羟基C1～C6烷氧基”表示羟基取代的碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷氧基，表示2-羟基乙氧基、2-羟基-正丙氧基、3-羟基-正丙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基或6-羟基-正己氧基等基团。 
“C1～C6烷基氨基”表示碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基取代的氨基，表示甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基或正己基氨基等基团。 
“C2～C12二烷基氨基”表示2个碳原子数1～6个的直链状或支链状烷基取代的氨基，表示二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、N，N-异丙基甲基氨基、二正丁基氨基、二异丁基氨基、N，N-仲丁基乙基氨基、N，N-叔丁基甲基氨基、二正戊基氨基、N，N-异戊基甲基氨基、N，N-新戊基甲基氨基或二正己基氨基等基团。 
“4～7元饱和杂环”表示1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基或1-氮杂环庚烷基(azepanyl)等基团。 
“与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环”表示1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基或1-氮杂环庚烷基等基团。 
“芳基”表示苯基或萘基。 
“杂芳基”表示5元～6元的单环式或9元～10元的双环式芳香族杂环形成的基团，可以例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200141
唑基、异 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200142
唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200143
唑基、苯并噻唑基或苯并三唑基等基团。更详细地说，表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-5-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-3-基、吡 唑-4-基、咪唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200151
唑-2-基、 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200152
唑-4-基、异 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200153
唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噻唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、吲哚-2-基、吲哚-5-基、吲哚-7-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-3-基、苯并咪唑-2-基、吲唑-5-基、苯并 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200154
唑-2-基、苯并噻唑-2-基或苯并三唑-4-基等基团。 
本发明化合物的优选方式如下所示。 
n优选1。 
T优选氢原子或卤素。 
R的优选方式之一是下式(I)。 
【化9】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200155
式(I)中，Z1表示-CH2-、-O-或-NR11-(R11表示氢或C1～C6烷基)， 
p表示0～3的整数， 
r表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代)。 
式(I)的结构的优选方式用下式表示。 
【化10】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200156
(其中，R3、R11、p和r如上述定义。) 
R3优选为卤素、C1～C6烷基和羟基。 
R11优选为C1～C6烷基。 
式(Ia)中，p优选表示1～2的整数。 
式(Ib)和式(Ic)中，p优选表示2～3的整数。 
式(I)的结构的更优选方式用下式表示。 
【化11】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200161
R的其他优选方式是下式(II)。 
【化12】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200162
式(II)中，R4和R5优选相同或不同，表示氢原子、C1～C6烷基(该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、羟基、或羟基C1～C6烷氧基取代)、或者式-(CH2)m-Ar1(式中，Ar1表示芳基(该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代)，m表示0～2的整数)。 
R的其他优选方式是下式(III)。 
【化13】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200163
式(III)中，Z2表示-CH2-、-O-或-NR11-(R11表示氢或C1～C6烷基)， 
q表示0～1的整数， 
s表示0～2的整数， 
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z2为-CH2-时，其氢原子也可以被R6取代)。 
式(III)的结构的优选方式用下式表示。 
【化14】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200171
(其中，R6、s和q如上述定义。) 
s优选表示0～1的整数。 
另外，-NR1R2的优选方式是R1和R2与相邻的氮原子连在一起相互结合的5～6元饱和杂环(例如，1-吡咯烷基、哌啶子基)(该饱和杂环基也可以被C1～C6烷基取代)。1-吡咯烷基的情况下，优选2位被1个C1～C6烷基取代。 
-NR1R2的更优选方式是下式表示的基团。 
【化15】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200172
-NR1R2的进一步优选的方式是下式表示的基团。 
【化16】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200181
而且，判断药物的有用性时，不仅考虑主要活性，还有必要从副作用和毒性的角度等各种方面进行评价。具体而言，有报道指出以抑制H3受体为目标的情况下，阿片受体(opioid receptor)参与脑功能调节机理，对μ、δ和κ受体也具有亲和性，认为有依赖性、不快感(dysphoria)、抑郁样症状等副作用，另外，对σ1受体具有拮抗作用的情况下，对乙酰胆碱游离和NMDA受体机能有影响，不能充分发挥认知功能增强作用(参见J.Pharmacol.Exp.Ther.，2002，Arp，301(1)，249-257和Neuropsychopharmacology，2007，Mar，32(3)，514-521)。因此，希望有对阿片受体不具有亲和性，选择性地作用于H3受体的化合物。 
在对阿片受体的亲和性低的方面优选的是苯基吡唑衍生物的吡唑的4位具有特定的取代基，且其他取代基进一步如下限定的化合物：其是下式表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。 
【化17】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200182
{式中，Z1表示-O-或-NR11-(R11表示氢或C1～C6烷基)， 
p表示0～3的整数， 
r表示0～2的整数， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基} 
在上述式中，优选方式如下所述：Z1优选为-O-。R3优选为卤素、C1～C6烷基和羟基。R优选为0。 
在细胞毒性低的方面优选的是苯基吡唑衍生物的吡唑的4位具有特定的取代基，且其他取代基进一步如下限定的化合物：其是下式表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐。 
【化18】 
Figure DEST_PATH_GSB00000909452200191
{式中，Z1表示-CH2-或-O-， 
p表示0～3的整数， 
r表示0～2的整数， 
T表示氢原子或卤素， 
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基(其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代)， 
RA表示C1～C6烷基} 
在上述式中，如下所述：Z1优选为-O-。RA优选为甲基。R3优选为C1～C6烷基和羟基。r优选为0。 
在本发明中，可药用盐可以例举与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有机酸形成的盐，与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子形成的盐，与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苯乍生(benzathine)等胺形成的盐等。 
本发明的化合物可以作为各种溶剂合物存在。另外，基于作为药物的适用性方面，也有水合物的情况。 
本发明的化合物包括所有对映体、非对映异构体、互变异构化合物、 其任意比例的混合物、消旋体等。 
本发明的化合物也包括一个以上的氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被放射性同位素或稳定同位素置换的化合物。这些标记化合物对于例如代谢或药物动态研究、作为受体配体的生物学分析等有用。 
本发明的化合物可以与1种或2种以上的可药用载体、赋形剂或稀释剂组合制成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，可以例举水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基对羟基benzosorbate、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油等。 
另外，也可以在上述载体、赋形剂或稀释剂中根据需要混合一般使用的增量剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂，按照常用的制剂技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、乳剂、悬浊剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服用药物。本发明的化合物对于成人患者作为1次的给药量，可以将0.001～500mg，1日1次或分数次口服或非口服给药。另外，该给药量可以根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。 
作为本发明化合物的期望的特性(profile)，可以例举药效优良、体内动态优良(口服吸收性好·没有特定组织的蓄积性)、物理化学性质优良、毒性低等。 
本发明的化合物可以按照下述方法制备。 
(制备本发明化合物的方法) 
本发明化合物可以按照公知的有机化学方法制备，例如可以按照下述反应式所述的方法进行制备。下述反应式1～10中，R、R1～R10、T、G、Z1、Z2、p、q、r、s和n与上述含义相同。另外，X1～X3相同或不同，表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等有机磺酰氧基等离去基团，Y1～Y4相同或不同，表示卤素原子或有机磺酰氧基等离去基团、或者羟基，Z3表示碳原子或氧原子，t表示0或1的整数。 
以下说明反应式1表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(2)制备本发明化合物(1)的工序。 
(反应式1) 
【化19】 
Figure GPA00001137064100211
(步骤1) 
步骤1是通过化合物(2)和公知化合物(3)的偶联反应得到化合物(4)的步骤。化合物(2)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以在碱存在的条件下，在溶剂中或无溶剂的条件下，按照使苯酚和烷基卤反应的一般方法实施。另外，也可以根据需要加入例如碘化钾、溴化钠等添加物。作为本反应中使用的碱，可以例举吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、2-丁酮。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选15℃～100℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(步骤2) 
步骤2是通过偶联反应使化合物(4)和化合物(5)缩合，得到化合物(6)的步骤。化合物(5)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以在碱存在或不存在的条件下，在溶剂中或无溶剂的条件下，按照使胺和烷基卤反应的一般方法实施。另外，也可以根据需要加入例如碘化钾、溴化钠等添加物。作为本反应中使用的碱，可以例举吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、碳 酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选15℃～100℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(步骤3a) 
步骤3a是通过偶联反应使化合物(6)和化合物(7)缩合，得到本发明化合物(1)的步骤。化合物(7)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以在碱存在的条件下，使用配体和催化剂，在溶剂中，按照吡咯化合物的氮原子进行芳香化的一般方法实施，例如按照(Kunz等，Synlett，2003年，15卷，2428-2439页)记载的方法或参照其的方法实施。作为本反应中使用的催化剂，可以例举缩合反应中一般使用的铜催化剂，例如铜(0)、碘化铜(I)、氯化铜(I)、氧化铜(I)、溴化铜(I)三(三苯基膦)络合物、三氟甲磺酸铜(I)苯络合物等。作为本反应中使用的配体，可以例举使用铜催化剂的缩合反应中一般使用的配体，例如N，N’-二甲基乙二胺、N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺、2-氨基吡啶、1，10-菲咯啉、2-羟基苯甲醛肟、乙二醇等。作为本反应中使用的碱，可以例举碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、甲醇钠、氢氧化四丁基铵等，其中优选碳酸钾、碳酸铯。作为本反应中使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选40℃～120℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(反应式2) 
【化20】 
(工程4) 
化合物(6)也可以通过化合物(2)与化合物(8)的偶联反应得到。化合物(8)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应在Y1是卤素原子等离去基团的情况下，可以按照与步骤1同样的方法实施。 
Y1为羟基的情况下，作为该偶联反应，可以例举光延反应(Mitsunobu Reaction)，例如在三苯基膦、三丁基膦等有机磷化合物与偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯等偶氮化合物组合得到的试剂、或者氰基甲基三丁基正膦等磷叶立德(Phosphorus ylide)试剂的存在下，在溶剂中进行的方法。作为本反应中使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜；乙腈或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、甲苯。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～80℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
以下说明反应式3表示的本发明化合物的制备方法。该制造工序是由化合物(1-1)制备本发明化合物(1-2)和(1-3)的工序。 
(反应式3) 
【化21】 
Figure GPA00001137064100241
(工程5) 
工程5是通过水解将化合物(1-1)的乙氧基羰基转变成羧酸，得到化合物(9)的步骤。该水解反应可以按照一般的酯的水解反应实施，例如可以按照在强酸存在下在溶剂中或无溶剂的条件下反应的方法、在碱存在下在溶剂中反应的方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wut著Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons公司)记载的方法或者参照其的方法实施。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～80℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(步骤6a) 
步骤6a是通过偶联反应使化合物(9)和化合物(10)或(11)缩合，分别得到本发明化合物(1-2)或(1-3)的步骤。化合物(10)和化合物(11)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以按照一般的羧酸的酰胺化方法实施，可以例举将羧酸衍生为酰氯或酰溴等酰卤后与胺反应的方法、使由羧酸和氯甲酸酯等得到的混合酸酐与胺反应的方法、将羧酸衍生为1-苯并三唑基酯或琥珀酰亚胺酯等活性酯后与胺反应的方法、使羧酸在脱水缩合剂存在下与胺反应的方法等。这些反应均可以在碱存在或不存在的条件下，在溶剂中进行。作为本反应中使用的脱水缩合剂，可以例举3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化物、羰基二咪唑等，根据需要也可以使用1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等活化剂。作为本反应中使用的碱，可以例举吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯 仿、二氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选甲苯、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～40℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(反应式4) 
【化22】 
Figure GPA00001137064100251
(步骤7a) 
另外，本发明的化合物(1-2)和(1-3)也可以通过化合物(1-1)与化合物(10)或(11)的偶联反应分别得到。该偶联反应可以按照一般的羧酸酯的酯-酰胺转换反应实施，可以例举使羧酸酯在溶剂中或无溶剂的条件下与伯胺或仲胺反应的方法。另外，根据需要也可以加入例如甲醇钠、氢化钠、正丁基锂、三甲基铝等添加物。本反应使用溶剂的情况下，作为溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯、二甲苯等烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜。本反应的反应温度通常为15℃～150℃，优选15℃～100℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
以下说明反应式5表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(9)制备本发明化合物(1-4)和(1-5)的工序。 
(反应式5) 
【化23】 
Figure GPA00001137064100261
(步骤6b) 
步骤6b是使化合物(9)与氨反应得到本发明化合物(1-4)的步骤。该反应可以按照与步骤6a同样的方法实施。作为具体实例，例如可以通过使羧酸在脱水缩合剂的存在下与氨水反应的方法实施。 
(步骤8) 
步骤8是将化合物(1-4)的氨基甲酰基转变成氰基，得到本发明化合物(1-5)的步骤。本步骤可以按照将氨基甲酰基转变成氰基的一般反应实施，例如可以通过在脱水剂存在的条件下，在溶剂中或无溶剂的条件下使之反应实施。另外，根据需要也可以加入例如N，N-二甲基甲酰胺、氯化钠等添加物。作为本反应中使用的脱水剂，可以例举5氧化磷、5氯化磷、3氯化磷、磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐等。本反应使用溶剂的情况下，作为溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；乙腈或这些溶剂的混合溶剂。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～80℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
以下说明反应式6表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(6)制备本发明化合物(1-6)、(1-7)和(1-8)的工序。 
(反应式6) 
【化24】 
Figure GPA00001137064100271
(步骤3b) 
步骤3b是通过偶联反应将化合物(6)和化合物(7-1)缩合，得到本发明化合物(1-6)的步骤。该反应可以按照与步骤3a同样的方法实施。 
(步骤9) 
步骤9是将化合物(1-6)的硝基还原，得到化合物(12)的步骤。本步骤可以按照将硝基转变为氨基的一般还原反应实施，可以例举使用钯-碳、铂、兰尼镍、铑-氧化铝等催化剂加氢的催化还原反应、使用锌、铁、锡或氯化锡(II)在酸性条件下进行的还原反应、使用氢化锂铝等金属氢化物的还原反应等。作为具体实例，例如可以通过以钯-碳作为催化剂，在甲醇溶剂中进行加氢的催化还原反应实施。 
(步骤10a) 
步骤10a是通过偶联反应将化合物(12)和化合物(13)缩合，得到本发明化合物(1-7)的步骤。化合物(13)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应在G是CO、Y2是羟基的情况下，可以按照与步骤6a同样的方法实施。 
Y2为卤素原子的情况下，该偶联反应可以通过在碱存在或不存在的条件下，在溶剂中或无溶剂的条件下，使化合物(12)和化合物(13)反应实施。作为本反应中使用的碱，可以例举吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二 氯甲烷等卤代烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、甲苯。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～80℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(步骤11) 
步骤11是使化合物(1-7)和化合物(14)反应，得到本发明化合物(1-8)的步骤。化合物(14)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该反应可以按照一般的酰胺或磺酰胺的烷基化方法实施，例如可以通过在碱存在的条件下，在溶剂中使化合物(1-7)和化合物(14)反应实施。另外，根据需要也可以添加例如溴化四丁基铵、18-冠-6-醚等添加物。作为本反应中使用的碱，可以例举氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、正丁基锂等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜；乙腈；水或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选15℃～100℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
以下说明反应式7表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(12)制备本发明化合物(1-8)的工序。 
(反应式7) 
【化25】 
Figure GPA00001137064100281
(步骤12) 
步骤12是通过化合物(12)的伯氨基的烷基化反应得到化合物(15)的步骤。该烷基化反应可以按照将伯氨基转变为仲氨基的一般烷基化方法实施，可以例举在碱存在的条件下使用烷基卤或烷基甲磺酸酯等烷基 化剂反应的方法、使用醛的还原性氨基化反应的方法、使用羧酸及其衍生物制成酰胺后用硼烷等金属氢化物还原的方法、与醇脱水缩合的方法等。 
(步骤10b) 
步骤10b是通过偶联反应将化合物(15)和化合物(13)缩合，得到本发明化合物(1-8)的步骤。该偶联反应可以按照与步骤10a同样的方法实施。 
以下说明反应式8表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(12)制备本发明化合物(1-9)和(1-10)的工序。 
(反应式8) 
【化26】 
Figure GPA00001137064100291
(步骤10c) 
步骤10c是通过偶联反应将化合物(12)和化合物(16)缩合，得到本发明化合物(1-9)的步骤。化合物(16)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以按照与步骤10a同样的方法实施。 
(步骤13a) 
步骤13a是通过化合物(1-9)的分子内环化反应得到本发明化合物(1-10)的步骤。该分子内环化反应可以按照文献记载的方法(例如，Journal of Medicinal Chemistry，2002年，45卷，3972-3983页)或参照其的方法实施。作为本反应中使用的碱，可以例举氢化钠、氢化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；丙酮、2-丁酮等酮类；二甲基亚砜；乙腈或这些溶剂的混合溶剂，其中优选四氢呋喃、甲苯。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选15℃～80℃，反应时 间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
以下说明反应式9表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(12)制备本发明化合物(1-11)的工序。 
(反应式9) 
【化27】 
Figure GPA00001137064100301
(步骤14) 
步骤14是通过化合物(12)和化合物(17)的缩合反应，得到本发明化合物(1-11)的步骤。化合物(17)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该缩合反应可以按照一般胺与酸酐的缩合方法实施，可以例举在酸存在或不存在的条件下，使化合物(12)与化合物(17)在加热条件下在溶剂中或无溶剂的条件下反应的方法等。作为本反应中使用的酸，可以例举硫酸、盐酸等。作为本反应中使用的溶剂，可以例举四氢呋喃、1，4-二氧六环等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类或这些溶剂的混合溶剂，其中优选甲苯或四氢呋喃。本反应的反应温度通常为0℃～150℃，优选40℃～120℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。另外，本步骤的反应中间体化合物(18)可以通过进一步进行分子内脱水环化反应，转变成化合物(1-11)。该脱水环化反应可以按照一般的脱水缩合方法实施，可以例举在醋酸酐存在下在溶剂中或无溶剂的条件下加热的方法等。 
以下说明反应式10表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由化合物(12)制备本发明化合物(1-12)的工序。 
(反应式10) 
【化28】 
Figure GPA00001137064100311
(步骤10d) 
步骤10d是通过偶联反应将化合物(12)和化合物(19)缩合，得到化合物(20)的步骤。化合物(19)是公知化合物，或者是可以由公知化合物容易地合成的化合物。该偶联反应可以按照与步骤10a同样的方法实施。 
(步骤15) 
步骤15是将化合物(20)转变成化合物(21)的步骤。作为该转变的方法，可以例举在溶剂中使之与氢化锂铝反应的方法等。 
(步骤16) 
步骤16是通过分子间环化反应将化合物(21)与化合物(22)缩合，得到本发明化合物(1-12)的步骤。该分子间环化反应可以按照例如(Journal of American Chemical Society，1955年，77卷，633页)记载的方法或参照其的方法实施。另外，本步骤的反应中间体化合物(23)可以通过进一步进行分子内环化反应，转变成化合物(1-12)。该环化反应可以按照一般羟基通过烷基卤进行烷基化的方法实施，可以例举在氢化钠存在下在溶剂中或无溶剂的条件下加热的方法等。 
以下说明反应式11表示的本发明化合物的制备方法。该制备工序是由本发明化合物(1-2)中R4＝2-羟基乙基、R5＝叔丁氧基羰基甲基的化合物(1-13)制备本发明化合物(1-14)和(1-15)的工序。 
(反应式11) 
【化29】 
(步骤17) 
步骤17是通过水解将化合物(1-13)的叔丁氧基羰基转变成羧酸，得到本发明化合物(1-14)的步骤。该水解反应可以按照一般酯的水解反应实施，可以按照在强酸存在下在溶剂中或无溶剂的条件下反应的方法、在碱存在下在溶剂中反应的方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons公司)记载的方法或参照其的方法实施。作为具体实例，可以例举在氯仿等溶剂中加入三氟乙酸使之反应的方法、在甲醇等溶剂中加入氢氧化钠水溶液使之反应的方法等。本反应的反应温度通常为0℃～120℃，优选15℃～80℃，反应时间通常为1～48小时，优选1～12小时。 
(步骤18) 
步骤18是通过化合物(1-14)的分子内环化反应，得到本发明化合物(1-15)的步骤。该分子内环化反应可以按照在酸性条件下或脱水剂共存的条件下在溶剂中或无溶剂的条件下使羧酸与醇脱水缩合的方法等将羧酸转变成酯的常规方法实施。 
以下给出实施例和试验例，具体说明本发明，但本发明并不受此限制。 
实施例中记载的各种仪器数据采用以下测定仪器测定。 
MS谱：岛津LCMS-2010EV或micromass Platform LC 
NMR谱：JNM-ECA600(日本电子) 
IR谱：Spectrum One(Perkin Elmer) 
熔点：Thermoplus TG8120(Rigaku) 
热质量测定装置(Thermogravimetry)：Thermoplus TG8120(Rigaku) 
【实施例1】 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑 -4-甲酸乙酯的制备 
(1)1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯的制备 
【化30】 
Figure GPA00001137064100331
在4-碘苯酚(20.0g)和1-溴-3-氯丙烷(18.6g)的2-丁酮(200mL)溶液中，加入碳酸钾(25.1g)，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩，得到橙色油状的标题化合物(28.4g)。 
(2)(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化31】 
Figure GPA00001137064100332
将实施例1-(1)得到的1-(3-氯丙氧基)-4-碘苯(2.79g)、(R)-2-甲基吡咯烷(0.961g)、碘化钠(0.282g)和碳酸钾(2.60g)的乙腈(2.8mL)悬浊液，在密封管中，在100℃下搅拌5小时。将反应混合物放冷至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(3.27g)。 
(3)1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的制备 
【化32】 
Figure GPA00001137064100333
将实施例1-(2)得到的(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷(1.60g)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.779g)、(rac-trans-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.263g)、碘化铜(0.088g)和碳酸铯(3.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)悬浊液，在120℃下搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。在减压条件下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(1.11g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37(t，J＝7.3Hz，3H)，1.39-1.45(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.7Hz，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.18(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.03-4.10(m，2H)，4.33(q，J＝7.3Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.30(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；358(M+H)+
【实施例2】 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
(1)1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐的制备 
【化33】 
Figure GPA00001137064100341
在实施例1-(3)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.11g)中，在室温下加入浓盐酸(7.0mL)，在80℃下搅拌2小时。在减压条件下浓缩反应混合物，得到淡茶色固体状的标题化合物(1.08g)。 
(2)1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H- 吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化34】 
在实施例2-(1)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(1.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(11mL)悬浊液中，在室温下加入1-羟基苯并三唑1水合物(0.539g)，搅拌5分钟。在反应混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.679g)，在室温下搅拌30分钟，加入氨水(25％、0.702g)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝20∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.504g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.87-2.06(m，3H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，5.60(br.s，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)，7.91(s，1H)，8.29(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；329(M+H)+
【实施例3】 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备 
【化35】 
在实施例2-(2)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.466g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，在冰冷条件下滴加亚硫酰氯(1.0mL)，在0℃下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，调节至pH8，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，用己烷∶二异丙基醚＝1∶1洗涤得到的晶体，得到无色固体状的标题化合物(0.253g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.46(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.88-2.06(m，3H)，2.11(q，J＝8.7Hz，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.93-3.03(m，1H)，3.12-3.23(m，1H)，4.02-4.11(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.95(s，1H)，8.18(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；311(M+H)+
【实施例4】 
1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
(1)(2S)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化36】 
Figure GPA00001137064100362
按照与实施例1-(2)同样的方法，用(S)-2-甲基吡咯烷代替(R) -2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
(2)1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐的制备 
【化37】 
Figure GPA00001137064100371
按照与实施例1-(3)和实施例2-(1)同样的方法，用实施例4-(1)得到的(2S)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
(3)1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化38】 
Figure GPA00001137064100372
按照与实施例2-(2)同样的方法，用实施例4-(2)得到的1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐代替1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)1.37-1.44(m，1H)1.57-1.72(m，2H)1.87-1.94(m，1H)1.95-2.03(m，1H)2.08-2.13(m，2H)2.16-2.22(m，1H)2.25-2.32(m，1H)2.94-3.00(m，1H)3.19-3.24(m，1H)4.02-4.08(m，2H)6.97(d，J＝8.7Hz，2H)7.56(d，J＝8.7Hz，2H)7.93(s，1H)8.30(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；329(M+H)+
【实施例5】 
1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲腈的制备 
【化39】 
按照与实施例3同样的方法，用实施例4-(3)得到的1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺代替1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.4Hz，3H)1.38-1.44(m，1H)1.59-1.82(m，2H)1.88-1.95(m，1H)1.96-2.04(m，2H)2.08-2.13(m，1H)2.16-2.23(m，1H)2.25-2.34(m，1H)2.93-3.01(m，1H)3.14-3.20(m，1H)4.04-4.09(m，2H)6.99(d，J＝9.2Hz，2H)7.54(d，J＝9.2Hz，2H)7.95(s，1H)8.18(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；311(M+H)+
【实施例6】 
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉的制备 
(1)4-(1H-吡唑-4-基羰基)吗啉的制备 
【化40】 
Figure GPA00001137064100382
将1H-吡唑-4-甲酸(1.05g)、1-{3-(二甲基氨基)丙基}-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.5g)、1-羟基苯并三唑水合物(1.6g)和吗啉(1.2g) 的氯仿(18mL)悬浊液，在室温下搅拌过夜。在减压条件下浓缩反应混合物，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝100∶0～95∶5)和硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)精制得到的残渣，用乙酸乙酯洗涤得到的无色固体，得到无色固体状的标题化合物(1.00g)。 
(2)4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉的制备 
【化41】 
Figure GPA00001137064100391
将实施例1-(2)得到的(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷(0.30g)、实施例6-(1)得到的4-(1H-吡唑-4-基羰基)吗啉(0.19g)、(rac-trans-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.049g)、碘化铜(0.017g)和碳酸铯(0.57g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)悬浊液，在120℃下搅拌1.5小时。将反应混合物放冷至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。在减压条件下浓缩有机层，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制得到的残渣，用异丙基醚洗涤得到的晶体，得到白色固体状的标题化合物(0.20g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.46(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.87-2.05(m，3H)，2.11(q，J＝8.7Hz，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.67-3.81(m，8H)，4.01-4.10(m，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.78(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；399(M+H)+
【实施例7】 
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉的制备 
【化42】 
Figure GPA00001137064100401
按照与实施例6-(2)同样的方法，用实施例4-(1)制备的(2S)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.46(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.87-2.05(m，3H)，2.11(q，J＝8.7Hz，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.67-3.81(m，8H)，4.01-4.10(m，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.78(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；399(M+H)+
【实施例8】 
4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉的制备 
【化43】 
Figure GPA00001137064100402
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.75-1.82(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)，2.49-2.56(m，4H)，2.59-2.67(m，2H)，3.67-3.81(m，8H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，7.77(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；385(M+H)+
【实施例9】 
4-({1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉的制备 
【化44】 
Figure GPA00001137064100411
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用哌啶代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.41-1.48(m，2H)，1.55-1.63(m，4H)，1.96-2.03(m，2H)，2.34-2.50(m，6H)，3.70-3.80(m，8H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；399(M+H)+
【实施例10】 
4-[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)羰基]吗啉的制备 
【化45】 
Figure GPA00001137064100412
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用2，2-二甲基哌啶代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.97(s，6H)，1.60-1.66(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，2.54(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)，3.68-3.80(m，8H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.78(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；413(M+H)+
【实施例11】 
N-叔丁基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
(1)N-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化46】 
Figure GPA00001137064100421
按照与实施例6-(1)同样的方法，用2-甲基丙烷-2-胺代替吗啉，得到标题化合物。 
(2)1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化47】 
Figure GPA00001137064100422
按照与实施例1-(2)同样的方法，用2-甲基吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
(3)N-叔丁基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化48】 
Figure GPA00001137064100431
按照与实施例1-(3)同样的方法，分别用实施例11-(2)得到的1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，用实施例11-(1)得到的N-叔丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.75-1.82(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，1.98-2.05(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.29-2.36(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.17-3.21(m，1H)，4.03-4.09(m，2H)，5.63(br.s.，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.21(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；385(M+H)+
【实施例12】 
N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化49】 
Figure GPA00001137064100432
按照与实施例11-(2)和实施例11-(3)同样的方法，用2，5-二甲基吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d，J＝6.0Hz，6H)，1.33-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，1.77-1.85(m，2H)，1.91-2.04(m，2H)，2.55-2.64(m，2H)，2.73-2.77(m，2H)，4.04(t，J＝6.2Hz，2H)，5.61(s，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.21(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；399(M+H)+
【实施例13】 
N-叔丁基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化50】 
Figure GPA00001137064100441
按照与实施例11-(2)和实施例11-(3)同样的方法，用吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.46(s，9H)，1.76-1.81(m，4H)，1.98-2.05(m，2H)，2.49-2.56(m，4H)，2.58-2.67(m，2H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，5.60(s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.81(s，1H)，8.20(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；371(M+H)+
【实施例14】 
N-叔丁基-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化51】 
Figure GPA00001137064100442
按照与实施例11-(2)和实施例11-(3)同样的方法，用二乙胺代替2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.55(q，J＝7.0Hz，4H)，2.59-2.63(m，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，5.60(s，1H)，6.97(d，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.20(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；373(M+H)+
【实施例15】 
N-(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
(1)1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐的制备 
【化52】 
Figure GPA00001137064100451
按照与实施例1-(3)和实施例2-(1)同样的方法，用实施例11-(2)得到的1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
(2)N-(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺 
【化53】 
Figure GPA00001137064100452
按照与实施例2-(2)同样的方法，分别用实施例15-(1)得到的1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐代 替1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐，用4-氟苯胺代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.40-2.35(m，9H)，2.97-3.03(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，6.99-7.02(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.48(s，1H)，7.56-7.62(m，2H)，8.00(s，1H)，8.37(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；423(M+H)+
【实施例16】 
N-(4-氟苯基)-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化54】 
Figure GPA00001137064100461
按照与实施例1-(2)、1-(3)、实施例2-(1)和实施例15-(2)同样的方法，用吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.77-1.83(m，4H)，2.00-2.07(m，2H)，2.52-2.58(m，4H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.06(t，J＝8.5H z，2H)，7.47(s，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.37(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；409(M+H)+
【实施例17】 
N-(4-甲基苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化55】 
Figure GPA00001137064100471
按照与实施例15-(2)同样的方法，用4-甲基苯胺代替4-氟苯胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.12(br.s.，3H)，1.46(br.s.，1H)，1.66-1.87(m，2H)，1.89-2.39(m，9H)，3.01(br.s.，1H)，3.21(br.s.，1H)，4.04-4.12(m，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.99(br.s.，1H)，8.36(s，1H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；419(M+H)+
【实施例18】 
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸4-氟苯甲基酰胺的制备 
【化56】 
Figure GPA00001137064100472
按照与实施例15-(2)同样的方法，用4-氟苯甲基胺代替4-氟苯胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(dddd，J＝12.5，10.4，8.7，6.0Hz，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，2.11(q，J＝9.2Hz，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，6.05-6.10(m，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.88(s，1H)，8.28(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；437(M+H)+
【实施例19】 
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸二甲基酰胺的制备 
【化57】 
Figure GPA00001137064100481
按照与实施例15-(2)同样的方法，用二甲胺代替4-氟苯胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.45(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.73-1.82(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.11(q，J＝8.7Hz，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.03-3.33(m，7H)，4.02-4.09(m，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.86(s，1H)，8.17(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；357(M+H)+
【实施例20】 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸二-(2-羟基乙基)-酰胺的制备 
【化58】 
Figure GPA00001137064100491
按照与实施例15-(2)同样的方法，用二乙醇胺代替4-氟苯胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，1.65-1.83(m，4H)，1.87-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝9.0Hz，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.26-2.36(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.70(br.s.，4H)，3.83-4.08(m，6H)，6.90-6.99(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.99(s，1H)，8.32(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；417(M+H)+
【实施例21】 
氮杂环丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)甲酮的制备 
【化59】 
Figure GPA00001137064100492
按照与实施例15-(2)同样的方法，用环丁基胺代替4-氟苯胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.45(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.73-1.81(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，2.10(q，J＝8.9Hz，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.36-2.43(m，2H)，2.94-3.01(m，1H)，3.17(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.17-4.24(m，2H)，4.41-4.48(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.85(s，1H)，8.22(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；369(M+H)+
【实施例22】 
4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑的制备 
【化60】 
Figure GPA00001137064100501
按照与实施例2-(2)同样的方法，用3，3-二氟吡咯烷代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.48(m，1H)，1.65-1.84(m，2H)，1.88-1.96(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.09-2.16(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.39-2.56(m，2H)，2.95-3.03(m，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.87-4.14(m，6H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，7.92(br.s.，1H)，8.26(br.s.，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；419(M+H)+
【实施例23】 
(4-氟苯基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮的制备 
(1)1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基甲基酰胺的制备 
【化61】 
Figure GPA00001137064100511
按照与实施例2-(2)同样的方法，用N，O-二甲基羟基胺代替氨水，得到标题化合物。 
(2)(4-氟苯基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮的制备 
【化62】 
Figure GPA00001137064100512
在实施例23-(1)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲氧基甲基酰胺(0.25g)的四氢呋喃(3mL)溶液中，在冰浴条件下滴加4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.0M 4.0mL)，在室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，在减压条件下浓缩，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～4∶1)和硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝95∶5)精制得到的残渣，得到淡蓝色固体状的标题化合物(0.11g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.47(m，1H)，1.64-1.84(m，2H)，1.90-1.96(m，1H)，1.99-2.06(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.24(s，1H)，2.34(s，1H)，2.97-3.03(m，1H)，3.17-3.23(m，1H)，4.04-4.10(m，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.61(d，J＝9.2Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.34(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；408(M+H)+
【实施例24】 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](苯基)甲酮的制备 
【化63】 
Figure GPA00001137064100521
按照与实施例23-(2)同样的方法，用苯基溴化镁代替4-氟苯基溴化镁，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.64-1.73(m，1H)，1.74-1.81(m，1H)，1.87-2.07(m，3H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，4.04-4.10(m，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.89(d，J＝6.9Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.35(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；390(M+H)+
【实施例25】 
(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备 
(1)(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲酮的制备 
【化64】 
Figure GPA00001137064100522
在4-碘吡唑(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在-10℃下滴加正丁基锂的己烷溶液(2.6M，4.8mL)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-10℃，加入吡啶甲酸乙酯(0.86g)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚萃取。用饱和食 盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.090g)。 
(2)(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备 
【化65】 
Figure GPA00001137064100531
按照与实施例1-(3)同样的方法，分别用实施例11-(2)得到的1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，用实施例25-(1)得到的(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基甲酮代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.63-1.72(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，1.97-2.05(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.16-3.20(m，1H)，4.04-4.10(m，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87-7.91(m，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.54(s，1H)，8.74-8.76(m，1H)，9.04(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；391(M+H)+
【实施例26】 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吡啶-4-基)甲酮的制备 
【化66】 
Figure GPA00001137064100532
按照与实施例25-(1)和实施例25-(2)同样的方法，分别用异烟酸乙酯代替吡啶甲酸乙酯，用实施例1-(2)得到的(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.44(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.73-1.81(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.96-2.05(m，2H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.17(td，J＝8.5，2.8Hz，1H)，4.04-4.10(m，2H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.67(d，J＝6.0Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.35(s，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，2H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；391(M+H)+
【实施例27】 
1-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮的制备 
【化67】 
Figure GPA00001137064100541
按照与实施例23-(2)同样的方法，用甲基碘化镁代替4-氟苯基溴化镁，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.74-1.81(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.48(s，3H)，2.95-3.00(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，4.03-4.09(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.28(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；328(M+H)+
【实施例28】 
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-硝基-1H-吡唑的制备 
【化68】 
Figure GPA00001137064100551
按照与实施例1-(3)同样的方法，用4-硝基-1H-吡唑代替1H-吡唑-4-甲酸乙酯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.36-1.47(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.87-1.95(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.91-3.03(m，1H)，3.12-3.23(m，1H)，4.02-4.13(m，2H)，6.96-7.07(m，2H)，7.53-7.63(m，2H)，8.23(s，1H)，8.51(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；331(M+H)+
【实施例29】 
4-氯-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基酰胺的制备 
(1)1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基胺的制备 
【化69】 
在实施例28得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4-硝基-1H-吡唑(0.67g)的甲醇(10mL)溶液中，加入10％钯碳(0.067g)，在氢气环境中在室温下搅拌4小时。硅藻土过滤反应 混合物，在减压条件下浓缩滤液，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到黄色固体状的标题化合物(0.258g)。 
(2)4-氯-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基酰胺的制备 
【化70】 
Figure GPA00001137064100561
在实施例29-(1)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基胺(0.256g)和吡啶(0.135g)的氯仿(2.6mL)溶液中，加入4-氯丁酰氯(0.132g)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩，得到淡黄色固体状的标题化合物(0.224g)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，1.54-1.67(m，1H)，1.82-2.21(m，6H)，2.30-2.52(m，3H)，2.97-3.13(m，2H)，3.33-3.45(m，2H)，3.52-3.72(m，3H)，4.00-4.16(m，2H)，7.02(d，J＝9.2Hz，2H)，7.54-7.74(m，3H)，8.42(s，1H)，10.19(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；405(M+H)+
【实施例30】 
1-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮的制备 
【化71】 
Figure GPA00001137064100562
在实施例29-(2)得到的4-氯-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基酰胺(0.224g)的四氢呋喃(2.0mL)悬浊液中，加入氢化钠(矿物油混合物、55％0.111g)，在室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝100∶1)精制得到的残渣，用二异丙基醚洗涤得到的晶体，得到淡黄色固体状的标题化合物(0.127g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.64-1.84(m，2H)，1.87-2.07(m，3H)，2.07-2.16(m，1H)，2.16-2.33(m，4H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，4.00-4.09(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.65(s，1H)，8.43(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；369(M+H)+
【实施例31】 
1-[1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]吡咯烷-2-酮的制备 
【化72】 
Figure GPA00001137064100571
按照与实施例28、实施例29-(1)、29-(2)和实施例30同样的方法，用实施例4-(1)得到的(2S)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.64-1.84(m，2H)，1.87-2.07(m，3H)，2.07-2.16(m，1H)，2.16-2.33(m，4H)，2.57(t，J＝8.0Hz，2H)，2.94-3.02(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.80(t，J＝7.3Hz，2H)，4.00-4.09(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.65(s，1H)，8.43(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；369(M+H)+
【实施例32】 
1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}吡咯烷-2-酮的制备 
【化73】 
Figure GPA00001137064100581
按照与实施例1-(2)、实施例28、实施例29-(1)、29-(2)和实施例30同样的方法，用吡咯烷代替2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.72-1.82(m，4H)，2.02(q，J＝6.9Hz，2H)，2.19-2.28(m，2H)，2.47-2.66(m，8H)，3.76-3.84(m，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，2H)，7.65(s，1H)，8.44(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；355(M+H)+
【实施例33】 
(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸2-氯乙酯的制备 
【化74】 
Figure GPA00001137064100591
按照与实施例29-(2)同样的方法，用氯甲酸2-氯乙酯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.91-2.38(m，7H)，2.49-3.51(m，4H)，3.67-3.97(m，4H)，4.02-4.16(m，2H)，4.36-4.51(m，3H)，6.70(s，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.51-7.61(m，3H)，8.09(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；407(M+H)+
【实施例34】 
3-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)-1，3-噁唑烷-2-酮的制备 
【化75】 
Figure GPA00001137064100592
按照与实施例30同样的方法，用实施例33得到的(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸2-氯乙酯代替4-氯-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基酰胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.45(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.87-2.05(m，3H)，2.11(q，J＝8.9Hz，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.97-4.08(m，4H)，4.52-4.57(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，7.54-7.57(m，2H)，7.59(s，1H)，8.18(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；371(M+H)+
【实施例35】 
5-氯戊酸(pentanoyl acid)(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)酰胺的制备 
【化76】 
Figure GPA00001137064100601
按照与实施例29-(2)同样的方法，用5-氯新戊酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.42(m，3H)，1.54-1.79(m，5H)，1.83-2.32(m，7H)，3.06(br.s.，2H)，3.24-3.48(m，2H)，3.54-3.68(m，3H)，4.04(br.s.，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60-7.74(m，3H)，8.39(s，1H)，10.09(s，1H) 
MS(ESI)(Positive)m/z；419(M+H)+
【实施例36】 
1-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)哌啶-2-酮的制备 
【化77】 
Figure GPA00001137064100602
按照与实施例30同样的方法，用实施例35得到的5-氯戊酸(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)酰胺代替4-氯-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]丁基酰胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.36-1.45(m，1H)，1.63-1.82(m，2H)，1.85-2.05(m，7H)，2.10(q，J＝8.9Hz，1H)，2.16-2.22(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.58(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94-3.01(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.72(t，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.08(m，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54-7.59(m，2H)，7.70(s，1H)，8.49(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；383(M+H)+
【实施例37】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酰胺的制备 
【化78】 
Figure GPA00001137064100611
按照与实施例29-(2)同样的方法，用乙酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.64-1.73(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.88-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.9Hz，1H)，2.15-2.24(m，4H)，2.26-2.33(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.18(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.01-4.09(m，2H)，6.96(d，J＝9.2Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.55(d，J＝2.3Hz，2H)，7.57(s，1H)，8.37(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；343(M+H)+
【实施例38】 
N-甲基-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酰胺的制备 
【化79】 
Figure GPA00001137064100621
在实施例37得到的N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酰胺(0.34g)的四氢呋喃(3.5mL)溶液中，加入氢化钠(矿物油混合物、55％0.048g)，在冰冷条件下滴加碘代甲烷(0.225g)，在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶1～乙酸乙酯)精制得到的残渣，用二异丙基醚洗涤得到的晶体，得到白色固体状的标题化合物(0.187g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，1.60-1.83(m，2H)，1.86-2.07(m，5H)，2.07-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.25-2.34(m，2H)，2.93-3.03(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.24(s，2H)，3.40(s，1H)，4.00-4.10(m，2H)，6.92-7.01(m，2H)，7.50-7.60(m，8/3H)，7.66(s，1/3H)，7.77(s，2/3H)，8.42(s，1/3H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；357(M+H)+
【实施例39】 
N-乙基-N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)乙酰胺的制备 
【化80】 
按照与实施例38同样的方法，用碘代乙烷代替碘代甲烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H·5/6)，1.24-1.32(m，1H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H·1/6)，1.38-1.46(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.89-2.34(m，8H)，2.30(s，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.19(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.69(q，J＝6.9Hz，2H·5/6)，3.78(q，J＝7.0Hz，2H·1/6)，4.03-4.11(m，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.54-7.65(m，3H)，7.77(s，1H·5/6)，8.41(s，1H·1/6) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；371(M+H)+
【实施例40】 
4-氰基-N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺的制备 
【化81】 
Figure GPA00001137064100632
按照与实施例29-(2)同样的方法，用4-氰基苯甲酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.89-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.7Hz，1H)，2.19-2.24(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.18(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，4.03-4.11(m，2H)，6.99(d，J＝9.2Hz，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)，8.55(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；430(M+H)+
【实施例41】 
4-甲氧基-N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺的制备 
【化82】 
Figure GPA00001137064100641
按照与实施例29-(2)同样的方法，用4-甲氧基苯甲酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.46(m，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.89-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.7Hz，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，3.19(td，J＝8.6，2.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.03-4.10(m，2H)，6.96-7.01(m，4H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.74(s，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，8.55(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；435(M+H)+
【实施例42】 
4-羟基-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺的制备 
【化83】 
Figure GPA00001137064100651
将实施例29-(1)得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基胺(0.191g)、4-羟基苯甲酸(0.097g)、1-羟基苯并三唑1水合物(0.107g)和3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.18g)的氯仿(6.4mL)悬浊液，在室温下搅拌4日。在减压条件下浓缩反应混合物，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿～氯仿∶甲醇＝10∶1)精制残渣，得到无色无定形的标题化合物(0.137g)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(d，J＝6.0Hz，3H)，1.24-1.32(m，1H)，1.58-1.70(m，2H)，1.80-1.95(m，3H)，2.04(q，J＝8.7Hz，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.08(td，J＝8.4，3.0Hz，1H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，8.53(s，1H)，10.14(br.s.，1H)，10.32(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；421(M+H)+
【实施例43】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺的制备 
【化84】 
Figure GPA00001137064100652
按照与实施例29-(2)同样的方法，用烟酰氯盐酸盐代替4-氯丁酰 氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，1.65-1.83(m，2H)，1.87-2.06(m，3H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.94-3.02(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，4.02-4.10(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.56-7.62(m，2H)，7.73(s，1H)，7.96(s，1H)，8.19-8.23(m，1H)，8.54(s，1H)，8.76-8.80(m，1H)，9.08-9.12(m，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；406(M+H)+
【实施例44】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-4-甲酰胺的制备 
【化85】 
Figure GPA00001137064100661
按照与实施例29-(2)同样的方法，用异烟酰氯盐酸盐代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.46(m，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.87-2.06(m，3H)，2.11(q，J＝8.7Hz，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.71(d，J＝4.6Hz，3H)，8.02(s，1H)，8.54(s，1H)，8.77-8.84(m，2H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；406(M+H)+
【实施例45】 
2-(4-羟基苯基)-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酰胺的制备 
【化86】 
Figure GPA00001137064100671
按照与实施例42同样的方法，用4-羟基苯基乙酸代替4-羟基苯甲酸，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.11(d，J＝6.0Hz，3H)，1.44(dddd，J＝17.0，4.0，2.5，2.2Hz，1H)，1.66-1.75(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.88-2.03(m，3H)，2.11-2.25(m，2H)，2.29-2.38(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.63(s，2H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，6.77-6.82(m，2H)，6.86-6.92(m，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.43-7.51(m，3H)，8.32(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；435(M+H)+
【实施例46】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺的制备 
【化87】 
Figure GPA00001137064100672
按照与实施例42同样的方法，用3-吡啶基乙酸代替4-羟基苯甲酸，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.63-1.82(m，2H)，1.86-2.05(m，3H)，2.10(q，J＝9.2Hz，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.72(s，2H)，3.99-4.08(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，7.30-7.41(m，2H)，7.49-7.57(m，3H)，7.72(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.53-8.61(m，2H)MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；420(M+H)+
【实施例47】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吡啶-4-基)乙酰胺的制备 
【化88】 
Figure GPA00001137064100681
按照与实施例42同样的方法，用4-吡啶基乙酸代替4-羟基苯甲酸，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.45(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，2.10(q，J＝8.7Hz，1H)，2.15-2.22(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.93-3.00(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.71(s，2H)，3.99-4.07(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.28(d，J＝6.0Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.50-7.55(m，3H)，8.36(s，1H)，8.59-8.62(m，2H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；420(M+H)+
【实施例48】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲磺酰胺的制备 
【化89】 
Figure GPA00001137064100691
按照与实施例29-(2)同样的方法，用甲磺酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.64-1.83(m，2H)，1.87-2.06(m，3H)，2.07-2.34(m，3H)，2.95-3.02(m，4H)，3.14-3.21(m，1H)，4.02-4.08(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.59-7.61(m，1H)，7.92-7.94(m，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；379(M+H)+
【实施例49】 
N-甲基-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲磺酰胺的制备 
【化90】 
Figure GPA00001137064100692
按照与实施例38同样的方法，用实施例48得到的N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲磺酰胺代替N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酰胺，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.08(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.45(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.87-2.03(m，3H)，2.11(q，J＝9.0Hz，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.83(s，3H)，2.94-3.01(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.30(s，3H)，4.01-4.09(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.65(s，1H)，7.91(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；393(M+H)+
【实施例50】 
4-氰基-N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺的制备 
【化91】 
Figure GPA00001137064100701
按照与实施例29-(2)同样的方法，用4-氰基苯磺酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.17(d，J＝6.0Hz，3H)，1.49-1.57(m，1H)，1.73-1.81(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.12(m，3H)，2.31-2.41(m，2H)，2.50-2.58(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.31(td，J＝8.9，3.2Hz，1H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，5.55(br.s.，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.43(d，J＝9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.7H z.2H)，7.76(s，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；466(M+H)+
【实施例51】 
N-[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-磺酰胺的制备 
【化92】 
Figure GPA00001137064100711
按照与实施例29-(2)同样的方法，用吡啶-3-磺酰氯代替4-氯丁酰氯，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.40-1.48(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，1.76-1.85(m，1H)，1.89-2.06(m，3H)，2.16(q，J＝8.7Hz，1H)，2.20-2.27(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.99(dd，J＝8.3，4.1Hz，1H)，3.17-3.23(m，1H)，3.99-4.06(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)，7.32(s，1H)，7.41(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.80(s，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.76-8.79(m，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；442(M+H)+
【实施例52】 
1-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备 
【化93】 
Figure GPA00001137064100712
将按照与实施例29-(1)同样的方法得到的1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基胺(0.186g)和琥珀酸酐(0.074g)的甲苯(12mL)溶液，在加热回流条件下搅拌4小时。用冰浴冷却反应混合物，过滤收集析出的晶体，用甲苯洗涤，得到无色粉末状的N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)琥珀酰 胺酸(0.191g)。将得到的N-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)琥珀酰胺酸(0.108g)的乙酸酐(5.4mL)悬浊液在加热回流条件下搅拌30分钟。将反应混合物放冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机层，在减压条件下浓缩，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，用二异丙基醚洗涤得到的固体，得到无色粉末状的标题化合物(0.044g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.88-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.7Hz，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.89(s，4H)，2.95-3.03(m，1H)，3.18(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，4.03-4.10(m，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，8.32(s，1H)，8.53(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；383(M+H)+
【实施例53】 
(2，6-二甲基吗啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮的制备 
【化94】 
Figure GPA00001137064100721
按照与实施例2-(2)同样的方法，用顺-2，6-二甲基吗啉代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.22(br.s.，6H)，1.38-1.46(m，1H)，1.63-1.84(m，3H)，1.87-2.06(m，3H)，2.12(q，J＝8.9Hz，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.55(br.s.，1H)，2.81-3.05(m，2H)，3.18(td，J＝8.7，2.8Hz，1H)，3.62(br.s.，2H)，4.00-4.11(m，2H)，4.53(br.s.，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；427(M+H)+
【实施例54】 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮的制备 
【化95】 
Figure GPA00001137064100731
按照与实施例2-(2)同样的方法，用高吗啉代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.73-1.83(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.96-2.06(m，4H)，2.07-2.15(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.76-3.89(m，8H)，4.02-4.09(m，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75-7.86(m，1H)，8.13-8.21(m，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；413(M+H)+
【实施例55】 
(4-甲基哌嗪-1-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮的制备 
【化96】 
按照与实施例2-(2)同样的方法，用4-甲基哌嗪代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.48(m，1H)，1.62-2.07(m，5H)，2.08-2.16(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.26-2.37(m，4H)，2.46(br.s.，4H)，2.95-3.03(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.78(br.s.，4H)，4.02-4.11(m，2H)，6.98(d，J＝9.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.13(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；412(M+H)+
【实施例56】 
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吡咯烷-1-基)甲酮的制备 
【化97】 
Figure GPA00001137064100742
按照与实施例2-(2)同样的方法，用吡咯烷代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.64-2.07(m，9H)，2.09-2.15(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.26-2.34(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，6.96-7.01(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.96(s，1H)，8.28(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；383(M+H)+
【实施例57】 
(1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化98】 
Figure GPA00001137064100751
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用3-甲基吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.31-1.40(m，1H)，1.97-2.07(m，4H)，2.22-2.31(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.69-2.76(m，1H)，2.83-2.89(m，1H)，3.71-3.81(m，8H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，6.95-7.01(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；399(M+H)+
【实施例58】 
(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化99】 
Figure GPA00001137064100761
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用2-乙基吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.16-1.29(m，1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.67-1.82(m，3H)，1.87-1.95(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.08-2.14(m，1H)，2.13-2.19(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，2.90-3.07(m，1H)，3.11-3.26(m，1H)，3.68-3.85(m，8H)，3.93-4.13(m，2H)，6.93-7.05(m，2H)，7.49-7.61(m，2H)，7.78(s，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；413(M+H)+
【实施例59】 
(1-{4-[3-(2，2-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化100】 
Figure GPA00001137064100762
按照与实施例1-(2)和实施例6-(2)同样的方法，用2，2-二氟吡咯烷代替(R)-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.94-2.03(m，2H)，2.23-2.34(m，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.76(t，J＝7.1Hz，2H)，2.93(t，J＝13.3Hz，2H)，3.68-3.83(m，8H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，6.94-7.02(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.79(s，1H)，8.15(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；421(M+H)+
【实施例60】 
[1-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
(1)1-(2-氯乙氧基)-4-碘苯的制备 
【化101】 
Figure GPA00001137064100771
在4-碘苯酚(1.0g)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸铯(3.0g)、1-溴-2-氯乙烷(0.8g)，升温至100℃，搅拌4小时。追加1-溴-2-氯乙烷(1.0g)，在100℃下搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝11∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(0.87g、68％)。 
(2)(2R)-1-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化102】 
在(2R)-2-甲基吡咯烷(0.60g)和碳酸铯(1.2g)的乙腈(3mL)悬浊液中，加入实施例60-(1)得到的1-(2-氯乙氧基)-4-碘苯(0.87g)，升温至100℃，搅拌9小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(0.80g、78％)。 
(3)[1-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化103】 
Figure GPA00001137064100781
按照与实施例6同样的方法，用实施例60-(2)得到的(2R)-1-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41-1.51(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，2.39-2.46(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，3.18-3.30(m，2H)，3.70-3.81(m，8H)，4.09-4.19(m，2H)，6.97-7.03(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，7.79(s，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；385(M+H)+
【实施例61】 
[1-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
(1)1-(4-氯丁氧基)-4-碘苯的制备 
【化104】 
Figure GPA00001137064100782
在4-碘苯酚(1.0g)的乙腈(10mL)溶液中，加入碳酸铯(3.0g)、1-氯-4-碘丁烷(1.2g)，升温至100℃，搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3～1∶1)精制得到的残渣，得 到褐色油状的标题化合物(1.4g、99％)。 
(2)(2R)-1-[4-(4-碘苯氧基)丁基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化105】 
Figure GPA00001137064100791
在(2R)-2-甲基吡咯烷(0.8g)和碳酸铯(1.7g)的乙腈(5mL)悬浊液中，加入实施例61-(1)得到的1-(4-氯丁氧基)-4-碘苯(1.4g)，升温至100℃，搅拌9小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(1.4g、89％)。 
(3)[1-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化106】 
Figure GPA00001137064100792
按照与实施例6同样的方法，用实施例61-(2)得到的(2R)-1-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-2-甲基吡咯烷(0.8g)代替(2R)-1-[3-(4-碘苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.38-1.47(m，1H)，1.63-1.96(m，7H)，2.03-2.12(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.71-3.81(m，8H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，6.94-7.01(m，2H)，7.53-7.59(m，2H)，7.79(s，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；413(M+H)+
【实施例62】 
[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
(1)(2R)-1-(3-氯丙基)-2-甲基吡咯烷的制备 
【化107】 
Figure GPA00001137064100801
在(R)-2-甲基吡咯烷(18.0g)和1-溴-3-氯丙烷(100.0g)的丙酮(360mL)溶液中，在冰浴条件下滴加氢氧化钠水溶液(5M 50mL)，升温至80℃，搅拌4小时。用乙醚萃取反应混合物，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下浓缩。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)和硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝9∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(17.8g、52％)。 
(2)(2R)-1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷的制备 
【化108】 
Figure GPA00001137064100802
在4-溴-2-氟苯酚(0.57g)和碳酸铯(1.6g)的乙腈(2.5mL)悬浊液中，加入实施例62-(1)得到的(2R)-1-(3-氯丙基)-2-甲基吡咯烷(0.40g)，升温至100℃，搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～3∶1)精制得到的残渣，得到黄色油状的标题化合物(0.73g、94％)。 
(3)[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化109】 
Figure GPA00001137064100811
在实施例62-(2)得到的(2R)-1-[3-(4-溴-2-氟苯氧基)丙基]-2-甲基吡咯烷(0.72g)和吗啉-4-基(1H-吡唑-4-基)甲酮(0.45g)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入碳酸铯(1.6g)和碘化铜(0.1g)、(1R，2R)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.36mL)，升温至130℃，搅拌6小时。将反应混合物放冷至室温，过滤不溶物，在减压条件下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝11∶1～3∶1)和NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝10∶0～100∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.34g，36％)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.87-1.96(m，1H)，1.99-2.08(m，2H)，2.08-2.16(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.70-3.81(m，8H)，4.10-4.21(m，2H)，7.02-7.09(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，8.14(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；417(M+H)+
【实施例63】 
[1-(2-甲基-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化110】 
按照与实施例62同样的方法，用4-溴-3-甲基苯酚代替4-溴-2-氟苯酚，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.10(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.48(m，1H)，1.67-1.74(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.09-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20-2.25(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.15-3.22(m，1H)，3.72-3.82(m，8H)，4.02-4.10(m，2H)，6.80(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.86(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；413(M+H)+
【实施例64】 
[1-(3-溴-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮的制备 
【化111】 
在实施例6得到的4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉(0.500g)的乙酸(8.0m1)溶液中，滴加溴(0.200g)，在室温下搅拌过夜。在反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，在减压条件下浓缩，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。在减压条件下浓缩有机层，用NH型硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.175g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.02-2.37(m，12H)，3.01-3.23(m，2H)，3.71-3.79(m，8H)，4.10-4.17(m，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.89(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；477(M+H)+
【实施例65】 
(2-羟基吗啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮的制备 
【化112】 
Figure GPA00001137064100831
在实施例20得到的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸二-(2-羟基乙基)-酰胺(1.0g)的氯仿(8mL)溶液中，加入Dess-Martin试剂(1.1g)，在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝4∶1)精制，再用制备TLC(1mm厚、展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到无色无定形的标题化合物(0.022g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.13(d，J＝6.0Hz，3H)，1.40-2.49(m，10H)，2.97-3.07(m，1H)，3.23(br.s，1H)，3.49-4.20(m，7H)，5.07(t，J＝3.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(br.s，1H)，8.19(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；415(M+H)+
【实施例66】 
N-(2-羟基乙基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化113】 
Figure GPA00001137064100832
将实施例2-(1)制备的1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸盐酸盐(1.00g)、2-氨基乙醇(0.400g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.580g)、1-羟基苯并三唑1水合物(0.460g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌4天。在减压条件下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯仿∶甲醇＝18∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.920g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-1.47(m，1H)，2.21(s，8H)，2.93-3.25(m，2H)，3.56-3.64(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，4.00-4.09(m，2H)，6.34-6.41(m，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.28(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；373(M+H)+
【实施例67】 
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的制备 
(1)N-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基}-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化114】 
Figure GPA00001137064100841
将实施例66制备的N-(2-羟基乙基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.500g)、叔丁基氯二甲基硅烷(0.303g)、咪唑(0.273g)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色固体状的标题化合物(0.550g)。 
(2)N-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的制备 
【化115】 
Figure GPA00001137064100851
在实施例67-(1)制备的N-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基}-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.700g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入氢化钠(矿物油混合物、55％0.058g)，在室温下搅拌20分钟。在反应混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯(0.281g)，搅拌30分钟。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，在减压条件下浓缩。用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(0.220g)。 
(3)N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯的制备 
【化116】 
在实施例67-(2)制备的N-{2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(0.220g)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中，加入氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.0M 0.37ml)，在室温下搅拌30分钟。在减压条件下浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱法(展开溶剂∶氯 仿∶甲醇＝18∶1)精制得到的残渣，得到无色油状的标题化合物(0.180g)。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.09(d，J＝6.0Hz，3H)，1.37-2.38(m，22H)，2.92-4.26(m，6H)，6.94-7.20(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.49-7.60(m，1H)，7.71-8.42(m，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；487(M+H)+
【实施例68】 
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸的制备 
【化117】 
Figure GPA00001137064100861
在实施例67-(3)制备的N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁酯(0.218g)的1，4-二氧六环(4.0ml)溶液中，加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M 4.0ml)，在室温下搅拌1小时。在减压条件下浓缩反应混合物，用十八烷基甲硅烷基(ODS)柱色谱法(展开溶剂∶乙腈∶水＝95∶5)精制得到的残渣，得到无色无定形的标题化合物(0.075g)。 
1H NMR(600MHz，METHANOL-d3)δppm 1.37-1.50(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.91-2.34(m，5H)，3.12-3.24(m，1H)，3.43-3.61(m，3H)，3.65-3.83(m，5H)，4.12(br.s.，4H)，7.03(s，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.88-8.04(m，1H)，8.30-8.54(m，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；431(M+H)+
【实施例69】 
N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备 
【化118】 
Figure GPA00001137064100871
按照与实施例2-(2)同样的方法，用2-(2-氨基乙氧基)乙醇代替氨水，得到标题化合物。 
1H NMR(600MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.03-1.13(m，3H)，1.37-2.34(m，9H)，2.94-3.01(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.61-3.70(m，6H)，3.76-3.81(m，2H)，4.01-4.09(m，2H)，6.39-6.44(m，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.27(s，1H) 
MS(ESI/APCI Dual)(Positive)m/z；417(M+H)+
【实施例70】 
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉1盐酸盐的制备 
【化119】 
Figure GPA00001137064100872
在实施例6-(2)得到的4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉(2.62g)的乙酸乙酯(18mL)溶液中，加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M 2.46mL)，在室温下搅拌30分钟。过滤收集析出的晶体，得到粗晶体(2.9g)。将得到的粗晶体的乙醇(9mL)悬浊液加热回流，制成溶液，过滤，在滤液中加入乙醇(6mL)，在放冷至室温的同时搅拌30分钟。再将混合物在冰浴条件下搅拌1.5小时，过滤收集析出的晶体，干燥，得到无色粉末状的标题化合物(2.67g)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.43(m，3H)，1.54-2.24(m，6H)，2.99-3.23(m，2H)，3.33-3.52(m，2H)，3.47-3.89(m，9H)，4.02-4.19(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，7.73-7.82(m，2H)，7.90(s，1H)，8.69(s，1H)IR(KBr，cm-1)750，827，944，996，1048，1119，1251，1439，1518，1552，1602，2453，2552，2865 
C22H30N4O3x 1HCl的元素分析 
计算值：C 60.75％H 7.18％N 12.88％ 
测得值：C 60.55％H 7.12％N 12.81％ 
熔点：203.0℃ 
热重量分析：直至熔点(203.0℃)无变化 
【实施例71】 
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉1盐酸盐2水合物的制备 
【化120】 
将实施例70得到的4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉1盐酸盐装入湿度调节至93％的干燥器中，保存2天，得到无色粉末状的标题化合物。 
热重量分析：在51℃附近减少7.32％(相当于2H2O) 
【实施例72】 
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉1氢溴酸盐的制备 
【化121】 
在实施例6-(2)得到的4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉(1.0g)的乙醇(5mL)溶液中加入氢溴酸的乙醇溶液(1.5M 2.0mL)，在室温下搅拌3小时。在减压条件下浓缩反应混合物，加入乙醇∶甲醇＝95∶5溶液(10mL)，制成溶液，在用冰浴冷却的同时搅拌3小时。过滤收集析出的固体，干燥，得到无色粉末状的标题化合物(1.1g)。 
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.43(m，3H)，1.54-1.67(m，1H)，1.84-2.28(m，5H)，3.08-3.18(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.57-3.73(m，9H)，4.09-4.16(m，2H)，7.09(d，J＝9.2Hz，2H)，7.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.91-7.96(m，1H)，8.72(s，1H)，9.25(br.s.，1H) 
IR(KBr，cm-1)751，828，944，996，1047，1119，1251，1438，1519，1552，1604，2519，2603，2866 
C22H30N4O3x 1HBr的元素分析 
计算值：C 55.12％H 6.52％N 11.69％ 
测得值：C 54.99％H 6.44％N 11.67％ 
熔点：202.0℃ 
试验例1：H3受体结合试验 
使人H3受体表达CHO-K1细胞的膜标准品(Euroscreen公司，ES-392-M，蛋白质15μg/200μl)、R(-)-α-甲基[3H]组胺(Amersham公司，TRK-1017，比活性1.74TBq/mmol，2nM)和试验药物在室温下反应1小时。反应结束后，通过用0.3％聚乙烯亚胺处理的玻璃滤器(GF/C)抽滤反应混合物，用含有5mM EDTA的50mM Tris-HCl洗涤液(pH7.4)洗涤玻璃滤器5次。洗涤后，干燥玻璃滤器，加入闪烁体，用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。 
以10μMR(-)-α-甲基组胺存在下实施反应时的R(-)-α-甲基[3H]组胺结合量作为非特异性结合度，以总R(-)-α-甲基[3H]组胺结合度与非特异性结合度的差作为特异性R(-)-α-甲基[3H]组胺结合度。使一定浓度(2nM)的R(-)-α-甲基[3H]组胺在上述条件下与各种浓度的各试验药物反应，得到抑制曲线。由抑制曲线求得R(-)-α-甲基[3H]组胺的结合50％被抑制的试验药物浓度(IC50)。实施例化合物的IC50值如表1所示。 
【表1-1】 
  实施例   IC60(nM)
  1   24.0
  2   6.5
  3   4.6
  4   33.0
  5   10.8
  6   4.9
  7   12.5
  8   24.2
  9   8.5
  10   49.4
  11   1.8
  12   19.3
  13   6.1
  14   13.5
  15   1.8
  16   5.9
  17   3.9
  18   3.0
  19   5.1
  20   6.9
  21   5.7
  22   2.7
  23   2.2
  24   3.3
  25   3.5
  26   2.6
  27   1.6
  28   3.1
  29   N.T.
  30   3.3
  31   5.1
  32   8.3
  33   N.T.
  34   2.1
  35   N.T.
[0965] 【表1-2】 
  实施例   IC50(nM)
  36   4.0
  37   2.1
  38   0.9
  39   3.5
  40   4.4
  41   2.1
  42   1.7
  43   1.0
  44   0.8
  45   1.1
  46   1.4
  47   1.5
  48   4.1
  49   3.1
  50   31.9
  51   13.7
  52   6.0
  53   6.1
  54   4.1
  55   5.2
  56   2.8
  57   50.7
  58   8.7
  59   1181
  60   1560
  61   39.2
  62   8.7
  63   20.7
  64   10.0
  65   5.9
  66   N.T.
  67   N.T.
  68   74.8
  69   4.6
N.T.是指“未进行试验” 
试验例2：[35S]GTP-γ-S结合试验 
使与试验例1使用的相同的人H3受体膜标准品(蛋白质7.5μg/100μl)、30μM GDP、100μM R(-)-α-甲基组胺和试验化合物在室温下反应30分钟。反应结束后，再添加[35S]GTP-γ-S(0.2nM)，接着反应30分钟。反应结束后，通过玻璃滤器(GF/C)抽滤反应混合物，用含有100mM氯化钠、1mM氯化镁的20mM HEPES洗涤液(pH7.4)洗涤玻璃滤器3次。洗涤后，干燥玻璃滤器，加入闪烁体，用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。 
以不存在R(-)-α-甲基组胺的条件下实施反应时的[35S]GTP-γ-S结合量作为非特异性结合，以与R(-)-α-甲基组胺存在下得到的总结合的差作为特异性[35S]GTP-γ-S结合度。使一定浓度的[35S]GTP-γ-S(0.2nM)和R(-)-α-甲基组胺(100μM)在上述条件下与各种浓度的各试验药物反应，得到抑制曲线。由抑制曲线求得[35S]GTP-γ-S结合50％被抑制的试验药物浓度(IC50)。结果，实施例6的化合物的IC50值为3.1nM，实施例30的化合物的IC50值为1.7nM。 
试验例3：[3H]二丙诺啡(diprenorphine)结合试验 
对μ受体的亲和性通过[3H]二丙诺啡结合试验进行评价，在Cerep公司实施。μ受体标准品使用人重组μ受体。将人重组μ受体与[3H]二丙诺啡(0.4nM)在22℃下温育120分钟。以在1μM纳曲酮(naltrexone)存在下实施反应时的[3H]二丙诺啡结合量作为非特异性结合度，以总[3H]二丙诺啡结合度与非特异性结合度的差作为特异性[3H]二丙诺啡结合度。 
试验例4：[3H]DADLE结合试验 
对δ受体的亲和性通过[3H]DADLE结合试验进行评价，在Cerep公司实施。δ受体标准品使用人重组δ受体。将人重组δ受体与[3H]DADLE(0.5nM)在22℃下温育120分钟。以10μM纳曲酮存在下实施反应时的[3H]DADLE结合量作为非特异性结合度，以总[3H]DADLE结合度与非特异性结合度的差作为特异性[3H]DADLE结合度。 
试验例5：[3H](+)喷他佐辛(pentazocine)结合试验 
对σ1受体的亲和性通过[3H](+)喷他佐辛结合试验进行评价，在Cerep公司实施。σ1受体标准品使用Jurkat cells膜。将Jurkat cell膜与[3H](+)喷他佐辛(8nM)在22℃下温育120分钟。以10μM氟哌啶醇(haloperidol)存在下实施反应时的[3H](+)喷他佐辛结合量作为非特异性结合度，以总[3H](+)喷他佐辛结合度与非特异性结合度的差作为特异性[3H](+)喷他佐辛结合度。 
试验例6：[3H]U69593结合试验 
对κ受体的亲和性通过[3H]U69593结合试验进行评价，在Cerep公司实施。κ受体标准品使用大鼠重组κ受体。将大鼠重组κ受体与[3H]U69593(1nM)在22℃下温育60分钟。以10μM纳络酮(naloxone)存在下实施反应时的[3H]U69593结合量作为非特异性结合度，以总[3H]U69593结合度与非特异性结合度的差作为特异性[3H]U69593结合度。 
试验例3～6中实施例70的化合物的10μM浓度下各配体结合的抑制率如表2所示。 
【表2】 
表2阿片受体结合试验 
  受体  ％抑制 (10μM)
  μ   3
  δ   -1
  σ1   28
  κ   17
另外，试验例5中实施例54和55的化合物的10μM浓度下配体结合的抑制率分别为39％和3％。 
试验例7：人肝代谢稳定性试验 
使用人肝微粒体(Xenotech，H0630)，计算体外(in vitro)代谢半衰期。反应溶液(300μL)的组成是在含有终浓度2.4mM MgCl2、1.5mM葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate，G-6-P)、0.18U/mL葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-P DH)、69mM KCl、0.16mMβ-烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐氧化型(β-nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，oxidized form，NADP)和1mg微粒体蛋白(microsomal protein)/mL的250mM Na-K-phosphate缓冲液，pH7.4中含有1μM评价化合物。反应是在37℃下温育5分钟后，通过加入NADP溶液开始进行反应。温育时间为0、10、20、30、45和60分钟。反应通过加入与反应溶液等量的CH3CN∶CH3OH(1/1)溶液终止。反应终止后的样品在3639xg、4℃下离心10分钟，用LC/MS测定得到的上清液。用观察到直线性的时间由斜率计算出代谢半衰期。结果，实施例6的化合物的代谢半衰期为180分钟以上。 
试验例8：社会性认知试验 
实验使用Sprague-Dawley系大鼠(雄性)，按照过去报道的方法进行(Shimazaki等，European Journal of Pharmacology，575，94-97，2007)。将成年大鼠(9周龄)装入试验笼中，驯化30分钟。30分钟后，将幼年大鼠(4周龄)装入已装有成年大鼠的试验笼中，放置5分钟。测定5分钟内成年大鼠对幼年大鼠进行社会性行为(嗅(sniffing)、理毛(grooming)、跟随(following))的时间(第1次探索时间)。然后，将大鼠从试验笼中取出，放回到饲养笼(home cage)。85分钟后，将成年大鼠装入试验笼中，驯化30分钟。与第1次探索同样，将幼年大鼠装入试验笼中，测定5分钟内成年大鼠对幼年大鼠进行社会性行为(嗅(sniffing)、理毛(grooming)、跟随(following))的时间(第2次探索时间)。社会性认知用第2次探索时间/第1次探索时间表示。被测物质(实施例70的化合物)在第1次社会性行为之后立即口服给予。结果如表3所示。 
【表3】 
n＝18、显著性差异通过t检验测定 
被测物质给药组与溶剂给予组相比，第2次探索时间/第1次探索时间显著减少，显示具有认知功能增强作用。 
试验例9：大鼠分布试验 
使用SD大鼠，单次口服给予实施例70的化合物3mg/kg(游离体，2.75mg/kg)，确认给药1、2、4、8、24小时后在血浆·脑·肝脏·肾脏·脾脏·肺·心脏·肌肉·脂肪·精巢·骨髓·肾上腺的组织分布。使用高效液相色谱/串联质量分析仪(LC-MS/MS)进行定量。结果显示实施例70的化合物的游离体(实施例6的化合物)的未变化体和主代谢物在任何脏器中均迅速消失。 
试验例10：细胞毒性试验 
接种来源于中国仓鼠肺成纤维细胞的CHL/IU细胞(DS PharmaBiomedical Co.，Ltd.，Japan)，第二天交换成含有各种浓度的试验化合物的培养基(MEM+2mM L-Glutamine+10％CS(均购自Invitrogen))，再培养48小时后，用细胞计数试剂盒-8(Cell counting kit-8)((株)同仁化学研究所)求出细胞生存率，得到以横轴作为试验化合物浓度，以纵轴作为细胞生存率的曲线。由该曲线求出细胞生存率达到50％的试验化合物浓度，结果实施例56、62和70的化合物分别为275、441和＞640μmol/L。 
工业实用性 
本发明可以提供对组胺H3受体具有强效的结合抑制作用，对组胺H3受体引起的障碍，例如认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷·多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症或过敏性鼻炎等疾病的预防或治疗有用的药品，认为会对医药产业的发展做出巨大贡献。 

Claims (12)

1.式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，
【化1】
式(1)中，
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基，
或者，R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环，该饱和杂环基团也可以被卤素或C1～C6烷基取代，
n表示0～2的整数，
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基，
R表示式(I)～(VIII)
【化2】
Figure FSB00000909452100012
式(I)～(VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-O-或-NR11-，
p表示0～3的整数，
q表示0～1的整数，
r和s相同或不同，表示0～2的整数，
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基，其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代，
R4和R5相同或不同，表示氢原子；C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、羟基、羟基C1～C6烷氧基、C2～C7烷氧基羰基或羧基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或者式-(CH2)m-Ar1，式中，Ar1表示芳基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，m表示0～2的整数，
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基，其中，Z2为-CH2-时，其氢原子也可以被R6取代，
R7表示氢原子或C1～C6烷基，
R8表示：C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C1～C6烷氧基，该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或式-(CH2)1-Ar2，式中，Ar2表示芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，l表示0～2的整数，
G表示-CO-或-SO2-，
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环或芳基，该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
R11表示氢或C1～C6烷基。
2.式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，
【化3】
Figure FSB00000909452100031
式(1)中，
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基，
或者，R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环，该饱和杂环基团也可以被卤素或C1～C6烷基取代，
n表示0～2的整数，
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基，
R表示式(I)～(VIII)
【化4】
Figure FSB00000909452100032
式(I)～(VIII)中，Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-、-O-或-NH-，
p表示0～3的整数，
q表示0～1的整数，
r和s相同或不同，表示0～2的整数，
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基，其中，Z1为-CH2-或-NH-时，这些基团的氢原子分别可以被R3取代，
R4和R5相同或不同，表示氢原子；C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或者式-(CH2)m-Ar1，式中，Ar1表示芳基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，m表示0～2的整数，
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基，其中，Z2为-CH2-或-NH-时，这些基团的氢原子分别可以被R6取代，但Z2为-NH-时，R6为卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基，
R7表示氢原子或C1～C6烷基，
R8表示C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C1～C6烷氧基，该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或者式-(CH2)1-Ar2，式中，Ar2表示芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
l表示0～2的整数，
G表示-CO-或-SO2-，
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环或芳基，该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代。
3.式(1)表示的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，
【化5】
Figure FSB00000909452100041
式(1)中，
R1和R2相同或不同，表示C1～C6烷基或C3～C8环状烷基，
或者R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的4～7元饱和杂环，该饱和杂环基也可以被卤素或C1～C6烷基取代，
n表示0～2的整数，
T表示氢原子、卤素或C1～C6烷基，
R表示式(I)～(VIII)
【化6】
式中、Z1和Z2相同或不同，表示-CH2-或氧原子，
p表示0～2的整数，
q表示0～1的整数，
r和s相同或不同，表示0～2的整数，
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基，
R4和R5相同或不同，表示氢原子；C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代，所述C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或者式-(CH2)m-Ar1，式中，Ar1表示芳基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，m表示0～2的整数，
R6表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基，
R7表示氢原子或C1～C6烷基，
R8表示C1～C6烷基，该C1～C6烷基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C3～C8环状烷基，该C3～C8环状烷基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；C1～C6烷氧基，该C1～C6烷氧基也可以被卤素、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基或羟基取代；或者式-(CH2)1-Ar2，式中，Ar2表示芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
l表示0～2的整数，
G表示-CO-或-SO2-，
R9表示C1～C6烷基、C3～C8环状烷基、C1～C6烷氧基、芳基或吡啶基，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该吡啶基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，
R10表示C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、C2～C12二烷基氨基、4～7元饱和杂环或芳基，该饱和杂环也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代，该芳基也可以被卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氰基取代。
4.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，
上述式(1)中，
n为1，
R1和R2形成与相邻的氮原子连在一起相互结合的5～6元饱和杂环，该饱和杂环基也可以被C1～C6烷基取代。
5.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(I)。
6.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(II)。
7.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，上述式(1)中，R为式(III)。
8.如权利要求1所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其用下式表示，
【化7】
Figure FSB00000909452100071
式中，Z1表示-CH2-或-O-，
p表示0～3的整数，
r表示0～2的整数，
T表示氢原子或卤素，
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基，其中，Z1为-CH2-时，其氢原子也可以被R3取代，
RA表示C1～C6烷基。
9.如权利要求1所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其用下式表示，
【化8】
Figure FSB00000909452100072
式中，Z1表示-O-或-NR11-，R11表示氢或C1～C6烷基，
p表示0～3的整数，
r表示0～2的整数，
R3表示卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基或氧代基。
10.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其选自
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉、
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}吗啉、
4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉、
4-({1-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}羰基)吗啉、
4-[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)羰基]吗啉、
氮杂环丁烷-1-基-(1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)甲酮、
4-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑、
[(cis)-2，6-二甲基吗啉-4-基][1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮、
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)甲酮、
(4-甲基哌嗪-1-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮、
[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吡咯烷-1-基)甲酮、
(1-{4-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮、
(1-{4-[3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮、
(1-{4-[3-(2，2-二氟吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-基)(吗啉-4-基)甲酮、
[1-(4-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、
[1-(4-{4-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丁氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、
[1-(3-氟-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、
[1-(2-甲基-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、
[1-(3-溴-4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基](吗啉-4-基)甲酮、
(2-羟基吗啉-4-基)[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]甲酮。
11.如权利要求1～3中任一项所述的苯基吡唑衍生物、或其可药用盐，其选自
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
1-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-1-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-叔丁基-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酰胺、
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸-4-氟苯甲基酰胺、
1-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-吡唑-4-甲酸二甲基酰胺、
1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸二-(2-羟基乙基)-酰胺、
N-(2-羟基乙基)-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺、
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸叔丁基酯、
N-(2-羟基乙基)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}甘氨酸、
N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
12.认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷·多动症、精神分裂症、癫痫、中枢性痉挛、摄食障碍、肥胖、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、发作性睡眠、睡眠呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、抑郁症或过敏性鼻炎的预防剂或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～11中任一项所述的苯基吡唑衍生物或其可药用盐作为有效成分。
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