FI109534B - Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109534B
FI109534B FI931458A FI931458A FI109534B FI 109534 B FI109534 B FI 109534B FI 931458 A FI931458 A FI 931458A FI 931458 A FI931458 A FI 931458A FI 109534 B FI109534 B FI 109534B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyridyl
pyrimidinamine
formula
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
FI931458A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI931458A0 (fi
FI931458A (fi
Inventor
Juerg Zimmermann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4202064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI109534(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI931458A0 publication Critical patent/FI931458A0/fi
Publication of FI931458A publication Critical patent/FI931458A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109534B publication Critical patent/FI109534B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

109534
Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti vaikuttavien 5 N-fenyyli-2-pyrimidiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi .
Keksinnön mukaisesti valmistettaviella farmakologisesti vaikuttavilla N-fenyyli-2-pyrimidiiniamiinijohdannaisilla 10 on kaava I
R? ,r6
R1 R8—/ Λ RS
R3 20 jossa R4 tarkoittaa rengashiiliatomista sitoutunutta py- • · '.V ridyyliä, jonka typpiatomi on substituoimaton tai substi- · tuoitu hapella, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyä, R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, R5 tarkoittaa vetyä, ·:··: alempialkyyliä tai trif luor ime tyyliä, R6 tarkoittaa vetyä, 25 R7 tarkoittaa nitroa, fluori-substituoitua alempialkoksia tai kaavan II mukaista tähdettä, ; -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II) « · • · • · * ·;·’ 30 jossa R9 tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa oksoa, n on 0 ja : ·.! R10 tarkoittaa 5-10 C-atomia sisältävää a lkyy li tähdettä, fenyylitähdettä, joka on substituoimaton tai substituoitu *. syanolla, alempialkyylillä, (4-metyylipiperatsinyyli)- ;;; alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai kar- ’··*’ 35 boksilla, korkeintaan 10 C-atomia sisältävää sykloalkyy- litähdettä, tienyyliä, naftyyliä tai hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä ja R8 tarkoittaa vetyä.
109534 2
Keksinnön mukaisesti voidaan valmistaa myös kaavan I yhdisteiden, jotka sisältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, suoloja.
5 Rengashiiliatomista sitoutunut pyridyyli on 2-, 4- tai mieluimmin 3-pyridyyli, esim. 3-pyridyyli. Pyridyyli, jonka typpiatomi on substituoitu hapella, on pyridiini-N-oksidista johdettu tähde, t.s. N-oksidopyridyyli.
10 Fluori-substituoitu alempialkoksi on alempialkoksi, joka sisältää ainakin yhden, mieluimmin kuitenkin useamman fluorisubstituentin, erityisesti se on trifluorimetoksi tai 1,1,2,2-tetrafluorietoksi.
15 Kun X tarkoittaa oksoa, ryhmä C=X tarkoittaa tähdettä C=0.
Mieluimmin n on 0, t.s. ryhmää Y ei esiinny ollenkaan.
: 20 Etuliite "alempi" tarkoittaa tämän tekstin puitteissa “*.* tähteitä, joissa on enintään 7, mieluimmin enintään 4 hiiliatomia.
: ·' Alkyylitähde R10 sisältää ainakin 5 C-atomia, yleensä ei v · 25 enempää kuin 10 C-atomia ja se on mieluimmin C5-C7-alkyy- li, esim. n-pentyyli. Aromaattisena tähteenä R10 on esim. naftyyli, kuten erityisesti 2-naftyyli, tai mieluimmin fenyyli, jolloin substituentit mieluimmin ovat syano, . substituoimaton tai 4-metyylipiperatsinyylillä substitu- 30 oitu alempialkyyli, kuten erityisesti metyyli tai kar- boksi. Sykloalkyylitähde R10 sisältää enintään 10 C-atomia ··· ja se on esim. erityisesti 5- tai 6-jäseninen sykloal- kyylitähde, kuten mieluimmin sykloheksyyli. Heterosykli-senä tähteenä R10 on mieluimmin tienyyli tai 2-, 3- tai 4-35 pyridyyli.
3 109534
Substituoitu fenyylitähde voi sisältää korkeintaan 5 substituenttia, kuten esim. fluoria, mutta yleensä se on kuitenkin substituoitu ainoastaan 1-3-kertaisesti, erityisesti kun kyseessä ovat suuremmat substituentit. Esi-5 merkkeinä substituoidusta fenyylistä voidaan mainita 4-kloorifenyyli, pentafluorifenyyli, 2-karboksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli, 4-syanofenyyli ja 4-me-tyylifenyyli.
10 Suolan muodostavia ryhmiä kaavan I mukaisessa yhdisteessä ovat ryhmät tai tähteet, jotka omaavat emäksisiä tai happamia ominaisuuksia. Yhdisteet, joissa on ainakin yksi emäksinen ryhmä tai ainakin yksi emäksinen tähde, esim. vapaa aminoryhmä, pyratsinyylitähde tai pyridyylitähde, 15 voivat muodostaa happoadditiosuoloja, esim. epäorgaanisten happojen, kuten suolahapon, rikkihapon tai fosforiha-pon, tai sopivien, orgaanisten karboksyyli- tai sulfoni-happojen, esim. alifaattisten mono- tai dikarboksyylihap-·.·. pojen, kuten tr i fluori et ikkahapon, etikkahapon, propioni-
• · I
; 20 hapon, glykolihapon, meripihkahapon, maleiinihapon, fu- **.’ maarihapon, hydroksimaleiinihapon, omenahapon, viiniha- pon, sitruunahapon, oksaalihapon, tai aminohappojen, kuten arginiinin tai lysiinin, aromaattisten karboksyyli- i · · • * · : happojen, kuten bentsoehapon, 2-fenoksibentsoehapon, 2- ·.· ·' 25 asetoksibentsoehapon, salisyylihapon, 4-aminosalisyyli- hapon, aromaattis-alifaattisten karboksyylihappojen, ku-ten mantelihapon tai kanelihapon, heteroaromaattisten karboksyylihappojen, kuten nikotiinihapon tai isoniko-.* . tiinihapon, alifaattisten sulfonihappojen, kuten metaa- ;** 30 ni-, etaani- tai 2-hydroksietaanisulfonihapon, tai aro- '···* maattisten sulfonihappojen, esim. bentseeni-, p-tolueeni- ·':* tai naftaliini-2-sulfonihapon, kanssa. Useamman emäksisen ryhmän esiintyessä voidaan muodostaa mono- tai polyhappo-additiosuoloj a.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät happamia ryhmiä, esim. vapaan karboksyyliryhmän tähteessä R10, voi- 35 109534 4 vat muodostaa metalli- tai ammoniumsuoloja, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsiumsuoloja, tai ammoniumsuoloja ammoniakin tai sopivien, orgaanisten amiinien, kuten 5 tertiaaristen monoamiinien, esim. trietyyliamiinin tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiinin, tai heterosyklisten emästen, esim. N-etyylipiperidiinin tai N,N'-dimetyylipipe-ratsiinin, kanssa.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on sekä happamia että myös emäksisiä ryhmiä, voivat muodostaa sisäisiä suoloja.
Farmaseuttisesti ei-sopivia suoloja voidaan käyttää myös yhdisteiden eristämiseen tai puhdistamiseen sekä edelleen 15 työstettävinä välituotteina. Terapeuttiseen käyttöön soveltuvat kuitenkin ainoastaan farmaseuttisesti käyttökelpoiset, myrkyttömät suolat, jotka lisäksi ovat edullisia.
• · ! 20 Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa, mukaan lukien myös sellaiset suolat, joita voi-daan käyttää välituotteina, esim. uusien yhdisteiden puhdistamiseen tai niiden identifioimiseen, ovat hyvin i *.· samankaltaisia, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seu- · 25 raavassa vapailla yhdisteillä samanaikaisesti ja tarkoi tuksenmukaisesti ymmärrettävä tarkoitettavan mahdollises-ti myös vastaavia suoloja.
.· . Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaat farmakologi- 30 set ominaisuudet ja niitä voidaan käyttää esim. kasvaimia estävinä aineina ja aineina valtimon haurauskovetustautia ··· vastaan.
Proteiinien fosforyloitumisen on jo kauan tiedetty olevan 35 olennainen vaihe solujen erilaistumisessa ja lisääntymisessä. Fosforyloitumista katalysoivat proteiinikinaasit, jotka jaetaan seriini/treoniini-kinaaseihin ja tyrosiini- 109534 5 j kinaaseihin. Seriini/treoniini-kinaaseihin kuuluu prote- iinikinaasi C, tyrosiini-kinaaseihin kuuluu PDGF (Platelet-derived Growth Factor) -reseptori-tyrosiini-kinaasi.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R8 tarkoittavat vetyä, estävät selektiivisesti entsyymin, joka on prote- ; iinikinaasi C.
|
Fosfolipideistä ja kalsiumista riippuvainen proteiini-10 kinaasi C esiintyy useimpien lajien soluissa (lajien jako kudosspesifinen) ja se osallistuu erilaisiin, perustavaa laatua oleviin tapahtumiin, kuten signaalin siirtoon, lisäkasvuun (proliferaatio) ja erilaistumiseen sekä myös hormonien ja neurotransmittereiden tuotantoon. Tämän ent-15 syymin aktivointi tapahtuu joko solumembräänin fosfo- lipidien hydrolyysillä, jossa reseptorit toimivat välittäjinä, tai suoralla vuorovaikutuksella tiettyjen kasvainta edistävien aktiiviaineiden kanssa. Solufunktioi-·.·. hin, joita säädellään proteiinikinaasi C:n avulla, voi- 20 daan vaikuttaa muuntamalla proteiinikinaasi C:n entsyy-miaktiivisuutta.
I > · » . » · · »
Proteiinikinaasi C:n estovaikutuksen määrittämiseksi käy-: tetään proteiinikinaasi C:tä, joka saadaan sian aivoista v : 25 ja joka puhdistetaan T.Uchida'n ja C.R.Filburn'n julkai sussa J.Biol.Chem. 259, 12311-12314 (1984) kuvaamalla me-netelmällä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden proteiiniki-·'*: naasi C:tä estävän vaikutuksen määritys tapahtuu menetel- . mällä, jonka ovat esittäneet D.Fabro et ai., julkaisussa ;’· 30 Arch.Biochem.Biophys. 239, 102-111 (1985). Tässä testissä ·;·’ kaavan I mukaiset yhdisteet estävät proteiinikinaasi C:tä '·· jo IC50-konsentraatiolla, joka on noin 0,1 - 10 μιηοο1ί3/1, erityisesti noin 0,05 - 5 Mmoolia/l. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet estävät muita entsyymejä, esim. proteii-35 nikinaasi Aita, proteiini-fosforylaasi-kinaasia ja tietyn tyyppisiä proteiini-tyrosiini-kinaaseja, esim. EGF:n (Epidermal Growth Factor) reseptorin proteiini-tyrosiini- 109534 6 kinaaseja, mutta vasta huomattavasti, esim. 100-kertaa suuremmilla konsentraatioilla. Tämä osoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden selektiivisyyden. Ei-toivottujen sivuvaikutusten vähentämisen kannalta on tärkeätä, että 5 proteiinikinaasi-C:tä estävät aineet ovat mahdollisimman selektiivisiä, jolloin myös mm. vaikutus muihin entsyymeihin on mahdollisimman vähäinen, erityisesti silloin kun tämän toisen entsyymin aktiivisuuden vaikutuksella hoidettavan sairauden kannalta katsottuna ei ole samanai-10 kaista tai synergistä tehoa.
Koska kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R8 tarkoittavat vetyä, omaavat proteiinikinaasi C:tä estävän vaikutuksen, niitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökel-15 poisia suoloja voidaan käyttää kasvaimia estävinä, immuniteettia muuntavina ja antibakteerisina aktiiviaineita, myös aineina valtimon haurauskovetustautia, immuunika-tosairautta AIDS:ia sekä sydän-verisuonisairauksia ja ·.·. keskushermostosairauksia vastaan.
20 "V Kuten jo edellä kuvatun proteiinikinaasi C:tä estävän •••\ vaikutuksen perusteella voidaan odottaa, kaavan I mukai set yhdisteet, joissa R4 ja R8 tarkoittavat vetyä, ja nii- - * · ; den farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat omaavat anti- V : 25 proliferatiivisia ominaisuuksia, jotka voidaan suoraan todeta seuraavassa kokeessa: Tällöin määritetään kaavan I mukaisten yhdisteiden estovaikutus ihmisen T24-rakkosyö- • · ·'*. päsolujen kasvuun. Näitä soluja inkuboidaan "Eagle's mi- . nimal essential medium"-alustassa, johon on lisätty 5 % 30 (til./til.) vasikan sikiöseerumia, kosteutetussa inku-*<·' baattorissa 37 °C:ssa ja ilmassa, joka sisältää 5 tila- ·· vuusprosenttia C02:ta. Syöpäsolut (1000-1500) ympätään 96- koloisille mikrotiitterilevyille ja inkuboidaan yön yli edellä mainituissa olosuhteissa. Testattava aine lisätään 35 sarjalaimennuksina 1.päivänä. Levyjä inkuboidaan edellä mainituissa olosuhteissa 5 päivää. Tämän ajanjakson kuluessa kontrolliviljelmissä tapahtuu ainakin 4-kertaa solun 109534 7 jakutuminen. Inkuboinnin jälkeen solut kiinnitetään 3,3%: isella (paino/til.) vesipitoisella glutaarialdehydiliuok-sella, pestään vedellä ja värjätään 0,05%:isella (paino/ til.) vesipitoisella metyleenisiniliuoksella. Pesun jäl-5 keen väriaine eluoidaan 3%:isella (paino/til.) vesipitoisella suolahappoliuoksella. Sen jälkeen mitataan jokaisen kolon optinen tiheys (OD), joka on suoraan verrannollinen solujen lukumäärään, fotometrillä (Titertek multiskan) aallonpituudella 665 nm. IC50-arvot lasketaan tietokone-10 systeemillä käyttäen kaavaa OD665 (testi) - OD655 (alkulukema) _ x 100 OD665 (kontrolli) - OD655 (alkulukema) 15 IC50-arvot määritetään kulloinkin aktiiviainekonsentraa-tiona, jossa solujen lukumäärä kolossa inkubointiajan lopussa on ainoastaan 50 % kontrolliviljelmän solumäärästä. V. Näin saadut IC50-arvot ovat kaavan I mukaisilla yhdisteil- 20 lä 0,1 - 10 μιηοο1Ϊ3/1.
Kuvattujen ominaisuuksien perusteella kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R4 ja R8 tarkoittavat vetyä, voidaan : käyttää erityisesti kasvaimia estävinä aktiiviaineina, ·' 25 esim. virtsarakon kasvaimien hoitamiseksi. Lisäksi ne tulevat kysymykseen edellä proteiinikinaasi-C-modulaatto-reille mainituissa muissa sovellutuksissa, ja niitä voi- • · daan käyttää erityisesti hoidettaessa sairauksia, jotka . vaativat proteiinikinaasi C:n estymisen.
t » · 30 I t ’··♦’ Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R8 tarkoittavat ·· vetyä, estävät osittain ei ainoastaan proteiinikinaasi C: tä vaan jo IC50-konsentraatiolla, joka on noin 0,01 - 5 Mmoolia/l, erityisesti noin 0,05 - 1 Mmoolia/l, myös 35 tiettyjä tyrosiini-kinaaseja, kuten erityisesti PDGF-re-septori-kinaasia tai abl-kinaasia, esim. v-abl-kinaasia. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ainakin toinen täh- 8 109534 teistä R4 ja R8 on eri kuin vety, ja se on alempialkyyli, kuten metyyli, ovat erityisen selektiivisiä edellä mainittuja PDGF-reseptori- ja abl-tyrosiinikinaaseja vastaan eivätkä estä proteiinikinaasi C:tä käytännöllisesti kat-5 soen ollenkaan.
PDGF (Platelet-derived Growth Factor) on erittäin usein esiintyvä kasvutekijä, joka näyttelee tärkeätä osaa sekä normaalikasvussa että myös patologisessa solulisääntymi-10 sessä, kuten syövän synnyssä ja verisuoniston sileiden lihassolujen sairauksissa, esim. valtimon haurauskovetus-taudissa ja verisuonitukoksessa.
Proteiinikinaasi C:n ja PDGF-reseptori-kinaasin estyminen 15 vaikuttavat tässä mielessä tavallaan synergistisesti samaan suuntaan solukasvun säätelyn kannalta.
PDGF-stimuloidun reseptori-tyrosiini-kinaasiaktiivisuuden ·.·. estyminen in vitro mitataan BALB/c 3T3-solujen PDGF-re- > · · i 9 109534 yhdisteet estävät konsentraatioilla, jotka ovat alle 1,0 /moolia/1, myös PDGFrstä riippuvan solulinjan, t.s. BALB/ c 3T3-hiirifibroblastien, solukasvun.
5 Edellä mainittu v-abl-tyrosiinikinaasin estyminen määritetään menetelmillä, jotka N.Lydon et ai., julkaisussa Oncogene Research 5, 161-173 (1990) ja J.F.Geissler et I ai., julkaisussa Cancer Research 52, 4492-4498 (1992) ovat esittäneet. Tällöin käytetään substraatteina [Val5]-10 angiotensiini II:ta ja [Y-32P]-ATP:tä.
Seuraavassa taulukossa esitetään keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus proteiinikinaasi C:n (PKC) tai PDGF-reseptoreiden inhibiittoreina. Mikäli 15 ei ole erikseen mainittu, että PKC:tä estävä vaikutus määritettiin PKC-seoksella, testissä käytettin puhdasta isomeeriä PKC-alfa.
V. Koetulostaulukko: Biologinen aktiivisuus ’ I 20
* · f"""" ' .............. | I
Yhdiste esimerkis- PKC-alfa tai PKC- PDGF-reseptori tä n:o seos IC50 [μΜ] :··:__IC50 [μΜ]__ _1__0,790__> 100_ _2__0,480__n. t._ 25 3__1^2__5_ 4 3,0 (PKC-seos) >100 _5__1/7__50_ : 6__1/3__>100_ ;···! 7__7,5 (PKC-seos)__>100_ 30 8 14 (PKC-seos) >100 * » · ......... 1 1,111" 11 1 1 11 1 _9__2^0__0/5_ _10__2^5__>100_ _11__2^6__>100_ _12__0,32__1_ 35 _13_I 1,7 (PKC-seos)__3_ 10 109534
Yhdiste esimerkis- PKC-alfa tai PKC- PDGF-reseptori tä n:o seos IC50 [μΜ] __IC50 [MM]__ _14__0,35__1^5_ _15__1,8 (PKC-seos)__20_ 5 _16__1,35 (PKC-seos)__0J3_ _17__1,5 (PKC-seos)__0J3_ _18__3,4 (PKC-seos)__>10_ _19__4,25__0l2_ _20__72__0JL_ 10 _21__>100__0,05_ _22__260__0,01_ _23__140__0,05_ _24__400__0,01_ _25__80__0_j_3_ 15 _26__2^5__n. t._ _27__1^4__n. t._ _30__6^5__>10_ 20 Kuvattujen ominaisuuksien perusteella kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ei ainoastaan kasvaimia estä-• ·’ vinä aktiiviaineina vaan myös aineina ei-pahanlaatuisia, v : proliferatiivisia sairauksia vastaan, kuten valtimon hau- rauskovetustautia, verisuonitukosta, psoriasista, ihon 25 kovettumatautia ja fibrooseja vastaan. Lisäksi ne tulevat ·*": kysymykseen edellä proteiinikinaasi C:n modulaattoreille 1 1 1 .* . mainituissa muissa sovellutuksissa, ja niitä voidaan käyttää erityisesti hoidettaessa sairauksia, jotka vaati-’*;·* vat PDGF-reseptori-kinaasin estämistä.
30
Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät myös resistenssin (multidrug resistance) syntymisen syövän hoidossa muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa tai ne kumoavat muille kemoterapeuttisille aineille jo esiintyvää resistenssiä.
35 109534 11
Erityisen edullisia ovat erikoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx tarkoittaa kulloinkin hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä tai N-oksido-pyridyyliä, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyä, R4 tarkoittaa vetyä tai alem-5 pialkyyliä, R5 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai tri-fluorimetyyliä, R6 tarkoittaa vetyä, R7 tarkoittaa nitroa, fluori-substituoitua alempialkoksia tai kaavan II mukaista tähdettä, jossa Rg tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa ok-soa, n on 0 ja R10 tarkoittaa hiiliatomista sitoutunutta 10 pyridyyliä, substituoimatonta tai halogeenilla, syanolla, alempialkoksilla, karboksilla, alempialkyylillä tai 4-metyylipiperatsinyylimetyylillä substituoitua fenyyliä, C5-C7-alkyyliä, tienyyliä, 2-naftyyliä tai sykloheksyyliä, ja R8 tarkoittaa vetyä, ja tällaisten yhdisteiden, jotka 15 sisältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
Ensi sijassa edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R8 kumpikin tarkoittavat vetyä tai joissa ai-20 nakin toinen tähteistä R4 ja R8 tarkoittaa alempialkyyliä • · ja toinen tähteistä R4 ja R8 ja muut tähteet tarkoittavat •,:t samaa kuin edellä, ja tällaisten yhdisteiden, jotka si- > · · · · sältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
25
Ensi sijassa edullisia ovat erikoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx tarkoittaa hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, R2, R3, R4, R5, R5 ja R8 tarkoittavat jokainen . vetyä ja R7 tarkoittaa nitroa tai kaavan II mukaista täh- ( i a 30 dettä, jossa R9 tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa oksoa, n on » a 0 ja R10 tarkoittaa hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, ··· substituoimatonta tai fluorilla, kloorilla, syanolla, alempialkoksilla, karboksilla, alempialkyylillä tai 4-metyylipiperatsinyylimetyylillä substituoitua fenyyliä, 35 C5-C7-alkyyliä, tienyyliä tai sykloheksyyliä, ja näiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
12 109534
Kaikkein edullisimpia ovat esimerkeissä kuvatut, kaavan I mukaiset yhdisteet ja tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
5
Proteiinikinaasi C:n estymisen kannalta kaikkein edullisimpia ovat ne edellä mainitut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R4 ja R8 tarkoittavat kumpikin vetyä ja muilla substituenteilla on edellä mainitut merkitykset, ja 10 tällaisten yhdisteiden, jotka sisältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja tällaisten yhdisteiden, 15 jotka sisältävät ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, suolat valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että V. a) kaavan III mukainen yhdiste • * • ‘ 20 - r? J~° ·:; y-V» 25 R3 R« ’.· jossa Rn ja R12 tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpi- kin alempialkyyliä ja Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin • > · , edellä, jolloin kaavan III mukaisessa yhdisteessä esiin- ♦ » · 30 tyvät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvia ryh-miä lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muo-·;· dossa, tai tällaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa » » · 35 109534 13 R? Re R8_\ /"Rs (IV) 5 NH >-\ ^R4 nh2 h jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolio loin kaavassa IV esiintyvät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvaa guanidinoryhmää lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muodossa, tai tällaisen yhdisteen suolan kanssa, ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, tai 15 b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, nitroa ja fluori-substituoitua alempialkoksia R7 lukuunottamatta, *.·. kaavan V mukainen yhdiste 20 rt· · .!·!* R16 R15 V Rl R17^ y R14 ;i· 25 >“\ )=( 00 R2-f V-N r13 )=/ *: R3 30 jossa R13 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, R14 tarkoit- taa vetyä, alempialkyyliä tai trifluorimetyyliä, R15 ja R17 tarkoittavat vetyä, R16 tarkoittaa aminoa ja muut subs-, tituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kaavan V mukaisessa yhdisteessä esiintyvät funktionaaliset 35 ryhmät, reaktioon osallistuvaa aminoryhmää lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muodossa, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 109534 14 HO-C (=X) - (Y) n“R10 (VI) jossa substituentit ja symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kaavan VI mukaisessa yhdisteessä esiinty-5 vät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvaa HO-C(=X)-ryhmää lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muodossa, tai kaavan VI mukaisen yhdisteen reak-tiokykyisen johdannaisen kanssa ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, tai 10 c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ri tarkoittaa rengashiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, jonka typpiatomi on substituoitu hapella, ja jossa muut substituentit ja symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, 15 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R: tarkoittaa rengashiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, muutetaan N-oksido-yhdisteeksi sopivalla hapetusaineella,
ja jonkin menetelmän a) - c) mukaisesti saatu kaavan I
I I
! 20 mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti » · käyttökelpoiseksi suolakseen tai saatu kaavan I mukaisen • * ♦ ·\ yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai farma- I · · seuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.
t · » * t ,·* · 25 Edellä mainittujen menetelmämuunnosten suorittaminen on seuraavassa kuvattu lähemmin: ’ · * · ΥΊ eistä: * * · ,· . Kaavan I mukaiset lopputuotteet voivat sisältää substi- < · · ; 30 tuentteja, joita voidaan käyttää myös lähtöaineiden suo- ? · '··.* jaryhminä toisten kaavan I mukaisten lopputuotteiden val- *· mistamiseksi. Tämän tekstin puitteissa ''suojaryhmällä" * » » * silloin, kun asiayhteydestä ei toisin ilmene, tarkoite- * « « taan ainoastaan sellaista helposti poislohkaistavissa 35 olevaa ryhmää, joka ei ole kulloinkin toivotun kaavan I mukaisen lopputuotteen osa.
109534 15
Suojaryhmiä, niiden liittämistä ja poislohkaisua on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo, New York 1973, ja "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4.
5 painos, nide 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 1974 sekä Theodora W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Suojaryh-mille on tyypillistä, että ne ovat helposti, t.s. ilman että tapahtuu ei-toivottuja sivureaktioita, esim. solvo-10 lyyttisesti, pelkistäen, fotolyyttisesti tai myös fysiologisissa olosuhteissa poislohkaistavissa olevia.
Hydroksisuojaryhmiä ovat esim. asyylitähteet, kuten mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitu alempialkano-15 yyli, kuten 2,2-diklooriasetyyli, tai hiilihappopuolies-tereiden asyylitähteet, erityisesti tert.-butyylioksi-karbonyyli, mahdollisesti substituoitu bentsyylioksikar-bonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, tai di-fenyylimetoksikarbonyyli, tai 2-halogeenialempialkoksi-20 karbonyyli, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, myös trityyli tai formyyli tai orgaaniset silyyli- tai stan-nyylitähteet, myös helposti poislohkaistavissa olevat eetteröivät ryhmät, kuten tert.-alempialkyyli, esim. tert. -butyyli, 2-oksa- tai 2-tia-alifaattiset tai -syklo-·,· · 25 alifaattiset hiilivetytähteet, ensi sijassa 1-alempial- koksialempialkyyli tai 1-alempialkyylitioalempialkyyli, ·:··.· esim. metoksimetyyli, 1-metoksietyyli, 1-etoksietyyli, J ‘; metyylitiometyyli, 1-metyylitioetyyli tai 1-etyylitio- • · etyyli, tai 2-oksa- tai 2-tiasykloalkyyli, jossa on 5-6 30 rengasatomia, esim. tetrahydrofuryyli tai 2-tetrahydropy- . . ranyyli tai vastaavat tia-analogit, sekä mahdollisesti • · · substituoitu 1-fenyylialempialkyyli, kuten mahdollisesti "·' substituoitu bentsyyli tai difenyylimetyyli, jolloin fe- nyylitähteiden substituentteina kysymykseen tulevat esim. 35 halogeeni, kuten kloori, alempialkoksi, kuten metoksi ja/ tai nitro.
109534 16
Suojattu aminoryhmä voi olla esim. helposti poislohkais-tavan asyyliamino-, aryylimetyyliamino-, eetteröidyn mer-kaptoamino-, 2-asyylialempialk-l-enyyliamino-, silyyli-tai stannyyliaminoryhmän muodossa tai atsidiryhmänä.
5
Vastaavassa asyyliaminoryhmässä asyyli on esimerkiksi orgaanisen karboksyylihapon, esim. korkeintaan 18 hiiliatomia, erityisesti mahdollisesti esim. halogeenilla tai aryylillä substituoidun alkaanikarboksyylihapon tai 10 mahdollisesti esim. halogeenilla, alempialkoksilla tai nitrolla substituoidun bentsoehapon tai hiilihappopuo-liesterin asyylitähde. Tällaisia asyyliryhmiä ovat esimerkiksi alempialkanoyyli, kuten formyyli, asetyyli tai propionyyli, halogeenialempialkanoyyli, kuten 2-halogee-15 niasetyyli, erityisesti 2-kloori-, 2-bromi-, 2-jodi-, 2,2,2-trifluori- tai 2,2,2-triklooriasetyyli, mahdollisesti esim. halogeenilla, alempialkoksilla tai nitrolla substituoitu bentsoyyli, esim. bentsoyyli, 4-klooribent-soyyli, 4-metoksibentsoyyli tai 4-nitrobentsoyyli tai 20 alempialkyylitähteen l-asemassa haarautunut tai 1- tai 2-asemassa sopivasti substituoitu alempialkoksikarbonyyli, erityisesti tert.-alempialkoksikarbonyyli, esim. tert.-butyylioksikarbonyyli, aryylimetoksikarbonyyli, jossa on yksi tai kaksi aryylitähdettä, jotka tarkoittavat mie-: 25 luimmin mahdollisesti esim. alempialkyylillä, erityisesti ...‘I’ tert.-alempialkyylillä, kuten tert.-butyylillä, alempial- koksilla, kuten nietoksilla, hydroksilla, halogeenilla, esim. kloorilla ja/tai nitrolla mono- tai polysubstituoi-tua fenyyliä, kuten mahdollisesti substituoitu bentsyyli-30 oksikarbonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksikarbonyyli, tai • # ; substituoitu difenyylimetoksikarbonyyli, esim. bentshyd- !..* ryylioksikarbonyyli tai di-(4-metoksif enyyli)-metoksi- t karbonyyli, aroyylimetoksikarbonyyli, jossa aroyyliryhmä
I I
tarkoittaa mieluimmin mahdollisesti esim. halogeenilla, : 35 kuten bromilla, substituoitua bentsoyyliä, esim. fenasyy- ":f lioksikarbonyyli, 2-halogeenialempialkoksikarbonyyli, '!!! esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, 2-bromietoksikar- 109534 17 bonyyli tai 2-jodietoksikarbonyyli, tai 2-(trisubstitu-oitu silyyli)-etoksikarbonyyli, jossa substituentit toisistaan riippumatta tarkoittavat jokainen mahdollisesti substituoitua, esim. alempialkyylillä, alempialkoksilla, 5 aryylillä, halogeenilla tai nitrolla substituoitua, ali-faattista, aralifaattista, sykloalifaattista tai aromaattista hiilivetytähdettä, jossa on korkeintaan 15 C-atomia, kuten vastaavaa, mahdollisesti substituoitua alempialkyyliä, fenyylialempialkyyliä, sykloalkyyliä tai 10 fenyyliä, esim. 2-trialempialkyylisilyylietoksikarbonyy-li, kuten 2-trimetyylisilyylietoksikarbonyyli tai 2-(di-n-butyylimetyylisilyyli)-etoksikarbonyyli tai 2-triaryy-lisilyylietoksikarbonyyli, kuten 2-trifenyylisilyylietok-sikarbonyyli.
15
Muita aminosuojaryhminä kysymykseen tulevia asyylitähtei-tä ovat myös orgaanisten fosfori-, fosfoni- tai fosfiini-happojen vastaavat tähteet, kuten dialempialkyylifosfo-ryyli, esim. dimetyylifosforyyli, dietyylifosforyyli, di-20 n-propyylifosforyyli tai di-isopropyylifosforyyli, disyk-loalkyylifosforyyli, esim. disykloheksyylifosforyyli, mahdollisesti substituoitu difenyylifosforyyli, esim. di-fenyylifosforyyli, mahdollisesti esim. nitrolla substitu-'·'·* oitu di (fenyylialempialkyyli)-fosforyyli, esim. dibent- : 25 syylifosforyyli tai di-(4-nitrobentsyyli)-fosforyyli, ..li’ mahdollisesti substituoitu fenyylioksifenyylifosfonyyli, esim. fenyylioksifenyylifosfonyyli, dialempialkyylifos-finyyli, esim. dietyylifosfinyyli, tai mahdollisesti substituoitu difenyylifosfinyyli, esim. difenyylifos-30 finyyli.
• · a
Aryylimetyyliaminoryhmässä, joka tarkoittaa mono-, di-Ί’ tai erityisesti triaryylimetyyliaminoryhmää, aryylitäh- teet ovat erityisesti mahdollisesti substituoitu ja fenyy-- 35 litähteitä. Tällaisia ryhmiä ovat esimerkiksi bentsyyli-, difenyylimetyyli- ja erityisesti trityyliamino.
109534 18
Eetteröity merkaptoryhmä tällaisella tähteellä suojatussa aminoryhmässä on ensi sijassa aryylitio tai aryylialempi-alkyylitio, joissa aryyli on erityisesti mahdollisesti esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä tai tert.-butyy-5 Iillä, alempialkoksilla, kuten nietoksilla, halogeenilla, kuten kloorilla ja/tai nitrolla substituoitu fenyyli. Vastaava aminosuojaryhmä on esim. 4-nitrofenyylitio.
Aminosuojaryhmänä käyttökelpoisessa 2-asyylialempialk-l-10 en-l-yylitähteessä on asyyli esim. alempialkaanikarbok-syylihapon, mahdollisesti esim. alempialkyylillä, kuten metyylillä tai tert.-butyyIillä, alempialkoksilla, kuten nietoksilla, halogeenilla, kuten kloorilla ja/tai nitrolla substituoidun bentsoehapon tai erityisesti hiilihappopuo-15 liesterin, kuten hiilihappoalempialkyylipuoliesterin vastaava tähde. Vastaavia suojaryhmiä ovat ensi sijassa 1-alempialkanoyyliprop-l-en-2-yyli, esim. 1-asetyyliprop-l-en-2-yyli, tai l-alempialkoksikarbonyyliprop-l-en-2-yyli, esim. l-etoksikarbonyyliprop-l-en-2-yyli.
20
Edullisia aminosuojaryhmiä ovat hiilihappopuoliestereiden asyylitähteet, erityisesti tert.-butyylioksikarbonyyli, mahdollisesti, esim. edellä esitetyllä tavalla substitu- • » oitu bentsyylioksikarbonyyli, esim. 4-nitrobentsyylioksi-: 25 karbonyyli tai difenyylimetoksikarbonyyli tai 2-halogee- nialempialkoksikarbonyyli, kuten 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyli, myös trityyli tai formyyli. Suojaryhmien, jotka eivät ole toivotun kaavan I mukaisen lopputuotteen osa, poislohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, 30 esim. solvolyysillä, erityisesti hydrolyysillä, alkoho-: lyysillä tai asidolyysillä, tai pelkistäen, erityisesti hydraamalla tai kemiallisilla pelkistyksillä, mahdolli-*.** sesti vaiheittain tai samanaikaisesti.
:35 Suojattu aminoryhmä vapautetaan sinänsä tunnetulla ja aina suojaryhmästä riippuen erilaisella tavalla, mieluimmin solvolyysillä tai pelkistäen. 2-halogeenialem- 109534 19 pialkoksikarbonyyliamino (mahdollisesti sen jälkeen, kun 2-bromialempialkoksikarbonyyliaminoryhmä on muutettu 2-jodialempialkoksikarbonyyliaminoryhmäksi), aroyylimetok-sikarbonyyliamino tai 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino 5 voidaan lohkaista pois esim. käsittelemällä sopivalla kemiallisella pelkistysaineella, kuten sinkillä, sopivan karboksyylihapon, kuten vesipitoisen etikkahapon, läsnäollessa. Aroyylimetoksikarbonyyliamino voidaan lohkaista pois myös käsittelemällä nukleofiilisellä, mieluimmin 10 suolan muodostavalla reagenssilla, kuten natriumtiofeno-laatilla, ja 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino voidaan lohkaista pois myös käsittelemällä alkalimetalli-, esim. natriumditioniitilla. Mahdollisesti substituoitu difenyy-limetoksikarbonyyliamino, tert.-alempialkoksikarbonyyli-15 amino tai 2-trisubstituoitu silyylietoksikarbonyyliamino voidaan lohkaista pois käsittelemällä sopivalla hapolla, esim. muurahais- tai trifluorietikkahapolla, mahdollisesti substituoitu bentsyylioksikarbonyyliamino voidaan lohkaista pois esim. hydraamalla, t.s. käsittelemällä vedyl-20 lä sopivan hydrauskatalyytin, kuten palladium-katalyytin, läsnäollessa, mahdollisesti substituoitu triaryylimetyy-liamino tai formyyliamino voidaan lohkaista pois esim. käsittelemällä hapolla, kuten mineraalihapolla, esim. kloorivetyhapolla, tai orgaanisella hapolla, esim. muura-! 25 hais-, etikka- tai trif luorietikkahapolla, mahdollisesti mukana käytetään vettä, ja orgaanisella silyyliryhmällä :*! suojattu aminoryhmä voidaan vapauttaa esim. hydrolyysillä tai alkoholyysillä. 2-halogeeniasetyylillä, esim. 2-kloo-riasetyylillä suojattu aminoryhmä voidaan vapauttaa kä-30 sittelemällä tiokarbamidilla emäksen läsnäollessa tai ,·, : karbamidin tiolaattisuolalla, kuten alkalimetallitiolaa- tiliä ja lopuksi muodostunut kondensaatiotuote solvoly-'Γ soidaan, kuten alkoholysoidaan tai hydrolysoidaan. 2- substituoidulla silyylietoksikarbonyylillä suojattu ami-35 noryhmä voidaan muuttaa vapaaksi aminoryhmäksi käsittele-mällä fluorivetyhapon fluoridi-anioneja vapauttavalla suolalla.
109534 20
Sopivalla asyyliryhmällä, orgaanisella silyyliryhmällä tai mahdollisesti substituoidulla 1-fenyylialempialkyy-lillä suojattu hydroksiryhmä vapautetaan samalla tavalla kuin vastaavasti suojattu aminoryhmä. Mahdollisesti subs-5 tatuoidulla 1-fenyylialempialkyylillä, esim. bentsyylil-lä, suojattu hydroksi vapautetaan mieluimmin hydraamalla katalyyttisesti esim. palladium/hiili-katalyytin läsnäollessa. 2,2-diklooriasetyylillä suojattu hydroksiryhmä vapautetaan esim. emäksisillä hydrolyyseillä, tert.-alempi-10 alkyylillä tai 2-oksa- tai 2-tia-alifaattisella tai -sykloalifaattisella hiilivetytähteellä eetteröidyt hyd-roksiryhmät vapautetaan asidolyysillä, esim. käsittelemällä mineraalihapolla tai vahvalla karboksyylihapolla, esim. trifluorietikkahapolla. Orgaanisella silyylitäh-15 teellä, esim. trimetyylisilyylillä, eetteröity hydroksi voidaan myös vapauttaa fluorivetyhapon fluoridi-anioneja vapauttavalla suolalla, esim. tetrabutyyliammoniumfluori-dilla.
20 Menetelmä a):
Ru ja R12 tarkoittavat kumpikin mieluimmin metyyliä.
Vapaat funktionaaliset ryhmät kaavan III mukaisessa yh- • · disteessä, jotka on suojattu edullisesti helposti pois-i 25 lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ovat erityisesti t aminoryhmiä tähteessä Ri sekä lH-indolyylin iminoryhmä.
:·· Viimeksi mainittu voi olla suojattu esim. bentsyylillä.
Vapaat funktionaaliset ryhmät kaavan IV mukaisessa yhdis- 30 teessä, jotka on suojattu edullisesti helposti poisloh- . kaistavissa olevilla suojaryhmillä, ovat erityisesti ami- » · · no- mutta myös hydroksi- ja karboksiryhmiä.
» | | I I ·
Kaavan IV mukaisen yhdisteen suola on mieluimmin happoad-35 ditiosuola, esim. nitraatti tai jokin kaavan I mukaisille lopputuotteille mainituista happoadditiosuoloista.
109534 21
Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa tai suspensiossa, esim. sopivassa alkoholissa, kuten 2-metoksietano-lissa, tai sopivassa alempialkanolissa, esim. isopropano-lissa, lämpötilassa, joka huoneen lämpötilan (noin 20 °C) 5 ja 150 °C:n välillä, esim. palautusjäähdyttäen. Erityisesti silloin, kun kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään suolana, tämä suola muutetaan mieluimmin in situ vapaaksi yhdisteeksi lisäämällä sopivaa emästä, kuten alkalimetallihydroksidia, esim. natriumhydroksidia.
10
Mieluimmin lähdetään kaavan IV mukaisista yhdisteistä, joissa tähde R7 tarkoittaa nitroa ja muut tähteet R4, R5/ R6 ja R8 tarkoittavat toisistaan riippumatta jokainen vetyä, alempialkyyliä, joka on substituoimaton tai subs-15 tituoitu vapaalla tai alkyloidulla aminolla, piperat-sinyylillä, piperidinyylillä, pyrrolidinyylillä tai morfolinyylillä, alempialkanoyyliä, trifluorimetyyliä, vapaata, eetteröityä tai esteröityä hydroksia, vapaata, alkyloitua tai asyloitua aminoa tai vapaaa tai esteröityä 20 karboksia.
Kaavan III mukainen lähtöaine saadaan, kun kaavan VII mukainen yhdiste » 1 ·
Li i 25 Ri j. \=o cm ·:··: R2—' * · · • 1 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-30 tetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa * · > I · t * I I » 1 * · » · • · · » « · » » » · I · 109534 22 °Rl9 R„ r18o--(vm)
Ra R12 5 jossa R18 ja R19 tarkoittavat kumpikin a lempiä lkyyliä ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, analogisesti eurooppalaisessa patenttihakemuksessa, jonka julkaisunumero on 233461, kuvatulla tavalla. Tyypillisiä 10 kaavan VIII mukaisia yhdisteitä ovat N,N-dimetyyliform-amididimetyyliasetaali ja N,N-dimetyyliasetamididimetyy-liasetaali. Reaktio tapahtuu useita tunteja esim. 4-24 tuntia, kestävän kaavojen VII ja VIII mukaisten reaktio-aineiden kuumennuksen aikana ilman liuotinta tai tarvit-15 taessa liuottimen läsnäollessa lämpötilassa, joka on noin 50 °C - 150 °C.
Kaavan III mukainen lähtöaine saadaan vaihtoehtoisesti myös saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan 20 kaavan R3-C(=0)-0-CH2-CH3 mukaisen esterin kanssa, jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja saatu tuote saatetaan reagoimaan kaavan H-N(Rn)-R12 mukaisen amiinin kanssa, . , jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä.
• · » * · * « ’ 25 Kaavan IV mukainen lähtöaine saadaan happoadditiosuolan muodossa, kun kaavan IX mukainen yhdiste !’v R7 R6 30 / Rs N R4 *:· H/ \ • · ·...· 35 jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, saa- tetaan reagoimaan syanamidin (NC-NH2) kanssa. Reaktio ta- *·!.\ pahtuu sopivassa liuottimessa tai suspensiossa, esim. so- » » 23 109534 pivassa alkoholissa, esim. sopivassa alempialkanolissa, kuten etanolissa, mukana käytetään ekvimolaarista määrää suolaa muodostavaa happoa, lämpötila on huoneen lämpötilan ja 150 °C:n välillä, esim. reaktio tapahtuu palautus-5 jäähdyttäen.
Menetelmä b)..;
Vapaat funktionaaliset ryhmät kaavan V tai VI mukaisessa yhdisteessä, jotka ovat edullisella tavalla suojatut hel-10 posti poislohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ovat erityisesti amino- tai myös hydroksi- ja karboksiryhmiä, joiden ei tule osallistua haluttuihin reaktioihin, esim. amino tähteessä Rx.
15 Kaavan VI mukaisen yhdisteen, jossa X tarkoittaa oksoa, reaktiokykyinen johdannainen on erityisesti reaktiokykyi-nen (aktivoitu) esteri, reaktiokykyinen anhydridi tai reaktiokyky inen syklinen amidi.
20 Kaavan VI mukaisen hapon reaktiokykyiset (aktivoidut) esterit ovat erityisesti esteröivän tähteen liitoshiiliato-missa tyydyttymättömät esterit, esim. vinyyliesteri-tyyp- ,, piä olevat, kuten varsinaiset vinyyliesterit (jotka voi- • « ·*·' daan saada esim. vaihtoesteröimällä vastaava esteri vi- : 25 nyyliasetaatilla; aktivoidun vinyyliesterin menetelmä) , karbamoyylivinyyliesterit (jotka voidaan saada esim. kä-sittelemällä vastaava happo isoksatsoliumreagenssilla; 1,2-oksatsolium- tai Woodward-menetelmä) tai 1-alempial- > * ·/”: koksivinyyliesterit (jotka voidaan saada esim. käsittele- 30 mällä vastaava happo alempialkoksiasetyleenillä; etoksi-,·. ; asetyleeni-menetelmä) tai amidino-tyyppiset esterit, ku- * I » !..* ten Ν,Ν'-disubstituoidut amidinoesterit (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo sopivalla N,N'-disubstituoidulla karbodi-imidillä, esim. Ν,Ν'-disyklo-
f I I
!|ti! 35 heksyylikarbodi-imidillä; karbodi-imidi-menetelmä) tai ’·, Ν,Ν-disubstituoidut amidinoesterit (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo N,N-disubstituoidulla I I 4 109534 24 syanamidilla; syanamidi-menetelmä), sopivat aryylieste-rit, erityisesti elektroneja puoleensa vetävillä substi-tuenteilla sopivasti substituoidut fenyyliesterit (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo sopi-5 vasti substituoidulla fenolilla, esim. 4-nitrofenolilla, 4-metyylisulfonyylifenolilla, 2,4,5-trikloorifenolilla, 2,3,4,5,6-pentakloorifenolilla tai 4-fenyylidiatsofenolilla, kondensaatioaineen, kuten N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidin, läsnäollessa; aktivoidun aryyliesterin mene-10 telmä), syaanimetyyliesterit (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo klooriasetonitriilillä emäksen läsnäollessa; syaanimetyyliesteri-menetelmä), tioesterit, erityisesti mahdollisesti esim. nitrolla substituoidut fenyylitioesterit (jotka voidaan saada 15 esim. käsittelemällä vastaava happo mahdollisesti, esim. nitrolla substituoiduilla tiofenoleilla, mm. anhydridi-tai karbodi-imidi-menetelmien avulla; aktivoidun tioes-terin menetelmä), amino- tai amidoesterit (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo N-hydroksiami-20 no- tai N-hydroksiamidoyhdisteellä, esim. N-hydroksisuk-kinimidillä, N-hydroksipiperidiinillä, N-hydroksiftaali- t · imidillä tai l-hydroksibentstriatsolilla, esim. anhydri- di- tai karbodi-imidi-menetelmien mukaisesti; aktivoidun » · · · .;· N-hydroksiesterin menetelmä) tai silyyliesterit (jotka 25 voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo sily-lointiaineella, esim. heksametyylidisilatsaanilla, ja jotka reagoivat helposti hydroksiryhmien kanssa mutta * eivät aminoryhmien kanssa).
'· “ 30 Kaavan VI mukaisen hapon anhydridit voivat olla tämän ha- ...* pon symmetrisiä anhydridejä tai mieluimmin seka-anhydri- dejä, niitä ovat esim. anhydridit epäorgaanisten happojen kanssa, kuten happohalogenidit, erityisesti happokloridit (jotka voidaan saada esim. käsittelemälä vastaava happo • · · -··'· 35 tionyylikloridilla, fosforipentakloridilla tai oksalyyli- kloridilla; happokloridi-menetelmä) , atsidit (jotka voidaan saada esim. vastaavasta happoesteristä vastaavan 109534 25 hydratsidin kautta, käsittelemällä hydratsidi typpihapok-keella; atsidi-menetelmä), anhydridit hiilihappopuolijohdannaisten, kuten vastaavien estereiden, esim. hiilihap-poalempialkyylipuoliestereiden, kanssa (jotka voidaan 5 saada esim. käsittelemällä vastaava happo halogeeni-, kuten kloorimuurahaishappoalempialkyyliestereillä tai 1-alempialkoksikarbonyyli-2-alempialkoksi-l,2-dihydrokino-liinilla, esim. l-alempialkoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinilla; seka-O-alkyylihiilihappoanhyridi-me-10 netelmä) tai anhydridit dihalogenoitujen, erityisesti di-kloorattujen fosforihappojen kanssa (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo fosforioksikloridil-la; fosforioksikloridi-menetelmä) tai anhydridit orgaanisten happojen kanssa, kuten seka-anhydridit orgaanisten 15 karboksyylihappojen kanssa (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo mahdollisesti substituoidulla alempialkaani- tai fenyylialkaanikarboksyylihappohaloge-nidilla, esim. fenyylietikkahappo-, pivaliinihappo- tai trifluorietikkahappokloridillä; seka-karboksyylihappoan-20 hydridi-menetelmä) tai anhydridit orgaanisten sulfonihap- pojen kanssa (jotka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaavan hapon suola, kuten alkalimetallisuola, sopival-: : : la orgaanisella sulfonihappohalogenidilla, kuten alempi- ··· aikaani- tai aryyli-, esim. metaani- tai p-tolueenisul- 25 fonihappokloridilla, seka-sulfonihappoanhydridi-menetel- mä) sekä symmetriset anhydridit (jotka voidaan saada (-;'t esim. kondensoimalla vastaava happo karbodi-imidin tai 1- « · · dietyyliaminopropiinin läsnäollessa; symmetristen anhyd-, . ridien menetelmä).
/ 30
Sopivia syklisiä amideja ovat erityisesti amidit, joissa on viisi-jäseniset, luonteeltaan aromaattiset diatsasyk-lit, kuten amidit imidatsolien, esim. imidatsolin kanssa, (joka voidaan saada esim. käsittelemällä vastaava happo *;·; 35 N,N'-karbonyylidi-imidatsolilla; imidatsolidi-menetelmä) tai pyratsolit, esim. 3,5-dimetyylipyratsoli (joka voi- 109534 26 daan saada esim. happohydratsidin kautta käsittelemällä asetyyliasetonilla; pyratsolidi-menetelmä).
Kaavan VI mukaisten happojen johdannaiset, joita käyte-5 tään asylointlaineina, voidaan muodostaa myös in situ. Niinpä voidaan esim. N,N'-disubstituoidut amidinoesterit muodostaa in situ siten, että kaavan V mukaisen lähtöaineen ja asylointiaineena käytetyn hapon seos saatetaan reagoimaan sopivan N,N-disubstituoidun karbodi-imidin, 10 esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnäollessa. Voidaan käyttää myös asylointlaineina käytettyjen happojen amino- tai amidoestereitä kaavan V mukaisen asyloivan lähtöaineen muodostamiseksi siten, että vastaavien happoja aminolähtöaineiden seos saatetaan reagoimaan N,N'-15 disubstituoidun karbodi-imidin, esim. N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin ja N-hydroksiamiinin tai N-hydroksiami-din, esim. N-hydroksisukkinimidin läsnäollessa, mahdollisesti sopivan emäksen, esim. 4-dimetyyliaminopyridiinin, läsnäollessa.
20
Mieluimmin reaktio suoritetaan siten, että kaavan VI mu-,·.· kaisen yhdisteen reaktiokykyinen karboksyylihappojohdan- : : nainen saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen ··· kanssa, jossa reaktioon osaaottava amino- tai hydroksi- 25 ryhmä on vapaana.
Reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla, • * jolloin reaktio-olosuhteet ensi sijassa riippuvat siitä, onko asylointiaineen karboksyyliryhmä aktivoitu ja miten ; ]· 30 se on aktivoitu, tavallisesti reaktio suoritetaan sopivan liuottimen tai laimennusaineen tai näiden seoksen läsnä- ollessa ja tarvittaessa mukana käytetään kondensaatio- ainetta, joka esim. voi myös olla happoa sitova aine ·, silloin, kun reaktioon osallistuva karboksyyliryhmä on » · · ·;;; 35 anhydridinä, edelleen reaktio suoritetaan jäähdyttäen tai '·>* kuumentaen, esim. lämpötila-alueella, joka on noin -30 °C:sta noin +150 °C:seen, erityisesti noin 0 °C:sta +100 109534 27 °C:seen, mieluimmin huoneen lämpötilasta (noin +20 °C:-| sta) +70 °C:seen, avonaisessa tai suljetussa reaktioas- tiassa ja/tai inerttikaasu-, esim. typpiatmosfäärissä. Tavallisia kondensaatioaineita ovat esim. karbodi-imidit, 5 esimerkiksi Ν,Ν'-dietyyli-, N,N'-dipropyyli-, Ν,Ν'-disy-kloheksyyli- tai N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi, sopivat karbonyyliyhdisteet, kuten ovat esimerkiksi karbonyylidi-imidatsoli tai 1,2-oksatso-liumyhdisteet, esim. 2-etyyli-5-fenyyli-l,2-oksatsolium-10 3'-sulfonaatti ja 2-tert.-butyyli-5-metyyli-isoksatso- liumperkloraatti, tai sopiva asyyliaminoyhdiste, esim. 2-etoksi-l-etoksikarbonyyli-1,2-dihydrokinoliini. Tavanomaisia happoa sitovia kondensaatioaineita ovat esim. alkalimetallikarbonaatit tai -vetykarbonaatit, esim.
15 natrium- tai kaliumkarbonaatti tai -vetykarbonaatti (tavallisesti yhdessä sulfaatin kanssa) tai orgaaniset emäkset, kuten tavalliseeen tapaan pyridiini tai steeri-sesti estyneet trialempialkyyliamiinit, esim. N,N-di-isopropyyli-N-etyyliamiini.
20
Kaavan V mukainen lähtöaine saadaan pelkistämällä nitro- ,·.· ryhmä kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa tähde R7 tarkoittaa nitroa. Tämä pelkistys voidaan suorittaa esim.
··· hydraamalla katalyyttisesti sopivassa liuottimessa, kuten 25 sopivassa asyklisessä tai syklisessä eetterissä, kuten •\\ tetrahydrofuraanissa. Hydrauskatalyyttinä käytetään mie- s·'·' luimmin palladium/hiili-katalyyttiä (5%:inen) ja hydraus • · suoritetaan tässä tapauksessa mieluimmin normaalipainees-sa.
; [· 30
Menetelmä n):
Sopiva hapetusaine kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Ra tarkoittaa pyridyyliä, muuuttamiseksi N-oksido-yhdisteek- si, on mieluimmin sopiva perhappo, esim. sopiva perbent- •;-j 35 soehappo, kuten erityisesti m-klooriperbentsoehappo. Re- » · aktio suoritetaan inertissä liuottimessa, esim. haloge-noidussa hiilivedyssä, kuten mieluimmin metyleeniklori- 109534 28 dissa, lämpötilassa, joka on -20 °C:sta +150 °C:seen, pääasiallisesti noin 0 °C:sta kyseessä olevan liuottimen-kiehumispisteeseen, joka on yleensä alle +100°C, ja mieluimmin huoneen lämpötilassa tai vähän korotetussa lämpö-5 tilassa (20 °C - 70 °C).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan tavalliseen tapaan esim. käsittelemällä hapolla tai sopivalla anioninvaihtajareagenssilla.
10
Happoadditiosuolat voidaan tavalliseen tapaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi, esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.
15 Isomeerien seokset voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. jakokiteyttämällä, kromatografoimalla, jne. erottaa yksittäisiksi isomeereiksi.
Edellä kuvatut menetelmät, mukaan lukien menetelmät suo-20 jaryhmien poislohkaisemiseksi ja lisämenetelmätoimenpi-teet, suoritetaan, ellei toisin mainita, sinänsä tunne-·.·.· tulla tavalla esim. mieluimmin inerttien liuottimien ja - ’ ' laimennusaineiden läsnäollessa tai ilman näitä, tarvitta- ··· essa mukana käytetään kondensaatioaineita tai katalyytte- ·;··· 25 jä, alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. läm- :v. pötila-alueella, joka on noin -20 °C:sta noin 150 °C: seen, erityisesti noin 0 °C:sta +70 °C:seen, mieluimmin noin +10 °C:sta noin +50 °C:seen, pääasiallisesti huoneen . , lämpötilassa, sopivassa astiassa ja tarvittaessa inertti- 30 kaasu-, esim. typpiatmosfäärissä.
:\i Tällöin kaikki molekyylissä esiintyvät substituentit huo- mioonottaen on tarvittaessa, esim. helposti hydrolysoitu-vien tähteiden esiintyessä, valittava lieviä reaktio-olo-·;;; 35 suhteita, kuten lyhyitä reaktioaikoja, heikkoja happamia ’···' tai emäksisiä aineita alhaisissa konsentraatioissa, stö- 109534 29 kiömetrisiä ainemääriä, ja valittavat sopivat katalyytit, liuottimet, lämpötila- ja/tai paine-olosuhteet.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, 5 joissa lähdetään menetelmän missä tahansa vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat menetelmävaiheet tai menetelmä keskeytetään missä tahansa vaiheessa tai lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa tai lähtöainetta käytetään reaktiokykyisen johdannaisen 10 tai suolan muodossa. Tällöin lähdetään mieluimmin sellaisista lähtöaineista, joista menetelmän mukaisesti saadaan edellä erityisen arvokkaina kuvattuja yhdisteitä.
Mieluimmin käytetään sellaisia lähtöaineita ja valitaan 15 reaktio-olosuhteet siten, että saadaan tässä selityksessä erityisen edulliseksi mainittuja yhdisteitä.
Menetelmässä kasvainsairaudesta kärsivien lämminveristen hoitamiseksi tällaista hoitoa tarvitseville lämminveri-20 sille annostetaan tehokas kasvainta estävä määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökel-poista suolaa. Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen far- I · ·,; I maseuttisesti käyttökelpoista suolaa voidaan käyttää PDGF-reseptori-kinaasin estämiseksi tai kaavan I mukaista ·;··· 25 yhdistettä, jossa R4 ja R8 tarkoittavat kumpikin vetyä, tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoista suolaa voidaan käyttää proteiinikinaasi C:n estämiseksi lämminverisillä tai farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi käytet-. . täväksi ihmisen tai eläimen terapeuttiseksi hoitamiseksi.
30 Tällöin noin 70 kg painavalle lämminveriselle annostetaan * · ·;·' lajista, iästä, yksilöllisestä vasteesta, annostustavasta ja kulloinkin kyseessä olevasta sairaudesta riippuen tehokkaat annokset, esim. päivittäiset annokset ovat noin 1-1000 mg, erityisesti 50-500 mg.
35 > · ’···* Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa myös farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät tehokkaan 109534 30 määrän, erityisesti jonkin edellä mainitun sairauden profylaktiseksi tai terapeuttiseksi hoitamiseksi tehokkaan määrän aktiiviainetta yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantoaineiden kanssa, jotka soveltuvat 5 tooppiseen, enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaali-seen, tai parenteraaliseen annostukseen ja jotka voivat olla epäorgaanisia tai orgaanisia, kiinteitä tai nestemäisiä. Oraaliseen annostukseen käytetään erityisesti tabletteja tai liivatekapseleita, jotka sisältävät aktii-10 viaineen yhdessä laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glyserolin ja/tai voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin, ja/tai polyetyleenigly-15 kolin kanssa. Tabletit voivat sisältää myös sideaineita, esim. magnesiumalumiinisilikaattia, tärkkelyksiä, kuten maissi-, vehnä- tai riisitärkkelystä, liivatetta, metyy-liselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia, ja haluttaessa hajottavia ainei-20 ta, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumalginaattia, ja/tai kuohuseoksia tai adsorptioaineita, väriaineita, makuaineita ja makeutusai- : ;·; neita. Keksinnön mukaisesti valmistettuja farmakologises- * * * · ti tehokkaita yhdisteitä voidaan käyttää myös parenteraa-25 lisesti annostettavina valmisteina tai infuusioliuoksina.
• · .. . Tällaiset liuokset ovat mieluimmin isotonisia vesipitoi- siä liuoksia tai suspensioita, jolloin ne voidaan valmis-
i I I
·* * taa ennen käyttöä esim. lyofilisoiduista valmisteista, jotka sisältävät pelkkää aktiiviainetta tai aktiiviaineen 30 yhdessä kantoaineen, esim. mannitolin, kanssa. Farmaseut-tiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai ne voi-,·. : vat sisältää apuaineita, esim. säilöntäaineita, stabiloi- ,··, misaineita, kosteuttavia aineita ja/tai emulgoivia ainei- ta, liukoisuutta edistäviä aineita, suoloja osmoottisen t 35 paineen säätelemiseksi ja/tai puskureita. Nämä farmaseut-tiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti tehokkaita aineita, kuten antibiootteja, 33.
109534 valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisella sekoitus-, granulointi-, rakeistamis-, liuottamista! lyofilisoimismenetelmällä ja ne sisältävät aktiivi-ainetta noin 1 %:sta aina 100 %:iin, erityisesti noin 1 5 %:sta aina 20 %:iin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä millään tavoin rajoittamatta. Rf-arvot on mitattu piihappo-ohut-kerroslevyillä (Merck, Darmstadt, Saksa). Ajoliuoksen 10 suhde käytetyissä ajoliuosseoksissa on tilavuusosissa (til./til.), lämpötilat ovat Celsius-asteita (°C).
Lyhenteet: n: normaali (suoraketjuinen) 15
Esimerkki_Li
Liuokseen, jossa on 30 g (0,17 moolia) 3-dimetyyliamino-1-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia [kuvattu julkaisussa EP-20 A-0 233-461] 250 ml:ssa isopropanolia, lisätään 41,3 g (0,17 moolia) 3-nitrofenyyliguanidiininitraattia, joka on Y: lietetty 50 ml:aan isopropanolia. Lisätään 7,49 g (0,19 moolia) natriumhydroksidia, jonka jälkeen keltaista sus- > * · * pensiota keitetään palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Jäähdy- « · · 25 tetään 0 °:seen, jonka jälkeen suodatetaan ja pestään 200
I I
. .t ml:lla isopropanolia. Suodatusjäännös lietetään 300 ml: aan vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia, suodatetaan ja • · *’ ’ pestään 200 ml:11a vettä. Lietetään vielä kerran 200 ml: aan etanolia ja pestään 200 ml:11a etanolin ja dietyyli-. 30 eetterin seosta (1:1), saadaan N-(3-nitrofenyyli)-4-(3- tl» pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 212-213 °, Rf = \ : 0,75 (kloroformi:metanoli =9:1).
» I
I I
< · ’·* Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla.
..Y 35 vaihe 1.1: ’...· Keltaiseen suspensioon, jossa on 82,88 g (0,6 moolia) 3- nitroaniliinia 200 ml:ssa etanolia, lisätään tipoittain 109534 32 I 42 ml (0,6 moolia) typpihappoa (65%:ista). Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio on vaimentunut, lisätään 75,7 g (0,9 moolia) syanamidia (50%:inen vedessä) ja reaktiose-osta keitetään 21 tuntia palautusjäähdyttäen. Se jäähdy-5 tetään 0 °:seen, jonka jälkeen suodatetaan ja pestään 6 kertaa etanolin ja dietyylieetterin seoksella (1:1). Kuivataan suurtyhjössä 40 °:ssa, jonka jälkeen saadaan 3-nitrofenyyliguanidiininitraatti, sul.p. 205-207 °.
10 Vaihe 1.2: 8 g (0,35 moolia) natriumia laitetaan 260 ml:aan toluee-nia ja seos suspendoidaan 100 °:ssa tärysekoittimella. Jäähdytetään 0 °:seen, jonka jälkeen lisätään tipoittain, samalla jäähdyttäen, 17 ml (0,42 moolia) metanolia ja lois puksi sekoitetaan 45 minuuttia 75 °:ssa. 45 minuutissa lisätään tipoittain 25 °:ssa, samalla jäillä jäähdyttäen, liuos, jossa on 38,5 ml (0,35 moolia) 3-asetyylipyridii-niä ja 28 ml (0,35 moolia) muurahaishappoetyyliesteriä 300 mlrssa tolueenia. Keltaista suspensiota sekoitetaan 20 16 tuntia 25 °:ssa, jonka jälkeen lisätään 23,7 g (0,52 moolia) dimetyyliamiinia. Lisätään 100 ml tolueenia, jon-ka jälkeen sekoitetaan 45 minuuttia 25 °:ssa, sitten : lisätään tipoittain 0 °:ssa 30 minuutissa liuos, jossa on > * t · |· 20 ml etikkahappoa 150 mlrssa tolueenia ja lopuksi keite- lift ,..j 25 tään palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktioseos jäähdyte- ·.·, tään 25 °:seen, jonka jälkeen se suodatetaan, pestään 500 ml: 11a tolueenin ja heksaanin seosta (1:1) ja suodosta • · ’ haihdutetaan kunnes kiteytyminen alkaa. Jäähdytetään 0 °:seen, suodatetaan ja kuivataan 80 °:ssa suurtyhjössä, • 30 saadaan 3-dimetyyliamino-l-(3-pyridyyli)-2-propen-l-oni, sul.p. 81-82 °.
« » ,··'. Esimerkki 2: *;;; 35 100 mg (0,38 mmoolia) N- (3-aminofenyyli) -4-(3-pyridyyli) - 2-pyrimidiiniamiinia liuotetaan 5 ml:aan pyridiiniä, lisätään 58,5 /xl (0,46 mmoolia) 4-klooribentsoyylikloridia 33 109534 ja sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seokseen lisätään 10 ml vettä, jäähdytetään 0 0: seen ja suodatetaan. Pestään vedellä ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan N-[3-(4-klooribentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3-py-5 ridyyli) -2-pyrimidiiniainiini, sul.p. 238-240 °, Rf = 0,66 (kloroformiimetanoli = 9:1).
Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla:
Vaihp 2.1: 10 Suspensiota, jossa on 17,0 g (0,058 moolia) N-(3-nitrofe-nyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia 1700 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 1,7 g:n kanssa palladium/ aktiivihiili-katalyyttiä (5%:inen) kanssa vetyatmosfäärissä normaalipaineessa 21 tuntia. Suspensio suodatetaan 15 ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäljelle jäänyttä keltaista kiinteä tuotetta sekoitetaan yön yli 200 ml:ssa metyleenikloridia. Suodatetaan ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan N-(3-aminofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 89-90 °, Rf = 0,38 (klorofor-20 mi:metanoli =9:1).
Esimerkki 3: • ·
Liuokseen, jossa on 100 mg (0,38 mmoolia) N- (3-aminof e- i · * 25 nyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia 5 ml:ssa py-ridiiniä, lisätään 53 μΐ (0,46 mmoolia) bentsoyyliklori-dia ja sekoitetaan typpiatmosfäärissä 24 tuntia huoneen ‘ lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 10 ml vettä, jääh dytetään 0 °:seen, suodatetaan ja pestään vedellä. Kuiva- • · . 30 taan suurtyhjössä, jonka jälkeen saadaan N-(3-bentsoyyli- • · « ...* amidofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p.
: 207-209 °, Rf = 0,53 (kloroformi:metanoli = 9:1).
« * · t * •t Esimerkki 4:
(M
··.: 35 » I f
Liuosta, jossa on 100 mg (0,38 mmoolia) N-(3-aminofenyy-li)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia ja 59 mg (0,46 i 109534 34 mmoolia) 2-pyridiinikarboksyylihappokloridia 5 ml:ssa py-ridiiniä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä 24 tuntia. Lisätään 30 mg (0,23 mmoolia) 2-pyridii-nikarboksyylihappokloridia, jonka jälkeen sekoitetaan 18 5 tuntia, sitten lisätään edelleen 25 mg (0,19 mmoolia) 2-pyridiinikarboksyylihappokloridia ja seoksen annetaan sekoittua 72 tuntia 25 °:ssa. Lisätään 10 ml vettä, jäähdytetään 0 °:seen, jonka jälkeen suodatetaan ja pestään vedellä. Kromatografisella erotuksella (piihappogee-10 li, CHCl3/MeOH = 9:1) saadaan N-[3-(2-pyridyyli)-karboks-amidofenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 187-190 °, Rf = 0,58 (kloroformi:metanoli = 9:1).
Esimerkki 5: 15
Esimerkin 4 mukaisesti 3-pyridiinikarboksyylihappoklori-dista valmistetaan N-[3-(3-pyridyyli)-karboksamidofenyy-li]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 217-220 °, Rf = 0,29 (kloroformi:metanoli = 9:1).
20
Esimerkki_ • · • · • · · • · 4 · :,· · Esimerkin 4 mukaisesti 4-pyridiinikarboksyylihappoklori- 'j* dista valmistetaan N-[3-(4-pyridyyli)-karboksamidofenyy- ·;*·: 25 li]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 224-226 °, Rf = 0,29 (kloroformi:metanoli = 9:1).
* « · » · · • · ·
Esimerkki 7: • · » » * 30 Liuokseen, jossa on 100 mg (0,38 mmoolia) N-(3-aminofe-·;·’ nyyli) -4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiinia 5 ml:ssa py- : ridiiniä, lisätään 63 μΐ (0,46 mmoolia) pentafluoribent- soyylikloridia ja seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Ruskeaan reaktioliuokseen ;;; 35 lisätään 10 ml vettä, jäähdytetään 0 0:seen ja suodate- ”··’ taan. Jäännös kiteytetään uudestaan etanolin ja asetonin seoksesta ja saadaan kiteinen tuote, joka on N-(3-penta- fluoribentsoyyliamidofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimi- diiniamiini, sul.p. 234-244 °, Rf = 0,41 (kloroformi:me- tanoli = 9:1).
35 109534
5 FsifflsrVln' S
28 mg (0,19 mmoolia) ftaalihappoanhydridiä lisätään liuokseen, jossa on 50 mg (0,19 mmoolia) N-(3-aminofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia l ml:ssa pyridiiniä. 10 2,5 tunnin kuluttua keltaiseen reaktioliuokseen lisätään edelleen 14 mg (0,095 mmoolia) ftaalihappoanhydridiä ja sekoitetaan 20 tuntia 25 °:ssa. Suspensio suodatetaan, pestään pienellä määrällä kylmää pyridiiniä. Jäännös di-geroidaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa käytetään 2,5 15 ml absoluuttista etanolia, saadaan N-[3-(2-karboksibent-soyyliamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni, sul.p. 206-209 °, Rf = 0,07 (kloroformi:metanoli = 9:1) .
20 Esimerkki 9: '.V Liuosta, jossa on 100 mg (0,38 mmoolia) N-(3-aminofenyy- , , \ ;,· · li) -4-(3-pyridinyyli) -2-pyrimidiiniamiinia ja 105 μΐ (0,46 mmoolia) kapronihappoanhydridiä 5 mlrssa pyridii-·;··· 25 niä, sekoitetaan 24 tuntia 25 °: ssa typpiatmosfäärissä, jonka jälkeen seos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös puhdistetaan pikakromatografoimalla (piihappogee- » · · li, kloroformirmetanoli = 95:5), jolloin saadaan N-(3-n-. . heksanoyyliamidofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiini- 30 amiini, sul.p. 180-184 °, Rf = 0,78 (kloroformi:metanoli = 9:1).
Esimerkki 10: • · · 35 l g (5,68 mmoolia) 3-dimetyyliamino-l-(2-pyridyyli) -2-'··*' propen-l-onia [EP-A-233 461] liuotetaan 8 ml:aan isopro panolia ja lisätään 1,38 g (5,68 mmoolia) 3-nitrofenyyli- 36 1095 64 guanidiininitraattia. Seokseen lisätään 0,25 g (6,24 mmoolia) natriumhydroksidia, jonka jälkeen keltaista suspensiota kuumennetaan 20 tuntia palautusjäähdyttäen, lopuksi jäähdytetään 0 °:seen, suodatetaan ja pestään 30 5 ml:11a isopropanolia. Suodatusjäännöstä sekoitetaan 20 minuuttia 15 ml:ssa etanolia, suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kylmää etanolia. Saadaan N-(3-nitrofenyy-li) -4-(2-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, sul.p. 213-219
O
10
Esimerkki 11:
Liuokseen, jossa on 1 g (5,68 mmoolia) 3-dimetyyliamino-1-(4-pyridyyli)-2-propen-l-onia [US-patentti 4 281 000] 15 8 ml:ssa isopropanolia, lisätään 1,38 g (5,68 mmoolia) 3-nitrofenyyliguanidiininitraattia ja 0,25 g (6,24 mmoolia) natriumhydroksidia. Keltaista suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään 0 °:seen. Suodatusjäännös pestään 30 ml:11a iso-20 propanolia, jonka jälkeen se lietetään peräkkäin 15 ml: aan etanolia ja sitten 15 ml:aan vettä ja suodatetaan joka kerta. Kuivataan suurtyhjössä, jonka jälkeen saadaan : N-(3-nitrofenyyli)-4-(4-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, t>]·* SUl.p. 282-284 °.
·:··: 25
Esimerkki_12 ; • · · « · « » · ·
Esimerkin 2 mukaisesti 2-metoksibentsoyylikloridista val- . . mistetaan N-[3-(2-metoksibentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3- !..* 30 pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 115-117 °, Rf = ·*·’ 0,76 (kloroformi:metanoli = 9:1).
• *
Esimerkki 13: ”” 35 Esimerkin 2 mukaisesti 4-fluoribentsoyylikloridista val- ’**·’ mistetaan N-[3-(4-fluoribentsoyyliamido) -fenyyli]-4-(3- pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 215-216 °, Rf = 0,34 (kloroformi:metanoli = 9:1).
37 109534
Esimerkki 14: 5
Esimerkin 2 mukaisesti 4-syanobentsoyylikloridista valmistetaan N-[3—(4—syanobentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 220-222 0, Rf = 0,31 (kloroformi:metanoli = 9:1).
10
Esimerkki 16;
Esimerkin 2 mukaisesti 2-tiofeenikarboksyylihappoklori-dista valmistetaan N-[3-(2-tienyylikarboksamido)-fenyy-15 li]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 139-141 °, Rf = 0,35 (kloroformi:raetanoli = 9:1).
Esimerkki 16: 20 Esimerkin 2 mukaisesti sykloheksaanikarboksyylihappoklo- ridista valmistetaan N-(3-sykloheksyylikarboksamidofenyy-·'·* li]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 205-206 : °, Rf = 0,36 (kloroformi:metanoli = 9:1).
:·*: 25 Esimerkki 17: • · :'j': Esimerkin 2 mukaisesti 4-metyylibentsoyylikloridista val mistetaan N-[3-(4-metyy1ibentsoyy1iamido)-fenyy1i]-4-(3-; pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 214-216 °, Rf = 30 0,64 (kloroformi:metanoli = 9:1).
:‘ * Esimerkki IS: * ·
Esimerkin 2 mukaisesti käsittelemällä 100 mg (0,38 mmoo-*‘!"t 35 lia) N- (3-aminofenyyli) -4- (4-pyridyyli) -2-pyrimidiini- amiinia 58 μ1:11& (0,46 mmoolia) 4-klooribentsoyyliklori-dia valmistetaan N-[3-(4-klooribentsoyyliamido)-fenyyli]- i t 4-(4-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 258-261 °, Rf = 0,37 (CHCl3:metanoli = 9:1).
38 109534 Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla: 5 Vaihe 18.1:
Kun käsitellään 300 mg (1,0 mmoolia) N-(3-nitrofenyyli)- 4-(4-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia (katso esimerkki 11) vetyatmosfäärissä vaiheen 2.1 mukaisesti, saadaan N-(3-aminofenyyli)-4-(4-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, sul.p. 10 200-202 °, Rf = 0,27 (CHC13:metanoli = 95:5).
Esimerkki_19 :
Esimerkin 2 mukaisesti 98 mg:sta (0,3 mmoolia) 4-(4-me-15 tyylipiperatsinometyyli)-bentsoyylikloridia valmistetaan N-{3-[4-(4-metyy1ipiperats inometyy1i)-bentsoyyliamido]-fenyyli}-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia, sul.p. 198-201 °.
20 Es i merkk i 2 0:
Liuosta, jossa on 8,0 g (28,85 mmoolia) N-(5-amino-2-me- • · * .* I tyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia ja 4,0 ··· · ml (34,6 mmoolia) bentsoyylikloridia 320 ml:ssa pyridii- ···· 25 niä, sekoitetaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä • * 23 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan suurtyhjössä, siihen • V lisätään 200 ml vettä ja se jäähdytetään 0 °:seen, jonka ; : : jälkeen suodatetaan. Kuivataan 80 °:ssa suurtyhjössä, jonka jälkeen raakatuote lietetään CH2Cl2:n ja metanolin 30 seokseen (95:5) ja suodatetaan. Saadaan N-(5-bentsoyyli-.···. amido-2-metyylifenyyli) -4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiini- amiini. Kromatografisen erotuksen jälkeen saadaan lisää '· ” tätä tuotetta, sul.p. 173-176 °, Rf = 0,65 (CHC13:metanoli = 9:1) .
35 ,···. Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla:
Vaihe 20.1;
Keltaiseen suspensioon, jossa on 20,0 g (0,13 mmoolia) 2-amino-4-nitrotolueenia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, ΐ i 39 109534 lisätään tipoittain 5 minuutissa 9,1 ml (0,13 moolia) 65%:ista typpihappoa. Sen jälkeen, kun eksoterminen reaktio on vaimentunut, lisätään 8,32 g (0,198 moolia) syan-amidia liuotettuna 8,3 ml:aan vettä. Ruskeata reaktiose-5 osta keitetään 25 tuntia palautusjäähdyttäem, jäähdytetään 0 °:seen ja suodatetaan. Pestään 4 kertaa 100 ml:11a etanolin ja dietyylieetterin seosta (1:1) ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 2-metyyli-5-nitrofenyyliguanidiini-nitraatti, sul.p, 219-226 °.
10
Vaihe 20.2:
Liuokseen, jossa on 170 g (0,96 moolia) 3-dimetyyliamino-1-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia 2,0 litrassa isopropanolia, lisätään 248,2 g (0,96 moolia) 2-metyyli-5-nitrofe-15 nyyliguanidiininitraattia. Lisätään 42,5 g natriumhydrok-sidia, jonka jälkeen punertavaa suspensiota keitetään palautus jäähdyttäen 12 tuntia. Jäähdytetään 0 °:seen, suodatetaan, pestään 2,0 litralla isopropanolia ja 3 kertaa 400 ml:11a metanolia ja kuivataan, jonka jälkeen saadaan 20 N-(2-metyyli-5-nitrofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidii-niamiini, sul.p. 195-198 °, Rf = 0,68 (metyleenikloridi: • · .*.* metanoli = 9:1).
* * « · · « ;:· Vaihe 2 0.3: :*·· 25 Suspensiota, jossa on 143,0 g (0,46 moolia) N-(2-metyyli- 5-nitrofenyyli) -4- (3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiinia 7,15 litrassa etikkahappoetyyliesteriä, sekoitetaan 14,3 g:n kanssa palladium/aktiivihiili-katalyyttiä (10 % Pd:tä) . . vetyatmosfäärissä normaalipaineessa 6,5 tuntia. Suspensio 30 suodatetaan ja suodos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa.
·;·' Raaka tuote kiteytetään uudestaan metyleeniklor idistä.
: ‘.j Saadaan N-(5-amino-2-metyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2- pyrimidiiniamiini, sul.p. 138-140 Rf = 0,36 (metyleenikloridi: metanoli = 9:1).
35 * · 40
Esimerkki_21: 109534
Esimerkin 20 mukaisesti 10,68 g:sta (32,8 mmoolia) 4-(4-metyylipiperatsinometyyli)-bentsoyylikloridia valmiste-5 taan N-{5-[4-(4-metyylipiperatsinometyyli)-bentsoyyliami-do]-2-metyylifenyyli}-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamii-ni, sul.p. 211-213 °, Rf = 0,33 (metyleenikloridi:metano-li:25%:inen vesipitoinen ammoniakkiliuos = 95:5:1).
10 Esimerkki 22:
Esimerkin 20 mukaisesti 0,23 ml:sta (1,7 mmoolia) p-to-luoyylikloridia valmistetaan N-[5-(4-metyylibentsoyyli-amido)-2-metyylifenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiini-15 amiini, sul.p. 102-106 0, Rf = 0,4 (metyleenikloridi:me-tanoli = 9:1).
Esimerkki_2 3: 20 Esimerkin 20 mukaisesti 330 mg:sta (1,73 mmoolia) 2-naf-toyylikloridia valmistetaan N-[5-(2-naftoyyliamido)-2-me-·'.· tyylifenyyli]-4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, sul.p.
,j * 97-101 °, Rf = 0,45 (metyleenikloridi:metanoli = 9:1).
:·*: 25 Esimerkki 24: :·. Esimerkin 20 mukaisesti 0,22 ml:sta (1,73 mmoolia) 4- » klooribentsoyylikloridia syntetisoidaan N-[5-(4-kloori-: bentsoyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-py- !..* 30 rimidiiniamiini, sul.p. 216-219 °, Rf = 0,39 (metyleeni- ;· kloridi :metanoli = 9:1).
* · I
• « : : Es1merkki 26; "I.’ 35 Esimerkin 20 mukaisesti 0,28 ml:sta (1,87 mmoolia) 2-me- ·*· toksibentsoyylikloridia valmistetaan N-[5-(2-metoksibent- 109534 soyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimi diiniamiini, sul.p. 88-92 °, Rf = 0,45 (metyleenikloridi: metanoli = 9:1).
5 Esi merkki 26:
Esimerkin 1 mukaisesti 1,0 g:sta (5,68 mmoolia) 3-dime-tyyliamino-1-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia ja 1,53 g:sta (5,68 mmoolia) 3-trifluorimetoksifenyyliguanidiininit-10 raattia saadaan N-(3-trifluorimetoksifenyyli)-4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, Rf = 0,7 (kloroformi:metanoli = 9:1) .
Lähtöaine valmistetaan seuraavalla tavalla: 15 Vaihe 26:1: 2,0 g:sta (11,3 mmoolia) 3-trifluorimetoksianiliinia ja 1,4 g:sta (16,6 mmoolia) syanmidia (50%:inen vedessä) valmistetaan vaiheen 1.1 mukaisesti 3-trifluorimetoksife-nyyliguanidiininitraatti, Rf = 0,1 (metyleenikloridi:me-20 tanoli:25%:inen vesipitoinen ammoniakkiliuos = 150:10:1).
Esimerkki 27: t * · • i · ·
Esimerkin 1 mukaisesti 1,0 g:sta (5,68 mmoolia) 3-dime-: * *: 25 tyyliamino-l-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia ja 1,78 g:sta (5,68 mmoolia) 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)-fenyyligua-nidiininitraattia saadaan N-(3-[1,1,2,2-tetrafluorietok-si]-fenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, Rf = • t · 0,75 (kloroformi:metanoli = 9:1).' 30
l I
*;* Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla: 0·ί Vaihe 2X.1:.
2,09 g:sta (10 mmoolia) 3-(l, 1,2,2-tetraf luorietoksi)-aniliinia ja 1,26 g:sta (15 moolia) syanamidia (50%:inen 35 vedessä) valmistetaan vaiheen 1.1 mukaisesti 3-(1,1,2,2-tetrafluorietoksi)-fenyyliguanidiininitraatti, Rf = 0,15 (metyleenikloridi:metanoli:25%:inen vesipitoinen ammoni-akkiliuos = 150:10:1).
42
Esimerkki 28: 109534
Esimerkin 1 mukaisesti 1,0 g:sta (5,68 mmoolia) 3-dime-tyyliamino-1-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia ja 1,46 g:sta 5 (5,68 mmoolia) 3-nitro-5-metyylifenyyliguanidiininitraat- tia saadaan N-(3-nitro-5-metyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, Rf = 0,72 (kloroformirmetanoli = 9:1).
10 Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla:
Vaihe 28.1: 1,52 g:sta (10 mmoolia) 3-nitro-5-metyylianiliinia ja 1,26 g:sta (15 moolia) syanamidia (50%:inen vedessä) valmistetaan vaiheen 1.1 mukaisesti 3-nitro-5-metyyli-15 fenyyliguanidiininitraatti, Rf = 0,1 (metyleenikloridirme-tanoli:25%:inen vesipitoinen ammoniakkiliuos = 150:10:1).
Esimerkki 29; 20 Esimerkin 1 mukaisesti 1,0 g:sta (5,68 mmoolia) 3-dime-tyyliamino-1-(3-pyridyyli)-2-propen-l-onia ja 1,76 g:sta » · '·*·’ (5,68 mmoolia) 3-nitro-5-trifluorimetyylifenyyliguanidii- : ninitraattia saadaan N-(3-nitro-5-trifluorimetyylifenyy- li) -4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, Rf = 0,8 (kloro- ':**.* 25 f ormi rmetanoli = 9:1).
• » · k · .*!*. Lähtöaine saadaan seuraavalla tavalla: • i
Valhe 29-. Jli.
. 2,06 g:sta (10 mmoolia) 3-nitro-5-trifluorimetyylianilii- I * · 30 nia ja 1,26 g:sta (15 moolia) syanamidia (50%:inen vedes-
* I
·;·* sä) valmistetaan vaiheen l.l mukaisesti 3-nitro-5-tri- :/·; fluorimetyylifenyyliguanidiininitraatti, Rf = 0,2 ((mety- ; leenikloridirmetanoli:25%:inen vesipitoinen ammoniakki- liuos = 150:10:1).
* * · * :35 I ·
» I
• * *
Esimerkki 30: 43 109534 200 mg (0,68 mmoolia) N-(3-nitrofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia suspendoidaan 5 ml:aan metyleeniklo-5 ridia ja lisätään 225 mg (0,71 mmoolia) 3-klooriperbent-soehappoa. Kahden tunnin kuluttua lisätään vielä 10 ml metyleenikloridia. Suspensiota sekoitetaan vielä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan ja jäännös pikakro-matografoidaan (metyleenikloridi:metanoli:25%:inen vesi-10 pitoinen ammoniakkiliuos = 90:10:1), jonka jälkeen saadaan N-(3-nitrofenyyli)-4-(N-oksido-3-pyridyyli)-2-pyri-midiiniamiini, Rf = 0,4 (metyleenikloridi:metanoli:25%: inen vesipitoinen ammoniakkiliuos = 90:10:1), sul.p. 252-258 °.
15
Esimerkki 31: 150 mg (0,39 mmoolia) N-(3-bentsoyyliamido-5-metyylife-nyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinia suspendoidaan 20 6 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään 129 mg (0,41 mmoo lia) 3-klooriperbentsoehappoa. 22 tunnin kuluttua suoda- ; · · .*.* tetaan ja jäännös puhdistetaan pikakromatografoimalla » · · (metyleenikloridi:metanoli:25%:inen vesipitoinen ammoni- akkiliuos = 90:10:1). Saadaan N-(3-bentsoyyliamido-5-me-:**: 25 tyylifenyyli)-4-(N-oksido-3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamii- ni, Rf = 0,3 (metyleenikloridi:metanoli:25%:inen vesipi-' j ’. toinen ammoniakkiliuos = 90:10:1), sul.p. 295-300 °.
t ; Esimerkki_3.2-1 30 t * ·;·’ Tabletit, jotka sisältävät 20 mg aktiiviainetta, esim.
:/·; jotain esimerkeissä 1-31 kuvattua, kaavan I mukaista yh- distettä, valmistetaan seuraavalla koostumuksella taval- I · » liseen tapaan: 35 * * * · • · < 44 109534
Koostumus :
Aktiiviaine 20 mg
Vehnätärkkelys 60 mg
Maitosokeri 50 mg 5 Kolloidinen piihappo 5 mg
Talkki 9 mg
Magnesiumstearaatti 1 mg 14 5 mg 10
Valmi stus: Aktiiviaine sekoitetaan osan vehnätärkkelystä, maitosokerin ja kolloidisen piihapon kanssa ja seos seulotaan seulalla. Osasta vehnätärkkelystä muodostetaan liisteri viisinkertaisen vesimäärän kanssa vesihauteella 15 ja jauheseokseen lisätään tätä liisteriä kunnes muodostuu heikosti plastinen massa. Tämä plastinen massa painetaan seulan lävitse, jonka silmäkoko on noin 3 mm, kuivataan ja saatu kuiva granulaatti seulotaan vielä kerran seulalla. Sen jälkeen loput vehnätärkkelyksestä, talkki ja mag- , . 20 nesiumstearaatti sekoitetaan joukkoon ja seos puristetaan • · *·’·’ tableteiksi, jotka painavat 145 mg ja jotka on varustettu ·'··' ·* murtourilla.
• tl· ”"· Esimerkki 33: !*·': 25
Tabletit, jotka sisältävät 1 mg aktiiviainetta, esim. jotain esimerkeissä 1-31 kuvattua, kaavan I mukaista yh-.·. : distettä, valmistetaan seuraavalla koostumuksella tavan- ,···’ omaiseen tapaan: *" 30 45 109534
Koostumus:
Aktiiviaine 1 mg
Vehnätärkkelys 60 mg
Maitosokeri 50 mg 5 Kolloidinen piihappo 5 mg
Talkki 9 mg
Magnesiumstearaatti 1 mg 12 6 mg 10
Valmistus: Aktiiviaine sekoitetaan osan vehnätärkkelystä, maitosokerin ja kolloidisen piihapon kanssa ja seos seulotaan seulalla. Osasta vehnätärkkelystä muodostetaan liisteri viisinkertaisen vesimäärän kanssa vesihauteella 15 ja jauheseokseen lisätään tätä liisteriä kunnes muodostuu heikosti plastinen massa. Tämä plastinen massa painetaan seulan lävitse, jonka silmäkoko on noin 3 mm, kuivataan ja saatu kuiva granulaatti seulotaan vielä kerran seulalla. Sen jälkeen loput vehnätärkkelyksestä, talkki ja mag- . . 20 nesiumstearaatti sekoitetaan joukkoon ja seos puristetaan ♦ « /*;’ tableteiksi, jotka painavat 126 mg ja jotka on varustettu ··.' .* murtourilla.
‘‘· Ksimerkki_34 : :*·*: 25 • ·
Kapselit, jotka sisältävät 10 mg aktiiviainetta esim. jotain esimerkeissä 1-31 kuvattua, kaavan I mukaista yh-.·. : distettä, valmistetaan seuraavalla tavanomaisella taval- la: 30 Koostumus: ·.*·; Aktiiviaine 2500 mg ·',„· Talkki 200 mg
Kolloidinen piihappo 50 mg • · « * t · « 35 Valmistus: Aktiiviaine sekoitetaan hyvin talkin ja kolloidisen piihapon kanssa, seos seulotaan seulalla, jonka silmäkoko on 0,5 mm, ja näin saatua jauhetta täytetään 109534 46 sopivan kokoisiin kovaliivatekapseleihin, jokaiseen 11 mg:n annos.
* · · • t« · • k · ·

Claims (12)

47 1 0 9 5 3 4
1. Menetelmä farmakologisesti vaikuttavan N-fenyyli-2-pyrimidiiniamiinijohdannaisen valmistamiseksi, jonka 5 kaava I on R7 R6 B, Ra—y—Rs 10 y~\ / \ ® R3 15 jossa R2 tarkoittaa rengashiiliatomista sitoutunutta py- ridyyliä, jonka typpiatomi on substituoimaton tai substi- tuoitu hapella, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyä, R4 tarkoittaa vetyä tai alempialkyyliä, R5 tarkoittaa vetyä, alempialkyyliä tai trifluorimetyyliä, R6 tarkoittaa vetyä, . . 20 R7 tarkoittaa nitroa, fluori-substituoitua alempialkoksia ) tai kaavan II mukaista tähdettä, * · · -N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10 (II) • · t * « • 25 jossa R9 tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa oksoa, n on 0 ja : R10 tarkoittaa 5-10 C-atomia sisältävää alkyylitähdettä, fenyylitähdettä, joka on substituoimaton tai substituoitu syanolla, alempialkyylillä, (4-metyylipiperatsinyyli) - * t ,···, alempialkyylillä, alempialkoksilla, halogeenilla tai kar- 30 boksilla, korkeintaan 10 C-atomia sisältävää sykloalkyy-’· litähdettä, tienyyliä, naftyyliä tai hiiliatomista sitou- tunutta pyridyyliä ja R8 tarkoittaa vetyä, tai tällaisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan valmista-35 miseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan III mukainen yhdiste 48 1 0 9 5 3 4 \=0 r2-V V“'R” 5 / \ R3 R,2 jossa Rn ja R12 tarkoittavat toisistaan riippumatta kumpikin alempialkyyliä ja Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kaavan III mukaisessa yhdisteessä esiinty-10 vät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvia ryhmiä lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muodossa, tai tällaisen yhdisteen suola saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa
15 R7 F*6 V-N ^*4 .V: 20 NH2 XH ·*' · jossa substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, jol- ···· loin kaavassa IV esiintyvät funktionaaliset ryhmät, reak- * : tioon osallistuvaa guanidinoryhmää lukuun ottamatta, ovat * · · ; 25 tarvittaessa suojatussa muodossa, tai tällaisen yhdisteen ·* ' : suolan kanssa, ja esiintyvät suojaryhmät lohkaistaan pois, tai • · .···. b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 30 substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, nitroa ja * * ’· '·* fluori-substituoitua alempialkoksia R? lukuun ottamatta, ·...* kaavan V mukainen yhdiste 35 109534 49 «16 ,R15 Rl Rl7\ /-Rl4 5 Ra jossa R13 tarkoittaa vetyä tai alexnpialkyyliä, R14 tar-10 koittaa vetyä, alempialkyyliä tai trifluorimetyyliä, R15 ja R17 tarkoittavat vetyä, R16 tarkoittaa aminoa ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kaavan V mukaisessa yhdisteessä esiintyvät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvaa aminoryhmää lukuun 15 ottamatta, ovat tarvittaessa suojatussa muodossa, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa ho—c (=x) - ( y) n-R10 (VI) . . 20 jossa substituentit ja symbolit tarkoittavat samaa kuin .* * edellä, jolloin kaavan VI mukaisessa yhdisteessä esiinty- ···' : vät funktionaaliset ryhmät, reaktioon osallistuvaa HO- • · · ···: C(=X)-ryhmää lukuun ottamatta, ovat tarvittaessa suoja- tussa muodossa, tai kaavan VI mukaisen yhdisteen reak-: V 25 tiokykyisen johdannaisen kanssa ja esiintyvät suojaryhmät v : lohkaistaan pois, tai i'- \ c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Ra ,···, tarkoittaa rengashiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, 30 jonka typpiatomi on substituoitu hapella, ja jossa muut '· ” substituentit ja symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj tarkoittaa rengashii-liatomista sitoutunutta pyridyyliä, muutetaan N-oksido-.·*·. yhdisteeksi sopivalla hapetusaineella, 35 ja jonkin menetelmän a) - c) mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti 109534 50 käyttökelpoiseksi suolakseen tai saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj tarkoittaa kulloinkin hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä tai N-oksido-pyridyy-liä, R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin vetyä, R4 tarkoittaa 10 vetyä tai alempialkyyliä, R5 tarkoittaa vetyä, alempial-kyyliä tai trifluorimetyyliä, R6 tarkoittaa vetyä, R7 tarkoittaa nitroa, fluori-substituoitua alempialkoksia tai kaavan II mukaista tähdettä, jossa R9 tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa oksoa, n on 0 ja R10 tarkoittaa hiili-15 atomista sitoutunutta pyridyyliä, substituoimatonta tai halogeenilla, syanolla, alempialkoksilla, karboksilla, alempialkyylillä tai 4-metyylipiperatsinyylimetyylillä substituoitua fenyyliä, C5-C7-alkyyliä, tienyyliä, 2-naf- i tyyliä tai sykloheksyyliä, ja Ra tarkoittaa vetyä, tai . . 20 tällaisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden suolaa • » muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoinen ·*·.* ·* suola. • * * ·
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun-| ‘ : 25 nettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saa- daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyä ja muut tähteet tarkoittavat samaa kuin edellä mainituis-: sa vaatimuksissa, tai tällaisen yhdisteen, joka sisältää ,···_ ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti 30 käyttökelpoinen suola. ,,t·
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tun- nettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saa-’·*_ daan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa alem- 35 pialkyyliä ja muut tähteet tarkoittavat samaa kuin edellä mainituissa vaatimuksissa, tai tällaisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farma seuttisesti käyttökelpoinen suola. K1 109534 51
5 N-[3-(4-fluoribentsoyy1iamido)-fenyy1i]-4-(3-pyridyyli)- 2-pyrimidiiniamiini, N-[3-(4-syanobentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-[3-(2-tienyylikarboksamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-10 pyrimidiiniamiini, N-(3-sykloheksyylikarboksamidofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-[3-(4-metyylibentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini,
15 N-[3-(4-klooribentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(4-pyridyyli)- 2-pyrimidiiniamiini, N-{3-[4-(4-metyylipiperatsinometyyli)-bentsoyyliamido]-fenyyli}-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-(5-bentsoyyliamido-2-metyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-. . 20 pyrimidiiniamiini, t · ; N-[5-(4-metyylibentsoyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3- ···* ** pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, ···: N-[5-(2-naftoyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3-pyridyy- ·”· li)-2-pyrimidiiniamiini, M ·
25 N-[5-(4-klooribentsoyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3- : pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, N-[5-(2-metoksibentsoyyliamido)-2-metyylifenyyli]-4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, ,···, N- (3-trif luorimetoksifenyyli) -4- (3-pyridyyli) -2-pyrimi- 30 diiniamiini, '· N-(3-[ 1,1,2,2-tetraf luorietoksi]-fenyyli)-4-(3-pyridyy- li)-2-pyrimidiiniamiini, N- (3-nitro-5-metyylifenyyli) -4- (3-pyridyyli) -2-pyrimi-.*·*. diiniamiini,
35 N-(3-nitro-5-trifluorimetyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, 109534 53 N- (3-nitrofenyyli) -4- (N-oksido-3-pyridyyli) -2-pyrimi-diiniamiini tai N-(3-bentsoyyliamido-5-metyylifenyyli)-4-(N-oksido-3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini tai 5 tällaisen yhdisteen, joka sisältää suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx tarkoittaa hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, R2, R3, R4, R5, R6 ja R8 tarkoittavat jokainen vetyä ja R7 tarkoittaa nitroa tai kaavan II mukaista tähdettä, jossa R9 tarkoittaa vetyä, X tarkoittaa 10 oksoa, n on 0 ja R10 tarkoittaa hiiliatomista sitoutunutta pyridyyliä, substituoimatonta tai fluorilla, kloorilla, syanolla, alempialkoksilla, karboksilla, alempialkyylillä tai 4-metyylipiperatsinyylimetyylillä substituoitua fenyy-liä, tai se tarkoittaa C5-C7-alkyyliä, tienyyliä tai 15 sykloheksyyliä, tai tällaisen yhdisteen, joka sisältää ainakin yhden suolaa muodostavan ryhmän, farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu , . 20 siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saadaan *·’;* N- (3-nitrofenyyli) -4- (3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, ·'·.* : N-[3 - (4-klooribentsoyyliamido) fenyyli] -4- (3-pyridyyli) -2- pyrimidiiniamiini, "'· N- (3-bentsoyyliamidofenyyli) -4- (3-pyridyyli) -2-pyrimi- : · : 25 diiniamiini, N- [ 3- (2-pyridyyli) karboksamidof enyyli] -4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, ,·, : N-[3-(3-pyridyyli)karboksamidofenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2- » I » ,’·.* pyrimidiiniamiini,
30 N- [ 3- (4-pyridyyli) karboksamidof enyyli] -4-(3-pyridyyli) -2- pyrimidiiniamiini, N- (3-pentaf luoribentsoyyliamidofenyyli) -4-(3-pyridyyli) -2-pyrimidiiniamiini, N-[3- (2-karboksibentsoyyliamido) -fenyyli]-4- (3-pyridyy-35 li)-2-pyrimidiiniamiini, N-(3-n-heksanoyyliamidofenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, 109534 52 N-(3-nitrofenyyli)-4-(2-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-(3-nitrofenyyli)-4-(4-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini, N-[3-(2-metoksibentsoyyliamido)-fenyyli]-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini,
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineet valitaan siten, että saadaan
10 N-{5-[4-(4-metyy1ip iperats inometyy1i)-bentsoyy1iamido] -2 - metyy1ifenyy1i}-4-(3-pyridyy1i)-2-pyrimidiiniamiini tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-{5-[4-(4- 15 metyylipiperatsinometyyli)-bentsoyyliamido]-2-metyyli- fenyyli>-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiinin tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että N-(5-amino-2-metyylifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-2-pyrimidiiniamiini saatetaan reagoimaan 4-(4-• §. 20 metyylipiperatsinometyyli) bentsoyylikloridin kanssa ja ] haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti ··*/* käyttökelpoiseksi suolaksi.
9 • * · • V 25 Patentkrav • · 9
FI931458A 1992-04-03 1993-03-31 Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI109534B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108392 1992-04-03
CH108392 1992-04-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI931458A0 FI931458A0 (fi) 1993-03-31
FI931458A FI931458A (fi) 1993-10-04
FI109534B true FI109534B (fi) 2002-08-30

Family

ID=4202064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931458A FI109534B (fi) 1992-04-03 1993-03-31 Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0564409B1 (fi)
JP (1) JP2706682B2 (fi)
KR (1) KR100261366B1 (fi)
CN (1) CN1043531C (fi)
AT (1) ATE188964T1 (fi)
AU (1) AU666709B2 (fi)
BR (1) BR1100739A (fi)
CA (1) CA2093203C (fi)
CY (2) CY2229B1 (fi)
CZ (1) CZ283944B6 (fi)
DE (2) DE10299016I2 (fi)
DK (1) DK0564409T3 (fi)
ES (1) ES2142857T3 (fi)
FI (1) FI109534B (fi)
GR (1) GR3032927T3 (fi)
HU (2) HU227080B1 (fi)
IL (1) IL105264A (fi)
LU (1) LU90908I2 (fi)
MX (1) MX9301929A (fi)
NL (1) NL300086I2 (fi)
NO (2) NO302473B1 (fi)
NZ (1) NZ247299A (fi)
PT (1) PT564409E (fi)
RU (1) RU2125992C1 (fi)
SA (1) SA93140441B1 (fi)
SG (1) SG43859A1 (fi)
SK (1) SK280620B6 (fi)
TW (1) TW225528B (fi)
ZA (1) ZA932397B (fi)

Families Citing this family (350)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US6171786B1 (en) 1992-09-17 2001-01-09 Board Of Trustees Of University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
US5972598A (en) * 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
CN1047776C (zh) * 1993-10-01 1999-12-29 诺瓦蒂斯有限公司 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法
PT672042E (pt) * 1993-10-01 2006-08-31 Novartis Ag Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
US5612340A (en) * 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO1995017399A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326699D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5756527A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0812829A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
EP0812830A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Modulators of multi-drug resistances
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5889100A (en) 1999-06-30 2001-01-31 Merck & Co., Inc. Src kinase inhibitor compounds
DE60006541D1 (de) 1999-06-30 2003-12-18 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2384101A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) * 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
EP1964839A3 (en) 2000-08-18 2008-11-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
PT1332137E (pt) * 2000-10-27 2006-07-31 Novartis Ag Tratamento de tumores estromais gastrintestinais
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
LT3351246T (lt) 2001-02-19 2019-07-10 Novartis Pharma Ag Rapamicino darinys, skirtas kieto naviko, susijusio su nereguliuojama angiogeneze, gydymui
SE0100569D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
BR0207649A (pt) * 2001-02-27 2004-03-09 Novartis Ag Combinação compreendendo um inibidor de transdução de sinal e um derivado de epotilona
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
EP1395261B1 (en) * 2001-05-16 2006-06-28 GPC Biotech AG Pyridylpyrimidine derivatives as effective compounds against prion diseases
EP1466174B1 (en) 2001-06-14 2009-05-13 The Regents of the University of California Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571
AU2002315388A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
CA2450562A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7727731B2 (en) 2001-06-29 2010-06-01 Ab Science Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
EP1401413B1 (en) 2001-06-29 2006-11-22 AB Science Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases
ATE343415T1 (de) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
EP1401412A2 (en) * 2001-06-29 2004-03-31 AB Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogenesis
DE60212627T2 (de) 2001-06-29 2007-06-14 Ab Science Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten
US20060204459A1 (en) * 2001-09-20 2006-09-14 Alain Moussy Use of tyrosine inhibitors for whitening human skin and treating melanocyted dysfunction associated diseases
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
US20050202519A1 (en) 2001-10-05 2005-09-15 Christophe Barthe Mutated abl kinase domains
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007203463B2 (en) * 2002-02-07 2010-12-23 Novartis Pharma Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0202874D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
ATE326970T1 (de) * 2002-02-22 2006-06-15 Us Gov Veterans Affairs Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen
CA2477726A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
US20050222091A1 (en) * 2002-02-27 2005-10-06 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders
KR20040093058A (ko) * 2002-02-28 2004-11-04 노파르티스 아게 Ｎ-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
ES2316758T3 (es) 2002-05-16 2009-04-16 Novartis Ag Uso de aglutinantes del receptor edg en el cancer.
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US20060052387A1 (en) * 2002-06-26 2006-03-09 Marsh Clay B Organic compounds
JP4552650B2 (ja) * 2002-06-28 2010-09-29 日本新薬株式会社 アミド誘導体及び医薬
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
DK1525200T3 (da) * 2002-08-02 2007-12-03 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling
GB0222514D0 (en) * 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
US7879868B2 (en) * 2002-10-11 2011-02-01 Novartis Ag Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB2398565A (en) 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
ZA200507803B (en) * 2003-04-04 2007-03-28 Bayco Tech Ltd Vascular stent
WO2004099186A1 (en) 2003-05-06 2004-11-18 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
ES2467160T3 (es) 2003-05-19 2014-06-12 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
DK1631291T3 (da) * 2003-05-27 2009-11-02 Robert P Haegerkvist Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af diabetes
JP2006527230A (ja) * 2003-06-13 2006-11-30 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての２−アミノピリミジン誘導体
NZ601544A (en) 2003-08-27 2013-11-29 Ophthotech Corp Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
RU2362562C2 (ru) 2003-11-18 2009-07-27 Новартис Аг Ингибиторы мутантной формы киназы kit
WO2005063709A1 (ja) * 2003-12-25 2005-07-14 Nippon Shinyaku Co., Ltd. アミド誘導体及び医薬
EP1725295B1 (en) * 2004-01-21 2010-09-15 Emory University Compositions and use of tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
WO2005077933A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Natco Pharma Limited Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2578122A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Gpc Biotech Ag Pyrimidine derivatives
WO2006024863A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US7939541B2 (en) 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
EA013328B1 (ru) 2004-09-09 2010-04-30 Натко Фарма Лимитед Производные фениламинопиримидина как ингибиторы bcr-abl
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
SI1833815T1 (sl) * 2004-12-30 2011-01-31 Inst Farmaceutyczny Postopek priprave baze imatiniba
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN1972917B (zh) * 2004-12-31 2010-08-25 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
JP5475234B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
EP1879585B1 (en) 2005-05-02 2013-04-17 Novartis AG Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systemic mastocytosis
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
JP2009516671A (ja) 2005-11-21 2009-04-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ｍＴＯＲ阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置
MY146403A (en) 2005-11-25 2012-08-15 Novartis Ag F, g, h, i and k crystal forms of imatinib mesylate
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
MX2008012715A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NZ572299A (en) 2006-05-09 2010-07-30 Novartis Ag Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
WO2007138705A1 (ja) 2006-06-01 2007-12-06 Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center 発がん抑制剤
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP2009514988A (ja) * 2006-10-26 2009-04-09 シコール インコーポレイティド イマチニブ塩基及びイマチニブメシレート、及びそれらの調製方法
US8168787B2 (en) 2006-11-16 2012-05-01 F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof
CN101245061B (zh) * 2007-02-13 2012-09-19 天津天士力集团有限公司 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物，制备方法及其用途
WO2008100985A2 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
WO2008112722A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Imatinib mesylate
WO2008117298A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Natco Pharma Limited A novel method of preparation of imatinib
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2008153974A1 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel heterocycle compounds and uses thereof
JP5710251B2 (ja) 2007-06-07 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規ヘテロ環化合物およびその使用
CA2698511C (en) * 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
WO2009095399A2 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Akinion Pharmaceuticals Ab Pyrazine derivatives and their use as protein kinase inhbitors
MX2010010525A (es) 2008-03-24 2010-10-25 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida.
GEP20125708B (en) 2008-03-26 2012-12-10 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
NO2300013T3 (fi) 2008-05-21 2018-02-03
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
EP2379499B1 (en) 2008-12-18 2014-04-09 Novartis AG Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid
BRPI0922457A2 (pt) 2008-12-18 2015-12-15 Novartis Ag forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico"
KR20160129915A (ko) 2008-12-18 2016-11-09 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
EA029759B1 (ru) 2009-02-13 2018-05-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
JP5456891B2 (ja) 2009-06-26 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｃｙｐ１７阻害剤としての１，３−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
MX2012001838A (es) 2009-08-12 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion.
AU2010284254B2 (en) 2009-08-17 2015-09-17 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
AU2010288534A1 (en) 2009-08-26 2012-03-15 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators
US20120165310A1 (en) 2009-09-10 2012-06-28 Novartis Ag Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
NZ598170A (en) 2009-10-02 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical compositions comprising bi-1356 and metformin
US8575168B2 (en) 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
CA2779935A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
EA201200617A1 (ru) 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
GEP20135998B (en) 2009-12-08 2013-12-25 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
JP2013519665A (ja) 2010-02-15 2013-05-30 リライアンス ライフ サイエンシズ ピーヴィーティー リミティッド メシル酸イマチニブのα形の製造方法
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
KR20130055576A (ko) 2010-03-15 2013-05-28 낫코 파마 리미티드 고순도의 결정질 이마티닙 염기를 제조하는 방법
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
WO2011130918A1 (zh) * 2010-04-23 2011-10-27 上海百灵医药科技有限公司 一种伊马替尼的合成方法
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
WO2011157787A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
SI2582689T1 (sl) 2010-06-18 2017-05-31 Krka, D.D., Novo Mesto Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli
WO2011160798A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
CA3164653A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh A combination comprising linagliptin and a long-acting insulin
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
EP2591004A1 (en) 2010-07-09 2013-05-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-neuropilin antibodies and methods of use
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
WO2012019633A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Synthon B.V. Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2702052B1 (en) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
WO2012151561A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
CN102796110B (zh) * 2011-05-23 2016-03-30 复旦大学 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
MX2013015001A (es) 2011-06-27 2014-03-31 Novartis Ag Formas solidas y sales de derivados de tetrahidro-pirido-pirimidin a.
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
MX352749B (es) 2011-11-01 2017-12-06 Modgene Llc Composiciones y metodos para la reduccion de la carga amiloide-beta.
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
EP2785717B1 (en) 2011-11-29 2016-01-13 Novartis AG Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159739A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
AP4055A (en) 2011-12-22 2017-03-07 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007732A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace.
AU2012355615A1 (en) 2011-12-23 2014-07-10 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
KR20140107574A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
WO2013136141A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013161851A1 (ja) 2012-04-24 2013-10-31 中外製薬株式会社 ベンズアミド誘導体
CN104379568A (zh) 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 喹唑啉二酮衍生物
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
EP2854812A1 (en) 2012-05-24 2015-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
US20150238488A1 (en) 2012-09-28 2015-08-27 Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. Drug composition for treating tumors and application thereof
CA2886744A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Inhibikase Therapeutics, Inc. Imatinib derivatives, their preparation and use to treat cancer and bacterial and viral infections
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN103848812B (zh) * 2012-12-04 2016-08-03 北大方正集团有限公司 精制伊马替尼的方法
CN103044394A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 北京理工大学 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CA2903577C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9670194B2 (en) 2013-09-22 2017-06-06 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3057581B1 (en) 2013-10-17 2019-09-04 Sartar Therapeutics Ltd Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
JP6307088B2 (ja) 2013-10-23 2018-04-04 中外製薬株式会社 キナゾリノンおよびイソキノリノン誘導体
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
MX2016012574A (es) 2014-03-28 2017-09-26 Calitor Sciences Llc Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso.
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US9630944B2 (en) 2014-04-04 2017-04-25 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN105585556A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 连云港杰瑞药业有限公司 一种伊马替尼的合成方法
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3407874B1 (en) 2016-01-25 2024-05-22 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
BR112018069515A2 (pt) 2016-03-25 2019-04-16 Ab Science uso de masitinibe para tratamento de uma subpopulação de pacientes com esclerose lateral amiotrófica
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CN107805240A (zh) * 2016-09-08 2018-03-16 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途
ES2912269T3 (es) 2016-09-27 2022-05-25 Cero Therapeutics Inc Moléculas de receptor de engullimiento quimérico
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
CN107089969B (zh) * 2017-04-26 2020-04-24 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法
US11708423B2 (en) 2017-09-26 2023-07-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
JP2021500409A (ja) 2017-10-24 2021-01-07 オンコペップ， インコーポレイテッド 乳がんを処置するためのペプチドワクチンおよびペムブロリズマブ
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3093973A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2020016232A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardiosafe antidiabetic therapy
AU2019306036A1 (en) 2018-07-17 2020-12-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cardio- and renosafe antidiabetic therapy
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
BR112022000571A2 (pt) 2019-07-15 2022-03-15 Intas Pharmaceuticals Ltd Composição farmacêutica e processo para preparação de uma composição farmacêutica compreendendo imatinibe ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em forma de pó
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
KR20230160242A (ko) 2021-02-26 2023-11-23 켈로니아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프구 표적화된 렌티바이러스 벡터
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0233461B2 (en) * 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT564409E (pt) 2000-06-30
CN1077713A (zh) 1993-10-27
LU90908I2 (fr) 2003-04-30
IL105264A0 (en) 1993-08-18
FI931458A0 (fi) 1993-03-31
NL300086I1 (nl) 2002-05-01
TW225528B (fi) 1994-06-21
JPH0687834A (ja) 1994-03-29
MX9301929A (es) 1994-07-29
SK28093A3 (en) 1994-04-06
NO931283L (no) 1993-10-04
BR1100739A (pt) 2000-06-06
DE10299016I1 (de) 2002-08-29
KR100261366B1 (ko) 2002-07-18
AU3569493A (en) 1993-10-07
SG43859A1 (en) 1997-11-14
NO2002001I2 (no) 2007-01-29
HUT64050A (en) 1993-11-29
CA2093203C (en) 2002-11-26
EP0564409B1 (de) 2000-01-19
SK280620B6 (sk) 2000-05-16
NZ247299A (en) 1995-07-26
FI931458A (fi) 1993-10-04
DE59309931D1 (de) 2000-02-24
CY2229B1 (en) 2003-04-18
NL300086I2 (nl) 2002-06-03
CY2003003I1 (el) 2010-07-28
EP0564409A1 (de) 1993-10-06
CN1043531C (zh) 1999-06-02
DK0564409T3 (da) 2000-06-19
HU227080B1 (en) 2010-06-28
JP2706682B2 (ja) 1998-01-28
CZ283944B6 (cs) 1998-07-15
CA2093203A1 (en) 1993-10-04
ZA932397B (en) 1993-10-04
NO931283D0 (no) 1993-04-02
RU2125992C1 (ru) 1999-02-10
DE10299016I2 (de) 2006-08-24
AU666709B2 (en) 1996-02-22
IL105264A (en) 1999-04-11
KR930021624A (ko) 1993-11-22
ATE188964T1 (de) 2000-02-15
NO302473B1 (no) 1998-03-09
HU226488B1 (en) 2009-03-02
GR3032927T3 (en) 2000-07-31
CZ56093A3 (en) 1994-02-16
SA93140441B1 (ar) 2005-12-14
HU9300982D0 (en) 1993-06-28
ES2142857T3 (es) 2000-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109534B (fi) Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi
RU2135491C1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли
US5521184A (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
EP0672042B1 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
KR100733639B1 (ko) 티로신 키나제의 억제제
EP2358698B1 (en) Tetrasubstituted pyridazine as hedgehog pathway antagonists
CA2478652A1 (en) Nitrosodiphenylamine derivatives and their pharmaceutical use against oxidative stress pathologies
NZ208920A (en) Phenylimidazoles and pharmaceutical compositions
CA2149147C (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
KR20240051861A (ko) Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20030003

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 231

MA Patent expired
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 231

Extension date: 20161221