JP2002512235A - 新規ジフェニル置換５員環複素環化合物、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用 - Google Patents

新規ジフェニル置換５員環複素環化合物、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用

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ベーリンガー インゲルハイム イタリア ソシエタ ペル アチオニ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式(I) 【化１】 （式中、Ａ、Ｘ並びに基R1、R2、R3、R4及びR5は明細書に示された意味を有する）の新規なジフェニル置換５員環複素環に関する。また、本発明は本発明の化合物の製造方法及び薬物としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は新規ジフェニル置換５員環複素環、それらの調製方法及び医薬組成物
としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の開示） 新規化合物は必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体の形態、それらの
ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上
許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)
【０００３】
【化１０】
【０００４】 の構造を有する。 式中、 Ａは1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
は酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を
含んでもよく、また必要により-OR8、=O又はC1-C6-アルキル（そのC1-C6-アルキ
ル基は順にハロゲン、ヒドロキシ又は-NR6R7により置換されていてもよい）によ
り一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘは酸素、硫黄又はNR6を表し、
【０００５】 R1はC1-C10-アルキル基、C2-C10-アルケニル基又はC2-C10-アルキニル基を表
し、これらは必要により=O、-CN、-CHO、C6-C10-アリール、-COOR8、-CONHSO2R8 、-CONR6R7、-CH=NOR8、-COR8、-NR6R7、-NHCOR8、-NHCONR6R7、-NHCOOR8、-OR8 、-OCOR8、-OCOOR8、-OCONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO3H、-SO2NR6R7、ハ
ロゲン又は式-NOR6R7のN-オキサイドにより一置換又は多置換されていてもよく
、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
メルカプト、-NR6R7、ハロゲン、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C10-アルキル、C2 -C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルを表し、 R2及びR3はC6-C10-アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリールオ
キシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
メルカプト、-NR6R7、ハロゲン、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C10-アルキル、C2 -C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルを表し、 R4及びR5はC6-C10-アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリールオ
キシを表し、 R6は水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又は
C2-C10-アルキニルを表し、これらの夫々がフェニル、ベンジル又は-OR8により
一置換又は多置換されていてもよく、
【０００６】 R6はC6-C10-アリール、好ましくはフェニルを表し、これは必要によりハロゲ
ン、-OR8、C1-C4-アルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換され
ていてもよく、 R7は水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又は
C2-C10-アルキニルを表し、それらの夫々がフェニル、ベンジル又は-OR8により
一置換又は多置換されていてもよく、 R7はC6-C10-アリール、好ましくはフェニルを表し、これは必要によりハロゲ
ン、-OR8、C1-C4-アルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換され
ていてもよく、又は R6及びR7は窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
し、これは更に別のヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その
複素環は1-4個の炭素原子を有する分岐アルキル基又は非分岐アルキル基、フェ
ニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8は水素、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ベンジル
基又はフェニル基（これは必要によりOH、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は
多置換されていてもよい）を表す。
【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 一般式(I)の好ましい化合物は Ａが1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
は酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を
含んでもよく、また必要によりC1-C4-アルコキシ、OH、=O又はC1-C4-アルキル（
そのC1-C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換され
ていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘが酸素、硫黄又はNR6を表し、 R1がC1-C6-アルキル基を表し、これは必要により=O、-CN、-CHO、フェニル、-
COOR8、-CONHSO2R8、-CONR6R7、-CH=NOR8、-COR8、-NR6R7、-NHCOR8、-NHCONR6R 7 、-NHCOOR8、-OR8、-OCOR8、-OCOOR8、-OCONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO3 H、-SO2NR6R7、フッ素、塩素、臭素又は式-NOR6R7のN-オキサイドにより一置換
又は多置換されていてもよく、
【０００８】 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
SH、-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C6-アルキル、C 2 -C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニルを表し、 R2及びR3がフェニル、ベンジル、フェニルオキシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
SH、-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C6-アルキル、C 2 -C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニルを表し、 R4及びR5がフェニル、ベンジル、フェニルオキシを表し、 R6が水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2 -C6-アルキニルを表し、それらの夫々がヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、
【０００９】 R6がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、 R7が水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2 -C6-アルキニルを表し、それらの夫々がヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、 R7がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
し、これは更に別のヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環
はC1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ベンジル
基又はフェニル基（これは必要によりOH、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は
多置換されていてもよい）を表す、必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアス
テレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加
塩の形態であってもよい化合物である。
【００１０】 Ａが1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
は酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んで
もよく、また必要によりC1-C4-アルコキシ、OH、=O又はC1-C4-アルキル（そのC1 -C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていて
もよい）により一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、
【００１１】 R1がC1-C4-アルキル基を表し、これは-CONHSO2R8、-CONR6R7、-CH=NOR8、-NR6 R7、-NHCOR8、-NHCONR6R7、-NHCOOR8、-OCONR6R7、-SO2NR6R7、又は式-NOR6R7の
N-オキサイドにより置換されており、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R6が水素、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C4-アルキルを表し、それらの夫々が
ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換
されていてもよく、 R6がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、
【００１２】 R7が水素、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C4-アルキルを表し、それらの夫々が
ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換
されていてもよく、 R7がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
し、これは更に別のヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環
はC1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、ベンジル基又はフェニル基（これは必要によりOH
、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は多置換されていてもよい）を表す、必要
によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、
また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化
合物が特に好ましい。
【００１３】 また本発明によれば、 Ａがフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピロール、ピロリン、ピロ
リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、オキサゾー
ル、オキサゾリン、オキサジアゾール（1,2,4-オキサジアゾールを除く）、イソ
オキサゾール又はイソオキサゾリンを表し、これらの夫々がC1-C4-アルコキシ、
OH、=O又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、
OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていて
もよく、 Ｘが酸素を表し、 R1がC1-C4-アルキルを表し、これは-NR6R7又は式-NOR6R7のN-オキサイドによ
り置換されており、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、
【００１４】 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R6が水素又はC1-C4-アルキル（これはヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、 R7が水素又はC1-C4-アルキル（これはヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリ
ジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン
、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジンを含む群から選ばれ
た飽和複素環又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は必要によりメチル、エチ
ル、プロピル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、ベンジル又はフェニルを表す、必要によりラセミ
体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要によ
り薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物が好まし
い。
【００１５】 Ａがピロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、
トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、1,3,4-オキサ
ジアゾール又はオキサジアゾリンの中から選ばれた基を表し、これらは必要によ
りOH、=O、C1-C4-アルキルオキシ又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は
順に塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は
多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているC1-C4-アルキルを表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを
含む群から選ばれた飽和複素環又は不飽和複素環を形成し、これらは必要により
メチル、エチル又はベンジルにより置換されていてもよい、必要によりラセミ体
、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要により
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物が特に重要
である。
【００１６】 Ａがピロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、
トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、1,3,4-オキサ
ジアゾール又はオキサジアゾリンの中から選ばれた基を表し、これらは必要によ
りOH、=O、C1-C4-アルキルオキシ又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は
順に塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は
多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、必要によりラセミ体
、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要により
薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物が特に重要
である。 本発明によれば、基：
【００１７】
【化１１】
【００１８】 が下記の基：
【００１９】
【化１２】
【００２０】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、必要によりラセミ体
、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、必要により互変
異性体の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい
一般式(I)の化合物が特に好ましい。 本発明によれば、また特に好ましい一般式(I)の化合物は基：
【００２１】
【化１３】
【００２２】 が下記の基：
【００２３】
【化１４】
【００２４】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、必要によりラセミ体
、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、必要により互変
異性体の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよい
化合物である。 また、基：
【００２５】
【化１５】
【００２６】 が下記の基：
【００２７】
【化１６】
【００２８】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-CH2-CH2-NR6R7を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6がメチルを表し、 R7がメチルを表す、必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及
びこれらの混合物の形態、必要により互変異性体の形態、また必要により薬理学
上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物が特に重要である
。 下記の化合物が特に好ましいものとして挙げられる。 −3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェニル-1,2,
4-トリアゾール、 −1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-1,2,
4-トリアゾール、 −4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-1,3-
オキサゾール、 −5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-1,3-
オキサゾール。
【００２９】 アルキル基（アルキレンブリッジの如きその他の残基の一部であるものを含む
）の例として、特にことわらない限り、1-10個の炭素原子、好ましくは1-4個の
炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチ
ル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、ペンチル、イソ-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが挙げられ
る。基メチル、エチル、ブチル又はtert-ブチルはまた略号Me、Et、Bu又はtBuに
より表される。 置換アルキル基（その他の基の一部であるものを含む）は、特にことわらない
限り、下記の置換基の一つ以上を有し得る：ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト
、C1-C6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ
、ニトロ、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-アルキル。
【００３０】 アルケニル基（その他の残基の一部であるものを含む）の例として、それらが
少なくとも一つの二重結合を有する場合、2-10個の炭素原子、好ましくは2-3個
の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基、また例えば、そ
れらが少なくとも一つの二重結合を有する場合に同様に上記アルキル基、例えば
、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成しないことを条件とし
て）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙
げられる。 置換アルケニル基は、特にことわらない限り（その他の残基の一部であるもの
を含む）、例えば、下記の置換基の一つ以上を有し得る：ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、C1-C6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シアノ、ニトロ、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-ア
ルキル。 アルキニル基（その他の残基の一部であるものを含む）の例として、それらが
少なくとも一つの三重結合を有することを条件として、2-10個の炭素原子を有す
るアルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘ
キシニルが挙げられる。
【００３１】 置換アルキニル基は、特にことわらない限り（その他の残基の一部であるもの
を含む）、例えば、下記の置換基の一つ以上を有し得る：ハロゲン、ヒドロキシ
、メルカプト、C1-C6-アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、シアノ、ニトロ、=O、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-アルキル、-S-C1-C6-ア
ルキル。 3-6個の炭素原子を有するシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられ、これらはまた1-4
個の炭素原子を有する分岐アルキルもしくは非分岐アルキル、ヒドロキシ及び／
又はハロゲンにより置換されていてもよく、又は先に明記されたように置換され
ていてもよい。ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表
す。
【００３２】 アリールという用語は、特にことわらない限り、例えば、下記の置換基の一つ
以上を有し得る6-10個の炭素原子を有する芳香族環系を表す：C1-C6-アルキル、
C1-C6-アルキルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、CF3、シアノ、ニトロ、-CHO、-COOH、-COO-C1-C6-
アルキル、-S-C1-C6-アルキル。好ましいアリール基はフェニルである。 一般式NR6R7の窒素と結合された環状基の例として、ピロール、ピロリン、ピ
ロリジン、2-メチルピロリジン、3-メチルピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、N-メチルピペラジン、N-エチルピペラジン、N-(n-プロピル)-ピペラジン、N-
ベンジルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリ
ン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、好ましくはモル
ホリン、N-ベンジルピペラジン、ピペラジン及びピペリジンが挙げられ、上記複
素環は1-4個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルにより置換されて
いてもよい。 =Oは二重結合により結合された酸素原子を表す。
【００３３】 本発明は驚くことに受容体の下記の型：“Na+チャンネル部位２”結合部位に
対する高アフィニティーを有する化合物に関する。加えて、これらの化合物はAM
PA受容体に拮抗活性を示す。これらの知見に鑑みて、本発明の化合物は神経変性
疾患及び種々の源の脳虚血に使用し得る。 本発明の化合物は既知の同様の方法を使用することにより調製し得る。こうし
て、例えば、一般式(II)
【００３４】
【化１７】
【００３５】 （式中、Ａ、Ｘ並びに基R2、R3、R4及びR5は先に定義されたとおりである） の化合物が塩基性条件下で一般式： L-R1 （式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフ
ルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルを表し、かつR1は先に定義さ
れたとおりである） の親電子試薬と反応させられて一般式(I)の化合物にアルキル化される。 下記の合成指示が、本発明をそれらの主題に限定しないで、本発明の化合物の
調製に使用し得る同様の方法を説明するのに利用できる。
【００３６】 （実施例） 実施例１：1,3-ジフェニル-1,2,4-トリアゾール
【００３７】
【化１８】
【００３８】a)ベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩 約０℃で、HClガスを約３時間の期間にわたってベンゾニトリル100g及びエタ
ノール60mlの溶液にパイプ輸送する（重量増加：約65g）。次いで得られた混合
物を-25℃で６日間放置する。０℃に加熱した後、それをエーテルとともに攪拌
し、こうして得られた結晶性残渣を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる
。こうして得られたイミドエーテル塩酸塩（139.5g=理論値の78％）を更に精製
しないで反応の次の工程に使用する。
【００３９】b)イミドヒドラジド ベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩3.7g及びフェニルヒドラジン2.2gを1.
5時間の期間にわたって無水エタノール50ml中で還流させる。 次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣を水に吸収させる。ジエチ
ルエーテルによる抽出後に、水相をアンモニア水溶液でアルカリ性にし、再度ジ
エチルエーテルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を真空
で蒸留して除いた後に、イミドヒドラジド2.3g（54％）がわずかに赤色の結晶の
形態で残る。更に精製しない。c)1,3-ジフェニル-1,2,4-トリアゾール イミドヒドラジド2gをギ酸（98％）5mlに吸収させ、２時間還流させる。周囲
温度に冷却した後、その混合物を10％のNa2CO3溶液でpH=8に慎重に調節し、得ら
れた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、
溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）により精製し、次いでその塩酸塩に変
換する。収量：0.7g（30％）、融点：80℃。 実施例２：1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール
【００４０】
【化１９】
【００４１】a)イミドヒドラジド生成 ベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩（実施例１、工程ａを参照のこと）4.
6g及び2-メトキシ-フェニルヒドラジン3.5gを4-5時間の期間にわたって無水エタ
ノール80ml中で還流させる。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣
を希HCl水溶液に吸収させる。ジエチルエーテルによる抽出後に、水相をアンモ
ニア水溶液でアルカリ性にし、再度ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機
相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で蒸留して除いた後に、イミドヒドラジド
2.5g（41％）が褐色の油の形態で残される。更に精製を行わない。b)1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール イミドヒドラジド2.4gをギ酸（98％-ig）10mlに吸収させ、8-9時間にわたって
還流させる。周囲温度に冷却した後、その混合物を氷に注ぎ、得られる混合物を
酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で
蒸留して除く。残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエ
ン：酢酸エチル90:10）により精製する。収量：1.2g（48％）、融点：83-84℃。
実施例３：1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェ
ニル-1,2,4-トリアゾール
【００４２】
【化２０】
【００４３】a)1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール 1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール（実施例２を参照の
こと）1.1gをジクロロメタン40mlに溶解し、ジクロロメタン10ml中のBBr31mlの
溶液を滴下して添加する。周囲温度で3-4時間攪拌した後、その混合物を氷水に
注ぎ、有機相を分離して除く。残っている水相をジクロロメタンで再度抽出する
。回収したジクロロメタン相をNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を蒸留して除く。標
題化合物1g（96％）が残される（融点：148-154℃）。b) 1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-1,2 ,4-トリアゾール 1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール0.94gをDMF25mlに
溶解し、水素化ナトリウム（油中60％）0.18gを添加する。次いでその混合物を
周囲温度で更に30分間攪拌し、DMF25ml中の2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリ
ド1.15g及び水素化ナトリウム（油中60％）0.36gの混合物（これは既に５分間攪
拌されていた）を添加する。この混合物を４時間にわたって100℃に加熱し、次
いで溶媒を真空で除く。残渣を2Nの塩酸に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。水
相をアンモニア水溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで２回抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルでクロマトグラフ
ィー（メタノール）にかける。 収量：500mg（41％）、明色の油；融点（フマル酸塩）：184-186℃。 実施例４：1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-メチ
ル-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール
【００４４】
【化２１】
【００４５】a)イミドヒドラジド生成 実施例１（工程ａ）に従って得られたベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩
2.5g及び2-ベンジルオキシ-フェニルヒドラジン2.9gを２時間の期間にわたって
無水エタノール40ml中で還流させる。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残って
いる残渣を希HCl水溶液に吸収させる。ジエチルエーテルによる抽出後に、水相
をアンモニア水溶液でアルカリ性にし、再度ジエチルエーテルで抽出する。合わ
せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で蒸留して除いた後、イ
ミドヒドラジド1.6g（37％）が明るい褐色の形態で残る。更に精製を行わない。 b)1-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール イミドヒドラジド1.55gを無水エタノール30ml中のトリエチルオルトアセテー
ト4.1gに吸収させ、６時間還流させる。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空で蒸
留して除き、残っている残渣をジエチルエーテルに吸収させる。こうして得られ
た有機相を３回水洗し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残って
いる粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル80
:20）により精製する。 収量：1.1g（64％）、わずかに褐色の油。
【００４６】c)1-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール 1-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-1,2,4-トリアゾール1g
を無水ジクロロメタン20mlに溶解し、ジクロロメタン10ml中のBBr3 0.5mlの溶液
を滴下して添加する。周囲温度で３時間攪拌した後、その混合物を更にジクロロ
メタン100mlで希釈し、２回水洗する。有機相をNa2SO4で乾燥させた後に、溶媒
を蒸留して除く。残っている粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（
トルエン：酢酸エチル80:20）により精製する。 収量：0.6g（82％）；融点：198-199℃、無色の結晶。d)1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-メチル-3-フェ ニル-1,2,4-トリアゾール 2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド x HCl 0.69gを1,4-ジオキサン10ml及び
水2mlに添加し、炭酸カリウム0.69gと合わせ、周囲温度で30分間攪拌する。次い
で1,4-ジオキサン5ml中の1-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3-フェニル-1,2,
4-トリアゾール0.6gの溶液及び1,4-ジオキサン5ml中のカリウム-tert.ブトキシ
ド0.27gの懸濁液を徐々に添加する。得られる混合物を３時間にわたって約100℃
で攪拌する。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣を酢酸エチルに
吸収させ、得られる有機相を最初に水で、次いで2N-HCl溶液（水性）で抽出する
。水相をアンモニア水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた
有機相をMgSO4で乾燥させた後、溶媒を蒸留して除く。残っている粗生成物をシ
リカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール80:20）によ
り精製する。得られる標題化合物をその二塩酸塩に変換する。 収量：0.4g（42％）；融点：170℃（分解）、無色の結晶。 実施例５：3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェ
ニル-1,2,4-トリアゾール
【００４７】
【化２２】
【００４８】a)2-ヒドロキシ-ベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩 約０℃で、HClガスを約３時間の期間にわたって無水ジエチルエーテル500ml中
の2-シアノフェノール60g及びエタノール60mlの溶液にパイプ輸送する。得られ
た混合物を一定温度で２時間攪拌し、次いで数日間放置する。結晶性沈殿を吸引
濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。得られるイミドエーテル塩酸塩（49.1
g、48％；融点：130-131℃）を更に精製しないで次の反応工程に使用する。b)イミドヒドラジド生成 先に調製した2-ヒドロキシ-ベンゾイルイミドエチルエステル塩酸塩4g及びフ
ェニルヒドラジン2.2gを２時間の期間にわたって無水エタノール50ml中で還流さ
せる。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣を希HCl水溶液に吸収
させる。ジエチルエーテルによる抽出後に、水相をアンモニア水溶液でアルカリ
性にし、再度ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させる。溶媒を真空で蒸留して除いた後に、イミドヒドラジド3.4g（75％）
がわずかに赤色の結晶（融点：154℃（分解））の形態で残される。更なる精製
を行わない。
【００４９】c)3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-フェニル-1,2,4-トリアゾール イミドヒドラジド3gをギ酸（98％）7.5mlに吸収させ、10時間還流させる。周
囲温度に冷却した後、その混合物を氷に注ぎ、10％のNa2CO3水溶液で慎重に中和
する。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。残っている残渣をシリカゲルに
よるクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル80:20）により精製する。 収量：2.6g（84％）、融点：105℃。d) 3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェニル-1,2 ,4-トリアゾール 3-(2-ヒドロキシフェニル)-1-フェニル-1,2,4-トリアゾール2.37gをDMF50mlに
溶解し、水素化ナトリウム（油中60％）0.44gと合わせる。次いでその混合物を
周囲温度で更に30分間攪拌し、次いで既に５分間攪拌した2-N,N-ジメチルアミノ
エチルクロリド2.88g及び水素化ナトリウム（油中60％）0.88gの混合物をDMF50m
lに添加する。この混合物を４時間にわたって100℃に加熱し、次いで溶媒を真空
で蒸留して除く。残渣を2NのHCl水溶液に吸収させ、酢酸エチルで抽出する。水
相をアンモニア水溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフ
ィー（メタノール）にかける。精製後に、標題化合物をその塩酸塩に変換する。
収量：2.5g（72％）、融点（塩酸塩）：187-198℃。 実施例６：3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-メチ
ル-1-フェニル-1,2,4-トリアゾール
【００５０】
【化２３】
【００５１】a)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1-フェニル-1,2,4-トリアゾール 実施例５（工程ｂ）に従って調製したイミドヒドラジド3.4gをトリエチルオル
トアセテート12.1gとともに無水エタノール50mlに吸収させ、６時間還流させる
。周囲温度に冷却した後、溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をジエチ
ルエーテルに吸収させる。得られる有機相を３回水洗し、MgSO4で乾燥させ、溶
媒を真空で蒸留して除く。残っている粗生成物をシリカゲルによるクロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル80:20）により精製する。 収量：2g（53％）、わずかに褐色の油。b) 3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-メチル-1-フ
ェニル-1,2,4-トリアゾール 2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド x HCl 2.3gを1,4-ジオキサン10ml及び
水2mlに添加し、炭酸カリウム2.8gと合わせ、周囲温度で30分間攪拌する。次い
で1,4-ジオキサン10ml中の3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1-フェニル-1,2
,4-トリアゾール2.0gの溶液及び1,4-ジオキサン5ml中のカリウム-tert.ブトキシ
ド0.9gの懸濁液を徐々に添加する。得られる混合物を約100℃で３時間攪拌する
。次いで溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣を酢酸エチルに吸収させ、
得られる有機相を水、次いで2N-HCl水溶液で抽出する。水相をアンモニア水溶液
でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ
た後、溶媒を真空で蒸留して除く。残っている粗生成物をシリカゲルによるクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール80:20）により精製する。得られ
る標題化合物をその二塩酸塩に変換する。 収量：1.2g（38％）；融点：85℃（分解）、無色の結晶。 実施例７：3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェ
ニル-1,2,4-トリアゾール
【００５２】
【化２４】
【００５３】a)2-フェニル-ベンゾ〔e〕〔1,3〕オキサジン-4-オン これを文献(J. Chem. Soc. 1910, 208)により知られている方法により調製す
る。b)3-(2-ヒドロキシオキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール 2-フェニル-ベンゾ〔e〕〔1,3〕オキサジン-4-オン1.9gをヒドラジン水和物1.
0gとともにエタノール75ml中で還流させる。約１時間後に、溶媒を真空で蒸留し
て除き、残っている残渣を水中で攪拌する。生成した固体（3-(2-ヒドロキシフ
ェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール）を更に精製しないで次の工程に使用
する。収量：0.5g（25％）。c) 3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェニル-1,2 ,4-トリアゾール 3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-フェニル-1,2,4-トリアゾール0.85gを無水メタ
ノール(20ml)中で周囲温度で15分間にわたってナトリウムメトキシド４ミリモル
とともに攪拌する。溶媒を真空で蒸留して除いた後に、DMF20mlを添加し、得ら
れる溶液をDMF20ml中の2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド0.87g及び水素化ナ
トリウム（油中60％）0.24gの混合物（これは既に30分間攪拌されていた）に添
加する。この混合物を２時間にわたって100℃に加熱し、次いで溶媒を真空で除
く。残渣を水に吸収させ、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸
エチル：イソプロパノール70:30）にかける。精製後に、標題化合物をその塩酸
塩に変換する。 収量：0.14g（11％）、融点（塩酸塩）：207-208℃。 実施例８：4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェ
ニル-1,3-オキサゾール
【００５４】
【化２５】
【００５５】a)2-ベンジルオキシアセトフェノン ナトリウム2.3gを無水メタノール150mlに溶解し、2-ヒドロキシアセトフェノ
ン13.6gと合わせる。周囲温度で10分間攪拌した後、ベンジルブロミド17.1g及び
DMF10mlを添加する。その混合物を約４時間還流させる。それを処理するために
、溶媒を真空で蒸留して除き、残渣を酢酸エチルに吸収させ、水洗する。水相を
再度酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を真
空で蒸留して除く。2-ベンジルオキシアセトフェノン19g（84％）が残り、これ
を更に精製しないで次の工程に使用することができる。b)1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒドロキシ-エタノン 工程(a)からの2-ベンジルオキシアセトフェノン2.26gをメタノール22ml中のジ
アセトキシフェニル-CN3-イオダン3.54gに吸収させ、約10℃でメタノール22ml中
のNaOH 1.2gの溶液を攪拌しながら徐々に添加する。周囲温度で１時間攪拌した
後、その混合物を2N HCl水溶液で酸性にし、その間冷却し、ジクロロメタンで２
回抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を真空で蒸留して除
き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エ
チル80:20）にかける。収量：1.3g（54％）。
【００５６】c)2-ベンジルオキシ-1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノン 無水テトラヒドロフラン20ml中の安息香酸0.73gの溶液をN,N-ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド1.23gと合わせ、次いで1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ヒ
ドロキシ-エタノン1.3gの溶液を工程(b)に従って滴下して添加する。N,N-ジメチ
ルアミノピリジン100mgの最終添加後に、その混合物を周囲温度で約12時間攪拌
し、得られた沈殿を分離して除く。溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣
をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル80:20）にかけ
る。収量：0.95g（51％）。d)4-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール 工程(c)による2-ベンジルオキシ-1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノン3.
46gを無水キシレン100ml中で20時間にわたってアセトアミド2.95g及び三弗化ホ
ウ素エーテラート0.9mlとともに還流させる。得られた溶液を冷却し、水洗した
後、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除き、残っている
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン）にかける。再度単離し
た遊離体に加えて、目標化合物1g（31％）を単離する。
【００５７】e)4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール 工程(d)による4-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール0
.7gをPd/C触媒0.1gの存在下でテトラヒドロフラン30ml中で20-60℃（５バール）
で水素化する。触媒を分離して除いた後、溶媒を真空で蒸留して除き、残ってい
る残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジオキサン：ヘキサン1:5）に
かける。収量：0.5g（99％）。f) 4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-1,3 -オキサゾール 4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール0.48gをDMF6mlに溶
解し、０℃でヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１モル溶液2mlと
徐々に合わせる。周囲温度で15分間攪拌した後、30分間にわたって既に攪拌した
DMF8ml中の2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.86g及びリチウムヘキ
サメチルジシラザン６ミリモルの混合物を滴下して添加する。この混合物を８時
間還流させ、次いで溶媒を真空で除く。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで２回
抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルに
よるクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソプロパノール70:30）にかける。精
製後に、標題化合物をその塩酸塩に変換する。 収量：0.2g（29％）、融点（塩酸塩）：245-246℃。 実施例９：4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェ
ニル-イミダゾール
【００５８】
【化２６】
【００５９】a)1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブロモ-エタノン 2-ベンジルオキシアセトフェノン（実施例８、工程(a)）2.9gを無水クロロホ
ルム50mlに吸収させ、約２℃で攪拌しながら無水クロロホルム10ml中の臭素2.1g
の溶液と徐々に合わせる。変換が完結した後、溶媒を真空で蒸留して除き、残っ
ている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン）にかける。 収量：2.3g（59％）。b)4-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-イミダゾール 工程(a)による1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブロモ-エタノン1.5gを無水
クロロホルム30ml中で３時間にわたってベンズアミジン塩酸塩2.4gとともに還流
させる。冷却し、溶媒を真空で蒸留して除いた後、残渣をジクロロメタンに吸収
させ、水洗する。分離して除いた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真
空で蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール98:2）にかける。 収量：1.2g（82％）。c)4-(2-ベンジルオキシフェニル)-1-tert.ブトキシカルボニル-2-フェニル-1,3- イミダゾール 工程(b)による4-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-イミダゾール1
.7gをN,N-ジメチルアミノピリジン0.3gとともに無水テトラヒドロフラン50mlに
添加し、約10℃で無水テトラヒドロフラン20ml中のジ-tert.-ブチルジカーボネ
ート(BOC2O) 2.18gの溶液を攪拌しながら滴下して添加する。周囲温度で３時間
攪拌し、溶媒を真空で蒸留して除いた後、残渣を酢酸エチルに吸収させ、KHSO4
溶液、NaHCO3溶液及びNaCl溶液で連続して洗浄する。分離して除いた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。収量：2.2g（99％）。
【００６０】d)1-tert.ブトキシカルボニル-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-イミ ダゾール 工程(c)による4-(2-ベンジルオキシフェニル)-1-tert.ブトキシカルボニル-2-
フェニル-1,3-イミダゾール2.2gをPd/C触媒0.2gの存在下で周囲温度（５バール
）でテトラヒドロフラン35ml中で水素化する。触媒を分離して除いた後に、溶媒
を真空で蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー
（トルエン）にかける。 収量：0.75g（43％）。e)1-tert.ブトキシカルボニル-4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ- フェニル｝-2-フェニル-イミダゾール 1-tert.ブトキシカルボニル-4-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-イミ
ダゾール1.15gをDMF15mlに溶解し、水素化ナトリウム（油中60％）0.136gと合わ
せる。次いでその混合物を周囲温度で30分間攪拌し、次いで30分間にわたって既
に攪拌したDMF20ml中の2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.72g及び水
素化ナトリウム（油中60％）0.2gの混合物を添加する。この混合物を２時間にわ
たって100℃に加熱し、次いで溶媒を真空で除く。残渣を水に吸収させ、ジクロ
ロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で
蒸発させ、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジオキサン：ヘキサン1:5）
にかける。収量：0.75g（54％）。
【００６１】f) 4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-イ
ミダゾール エタノール5ml中の1-tert.ブトキシカルボニル-4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-イミダゾール0.75gを酢酸エチル中
のHClの2Mの溶液20mlと合わせ、周囲温度で４時間攪拌し、次いで溶媒を真空で
除く。残渣を水に吸収させ、アンモニア水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエー
テルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シ
リカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル：イソプロパノール70:30）に
かける。精製後に、標題化合物をその二塩酸塩に変換する。 収量：0.27g（39％）、融点（塩酸塩）：155-158℃。 実施例10：5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェ
ニル-1,3-オキサゾール
【００６２】
【化２７】
【００６３】a)2-アミノ-1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノン 1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-2-ブロモ-エタノン（実施例９、工程(a)）2g
を無水クロロホルム15mlに吸収させ、無水クロロホルム40ml中のウロトロピン1.
8gの溶液と合わせる。周囲温度で６時間攪拌した後、得られた沈殿を分離して除
き、残っている溶液を蒸発させる。溶媒を真空で蒸留して除いた後、残っている
残渣をエタノールに溶解し、冷却しながら濃塩酸5mlと合わせ、周囲温度で12時
間放置する。溶媒を真空で蒸留して除き、得られた粗生成物を更に精製しないで
次の工程に使用する。収量：2.4g（粗生成物）。b)2-ベンゾイルアミノ-1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノン 工程(a)からの粗生成物1.66gを無水テトラヒドロフラン50mlに吸収させ、ピリ
ジン10ml、ジメチルホルムアミド5ml、トリエチルアミン5ml及び安息香酸クロリ
ド2mlを連続して添加し、得られる混合物を高温（約45℃）で攪拌する。その変
換が完結した後、溶媒を蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、有機
相を水洗する。有機相をNa2SO4で乾燥させた後、溶媒を真空で蒸留して除き、残
っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル90
:10）にかける。収量：0.6g（30％）。
【００６４】c)5-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール 工程(b)による2-ベンゾイルアミノ-1-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-エタノン
0.6gを２時間にわたって攪拌しながらオキシ塩化リン10mlとともに110-115℃に
加熱する。冷却した後、混合物を氷に注ぎ、アンモニア水溶液でアルカリ性にし
、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶
媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ー（ジオキサン：ヘキサン1:5）にかける。 収量：0.55g（96％）。 実施例11：5-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-オ
ン
【００６５】
【化２８】
【００６６】 トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）3.2mlを周囲温度で攪拌し
ながら無水テトラヒドロフラン中のエチルN'-メトキシベンゾイル-N-フェニル-
ヒドラジン-カルボキシレート6.3gの溶液に添加する。周囲温度で１時間攪拌し
た後、溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をエタノールで再結晶する。
収量：6.5g（96％）、融点：112-115℃。 実施例12：5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェ
ニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン
【００６７】
【化２９】
【００６８】a)5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン 5-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン（実施
例11）6.4gをジクロロメタン60mlに溶解し、BBr3 17.9gを冷却（0-5℃）しなが
ら滴下して添加する。周囲温度で24時間攪拌した後、その混合物を冷却したメタ
ノール50mlに慎重に添加し、希HCl水溶液と合わせる。有機相を分離して除き、N
a2CO3水溶液（17％）、及び水で連続して洗浄する。回収した有機相をNa2SO4で
乾燥させた後、溶媒を蒸留して除く。残っている粗生成物をn-ヘキサンによる結
晶化により精製する。 収量：5.2g（86％）、融点：148℃。b) 5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-1,3 ,4-オキサジアゾール-2-オン 5-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-オン1gをD
MF10mlに溶解し、水素化ナトリウム（油中80％）0.24gと合わせる。次いでその
混合物を更に20分間にわたって周囲温度で攪拌し、2-N,N-ジメチルアミノエチル
クロリド塩酸塩0.57gを添加する。この混合物を３時間にわたって100℃に加熱し
、冷却した後、水に添加する。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をシリカゲ
ルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール95:5）にかける。得
られる遊離塩基をアセトンに溶解し、エタノール性HCl溶液の添加により塩酸塩
に変換する。収量：0.34g、融点：170℃（塩酸塩）。 実施例13：3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1H-ピロール
【００６９】
【化３０】
【００７０】a)3-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-プロペン-1-オン 水90ml及びエタノール40ml中のNaOH 6.4gの溶液に、10℃で、アセトフェノン1
5g及び2-メトキシベンズアルデヒド17gを添加する。周囲温度で５時間攪拌した
後、その混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4で乾
燥させ、蒸発させる。3-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-プロペン-1-オン3
2gが無色の油として残り、これを更に精製しないで次の工程に使用する。b)3-(2-メトキシフェニル)-4-ニトロ-1-フェニル-ブタン-1-オン メタノール中の3-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-2-プロペン-1-オン32g及
びニトロメタン6.6mlの溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド3.3gを添
加する。得られた混合物を２時間にわたって攪拌しながら50℃に加熱し、冷却後
に、酢酸の添加によりpH5に徐々に調節する。この溶液を水で希釈し、次いでジ
クロロメタンで抽出する。回収した有機相を乾燥させた後、溶媒を蒸留して除く
。3-(2-メトキシフェニル)-4-ニトロ-1-フェニル-ブタン-1-オン34gが無色の油
として残り、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００７１】c)3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール 3-(2-メトキシフェニル)-4-ニトロ-1-フェニル-ブタン-1-オン34gを酢酸エチ
ル中で２日間にわたって水素雰囲気下でラネーニッケルとともに攪拌する。触媒
を濾別し、溶媒を真空で蒸留して除いた後、3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニ
ル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール24gが無色の油として残され、これを更に精製しな
いで次の工程に使用する。d)3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-1H-ピロール p-チモール200ml中の3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-
ピロール残りの24g及びPd/C (30％)2gの混合物を２時間還流させる。触媒を濾別
し、溶媒を真空で蒸留して除いた後、油状残渣が残され、これをシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル9:1）により精製する。収
量：6g（25％）、融点：90-93℃（n-ヘキサン）。 実施例14：3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェ
ニル-1H-ピロール
【００７２】
【化３１】
【００７３】a)3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-フェニル-1H-ピロール 実施例12（工程a）と同様にして、これを3-(2-メトキシフェニル)-5-フェニル
-1H-ピロール（実施例３）から調製する。融点：144-146℃。b) 3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェニル-1H- ピロール 実施例12（工程b）と同様にして、これを3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-フェニ
ル-1H-ピロールから調製する。融点：105-108℃。 実施例15：1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-ピロール
【００７４】
【化３２】
【００７５】a)2-(2-メトキシフェニル)アミノ-1-フェニル-エタン-1-オン エタノール中の2-ブロモアセトフェノン10g、2-メトキシアニリン5.62ml及びN
a2CO3 5.85gの混合物を18時間攪拌する。水で希釈した後、それを更に30分間攪
拌し、その混合物を濾過する。分離した固体を水及びヘキサンで洗浄した後、2-
(2-メトキシフェニル)アミノ-1-フェニル-エタン-1-オン9.7gが黄緑色の固体と
して残る。更なる精製を行わない。b)2,3-ジ（メトキシカルボニル）-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピロー
ル トルエン150ml中の2-(2-メトキシフェニル)アミノ-1-フェニル-エタン-1-オン
7.4g及びジメチルアセチレンジカルボキシレート11.3mlの混合物を12時間還流さ
せ、次いで溶媒を真空で除く。残っている残渣を酢酸エチルに吸収させ、水洗す
る。有機相を乾燥させた後、溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をシリ
カゲルによるクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル80:20）にかける。2
,3-ジ（メトキシカルボニル）-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピロール9.
4gを無色の油として得る。
【００７６】c)2,3-ジカルボキシ-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピロール ジエチレングリコールモノメチルエーテル中の2,3-ジ（メトキシカルボニル）
-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピロール8.4g及びKOH2.6gの溶液を３時間
還流させる。冷却した後、それを水に注ぎ、酸性にし、ジエチルエーテルで３回
抽出する。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をジエチ
ルエーテルで結晶化する。2,3-ジカルボキシ-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニ
ル-ピロール4.8gを得る。d)1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-ピロール 2,3-ジカルボキシ-1-(2-メトキシフェニル)-4-フェニル-ピロール4.8g及びCu
粉末2gを２時間にわたってキノリン50ml中で約200℃に加熱する。冷却した後、C
u粉末を濾別する。濾液を水で希釈し、希HCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を希HCl水溶液、NaHCO3溶液及び水で連続して洗浄し、次いで乾
燥させる。溶媒を真空で蒸留して除いた後、残っている生成物をシリカゲルによ
るクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル95:5）により精製する。1-
(2-メトキシフェニル)-3-フェニル-ピロール1.6gを無色の油の形態で得る。 実施例16：1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェ
ニル-ピロール
【００７７】
【化３３】
【００７８】a)1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニル-ピロール 実施例12（工程a）と同様にして、これを1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニル
-ピロール（実施例15）から調製する。無色の油。b) 1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-ピ
ロール 実施例12（工程b）と同様にして、これを1-(2-ヒドロキシフェニル)-3-フェニ
ル-ピロールから調製する。融点：116-121℃（塩酸塩）。 実施例17：4-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-ピラゾール
【００７９】
【化３４】
【００８０】a)1-メトキシ-2-(2-メチルスルファニル-ビニル)-ベンゼン テトラヒドロフラン中の1.6Mのブチルリチウム溶液2.6mlを０℃で無水テトラ
ヒドロフラン中のメチルメルカプトメチル-トリフェニル-ホスホニウムクロリド
1.5gの溶液に徐々に滴下して添加する。１時間後に、テトラヒドロフラン50ml中
の2-メトキシベンズアルデヒド5.7gを添加し、得られる混合物を周囲温度で更に
12時間攪拌する。溶媒を真空で蒸留して除き、残っている残渣をジエチルエーテ
ルに吸収させる。希HCl水溶液、Na2CO3水溶液（17％）で抽出し、水洗した後、
回収した有機相を乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除く。シリカゲルによるクロ
マトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル90:10）にかけて1-メトキシ-2-(2
-メチルスルファニル-ビニル)-ベンゼン5.5gを得る。
【００８１】b)2-(2-メトキシフェニル)-3-メチルスルファニル-プロペナール ジメチルホルムアミド15ml中の1-メトキシ-2-(2-メチルスルファニル-ビニル)
-ベンゼン5.5gの溶液を２時間にわたって攪拌しながらPOCl3 4.7gとともに80℃
に加熱する。冷却した後、ジエチルエーテル及び水を慎重に添加し、得られた混
合物をNaOH水溶液（10％）でpH9に調節する。有機相を分離して除き、乾燥させ
た後に溶媒を真空で除く。 シリカゲルによるクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル70:30）
にかけて2-(2-メトキシフェニル)-3-メチルスルファニル-プロペナール2.5gを得
る。c)4-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル-ピラゾール 無水ジオキサン中の2-(2-メトキシフェニル)-3-メチルスルファニル-プロペナ
ール2.4gの溶液を24時間にわたってフェニルヒドラジン1.3gとともに還流させる
。溶媒を真空で蒸留して除き、残渣をジエチルエーテル及び希HCl水溶液に吸収
させる。有機相を乾燥させ、蒸発させ、油状残渣をシリカゲルで精製する（シク
ロヘキサン：酢酸エチル95:5）。 収量：0.85g、融点：60-68℃（n-ヘキサン）。 実施例18：4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェ
ニル-ピラゾール
【００８２】
【化３５】
【００８３】a)4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-フェニル-ピラゾール 実施例12（工程a）と同様にして、これを4-(2-メトキシフェニル)-1-フェニル
-ピラゾール（実施例17）から調製する。融点：205-208℃（ジエチルエーテル）
。b) 4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェニル-ピ
ラゾール 実施例12（工程b）と同様にして、これを4-(2-ヒドロキシフェニル)-1-フェニ
ル-ピラゾールから調製する。融点：150℃（塩酸塩）。 実施例19：3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【００８４】
【化３６】
【００８５】a)1-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-2-ニトロ-ベンゼン 2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩23gを攪拌しながら無水アセトン
中のニトロフェノール24g及びK2CO3 72gに添加する。この混合物を７時間還流さ
せる。処理するために、それを冷却し、希HCl水溶液を徐々に添加する。ジエチ
ルエーテルで抽出した後、水相をpH9に調節し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル相を乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除いて、1-〔2(N,N-ジメチルアミノ)
エチル〕オキシ-2-ニトロ-ベンゼン11gを黄色の油として得、これを更に精製し
ないで次の段階に使用する。b)2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-アニリン 1-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-2-ニトロ-ベンゼン11gを６時間の
期間にわたってエタノール200ml中で周囲温度で窒素雰囲気下でPd/C (10％)0.5g
の存在下で攪拌する。濾過し、溶媒を真空で蒸留して除いた後、無色の結晶8.5g
が残り、これを更に精製しないで次の工程に使用する。
【００８６】c)1-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-2-イソシアネート-ベンゼン ジオキサン80ml中の2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-アニリン8gに
、トリクロロメチル-クロロホルメート（ジホスゲン）5.5mlを添加する。60℃で
２時間攪拌した後、溶媒を真空で蒸留して除く。粗生成物9gが残り、これを更に
精製しないで次の工程に使用する。d) 3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-5-フェニル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン 水（約20ml）中のフェニルグリシン6.6g及び水酸化カリウム2.9gの溶液に、工
程(c)に従って生成したイソシアネート10gを徐々に添加する。その混合物を周囲
温度で12時間攪拌し、濾過し、希HCl水溶液で酸性にする（pH約２）。生成した
沈殿を分離して除き、エタノール中の８％のHCl水溶液の混合物（150ml）中で還
流させる。６時間後に、これを徐々に冷却し、Na2CO3水溶液（17％）でアルカリ
性にする。得られた沈殿を酢酸エチルで再結晶する。標題化合物2.4gを得る。 実施例20：1-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-4-フェ
ニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン
【００８７】
【化３７】
【００８８】 無水テトラヒドロフラン50ml中の3-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オ
キシ-フェニル｝-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-オン（実施例９を参照のこと
）2.4gの溶液に、RED-Al 14.1mlを徐々に添加する。この混合物を周囲温度で12
時間攪拌し、冷却し、HCl水溶液（10％）と合わせる。ジクロロメタンで抽出し
、回収した有機相を乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除いた後に、残渣をシリカ
ゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精
製する。エーテル性HCl溶液を使用して、得られる油をその塩酸塩に変換する。
収量：0.4g、融点：220-223℃（塩酸塩）。 実施例21：5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン
【００８９】
【化３８】
【００９０】a)2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-ベンズアルデヒド 無水アセトン中の2-ヒドロキシベンズアルデヒド26ml及びK2CO3 90gに、攪拌
しながら2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩58gを添加する。この混合
物を７時間還流させる。処理するために、それを冷却し、希HCl水溶液（５％）
を徐々に添加する。ジエチルエーテルで抽出した後、水相をpH9に調節し、酢酸
エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除いて、2-
〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-ベンズアルデヒド11gを黄色の油とし
て得、これを更に精製しないで次の段階に使用する。
【００９１】b)2-アミノ-2-｛〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-酢酸 2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-ベンズアルデヒド塩酸塩29g及び
炭酸アンモニウム73gをエタノール（50％）500mlに吸収させる。この混合物をシ
アン化カリウム16.4gと合わせる。この混合物を60℃に加熱し、一定温度で８時
間攪拌する。冷却した後、それをHCl水溶液でpH2に酸性にする。エタノールを真
空で慎重に蒸留して除き、水相をNaOH水溶液（10％）でアルカリ性(pH10)にする
。ジクロロメタンで抽出し、有機溶媒を蒸留して除いた後、白色の沈殿10gが残
り、これを14時間にわたってHBr水溶液（48％）中で還流させる。蒸発させ、メ
タノール：酢酸50:1で結晶化した後、生成物(5g)を白色の固体（融点：195-196
℃）の形態で得る。c)5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-イミ ダゾリジン-2,4-ジオン フェニルイソシアネート1.4mlを水（約20ml）中の2-アミノ-2-｛〔2(N,N-ジメ
チルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-酢酸4g及び水酸化カリウム1.65gの溶液
に徐々に添加する。その混合物を周囲温度で12時間攪拌し、濾過し、HCl水溶液
（10％）で酸性にし（pH約２）、還流させる。６時間後に、それを徐々に冷却し
、Na2CO3水溶液（10％）でアルカリ性にする。得られた沈殿を酢酸エチルで再結
晶する。標題化合物3gを白色の固体（融点：120-124℃）の形態で得る。 実施例22：4-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-1-フェ
ニル-1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オン
【００９２】
【化３９】
【００９３】 RED-Al 8.8mlを無水テトラヒドロフラン30ml中の5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミ
ノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-3-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン（実施
例11を参照のこと）1.5gの溶液に徐々に添加する。この混合物を周囲温度で12時
間攪拌し、冷却し、HCl水溶液（10％）と合わせる。ジクロロメタンで抽出し、
回収した有機相を乾燥させ、溶媒を真空で蒸留して除いた後、残渣をシリカゲル
によるクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール90:10）により精製す
る。エーテル性HCl溶液を使用して、得られる油をその塩酸塩に変換する。収量
：0.15g、融点：215-218℃（塩酸塩）。d)5-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール 工程(c)による5-(2-ベンジルオキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール0
.55gをテトラヒドロフラン30ml中でPd/C触媒（10％）0.1gの存在下で約60℃（5.
7バール）で水素化する。触媒を分離して除いた後に、溶媒を真空で蒸留して除
き、残っている残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジオキサン：ヘキ
サン3:5）にかける。 収量：0.38g（95％）。e) 5-｛2-〔2(N,N-ジメチルアミノ)エチル〕オキシ-フェニル｝-2-フェニル-1,3 -オキサゾール 5-(2-ヒドロキシフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール0.38gをDMF6mlに溶
解し、０℃でヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１モル溶液1.6ml
を徐々に添加する。周囲温度で15分間攪拌した後、既に30分間攪拌したDMF8ml中
の2-N,N-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.69g及びリチウムヘキサメチル
ジシラザン4.8ミリモルの混合物を滴下して添加する。この混合物を６時間還流
させ、次いで溶媒を真空で除く。残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで２回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させ、シリカゲルによるク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：イソプロパノール70:30）にかける。精製後に
、標題化合物をその塩酸塩に変換する。 収量：0.18g（33％）、融点（塩酸塩）：246-247℃。 表１にリストされた一般式(I)
【００９４】
【化４０】
【００９５】 の化合物（式中、R2、R3、R4及びR5＝水素）がまた前記方法又は同様の方法によ
り調製し得る。
【００９６】
【表１】
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
【表４】
【０１００】
【表５】
【０１０１】 驚くことに、本発明の化合物は種々の型の受容体に対するアフィニティー又は
それらに対する活性を示し、しかも神経保護効果を有することがわかった。 in vitro及びin vivoの試験は低血糖、低酸素、酸素欠乏、総体及び病巣の虚
血、頭部脳トラウマ、脳浮腫及び脳高血圧の結果として脳中で発生する細胞損傷
及び機能の損失は一部増大されたシナプス活性のためであり、それ故、伝達物質
の増大された放出のためであることを示した。グルタメートとは別に、ヒスタミ
ン及びセロトニンが神経伝達物質として特に重要である。更に、カルシウムイオ
ン及びナトリウムイオンの濃度が特に変化される。 グルタメートの全身投与後に、神経細胞がマウス脳中で破壊されることが知ら
れている(S.M. Rothman及びT.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 2
99)。この知見は、とりわけ、グルタメートが神経変性疾患に役割を果たすとい
う結論をもたらす(R. Schwarcz及びB. Meldrum, The Lancet 11 (1985) 140)。
更に、或る種の物質、例えば、キスカリン酸、カイニン酸、イボテン酸、グルタ
ミン酸、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)及びα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチ
ル-4-イソオキサゾール-プロピオン酸(AMPA)は外因性又は内因性の神経毒として
知られている。このような物質により誘導し得る脳病変は癲癇及びその他の神経
変性疾患、例えば、ハンチントン病及びアルツハイマー病と関連して生じるもの
に匹敵する。グルタメート受容体及びこの受容体に関連するイオンチャンネルの
活性を抑制する物質及びイオン、例えば、興奮性アミノ酸の競合アンタゴニスト
及び非競合アンタゴニストは低酸素又は虚血の損傷から脳細胞を保護する。これ
らの知見はグルタメート受容体が虚血損傷を媒介するのに重要な役割を果たすこ
とを示す。
【０１０２】 AMPA受容体に関する効果を神経細胞について電気生理学により実証した（パッ
チ−クランプ方法）（M.L. Mayer, L. Vyklicky及びG.L. Westbrook, J. Physio
l. 415 (1989) 329-350）。 試験を100μMの試験濃度で行った。
【０１０３】
【表６】 表２：AMPA受容体におけるカイネートにより誘発されるシグナルの抑
制
【０１０４】 “Na+チャンネル部位２”結合部位に対するアフィニティーをG.B. Brown (J.
Neurosci. 6 (1986) 2064)により記載されたようにして実証した。試験を典型的
には10μＭの試験濃度で行った。
【０１０５】
【表７】 表３
【０１０６】 上記結果は一般式(I)の化合物が神経変性疾患及び種々の源の脳虚血の治療に
使用し得ることを示す。これらとして、例えば、痙攣重積状態、低血糖、低酸素
、酸素欠乏、脳トラウマ、脳浮腫、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アル
ツハイマー病、低血圧、心筋梗塞、脳高血圧（上昇した頭蓋内圧力）、虚血性卒
中及び出血性卒中、心停止による総体の脳虚血、糖尿病性ポリニューロパシー、
耳鳴、新生児仮死、精神病、精神分裂症、鬱病並びにパーキンソン病が挙げられ
る。 式(I)の化合物は単独で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、ま
た必要によりその他の薬理学上活性な物質と組み合わせて使用し得る。好適な製
剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射（皮下、静脈内、筋
肉内）用の溶液及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末
が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は、全体としての組成物の
0.1〜90重量％、好ましくは0.5〜50重量％の範囲内であるべきであり、即ち、以
下に特定される投薬範囲を得るのに充分な量であるべきである。好適な錠剤は、
例えば、一種以上の活性物質を既知賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース；崩壊剤、例えば、トウモロコ
シ澱粉又はアルギン酸；バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン；滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出遅延剤、例えば、カルボ
キシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと
混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１０７】 被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤被覆に通常使用される薬剤
、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は
糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するた
めに、コアは幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、錠剤につい
て上記された賦形剤をおそらく使用して、遅延放出を得るために幾つかの層から
なってもよい。 本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は甘味
料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、
例えば、矯味矯臭剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスを更に含んでもよい
。それらははまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮
合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１０８】 注射用の溶液及び注入用の溶液は、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒド
ロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアル
カリ金属塩を添加し、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用することにより
通常の方法で調製され、例えば、希釈剤として水を使用する場合、有機溶媒が必
要により溶媒和剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくは
アンプル又は注入びんに移されてもよい。 一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活
性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらを
ゼラチンカプセルに入れることにより調製し得る。 好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしく
はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体との混合によりつくられてもよい
。使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パ
ラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、１官
能又は多官能アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例え
ば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物
粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラ
クトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸アルカ
リ液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム
）が挙げられる。
【０１０９】 製剤は通常の方法、好ましくは非経口経路、特に静脈内注入により投与される
。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体は別として、種々の添加剤、例え
ば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に、添加剤、例えば、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。
更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクが錠剤形成方法について同時に使用し得る。水性懸濁液の場合、活性物質
は、上記賦形剤に加えて、種々の風味増進剤又は着色剤と合わされてもよい。非
経口使用について、活性物質の溶液は好適な液体担体と一緒に使用し得る。静脈
内使用の投薬量は１時間当り1-1000mg、好ましくは１時間当り5-500mgである。
【０１１０】 しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、製剤の性質及び
薬剤が投与される時間又は間隔に応じて、上記の量から逸脱することが時折必要
であり得る。こうして、或る場合には、上記最小投薬量よりも少ない量を使用す
ることが充分であり、一方、その他の場合には、上限が超えられてもよい。多量
を投与する場合、それらをその日にわたって幾つかの少量の投薬量に分けること
が推奨されるかもしれない。 更に、一般式Ｉの化合物又はその酸付加塩はまたその他の型の活性物質と合わ
されてもよい。 下記の実施例は、本発明の範囲を限定しないで、本発明を説明する。
【０１１１】医薬製剤の実施例 A) 錠剤 錠剤当り 活性物質 100mg ラクトース 140mg トウモロコシ澱粉 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 500mg 微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を混合する
。その混合物を篩分けし、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿潤し、
混錬し、湿式グラニュール化し、乾燥させる。そのグラニュール、残りのトウモ
ロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分けし、一緒に混合する。その混
合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１１２】 B) 錠剤 錠剤当り 活性物質 80mg ラクトース 55mg トウモロコシ澱粉 190mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 400mg 微細に粉砕した活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セ
ルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分けし、残
りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュレートを得、これを乾燥させ、
篩分けする。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを
添加し、混合し、次いでその混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１１３】 C) アンプル溶液 活性物質 50mg 塩化ナトリウム 50mg 注射用の水 5ml 活性物質を、それ自体のpH又は必要により5.5-6.5のpHの水に溶解し、塩化ナ
トリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を無発熱で濾過し、濾液
を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする
。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4152 Ａ６１Ｋ 31/4152 31/4164 31/4164 31/4166 31/4166 31/42 31/42 31/421 31/421 31/4245 31/4245 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 231/12 231/12 Ｃ 231/22 231/22 Ｚ 233/22 233/22 233/70 233/70 233/74 233/74 261/08 261/08 263/32 263/32 263/38 263/38 271/10 271/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，Ｍ Ｘ，ＵＳ (72)発明者 ベヒテル ヴォルフ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アッペン ハイム ミュールシュトラーセ ３ (72)発明者 パルーク ライネル ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン ダムシュトラーセ 21 (72)発明者 ヴィーンリッヒ マリオン ドイツ連邦共和国 デー64331 ヴァイテ ルシュタット クロイツシュトラーセ 57 (72)発明者 ヴァイゼル トーマス ドイツ連邦共和国 デー55268 ニーデル オルム ゾンマー ヴィンター ホール ８ベー (72)発明者 チェレーダ エンツォー イタリア イ−15067 ノヴィ リグレ ヴィア モンテ サボティーノ 29ア (72)発明者 ビグノッティー マウラ イタリア イ−20135 ミラノ ヴィア アンフォッシー 18 (72)発明者 ペレグリーニ カルロマリア イタリア イ−26841 カサルプステルレ ンゴ ヴィア カップチーニ ５ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AB02 AC01 AC02 AC07 AD01 AE03 BA03 BB04 FA03 FA04 FB01 FB05 FC04 4C069 AC02 BA08 BB16 4C086 AA01 AA02 BC05 BC36 BC38 BC60 BC67 BC69 GA02 GA03 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 ZA01 ZA15

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及び
    これらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
    てもよい一般式(I) 【化１】 の化合物。 （式中、 Ａは1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
    は酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を
    含んでもよく、また必要により-OR8、=O又はC1-C6-アルキル（そのC1-C6-アルキ
    ル基は順にハロゲン、ヒドロキシ又は-NR6R7により置換されていてもよい）によ
    り一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘは酸素、硫黄又はNR6を表し、 R1はC1-C10-アルキル基、C2-C10-アルケニル基又はC2-C10-アルキニル基を表
    し、これらは必要により=O、-CN、-CHO、C6-C10-アリール、-COOR8、-CONHSO2R8 、-CONR6R7、-CH=NOR8、-COR8、-NR6R7、-NHCOR8、-NHCONR6R7、-NHCOOR8、-OR8 、-OCOR8、-OCOOR8、-OCONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO3H、-SO2NR6R7、ハ
    ロゲン又は式-NOR6R7のN-オキサイドにより一置換又は多置換されていてもよく
    、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
    メルカプト、-NR6R7、ハロゲン、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C10-アルキル、C2 -C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルを表し、 R2及びR3はC6-C10-アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリールオ
    キシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、
    メルカプト、-NR6R7、ハロゲン、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C10-アルキル、C2 -C10-アルケニル又はC2-C10-アルキニルを表し、 R4及びR5はC6-C10-アリール、アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10-アリールオ
    キシを表し、 R6は水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又は
    C2-C10-アルキニルを表し、これらの夫々がフェニル、ベンジル又は-OR8により
    一置換又は多置換されていてもよく、 R6はC6-C10-アリール、好ましくはフェニルを表し、これは必要によりハロゲ
    ン、-OR8、C1-C4-アルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換され
    ていてもよく、 R7は水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C10-アルキル、C2-C10-アルケニル又は
    C2-C10-アルキニルを表し、それらの夫々がフェニル、ベンジル又は-OR8により
    一置換又は多置換されていてもよく、 R7はC6-C10-アリール、好ましくはフェニルを表し、これは必要によりハロゲ
    ン、-OR8、C1-C4-アルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換され
    ていてもよく、又は R6及びR7は窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
    し、これは更に別のヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよく、その
    複素環は1-4個の炭素原子を有する分岐アルキル基又は非分岐アルキル基、フェ
    ニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8は水素、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ベンジル
    基又はフェニル基（これは必要によりOH、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は
    多置換されていてもよい）を表す）
  2. 【請求項２】 Ａが1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
    は酸素、窒素又は硫黄を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を
    含んでもよく、また必要によりC1-C4-アルコキシ、OH、=O又はC1-C4-アルキル（
    そのC1-C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換され
    ていてもよい）により一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘが酸素、硫黄又はNR6を表し、 R1がC1-C6-アルキル基を表し、これは必要により=O、-CN、-CHO、フェニル、-
    COOR8、-CONHSO2R8、-CONR6R7、-CH=NOR8、-COR8、-NR6R7、-NHCOR8、-NHCONR6R 7 、-NHCOOR8、-OR8、-OCOR8、-OCOOR8、-OCONR6R7、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO3 H、-SO2NR6R7、フッ素、塩素、臭素又は式-NOR6R7のN-オキサイドにより一置換
    又は多置換されていてもよく、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    SH、-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C6-アルキル、C 2 -C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニルを表し、 R2及びR3がフェニル、ベンジル、フェニルオキシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    SH、-NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C6-アルキル、C 2 -C6-アルケニル又はC2-C6-アルキニルを表し、 R4及びR5がフェニル、ベンジル、フェニルオキシを表し、 R6が水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2 -C6-アルキニルを表し、それらの夫々がヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、 R6がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
    ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、 R7が水素、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル又はC2 -C6-アルキニルを表し、それらの夫々がヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、 R7がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
    ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
    し、これは更に別のヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環
    はC1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニル、C2-C4-アルキニル、ベンジル
    基又はフェニル基（これは必要によりOH、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は
    多置換されていてもよい）を表す請求の範囲第１項記載の必要によりラセミ体、
    鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、また必要により薬
    理学上許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが1,2,4-オキサジアゾール以外の５員の飽和又は不飽和複素環を表し、これ
    は酸素又は窒素を含む群から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んで
    もよく、また必要によりC1-C4-アルコキシ、OH、=O又はC1-C4-アルキル（そのC1 -C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていて
    もよい）により一置換又は多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1がC1-C4-アルキル基を表し、これは-CONHSO2R8、-CONR6R7、-CH=NOR8、-NR6 R7、-NHCOR8、-NHCONR6R7、-NHCOOR8、-OCONR6R7、-SO2NR6R7、又は式-NOR6R7の
    N-オキサイドにより置換されており、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    -NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
    ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    -NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
    ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R6が水素、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C4-アルキルを表し、それらの夫々が
    ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換
    されていてもよく、 R6がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
    ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、 R7が水素、C3-C6-シクロアルキル又はC1-C4-アルキルを表し、それらの夫々が
    ヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1-C4-アルコキシにより一置換又は多置換
    されていてもよく、 R7がフェニルを表し、これは必要によりフッ素、塩素、臭素、-OR8、C1-C4-ア
    ルキル、好ましくは-CH3、-SO3H又は-COOR8により置換されていてもよく、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になって５員又は６員の飽和環又は不飽和環を形成
    し、これは更に別のヘテロ原子として窒素又は酸素を含んでもよく、その複素環
    はC1-C4-アルキル、フェニル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、ベンジル基又はフェニル基（これは必要によりOH
    、塩素、臭素又はOCH3により一置換又は多置換されていてもよい）を表す請求の
    範囲第１項又は第２項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオ
    マー及びこれらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形
    態であってもよい一般式(I)の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａがフラン、テトラヒドロフラン、ジオキソラン、ピロール、ピロリン、ピロ
    リジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン
    、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、オキサゾー
    ル、オキサゾリン、オキサジアゾール（1,2,4-オキサジアゾールを除く）、イソ
    オキサゾール又はイソオキサゾリンを表し、これらの夫々がC1-C4-アルコキシ、
    OH、=O又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は順にフッ素、塩素、臭素、
    OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は多置換されていて
    もよく、 Ｘが酸素を表し、 R1がC1-C4-アルキルを表し、これは-NR6R7又は式-NOR6R7のN-オキサイドによ
    り置換されており、 R2及びR3（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    -NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
    ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R4及びR5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、
    -NR6R7、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、CF3、CN、-OR8、C1-C4-アルキル、フェ
    ニル、ベンジル又はフェニルオキシを表し、 R6が水素又はC1-C4-アルキル（これはヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、 R7が水素又はC1-C4-アルキル（これはヒドロキシ、フェニル、ベンジル又はC1 -C4-アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよい）を表し、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になってピロール、ピロリン、ピロリジン、ピペリ
    ジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリン
    、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジンを含む群から選ばれ
    た飽和複素環又は不飽和複素環を形成し、上記複素環は必要によりメチル、エチ
    ル、プロピル又はベンジルにより置換されていてもよく、 R8が水素、C1-C4-アルキル、ベンジル又はフェニルを表す、請求の範囲第１項
    、第２項又は第３項の一項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステ
    レオマー及びこれらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩
    の形態であってもよい一般式(I)の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａがピロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、
    トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、1,3,4-オキサ
    ジアゾール又はオキサジアゾリンの中から選ばれた基を表し、これらは必要によ
    りOH、=O、C1-C4-アルキルオキシ又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は
    順に塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は
    多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているC1-C4-アルキルを表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、又は R6及びR7が窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン又はモルホリンを
    含む群から選ばれた飽和複素環又は不飽和複素環を形成し、これらは必要により
    メチル、エチル又はベンジルにより置換されていてもよい、請求の範囲第１項〜
    第４項の一項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及び
    これらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
    てもよい一般式(I)の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａがピロール、ピラゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、
    トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、1,3,4-オキサ
    ジアゾール又はオキサジアゾリンの中から選ばれた基を表し、これらは必要によ
    りOH、=O、C1-C4-アルキルオキシ又はC1-C4-アルキル（そのC1-C4-アルキル基は
    順に塩素、臭素、OH又は-NR6R7により置換されていてもよい）により一置換又は
    多置換されていてもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、請求の範囲第１項〜
    第５項の一項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及び
    これらの混合物の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であっ
    てもよい一般式(I)の化合物。
  7. 【請求項７】 基： 【化２】 が下記の基： 【化３】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、請求の範囲第１項〜
    第６項の一項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及び
    これらの混合物の形態、必要により互変異性体の形態、また必要により薬理学上
    許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物。
  8. 【請求項８】 基： 【化４】 が下記の基： 【化５】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-NR6R7により置換されているエチル基又はプロピル基を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表し、 R7が水素、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表す、請求の範囲第１項〜
    第７項の一項記載の必要によりラセミ体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及び
    これらの混合物の形態、必要により互変異性体の形態、また必要により薬理学上
    許される酸付加塩の形態であってもよい一般式(I)の化合物。
  9. 【請求項９】 基： 【化６】 が下記の基： 【化７】 の一つを表してもよく、 Ｘが酸素を表し、 R1が-CH2-CH2-NR6R7を表し、 R2及びR3が水素を表し、 R4及びR5が水素を表し、 R6がメチルを表し、 R7がメチルを表す、請求の範囲第１項〜第８項の一項記載の必要によりラセミ
    体、鏡像体の形態、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態、必要により互
    変異性体の形態、また必要により薬理学上許される酸付加塩の形態であってもよ
    い一般式(I)の化合物。
  10. 【請求項１０】 医薬組成物としての請求の範囲第１項〜第９項記載の一般
    式(I)の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 神経保護活性を有する医薬組成物としての請求の範囲第１
    項〜第９項記載の一般式(I)の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 神経変性疾患及び種々の源の脳虚血の治療用の医薬組成物
    の調製のための請求の範囲第１項〜第９項記載の一般式(I)の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 神経変性疾患及び種々の源の脳虚血の治療のための請求の
    範囲第１項〜第９項記載の一般式(I)の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 請求の範囲第１項〜第９項記載の一般式(I)の化合物の有
    効投薬量を投与することを特徴とする神経変性疾患及び種々の源の脳虚血の治療
    方法。
  15. 【請求項１５】 通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質と
    して請求の範囲第１項〜第９項記載の一種以上の一般式(I)の化合物又はその生
    理学上許される酸付加塩を含むことを特徴とする医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 一般式(I) 【化８】 （式中、Ａ、Ｘ並びに基R1、R2、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項〜第９項に定
    義されたとおりである） の化合物の調製方法であって、一般式(II) 【化９】 （式中、Ａ、Ｘ並びに基R2、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項〜第９項に定義さ
    れたとおりである） の化合物を塩基性条件下で一般式： L-R1 （式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニル、トリフ
    ルオロメタンスルホニル又はp-トルエンスルホニルであり、かつR1は請求の範囲
    第１項〜第９項に定義されたとおりである） の親電子試薬と反応させることを特徴とする一般式(I)の化合物の調製方法。
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