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heterocyclischen Verbindungen Yerfahren zur Herstellung von Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
der allgemeinen Formel I
worin R1 eine Dialkylaminoalkyl-gruppe bedeutt, wobei der Alkylenrest zwischen dem
Schwefelatom und dem Stickstoffatom der Dialkylaminoalkylgruppe 2-4 Kohlenatoffatome
aufweist und die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfallsübereinSaueratoff-oderSchefelatomodereine
sowie Halogen, A-B eine, gegebenenfalls dureh Alkyl- ode . ., 2. 'b', '. . . ; .
=p z. : . : e stoffatome, die gemeinsam Glieder eines ankondenaierten, gegebwenenfalls
durch Halogen, eine Alkyl-Trifluormethyl-, . . , : , i>. # », , I.'7t3car.-,'..
" :. ''. : : .. . alkyoxy-, Alkylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-oder
Alkyl-sulfongrappe substituierten Benzolrings sind und R3, falls A-B für eine gegebenenfalls
substituierte Athylengruppe steht, einen Phenylrest bedeutet,
der
durch Halogen, eine Alkoxy-, Dialkylamino, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, iriflaor.
ethylthio-oder Alkylsulfongruppe substituiert sein kann oder, falls A-B Glied eines
gegebenenfalls substituierten Benzolringes ist, Vlasserstoff, Alkyl-oder einen,
gegebenenfalls durch Halogen, eine Alkoxy-, Dialkylamino, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-,
Trifluormethylthio-oder Alkylsulfongruppe substituierten Phenylrest bedeutet, das
dadurch gekennzeichnet ist, daB man ein 1, 2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel
II bei erhöhter Temperatur mit einem y-Lacton der allgemeinen Formel III
worin R2, R3 und A-B die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base
kondensiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von eine oder
zwei Äquivalenten einer Mineralsäure, mit einem wasseraba@alsenden Mittel e@handelt
und has so arhalt@ne Enaz@-1, d-thiazeein-an der allginsinen Formel @
mittels komplexer Metallhydrid reduziert und das so erhaltane Benzothiazocin der
allgemeinen Formel VI
mit einem gemäß der Definition fUr den Rest R1 basisch substituierten Alkylhalogenid
in Gegenwart basischer Kondensationsmittel behandelt.
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Als Ausgangsstoffe kommen einerseits 1, 2-Aminothiophenol, Methyl-,
Methoxy-, Trifluormethyl-, Athylthio-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Äthylsulfonyl-,
Butylsulfonyl-oder IIexylsulfonyl-1, 2-aminothiophenol in Frage.
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Andererseits können als-t-Lactone der allgemeinen Formel III die folgenden
verwendet werden : Phthalid, ar-Irifluormethylphthalid, ar-Bromphthalid, ar-Chlor-phthalid
oder ar-Methoxyphthalid, ferner die Lactone der γ-Phenyl-γ-hydroxy-buttersäure,
γ-Chlorphenyl-γ-hydroxy-buttersäure, γ-(Methoxyphenyl)-γ-hydroxy-buttersäurem,
γ-(Dimethylaminophenyl)--hydroxy-buttersäure, γ-(Trifluormethylphenyl)-γ-hydroxy-buttersäure,
4-(Trifluormethoxyphenyl)-f-hydroxybuttersåure, sowie 3-Phenylphthalid, 3-(Chlorphenyl)-phthalid,
3-(Trifluormethylphenyl-phthalid, 3-(Dimethylaminophenyl)-phthalid, 3-(Methoxyphenyl)-phthalid,
3-(Äthylsulfonylphenyl)-phthalid, ot, B-Dimethyl-g-butyrolacton oder a,-Phenyl-γ-butyrolacton.
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Zur Umsetzung der Aminothiophenole der Pormil II mit den
γ-Lactonen
der Formel III zu den entsprechenden Aninocarbonsäuren der allgemeinen Formel IV
werden beide Stoffe in Gegenwart einer starken Base bei erhöhter Temperatur zur
Reaktion gebraucht. Als Lösungsmittel kann ein Überschu# einer der beiden Reaktionskomphenten
verwendet werden, s0X7eit sie bei der Reaktionstenperatur flüssig und nicht flüchtig
sind. Forner können als Lösungsmittel für die Kondensation hochaiedende Flüssigkeiten
wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitr obenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd,
Butanol, Octanol, Benzylalkohol, Glykol, Glykol-mono- und dimethyläther, Di--Oct
; lather und andere verwendet werden. Weiterhin ist es möglich, die Reaktionspartner
zunäcgst in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen zu vermischen,
das Lösungsmittel abzudestillieren und das Reaktionsgemisch anschlie#end zu erhitzen.
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AlsKondensa.tionsr.iittelkomnenstarkeBasenwie Alkali- und Brdalkalihydroxyde,
Alkali- und Erdalkalianide,-alkoholate oder-hydride wie Hatriumhydrid und Caiciumhydrid
in ? rage ; es ist auch möglich, ein b Äquivalent eines Alkalimetalls mit der Thiophenolkomponente
umzusctzen und das erhaltene Thiophenolat mit dem γ-Lacton zu kondensieren.
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Die Kondensation wird zwischen 100 und 2500 C, vorzugsweise zwischen
150 und 200° C durchgeführt, die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 10 Stunden.
Das Molverhältnis der eingesetzen Komponenten kann in weiten Grenzen variiert werden,
vorzugsweise wird das 1, 2-Aminothiophenol mit der äquivalenten Menge des -Lactons
mittels 1 bis 1, 2-Aquivalenten Base umgesetzt.
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Danach wird das Reaktionsgemisch entweder in tasser gelöst und das
Zwischenprodukt (IV) durch Zugabe von ein oder zwei iquivalenten Mineralsäure ausgefällt
und abfiltriert bzw. mit einem mit Tasser nicht mischbaren Losungsmittel extrahiert,
oder, bei Vervendung eines Lösungsmittels, direkt ale Salz oder nach Neutralisation
mit iiiineralsäure isoliert. Man kann auch das lösungsmittelfreie Kondensationsprodukt
in einem inerten Lösungsmittel aufnehmen und unmittelbar der RingschluS-reaktion
unterwerfen. Es ist meist nicht nãtig, das Zwischenprodukt durch Umkristallisieren
oder Umfällen zu reinigen.
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Bei der anschließenden Ringschlu#reaktion werden zu der Lösung oder
Suspension des Zwischenprodukts (IV) bzw. seines Salses bei Temperaturen zwischen
0 und 100°0,vorzugsweisezwischen20und50°C, ein bis zwei Äquivalente eines Cyclisierungsmittels
zugegeben. Die RingschluBreaktion wird anschließend wenn nötig, durch Erwärmen auf
80 bis 120° C zu Ende geführt. Die Reaktionsprodukte lassen sich durch Filtrieren
oder Einengen der Reaktionslösung in kristallisierter oder voliger Form erhalten.
Die Reinigung erfolgt durch Behandln mit wäßriger Soda-oder Bicarbonatlösung bzw.
durch Umkristallisieren der festen Reaktionsprodukte.
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Als Cyclisierungsmittel kommen vorzugsweise anorganische Säurechloride
wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid,
ferner *) Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd in Frage.
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Als Lösungsmittel für die Ringschlußreaktion kommen z. B. Chlorkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Chlorbenzol,
ferner Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol sowie Äther wie Diäthyläther,
Diiisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, und Glykol-dinethyläther, ferner Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische in Frage.
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Die so erhaltenen Benzo-1,4-thiazocin-5-one der allgeaeinenj'orBiel"Vwerdenanschließendnituilfekoaplexer
Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid zu Benzo-1,4-thiazocinen der allgemeinen
Formd V@ reduziert. werden Diese Verbindungen mit einem gemäß der Definition für
den Rest R1 basisch substituierten Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsnittela
in für basische Alkylierungen an sich bekannter'Jeise behandelt. Als basische KondensXtionamittel
kommen in Frage : Natriumamid, Kaliunanid, Natriumäthylat, Kaliun-tert. butylat,
Atriumhydrid oder Calciunhydrid.
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Hierbei tritt Umlagerung des Benzothiazocins zum Isoindolin-bzw. Pyrrolidin-ringsystem
nach folgendem Schema ein : *) sowie Chlorameisensäurealkylester oder Essigsäureanhydrid
In
der USA-Patentschrift 3 079 400, opale 2, Zeilen 60-66, wird zwar ausgeführt, das
aus Benzothiazocinen der Formel VII
in der R die in der USA-Patentschrift Spalte 1, Zeilen 31-39 angegebenen Bedeutungen
haben kann, durch Umsetzung mit Dialkylamino-alkylhalogeniden in Gegenuart von alkalischen
Kondensationsmitteln z. B. Natrumhydrid die am. tickstoxf substituierten basischen
Dibenzothiazotine entstehen sollen.
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Desgegenüberwurde bei der Durchfilhrung des erfindungsgeaßen Verfahrens
festgestellt, daß die in der USA-P 3 079 400, Spalte 2, Zeilen 3 - 66, beschriebenen
Alkylierungsmethoden nicht gleichwertig sind, da die Alkylierung der Verbindungen
der obigen allgemeinen Formel VI, die somit auch. die allgemeine Formel VII einschließt,
mittels basisch substituierter Alkylhalogenide in Gegenwart basischer Kondensationsmittel
nicht zu Thiazocin-derivaten führt. bei bei dem erfindunvsgemaßen Yerfahren gefunden
wurde, tritt unter bestimmten Bedingungen Ringöffnung zwlsehen dem Schwefel und
dem benachbarten Kohlenstoffatom
| -tua |
| i CIf CII B |
| Tt 52 cA r1 ~ tral/\ nII |
| . ~ a. ; =#T3 i Ii A |
| dations-S |
| dations--S-R |
| . nittel 1 |
des 8-Rings und anschlie#end Umlagerung des Thiazocinringsystems
zum Pyrrolidin-bzw. Iso. indolin-ringsyatem ein. Zu den Bedingungen für diese Umlagerungsreaktion
gehdrt einmal ein stark alkalisches Kondensationsmittel, andererseits betrifft die
Umlagerung nur die Verbindungen, die von der obigen allgemeinen Formel VI umfasst
werden : Das dem Schwefel benachbarte Kohlenstoffatom. in 8-Stellung des 2, 3-Benzothiazocins
muB einen gegebenenfalls substituierten Phenylring als Substituierten tragen und/oder
in 6,7-Stellung muß ein Benzolring an den 2, 3-Benzothiaz@@inring ankondensiert
sein, das C-Atom muß somit einem Phenylring unmittelbar benachbart sein.
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Die Struktur des Isoindolin-bzw. Pyrrolidin-systems wurde nach unabhängiger
Synthese auf einem anderen Wege durch Identität der Reaktionsprodukte nachgewiesen.
Die Umlagerungsreaktion unter diesen speziellen Bedingungen ist als außerordentlich
überraschend anzusehen.
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Jedoch abgesehen von der überraschenden letzten Verfahrensstufe ist
das erfindunsgemä#e Verfahren auch im Ilinblick auf die 1. Reaktionsstufe chemisch
eigenartig und vorteilhaft : Aus der Literatur ist bekannt, daß 1, 2-Aminothiophenol
mit Carbonsäurederivaten wiefreienSäuren,oäurechloden, -sterne Amiden, Anhydriden
und Nitrilent zu den thermo.-dynamisch begünstigten Benzathiazolen reagieren [vgl.
Ber.
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13, 1223 (1880)]. Eine analoge Reaktionsweise wäre auch im vorliegenden
Fall zu erwarten gewesen. Demgegenüber ist die Bildung einer zum Benzothiazoeinsystem
cyclisierbaren Aminocarbonsäure aus 1, 2-Aminothiophenolen und Phthaliden (die ja
innere Ester von Carbonsauren darstellen) überraschend und chemisch eigenartig,
Nach
dem aus der USA-Patentschrift 3 079 430 bekannten Verfahren zur Herstellung von
Benzothiazocinen wird Bis-o-brommethyl-benzol mit o-Aminothiophenol kondensiert.
Gegenüber diesem bekannten Verfahren bietet das erfindungsgemä#e Verfahren den Vorteil,
da# auf die Verwendung der wegen ihrer tränenreizenden Wirkung schwer zu handhabenden
Bis-o-halogenmethyl-benzole verzichtet werden kann. Diese Halogenxylole werden,
beispielsweise nach Org. Synth. Bd. 34, Seite 100, nur mit mäßigen Ausbeuten erhalten.
DemgegenUber ist die Herstellung der Benzothiazocine,. ausgehend von Phthaliden
wesentlich wirtschaftlicher und einfacher. Bei dem erfindungsgemaBen Verfahren werden
außerdem sehr viel bessere Ausbeuten erhalten alsbei dem bekannten Verfahren, dessen
Ausbeuten bei 30 bis 35 % (bezogen auf Bis-o-brommethyl-benzol) liegen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren stel1t somit ein neues allgemein anwendbares
und einfaches Herstellungsverfahren fUr btsher unbekannte schwefelhaltige N-Phenyl-isoindoline
ausgehend von Aminothiophenolen und Lactonen, dar
Die Verfahrensprolukte
können, insbesondere in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren,
als ls Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen sedative, antiallergische, hypotensive
bzw. diuretische Eigenschaften.
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Beispielt: I-Phenyl-2- (2-ß-dimethylaminoäthyl-thiophenyl)-isoindolin
a) Eine M aus 12, 5 g o-Aninothiophenol2g3-" Phenylphthalid und 7 g Kaliumhydroxyd
in 50 ml Glykol erhitztnaninÖlbad3StundenlangsISOQ..
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Das Reaktionsgemisch wird in Wassergelöst und die 2-(2-Aminophenyl-thiobenzyl)-benzoesäure
mit einem Äquivalent verdünnter Salzsäure als gelber Sirup freigesetzt. Sie wird
mit Chloroform extrahiert und die Lösung getrocknet, b) Die Chlorofornlosung von
2<-2-inophenylthiob.enzy-, benzoesäure versetzt nan mit 10 ml Dimethylformamid
und tropft bei Zimmertemperatur 8, 2 al Thionylchlorid hinzu.
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Nach einstündigem Kochen wird die Lösung mit 10 ml einer gesättogten
wä#rigen Lösung von natriumbiearbonat verrührt.
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Das 6-Phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin-11-on
fällt als farbloser Hiederachlag aus und wird ab-Tiltriert. Schmelzpunkt 209 Lis
210° C. Ansbeute 24,7 g (7, @s der Theorie). c) 24 g des unter tt) beschriebenen
Amids werden in 300 ml absolues iither bei Rauntemperatur rait 0, 08 Mol Lithiumaluminiumhydrid
in der üblichen Weise reduziert und das Reaktionsgemiach anschlie#end 6 Stunden
lang unter Rückflu# gekocht, Die Aufarbeitung ait natronlauge ergibt nach Abdestillieren
des Äthers 21 g (92 % der Theorie) 6-Phenyl-11,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin
vom Schmelzpunkt 125 bis 127° C.
d) 6 g des nach c) erhaltenen
Amins werden in 50 ml absolutem Xylol mit 1, 2-g Natriumamid 3 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt und anschlie#end mit 0, 03 Mol Dimethylaminoäthylehlorid alkyliert.
Die Aufarbeitung ergibt 7, 5 g öliges 1-Phenyl-2-(2-#-dimethylaminoäthyl-thiophenyl)-isoindolin
dessen Oxalat bei 105-110° schmilzt. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren 115 - 117°.
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Beispiel 2 : 2- (2-B-Dimethylaminoäthylthio-phenyl)-isoindolin a)
Eine Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol wird mit 12, 5 g 1, 2-Aminothiophenol
und 13 ,5 g Phthalid, versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand
im Olbad-3 Stunden auf 1-60 bis 1800 C-erwdrmt, Der Kolbeninhalt wird in Wasser
gelas, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und der Niedersohlag abfiltriert.
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Nach dem Trocknen erhSlt man 24 g (93 % der Theorie) 2-%(2-Aminophenylthiomethyl)-benzoe@säure
vom Schmelzpunkt 120 bis 122° C. b) 13 g der nach a) erhaltenen Säure in 50 ml Chloroform
werden bei 25° C tropfenweise mit 4, 75 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 50 C erwärmt und eingeengt. Der auagefallene
Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-lösung
verrührt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhältman11,5g(96%
der Theorie) 11,12-Dihydro-6H-dibenzo-[b,f] [1,4]=thiazocin-11-on vom Schmelzpunkt
239 bis 240° O c) 24gdesnach'b)erhaltenenAmidswerdenin 100 ml absolutem Äther mit
0,08 Mol Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Die
Aufarbeitung mit Natronlauge wie unter angegeben ergibt nach Einengen der ätherischen
L sang 20, 5 g (90 % der Theorie) 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo-5, f] [1,4]-thiazocin
vom Schmelzpunkt 105 bis 106° C.
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Das Hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 234° C. d) 11 g 11,12-Dihydro-6H-dibenzo
[b,f] [1,4]-thiazocin werden mit 3 g'Natriumamid in 100 ml Xylol 3 Stunden unter
RUckfluß gekocht. Anschlie#end gibt man 0,07 Mol Dimethylaminoäthylchlorid zu und
kocht weitere 2 Stunden. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen
und die basischen Produkte durch AussehUtteln mit verdünnter Salzsäure abgetrennt.
Die wäasrige Phase wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, die abgeschiedene
Base mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung getrocknet und eingeengt. Die Base
(12 g) hinterbleibt ala gelbes 12 sie kann durch Chromatographie an Aluminiumoxyd
oder Destillation gereinigt werden. Das Oxalat sohmllst bei 150-152°.
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Beispiel 3: 2- (2--Dimethylaminopropylthio-phenyl)-isoindolin 11
g des nach Beispiel 2c erhaltenen 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocins
werden, wie in Beispiel 2d beschrieben, bei Gegenwart von 3 g Natriumamid in 100
ml Toluol mit 0,07 Mol Dimethylaminoppopylchlorid alkyliert.
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Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 13 g Base, deren Oxalat
bei 135 - 137° schmilzt.
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Beispiel 4: 1-Phenyl-2-(2-γ-dimethylaminopropylthio-phenyl)-isoindolin.
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15 g 11,12-Dihydr-6-phenyl-6H-dibenzo [b,f] [1,4]-thiazocin,
hergestellt
nach Beispiel 1werden in 100 ml Toluol mit 2, 5 g Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß
gekocht, Anschlie#end gibt man 7 g Dimethylaminopropylchlorid zu, kocht weitere
4 Stunden und isoliert das Reaktionsprodukt in der üblichen Weise.
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Lian erhält 15 g Base, die an Aluminiumoxyd gereinigt werden kann.
Das Oxalat schmilzt bei 135 - 140°.
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Beispiel 5 : 1-(2-γ-Dimethylaminoprophlthio-phenyl)-2-phenyl-pyrrolidin
a) Zu einer Lösung von 17 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Methanol fugt man-25 g 1, 2-Aminothiophenol
und 35 g Phenylbutyrolac ton, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und
erhitzt den RUckstand 3 Stunden lang auf 150° C. Der feste RUckstaDd wird in Wasser
gelöst und die γ-Phenyl-γ-(2-aminophenylthio)-buttersäure durch/Neutralisieren
mit verdünnter Schwefelsäure als rasch kristallisierendes ol ausgefällt.
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Die Ausbeute beträgt 43, 3 g (76 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 105
bis 106° C (aus Methanol). b) 14, 5 g der unter a) beschriebenen Verbindung werden
25 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang unter Rückfluß hitzt. Nach Hydrolyse überschüssigen
Anhydrids mit Wasser kristallisieren 10 g 2,3-Benzo-8-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-8H-1,4-thiazocin-5-on
vom Schmelzpunkt 223 bis 225° C aus. c) 5, 4 t des so erhaltenen Amide werden nach
der in Beispiel2c) beschriebenen Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert Man
erhält 5 g 2, 3-Benzo-8-phenyl-4, 5, 6, 7-tetraphydro-8H-1,4-thiazocin. Das Hydrochlorid
schmilzt nach Umkristallisieren aus A lkohol bei 224 bis 226° C. t-. *
d)
23 g 2,3-Benzo-8-phenyl-8H-4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazocin werden in Toluol mit
14 g Dimethylaminopropylchlorid in Gegenwart von 5 g Natriumamid in der . Man erhält
28,5 g einer Base, die nach einigem Stehen krist@llisiert und damn bei 68-73° schmilzt.
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Das Oxalat schmilzt bei 179-181°.
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) in Beispiel 2d) beschriebenen Weise behandelt.