DE2708142C3

DE2708142C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetonitrilen und neue Phenylacetonitrile

Info

Publication number: DE2708142C3
Application number: DE19772708142
Authority: DE
Inventors: Fritz Walter 8035 Gauting Lange; Heinrich Dipl.-Chem. 6940 Weinheim Miele
Original assignee: Ruetgerswerke AG
Current assignee: Ruetgers Germany GmbH
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1977-02-25
Publication date: 1981-10-29
Also published as: ES462366A1; DE2708142B2; YU136077A; CH632236A5; FR2381750A1; GR63096B; DE2708142A1

Description

COOH

(Π)

10

worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Cycloalkylgnippe mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel III

-C-CN

(III)

COOR

λ COOR

(°)-C-CN
R'

(D

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung substituierter Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel II

COOH

20

25

30

worin X Natrium oder Kalium bedeutet, R verschieden oder gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und R' die vorstehende Bedeutung besitzt, mit entsprechenden Alkylierungsmitteln bei Temperaturen zwischen 70 und 150⁰C umsetzt und die erhaltenen substituierten Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel I

40

45

in der R und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit wäßriger Lauge verseift, die Verseifungsprodukte ansäuert und die nach dem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt

2. Substituierte Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel I

und neue substituierte Phenylacetonitrile als Zwischenprodukte.

Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte. Von ihnen gelangt man zu pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der Phenylessigsäure-Reihe, zum Beispiel zu den 3-Benzoylphenylessigsäurederivaten der DE-OS 22 58 985 oder, durch Verseifen der Nitrilgruppe, zu neuen 3-Carboxyphenylessigsäurederivaten (vgl. die DE-OS 27 08 143) der Formel A

COOH

-CH-COOH

R'

worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, und insbesondere die Methylgruppe, substituierte Cycloalkylgnippe mit 5 bis 7 Ring-C-Atomen bedeutet.

Da für die pharmazeutische Einsatzfähigkeit dieser Verbindungen eine hohe Reinheit angestrebt werden muß, ergab sich das Problem, schon die Verbindungen der Formel II möglichst rein und isomerenfrei auf technisch einfache und wirtschaftlich vorteilhafte Weise zu gewinnen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

COOR

1 COOR

60

(D

worin R verschieden oder gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und worin R' eine geradkettige COOH

CH-CN

65 worin R' eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe

mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Ring-C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel III

COOR

(III)

worin X Natrium oder Kalium bedeutet, R verschieden oder gleich ist und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten und R' die vorstehende Bedeutung besitzt, mit entsprechenden Alkylieningsmitteln bei Temperaturen zwischen 70 und 150⁰C umsetzt und die erhaltenen substituierten Phenylacetonitrile der allgemeinen Formel I

COOR

1 COOR

(°U-CN

(D

R'

in der R und R' die vorstehende Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit wäßriger Lauge verseift, die Verseifungsprodukte ansäuert- und die nach dem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase mit Xyxlol bis zum Siedepunkt erhitzt

Es hat sich gezeigt, daß man, wenn man in der erfindungsgemäßen Verfahrensweise vorgeht, die Verbindungen der Formel II in der für die Weiterverarbeitung zu Pharmazeutika notwendigen hohen Reinheit und darüber hinaus mit sehr guten Ausbeutsn (80 bis 98%) erhält

Nach dem aus der Literatur bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II (E. R. Biehl, H. M. Li, J. Org. Chem. 31, 1966, 602) wird o-Chlorbenzoesäure in flussigem Ammoniak in Gegenwart von frisch hergestelltem Natriumamid mit entsprechenden tx-aktiven Hydrogenkomponenten, z. B. Propionitril oder Butyronitril, umgesetzt Abgesehen davon, daß dieses Verfahren für technische Ansatzgrößen viel zu aufwendig, umständlich und teuer ist und hinsichtlich der Ausbeute (49—71%) höchst unbefriedigende Ergebnisse ergibt, liefert die über die Arinstufe verlaufende Reaktion keine einheitlichen Produkte, sondern analog den bei Biehl und Li, I.e., erwähnten Aminobenzoesäuren Isomerengemische. Dies zeigt sich z. B. in einer Differenz in den Schmelzpunkten: Die nach dem Verfahren von Biehl und Li hergestellte Verbindung II mit R'=CH₃ schmilzt bei 134—135° C₁ die gleiche nach dem erftndungsgemäßen Verfahren aus I hergestellte Verbindung bei 146—147°C, also deutlich höher. Die Reinheit der aus I nach dem anmeldungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen wurde durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen.

Die Verbindungen der Formel I sind neue, wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von zum Teil bekannten und zum Teil neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Die vom neuen Zwischenprodukt der

Formel I ausgehende Synthese läuft dabei über die Verbindungen der Formel II, aus denen dann auf bekanntem Wege die wirksamen Verbindungen erhalten werden, z.B. Ketoprofen aus einer Verbindung dar Formel II (mit R'=CH₃) nach dem Verfahren der DE-OS 22 58 985, oder neue 3-Carboxyphenylessigsäurederivate der Formel A mit antihypertensiver, antimikrobieller und antiarthritischer Wirkung (vgL die DE-OS 27 08 143), durch Verseifung der Nitrilgruppe.

Die Überführung der Verbindungen der Formel I in die Verbindungen der Formel I! verläuft dabei nach einem erfinderischen Schritt: Die Verbindungen der Formel II erhält man aus solchen der Formel I durch partielle Verseifung und Decarboxylierung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verseifung mit wäßriger Lauge und anschließendem Ansäuern erhaltene feste oder ölige Substanz nach dem Abtrennen der wässerigen Phase mit Xylol bis zum Siedepunkt erhitzt Als Xylol kann dabei reines o-, m- oder p-Xyloi oder aber auch ein Gemisch der Isomeren verwendet werden. Als besonders vorteilhaft hat sich dabei erwiesen, die zu verseifende Substanz in einem Wasser/ Methanol-Gemisch =1:1 zu suspendieren und bei 20 bis 25° C die hinreichende Menge ca. 10—15%iger wässeriger Natronlauge zuzutropfen und bis zur völligen Klarheit des Gemisches zu rühren. Im Prinzip kann aber auch eine andere Lauge gewählt werden, z. B. Kalilauge. Anschließend wird das Gemisch mit Säure, z. B. Salzsäure, aur den pH-Wert eingestellt, die entstandene feste odei ölige Substanz nach dem Abtrennen von der wässerigen Phase mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit Xylol erhitzt, am Ende bei Siedetemperatur.

Nach diesem Verfahren werden 3 Effekte gleichzeitig erzielt: Das Produkt wird innerhalb kürzester Zeit entwässert, gleichzeitig decarboxyliert und vor dem Auskristallisieren aus dem Lösungsmittel durch Filtration von anorganischen (z. B. Kochsalz) und organischen Verunreinigungen befreit. Die Ausbeuten sind gut und liegen bei 80-98% d.Th. Es tritt auch kein lästiges Schäumen der Reaktionsmischung auf, wie es normalerweise gerade bei der Verwendung aromatischer Lösungsmittel zu beobachten ist und das sich insbesondere bei größeren Ansätzen störend auswirkt Außerdem findet beim Erhitzen in Xylol auch keine Verseifung der Nitrilgruppe statt, aus aufgrund des noch hohen Wassergehaltes des rohen Verseifungsproduktes eigentlich zu erwarten war. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es deshalb möglich, ohne aufwendige Zwischentrocknung des Verseifungsproduktes die Verbindungen der Formel I selektiv und mit sehr hohen Ausbeuten zu den Verbindungen der Formel II zu decarboxylieren. Die Verseifung der Verbindungen der Formel II erfolgt dann in an sich bekannter Weise.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Alkali-3-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel III

COOR

1 COOR

(^L-C-CN
X

(in)

w rin X Natrium oder Kalium bedeutet und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in an sich be-

kannter Weise mit entsprechenden Alkylierungsmitteln bei Temperaturen zwischen 70 und 150⁰C, vorzugsweise bei 120 bis 130⁰C, umgesetzt Als Alkylierungsmittel verwendet man Alkylierungsmittel vom Typ der Dialkylsulfate, z.B. Dimethyl- und Diäthylsulfat, Alkyl- und Cs-y-Cycloalkylhalogenide, z.B. Butylbromid und Cyclohexylbromid. Als Lösungsmiitel eignen sich solche Stoffe, die nicht in das Reaktionsgeschehen eingreifen und den für den Ablauf der Reaktion hinreichend hohen Siedepunkt haben, z.B. Äthanol, Butanol, Xylol, Mesityien, Pseudocumol, Diäthylcarbonat, Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphorsäuretriamid. Nach Behandeln mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels können die Umsetzungsprodukte destillativ gereinigt werden.

Die Alkali-S-carbalkoxyphenylcyanessigsäureester der allgemeinen Formel HI, in der X und R die dort angegebene Bedeutung besitzen, können aus dem 3-Cyanomethylbenzoesäuremethyl- bzw. äthylester der allgemeinen Formel IV

COOR

CH₂CN

(IV)

in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel III hat, nach den üblichen Methoden der Carbalkoxylierung von Nitrilen, die ein aktives Wasserstoffatom haben, hergestellt werden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Dimethyl- oder Diäthylcarbonat in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, insbesondere von Natrium- bzw. Kaliummethylat oder -äthylat, durchgeführt. Das C-Alkalisalz der Verbindungen der allgemeinen Formel III fällt als unlösliches, gelbes Kristallisat an, es kann abfiltriert und durch Waschen mit z. B. Diäthylcarbonat gereinigt werden. Auf diese Weise werden die Verbindungen der Formel III völlig frei vom Ausgangsmaterial der Formel IV erhalten, das die späteren Endprodukte verunreinigen könnte.

Die Verbindungen der Formel IV erhält man aus den entsprechenden 3-Carbalkoxybenzylchloriden der allgemeinen Formel V

COOR

CH,C1

worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzung mit Natrium- bzw. Kaliumcyanid in einem niederen Alkohol. Besonders vorteilhaft wird die Nitrilierung in einem solchen Alkohol durchgeführt, dessen Rest R dem R der Formel V entspricht, z. B. nitriliert man Carbäthoxybenzylchlorid bevorzugt in Äthanol und das Carbomethoxybenzylchlorid in Methanol. Auf diese Weise wird eine Umesterung und die Bildung von Gemischen vermieden. Grundsätzlich kann man jedoch auch umgekehrt verfahren, ohne daß die Qualität des späteren Endproduktes gemindert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R die dort angegebene Bedeutung hat, können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt

werden (vgL C T. Morgan, Ch. R. Porter, J. Chem. Soc. (London) 1926, 1256-62, DE-PS 2 34 913 oder A-F. Titley, J. Chem. Soc. 1928, 2571-2583).

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Vorbemerkung

Die Dünnschichtchromatogramme werden an Kieselsäuregel-Platten durchgeführt

Lösungsmittel: Methanol,

Laufmittel: Benzol zu Dioxan zu Eisessig

= 90:25:4.

Aufgetragene Substanzmenge: ca. 200 γ.

Ausgangsmaterial

ai) 3-Cyanomethylbenzoesäuremethylester
(IV; R=CH₃)

108 g (2,2 Mol) Natriumcyanid und 1000 ml Methanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Dazu tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 1 Stunde 369 g (2 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäuremethylester. Man rührt 20 Stunden bei Rückflußtemperatur nach, (dabei kräftige Dunkelfärbung und Kochsalzabscheidung), destilliert das überschüssige Methanol soweit ab, daß der Rückstand gerade noch rührbar ist, gibt 500 ml Toluol und 1 1 Wasser zu, rührt gut durch, trennt die Phasen, und rührt die organische mit Wasser cyanidfrei, trocknet mit wasserfreiem Natriumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von ca. 150⁰C Nun wird der Rückstand an der Hochvakuumpumpe destilliert

K.po.067 mbar: 126—128°C.

Ausbeute: 297-308 g = 85-88% d.Th.
Reinheit: 95—96% (Gaschromatographie).

a₂) 3-Cyanomethylbenzoesäureäthy!ester
(IV; R=C₂H₅)

324 g (6,6MoI) Natriumcyanid und 1200 ml Äthanol werden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Dazu tropft man innerhalb von 1 >/2 Stunden 1191 g (6 Mol) 3-Chlormethylbenzoesäureäthylester. Nach beendeter Zugabe hält man das Gemisch 15 Std. unter Rückfluß, wobei sich unter leichter Braunfärbung Kochsalz abscheidet Nun destilliert man den Alkohol so weit ab, daß das Gemisch gerade noch rührbar ist (der Alkohol kann beim nächsten Ansatz wieder eingesetzt werden), nimmt den

so Rückstand in 1 1 Toluol und 31 Wasser auf, trennt die Phasen und wäscht die organische mit Wasser cyanidfrei. Nun wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei 150⁰C Badtemperatur. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum.

Kpo,O39 mbar: 122—126°C.

Ausbeute: 1020-1055 g=90-93% d. Th.
Wasserklare, etwas viskose Flüssigkeit, die zu einem Festkörper vom Schmp.=34—35°C erstarrt Gaschromatografisch ermittelter Gehalt:97—98%.

b₂) Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters (III; R=C₂H₅; X = Na)

Man löst 35 g Natrium in 700 ml Äthanol und destilliert so lange Alkohol ab, bis im Sumpf eine Temperatur von 110⁰C erreicht ist. Dazu tropft man nun unter fortwährendem Abdestillieren von Äthanol ein Gemisch

aus 900 ml Diäthylcarbonat und 189 g (1 Mol) 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester. Bald beginnt sich ein gelber Festkörper abzuscheiden, dessen Menge mit zunehmender Reaktionsdauer immer größer wird. Nach beendeter Zugabe des Gemisches destilliert man so lange Lösungsm tel ab, bis im Sumpf und am Destillationsübergang 123—125°C erreicht sind; dabei ist es notwendig, zwischenzeitlich ca. 500 ml Diäthylcarbonat zuzutropfen, um das Gemisch rührfähig zu halten. Man kühlt nun auf Raumtemperatur, saugt ab und wäscht zunächst mit 250 ml Diäthylcarbonat, das man durch Waschen mit ca. 500 ml Xylol verdrängt. Es resultiert das hellgelbe, kristalline und luftbeständige C-Natriumsalz des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters, das xylolfeucht zur Weiterverarbeitung eingesetzt wird.

Erfindung

Beispiel 1

A) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester

Das nach Beispiel bj) hergestellte Natriumsalz wird in 500 ml Xylol aufgeschlämmt und unter Rühren bei 120 bis 125-C mit 189 g (146 ml) (1,5MoI) Dimethylsulfat (man kann auch die äquivalente Menge Methyljodid einsetzen) tropfenweise versetzt. Man läßt 10 Stunden bei der angegebenen Temperatur nachrühren, kühlt auf Raumtemperatur, versetzt mit 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische wird 1 χ mit 500 ml Wasser angerührt. Man destilliert nun das Lösungsmittel ab, zuletzt im Wasserstrahlvakuum bei ca. 160⁰C Badtemperatur.

Rohausbeute: 245-250 g = 90-91% d.TK bezogen auf den in Beispiel b2) eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.

Die Reinigung erfolgt durch Destillation an der Hochvakuumpumpe:

Kpo.« „bar: 138-140° C.

Ausbeute: 237—243 g = 86—88,5% d.Th., bezogen auf den in Beispiel b2) eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.

Der 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester ist eine wasserklare bis ganz schwach gelbstichige Flüssigkeit, deren gaschromatografisch ermittelter Gehalt bei 98°/o liegt Nach einiger Zeit erstarrt das Produkt zu einer festen Masse vom Schmp. =40-41°C

R) ?-(3-Carboxyphenyl)-propionitril

275 g (1 Mol) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-propionsäureäthylester werden in 275 ml Wasser und 275 ml Methanol suspendiert. Bei 20—25° C (äußere Kühlung) tropft man eine Lösung von 88 g (2£ Mol) Ätznatron in 50C ml Wasser zu und rührt bei der angegebenen Temperatur bis zur völligen Klarheit der Lösung (ca. 15 Stunden). Man behandelt die Reaktionslösung mit 20 g Aktiv-Kohle und stellt sie bei 20-40⁰C mit konz. Salzsäure auf den pH-Wert 1 ein, dabei entweichen geringe Mengen Kohlendioxid. Das zunächst sich ölig abscheidende Produkt kristallisiert bald durch, es wird abgesaugt, mit 250—500 ml Wasser gewaschen, mit 30OmI Xylol Übergossen und unter Rühren das Wasser ausgekreist, dabei geht der organische Anteil des Festkörpers unter leichter Kohlendioxidenrwickiung in Lösung, während anwesendes Kochsalz ungelöst bleibt. Nach beendeter Wasserauskreisung gibt man weitere 400 ml Xylol zu, erhitzt kurz zum Rückfluß, läßt auf 120-125° C kommen, filtriert und läßt das Filtrat unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen; dabei kristallisiert das 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril aus. Man saugt ab, wäscht mit 300 ml Xylol und 500 ml Hexan und trocknet bei ca. 80⁰C im Vakuum.

Ausbeute: 163-166,5 g = 93-95% d.Th.

Schmp.: 146-147° C.

Säurezahl: 308,5; berechnet: 310.

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß bis ganz schwach beige.

Beispiel 2

A) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyi)-buttersäureäthylester

Das nach Beispiel b2) hergestellte Natriumsalz des (S-CarbäthoxyphenylJ-cyanessigsäureäthylesters wird nach Beispiel IA) anstelle von Dimethylsulfat mit 231 g = 197 ml (1,5-Mo!) Diäthylsulfat umgesetzt und wie beschrieben aufgearbeitet.

Rohausbeute: 274g = 94,8% d.Th. Nach Destillation an der Hochvakuumpumpe: 260 g = 90% d.Th„ bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Kpo.O4mbar:142-144°C.

Farbloses bis schwach gelbstichiges Öl.

B) 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril

289 g (1 Mol) des nach Beispiel 2A) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels 1 B) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 176—179,5 g =93-95% d.Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-butyronitril.

^r' Schmp.: 128-129° C.

DC: 1 Komp.
Farbe: weiß bis ganz leicht beige.

Beispiel 3

4(1 ^V

A) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-va!eriansäureäthylester

Das nach Beispiel b₂ hergestellte Natriumsalz des (S-CarbäthoxyphenylJ-cyanessigsäureäthylesters wird analog Beispiel IA) weiterverarbeitet, jedoch verwendet man anstelle von Dimethylsulfat 1843 g (1.5 Mo!) 1-Brompropan (man kann auch die äquivalente Menge 1-Jodpropan einsetzen); die Nachrührzeit bei >o 120 -125° C beträgt 36 Stunden.

Rohausbeute an 2-Cyano-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-vaieriansäurcäthylcsicr: 257 g-85% d.Th, bezogen auf nach Beispiel b2 eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.

Kpo.O!33mbar: 132—135°C.

Farblose, etwas viskose Flüssigkeit

B) 2-(3-Carboxyphenyi)-valeronitril

303 g (1 MoI) des nach Beispiel 3A) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels IB) verseift und aufgearbeitet Man erhält 182^— 186,5 g =90—92% d-Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-valeronitril

Schmp.: 134-135° C

Säurezahl: gefunden: 281; berechnet: 276.

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

Beispiel 4

A) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-capronsäureäthylester

Man setzt das nach Beispiel b2 hergestellte Natriumsalz des (S-CarbäthoxyphenylJ-cyanessigsäureäthylesters nach den Bedingungen des Beispiels IA) um, anstelle von Dimethylsulfat verwendet man jedoch 206 g (1,5MoI) Butylbromid. Die Nachrührzeit beträgt 36 Stunden.

Rohausbeute: 286-289 g = 90-93% d.Th., bezogen auf den in Beispiel b2 eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester. Man destilliert an der Hochvakuumpumpe und sammelt die Fraktion mit dem

K.po.0133,nbar: 137-14O⁰C.

Ausbeute: 253-260g = 80-82% d.Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

Farbloses, etwas viskoses öl.

B) 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril

317 g (1 Mol) nach Beispiel 4A) hergestellten Esters werden nach den Bedingungen des Beispiels 1 B) verseift und aufgearbeitet. Man erhält 173,5-185 g = 80—85% d. Th. 2-(3-Carboxyphenyl)-capronitril.

Schmp.: 134-135° C.

Säurezahl: gefunden: 261; berechnet: 258.

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß.

Beispiel 5

A)2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-3-methyI-buttersäureäthylester

Die nach Beispiel b2 hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird wie unter Beispiel IA) beschrieben mit 184,5 g (13 Mol) 2-Brompropan umgesetzt Man läßt 36 Stunden Bachrühren und arbeitet dann wie beschrieben auf. Rohausbeute: 250—258g=82,5—85% d.Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanomethylbenzoesäureäthylester.

schen Lösung des 2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitrils bei ca. 60⁰C unter Rühren 500 ml Hexan und läßt das Gemisch dann erst unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen, bei der man weitere 3 Stunden rührt. Dann erfolgt die weitere Aufarbeitung wie in Beispiel IB), indem man hier nur mit Hexan wäscht.

Ausbeute: 162,5-172,5 g = 80-85% d.Th.

Schmp.: 116-117°C.

DC: 1 Komp.

Farbe: weiß bis ganz schwach beige.

Beispiel 6

A) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclohexylessigsäureäthylester

Die nach der Vorschrift des Beispieles b2 hergestellte Natriumverbindung des (3-Carbäthoxyphenyl)-cyanessigsäureäthylesters wird unter den Bedingungen des Beispiels IA) und einer Nachrührzeit von 48 Stunden mit 245 g (1,5 Mol) Bromcyclohexan umgesetzt und aufgearbeitet.

Rohausbeute: 297-308g = 86,7-90% d.Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.

Kpo.ommbar: 175-180⁰C.

Ausbeute: 279—285 g = 80-83% d.Th, bezogen auf eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthylester.

_J0 Farbloses, etwas dickflüssiges öl.

ar: 137-140°C.

Ausbeute: 237-243 g=78-80% d.Th, bezogen

auf eingesetzten 3-Cyanmethylbenzoesäureäthyl ester.

Farblose, etwas viskose Flüssigkeit B)2-(3-Carboxyphenyl)-3-methyl-butyronitril

303g (1 Mol) des nach Beispiel 5A) hergestellten Esters werden unter den Bedingungen des Beispiels B) verseift und aufgearbeitet jedoch gibt man zur xyloli-

B) (3-Carboxyphenyl)-cyclohexyl-acetonitril

343 g (1 Mol) 2-Cyan-2-(3-Carbäthoxyphenyl)-cyclo hexylessigsäureäthylester werden mit 350 ml Methanol gemischt und unter Rühren in eine Lösung von 88 g (2,2MoI) Ätznatron in 500 ml Wasser bei 20—30⁰C eingetragen. Man rührt das Gemisch 24 Stunden bei der angegebenen Temperatur, gibt 500 ml Wasser zu und stellt mit konz. Salzsäure einen pH-Wert von 1 ein, dabei scheidet sich ein zähes öl ab. Die wäßrige Phase wird abgegossen, der Rückstand mit 500 ml Wasser ausgerührt das Waschwasser abgegossen und aus dem Rückstand mit 500 ml Xylol alles Wasser ausgekreist Man filtriert heiß (ca. 110—120⁰C) von ungelösten anorganischen Salzen, rührt unter Abkühlen und gibt bei beginnender Kristallisation 500 ml Hexan zu. Insgesamt rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, saugt ab, wäscht zuerst mit einem Xylol/Hexan-Gemisch=l :1 (400 ml) und schließlich mit Hexan. Man trocknet bei 60⁰C im Vakuum.

Ausbeute: !43- !44⁰C (leichtes Sintern bei 135⁰C). DC: 1 Komp. Säurezahl: 235, berechnet 2303-

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ockr eine gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen substituierte Cycloalkylgnippe mit 5 bis 7 Ring-C-Atomen bedeutet