DE2931887C2

DE2931887C2 -

Info

Publication number: DE2931887C2
Application number: DE2931887A
Authority: DE
Inventors: Joseph T. Greensboro N.C. Us Blackwell; John T. Jamestown N.C. Us Gupton; Teruko U. Greensboro N.C. Us Miyazaki; James B. Baton Rouge La. Us Nabors; Joseph Robert Greensboro N.C. Us Pociask
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1978-08-08
Filing date: 1979-08-06
Publication date: 1989-06-29
Also published as: GB2027710B; CH640840A5; JPH048422B2; US4163848A; JPS5524197A; DE2931887A1; FR2426048B1; GB2027710A; FR2426048A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I

gemäß den Patentansprüchen.

Der Rest R kann für geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, d. h. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl. Die Cycloalkylgruppen, die der Rest R darstellt, sind bevorzugt Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Die 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Phosphorsäure estern mit insektizider und akarizider Wirkung. Solche Phosphorsäure ester, insbesondere das 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimi dyl)-thiophosphat (DIAZINON), sind in der US-PS 27 54 243 beschrieben und beansprucht.

Nach einem in Chem. Pharm. Bull. 15 (9), S. 1334-1338 (1967) beschriebenen Verfahren können Hydroxypyrimidine hergestellt werden, indem man Diketen bei Rückflußtemperatur in Äther mit Iminoestern zu den entsprechenden 1,3-Oxazinonen umsetzt und diese anschließend mit Ammoniak in die ent sprechenden Hydroxypyrimidine überführt. Mit diesem Verfahren können jedoch keine befriedigenden Ausbeuten an Hydroxypyrimidin erzielt werden, da die Reaktion des Iminoesters mit Diketen unter den angewandten Bedingungen nicht einheitlich verläuft.

Nach einem in der GB-PS 6 99 812 und in J. Chem. Soc. 1954, S. 839-844 beschriebenen Verfahren können Hydroxypyrimidine auch durch Umsetzung von Amidinen mit Diketen hergestellt werden. Dabei können die Amidine in Form ihrer Salze eingesetzt werden, aus denen das Amidin in situ durch Zugabe einer starken Base freigesetzt wird. Bei Verwendung von Salzen leicht hydrolysierbarer Amidine, wie z. B. Salzen von aliphatischen Amidi nen, muß dann allerdings in wasserfreiem Medium, beispielsweise in Äthanol mit Natriumäthylat als Base gearbeitet werden.

Die vorgenannten Methoden sind jedoch alle vom Standpunkt einer effizienten großtechnischen Herstellung von Hydroxypyrimidinen der Formel I unbefriedigend. Es ist daher das Ziel der vorliegenden Er findung, eine bessere synthetische Methode zur Herstellung von Hydro xypyrimidinen der Formel I bereitzustellen.

Gemäß vorliegender Erfindung werden die Hydroxypyrimidine der Formel I erhalten, indem man

a) aus einem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R′ für eine Alkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Tetra chloräthylen, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid als Lösungsmittel durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkali metallcarbonats, eines Trialkylamins mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder von Pyridin bei -10-25°C den Iminoester freisetzt,
b) die den freien Iminoester enthaltende organische Phase abtrennt,
c) das in der organischen Phase vorhandene Wasser durch azeotrope Destilla tion entfernt,
d) den Iminoester in Gegenwart von 1-10 Mol% Pyridin oder eines Trialkylamins mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen bei 15-35°C zunächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel III in welcher R und R′ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und
e) dieses bei 15-35°C mit gasförmigen Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der Formel I umsetzt und anschließend das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt.

Die Hydroxypyrimidine der Formel I werden in reiner Form und in aus gezeichneter Ausbeute erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Iminoester-Hydrochlorid der Formel II kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang sei auf die US-PS 27 54 243 und 40 14 879 verwiesen.

Vorzugsweise werden solche Iminoester-Hydrochloride der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet, in denen R′ Aethyl bedeutet.

Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II erfolgt durch Reaktion mit einer Base vom Typ Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, Trialkylamine mit 1-4 C-Atomen in den Alkylgruppen, wie Tri methylamin oder Triäthylamin, wobei Trimethylamin bevorzugt ist. Pyridin ist ebenfalls ein hervorragender Säureakzeptor und kann daher vorteilhaft zur Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II verwendet werden.

Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II wird bevorzugt im Temperaturbereich von 0-10°C durchgeführt. Bei kontinuier licher Durchführung der Neutralisation sollte die Temperatur vorzugsweise zwischen 10 und 20°C liegen.

Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II wird erfindungsgemäß während 5 bis 120 Min., vorzugsweise während 10 bis 60 Min., durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit der Iminoester- Hydrochloride ist es vorteilhaft, einen Überschuß an Chlorwasserstoff bezogen auf die zur Salzbildung benötigte Menge zu verwenden. Vorzugs weise werden pro Mol Iminoester 2-3 Mol Chlorwasserstoff verwendet.

Durch die Entfernung des Wassers erhält man ein reineres Pro dukt in besseren Ausbeuten. Die Hauptmenge des Wassers wird zunächst durch Phasentrennung abgetrennt, wobei man eine Lösung des freien Imi noesters in dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhält. Das restliche Wasser, das danach noch in der Lösung vorhanden ist, wird durch azeotrope Destillation abgetrennt.

Der trockene Iminoester wird dann in Gegenwart von 1-10 Mol% Pyridin oder eines Trialkylamins mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkyl gruppen mit Diketen zum Oxazinon der Formel III umgesetzt. Bei dieser Um setzung verwendet man vorzugsweise Lösungen sowohl des Iminoesters als auch des Diketens. Vorzugsweise verwendet man für beide Komponenten das gleiche Lösungsmittel, z. B. Toluol, Tetrachloräthylen oder Trichloräthylen. Es können jedoch auch verschiedene Lösungsmittel für jede Komponente verwendet werden, wenn sie miteinander mischbar sind. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.

Die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen wird bevorzugt in Gegenwart von 2,5-5 Mol% Pyridin oder eines Trialkylamins mit 1-4 Kohlenstoff atomen bezogen auf die Menge des verwendeten Iminoesters durchgeführt.

Das Diketen kann ebenfalls im Überschuß verwendet werden, wo bei dieser Überschuß bis zu 5 Mol% betragen kann. Ein größerer Überschuß an Diketen bringt keinen Vorteil.

Die Bildung des Oxazinons der Formel III verläuft exotherm und es ist daher notwendig, das Reaktionsgefäß zu kühlen, da sich das Oxazinon der Formel III bereits bei Temperaturen von etwa 40°C zu zer setzen beginnt. Die Abkühlung des Reaktionsgefäß auf Temperaturen un ter 35°C stellt gute Ausbeuten und hohe Reinheit des Produkts sicher. Dies trifft insbesondere für das besonders wertvolle 2-Isopropyl-4- methyl-6-hydroxypyrimidin zu. Die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen nimmt bei Temperaturen zwischen 15 und 35°C etwa 3 Stunden in Anspruch.

Das Oxazinon der Formel III wird dann mit gasförmigen Ammoniak zum Hydroxypyrimidin der Formel I umgesetzt. Es ist bereits bekannt, 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Umsetzung des entsprechenden Oxazinons mit wäßrigem Ammoniak in Aethylalkohol herzustellen (vgl. Kato et al, Jakugaku Zassi 92, 886(1972)). Bei der erfindungs gemäßen Durchführung der Reaktion in mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel liefert jedoch gasförmiges Ammoniak bessere Ausbeuten und ein Produkt von höherer Reinheit, das bei der weiteren Umsetzung zum Endprodukt die für das Endprodukt geltenden Reinheits bestimmungen erfüllt.

Die Umsetzung des Oxazinons der Formel III mit gasförmigen Ammoniak bei 15-35°C ist in etwa 3 Stunden beendet. Jegliches Wasser, das bei der Umsetzung des Oxazinons der Formel III gebildet wird, wird durch azeotrope Destillation entfernt und das Oxypyrimidin der Formel I wird in einer Aus beute von etwa 98% der Theorie erhalten. Zur Erreichung guter Ausbeuten und hoher Reinheit ist es wesentlich, daß nach der Zugabe von gasförmigem Ammoniak das gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.

Die nachfolgenden Beispiele sind auf die erfindungsgemäße Herstellung von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin gerichtet, welches unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen die größte Bedeutung besitzt. Die Beispiele zeigen neben der bevorzugten Aus führungsformen andere Ausführungsformen. Die beschriebenen Methoden sind nicht nur auf die Herstellung von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin sondern auch auf die Herstellung der übrigen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 2-Alkyl- und 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimi dine der Formel I anwendbar.

A. Herstellung des freien Aminoesters Beispiel 1

In einem 2 Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist, werden 452 g (4,60 mol) einer 60%igen wäßrigen Lösung von Trimethyl amin vorgelegt. In die auf 5°C abgekühlte Lösung wird eine Lösung von 199 g Isobuty iminoäthylester-Hydrochlorid (1,00 mol Isobutyliminoäthyl ester und 2,30 mol Chlorwasserstoff) in 500 ml Toluol mit solcher Geschwindigkeit eingetragen, daß die Temperatur bei fortgesetzter Kühlung mit einem Eisbad unter 10°C bleibt. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids werden die Phasen getrennt und die orga nische Phase in einen 1 Liter 3-Halsrundkolben überführt, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einer Füllkörperkolonne von 30 cm Länge, einem Wasserabscheider und einem Kühler ausgestattet ist. Die Mischung wird zunächst langsam bei Normaldruck erwärmt, wobei das Trimethylamin ohne zu kondensieren in den Abzug entweicht. Das Toluol-Wasser-Azeotrop wird kondensiert und die Destillation wird solange forgesetzt bis der Siedepunkt des Destillats 100°C erreicht. Die so erhaltene Lösung enthält 98,6% der Theorie Isobutyliminoäthyl ester (bezogen auf eingesetztes Hydrochlorid) und 0,8 Mol% Wasser.

Beispiel 2

In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit einem mechani schen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühler mit Wasserabscheider ausgestattet ist, wird eine Lösung von 56,4 g (0,96 mol) Trimethylamin in 46 g Wasser vorgelegt. Anschließend wird während 4 Minuten eine Lösung von 44,9 g Isobutyliminoäthylester-Hydro chlorid in 80 ml Tetrachloräthylen (0,2 mol Iminoester und 0,6 mol Chlorwasserstoff) eingetropft, wobei die Temperatur zwischen -12 und +4°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe werden die Phasen getrennt und das in der organischen Phase vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation bei Normaldruck entfernt. Die trockene Lösung (228 g) enthält 10,25 Gew.-% Isobutyliminoäthylester, was einer Ausbeute von 99,8% der Theorie entspricht.

Beispiel 3

In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis- Azeton) ausgestattet ist, werden 182,44 g (1,32 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser vorgelegt. Anschließend werden 105,6 g einer mit 200 ml Toluol verdünnten Mischung von Isobutyliminoäthylester und Chlorwasserstoff (0,5 mol Iminoester und 1,32 mol Chlorwasser stoff) während 7 Min. eingetropft, wobei die Temperatur unter -8°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids wird die Mischung weitere 30 Min. gerührt, wobei 300 ml Wasser zu gesetzt werden, um das abgeschiedene Kaliumchlorid aufzulösen. Danach werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 mml Toluol extrahiert. Die Toluol-Phasen werden vereinigt und durch azeotrope Destillation über eine Füllkörperkolonne von 30 cm Länge getrocknet. Es werden 234,82 g einer Lösung Isobutyliminoäthylester in Toluol erhalten, die 23,6 Gew.% Isobutyliminoäthylester und 1,1 Mol% Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminoäthylester be trägt 97,8% der Theorie.

Beispiel 4

In einem 1 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis/ Azeton) ausgestattet ist, werden 106,8 g einer Mischung von Isobutyl iminomethylester und Chlorwasserstoff, die 0,523 mol des Iminoesters und 1,282 mol Chlorwasserstoff enthält und 20 ml Toluol vorgelegt und gekühlt. Dann werden 606 g (2,56 mol) einer 25%igen wäßrigen Lösung von Trimethylamin während 10 Min. zugegeben, wobei die Reaktions temperatur unter 5°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und 5 Min. nachgerührt. Dann werden die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht wird 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Anschließend werden die vereinigten Toluolphasen durch azeotrope Destillation bei einem Druck von 95 torr unter Ver wendung einer Füllkörperkolonne von 30 cm Länge und einem Wasser abscheider getrocknet. Nach Entfernung des im Wasserabscheider befindlichen Wassers wird das Toluol in das Reaktionsgefäß zurückgegeben. Danach werden 2 g Natriumsulfat in den Wasser abscheider gegeben und die Destillation wird fortgesetzt. Nach Rückführung des Destillats im Wasserabscheider werden 265,06 g einer Toluollösung erhalten die 20,6 Gew.% Isobutyliminoethylester und 2,1 mol% Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminomethylester beträgt 99,7% der Theorie.

Beispiel 5

In einem 3 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Eisbad ausgestattet ist, werden 971,61 g (4,11 mol) einer 25%igen wäßrigen Trimethylamin lösung vorgelegt. Nach Abkühlung auf 5°C werden 347,39 g (1,00 mol) einer 33,2%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid in Toluol während 1 Stunde und 20 Min. eingetropft, wobei die Reaktions temperatur bei 5-6°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids wird weitere 15 Min. nachgerüht. Dann werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 150 ml Toluol extra hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Natriumsulfat wird mit 50 ml Toluol gewaschen. Auf diese Weise werden 413,57 g einer 25,8%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol erhalten, was einer Ausbeute von 92,5% der Theorie entspricht. Anschließend wird das in der Lösung noch vorhandene Trimethylamin bei vermindertem Druck entfernt und die resultierende Lösung, die 27,2 Gew.% Isobutyl iminoäthylester enthält wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet.

Beispiel 6

In einem 3 Liter 3-Halsrundkolben der mit einem mechanichen Rührer, einem Thermometer, und einem Tropftrichter ausgestattet ist werden 1189 g (5,04 mol) einer 25%igen Lösung von Trimethylamin in Wasser vorgelegt. In die auf 5-10°C gekühlte Lö sung werden 207,65 g (1,0 mol) einer 48,7%igen Lösung von Isobutyl iminomethylester-hydrochlorid in 500 ml Methylenchlorid während 10 Min. eingetropft, wobei die Temperatur bei 5-10°C gehalten wird. Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Es werden 772,15 g einer 13,2%igen Lösung des Isobutyliminomethylesters in Methylenchlorid erhalten, was einer Ausbeute von 100% entspricht. Anschließend wird ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und der Rückstand, der zu 53,4 Gew.% aus Isobutyliminomethylester besteht wird über 4Å Molekularsieben aufbewahrt.

B. Herstellung von Hydroxypyrimidinen der Formel I Beispiel 7

In einem 250 ml 3-Halsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem magnetischen Rührer, einem Trockenrohr und einem Topftrichter ausgestattet ist, werden 42,0 g (0,99 mol) der 27,2%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol von Beispiel 5 zusammen mit 70 ml Toluol und 7,15 g (0,01 mol) einer 7,61%igen Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Die Mischung wird mit einem Eisbad auf 3°C abgekühlt und anschließend wird eine Lö sung von 8,41 g (0,10 mol) Diketen in 20 ml Toluol während 12 Min. zugetropft. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die Mischung 7 Min. nachgerührt. Dann wird das Eisbad entfernt, wobei die Re aktionstemperatur innerhalb von 15 Min. auf 31°C steigt. Anschließend wird die Temperatur durch äußere Kühlung auf 25°C gesenkt. 1 Stunde und 20 Min. nach der Zugabe von Diketen wird das Reaktions gemisch auf 3°C abgekühlt und es wird während 2 ½ Stunden Ammoniak eingeleitet, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur steigen läßt. Anschließend wird das Reaktionsge misch 1 Stunde und 15 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei gleich zeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Es werden 14,72 g 2 Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (92,6%ig) erhalten was einer Ausbeute von 90,4% der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthylester und 89,6% der Theorie bezogen auf Diketen entspricht.

Beispiel 8

In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Trockenrohr ausgestattet ist werden 19,0 g (0,10 mol) der 53,4%igen Lösung von Isobutyliminomethylester in Methylenchlorid von Beispiel 6 zusammen mit 25 ml Toluol und 7,78 g (0,01 mol) einer 7,61%igen Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Nach Abküh lung der Mischung auf 5°C wird während 12 Min. einer Lösung von 8,41 g (0,10 mol) Diketen in 25 ml Toluol eingetropft. Während der Zugabe des Diketens wird das Eisbad entfernt und die Temperatur des Reaktions gemisches steigt auf 31°C. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die Temperatur 1 Stunde bei 20-30°C gehalten. Nach Zugabe von 70 ml Toluol wird während 2 Stunden und 20 Min. Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 10 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 14,77 g 2-Isopropyl-4-methyl-6- hydroxypyrimidin (92,6%ig) als fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90% der Theorie entspricht.

Beispiel 9

In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem mecha nischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Gas einleitungsrohr und einem Kühler mit Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 15,8 g (0,15 mol) Isobutyliminoäthylester in Tetrachloräthylen, die 0,015 mol Trimethylamin enthält, vorgelegt und eine Lösung von 12,66 g (0,16 mol) Diketen in 15 ml Tetrachloräthylen während 19 Min. zugetropft. Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur bei 16-27°C gehalten. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird 2 Stunden bei 25°C nachgerührt. Danach wird während 2 Stunden bei 25°C Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Wasser und Aethanol 1,1 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei die Endtemperatur 120°C beträgt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 23,0 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (91,4%ig) er halten, was einer Ausbeute von 92,2% der Theorie entspricht.

Beispiel 10

In einem 500 ml 3-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestattet ist, werden 116,55 g (0,164 mol) einer 14,2%igen Lösung von Isobutyliminomethylester in Trichloräthylen und 4,86 g (0,0164 mol) einer 19,9%igen Trimethyl amin in Trichloräthylen vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 13,8 g (0,1164 mol) Diketen in Trichloräthylen während 2 Min. zugegeben, wobei die Temperatur langsam auf 30°C steigt. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die Mischung 2 ½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird während 2 Stunden Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wird. Anschließend werden ein Wasserabscheider und ein Kühler montiert und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rück flußtemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 24,58 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (86,2%ig) als fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 82,1% der Theorie entspricht.

Beispiel 11

In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr, Thermometer und einem Kühler mit Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 50,7 g (0,1 mol) Isobutyliminoäthylester in Toluol, das 1,01 g (0,01 mol) Triäthyl amin enthält vorgelegt. Anschließend wird während 3 Minuten eine Lösung von 8,4 g (0,1 mol) Diketen in 25 mml Toluol eingetropft. Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur im Bereich von 20-29°C gehalten. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird 4 Stunden bei 26°C nachgerührt. Anschließend wird bei 26°C während 2 ½ Stunden gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch ge leitet. Dann wird zur Entfernung von Wasser und Aethanol 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei die Endtemperatur 100°C be trägt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 10,98 g 2-Isopropyl -4-methyl-6-hydroxypyrimin (61,6%ig) erhalten, was einer Ausbeute von 44,5% der Theorie entspricht.

Beispiel 12

In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit Rührer, Thermo meter, Tropftrichter und einem Kühlbad (Eis/Kochsalz) versehen ist werden 204,34 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid (1 mol Isobutyl iminoäthylester und 2,4 mol Chlorwasserstoff) und 300 ml Toluol vor gelegt. In die so erhaltene Lösung werden 573 g (4,8 mol) einer 49,52%igen wäßrigen Lösung von Trimethylamin während 25 Min. zuge geben, wobei die Temperatur unter 11°C gehalten wird. Dann werden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase mit 100 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten Toluol-Phasen wird dann das über schüssige Trimethylamin und das vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt, wobei eine Füllkörperkolonne von 30 cm Länge verwendet wird. Es werden 433,44 g einer trockenen Toluollösung erhalten, die 25,7 Gew.% Isobutylaminoäthylester und 0,25 Mol% Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutylaminoäthylester beträgt also 96,6% der Theorie.

In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Wasserabscheider, einem Kühler und einem Trockenrohr ausgestattet ist werden 44,86 g (0,1 mol) der wie oben be schrieben hergestellten Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol und 8,41 g (0,1 mol) Diketen eingetragen. Nach Abkühlung der Mischung auf 3°C werden 0,74 g (0,0025 mol) einer 20,0%igen Lösung vom Tri methylamin in Toluol zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion einsetzt und die Temperatur 15 Min. auf 9°C steigt. Dann wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf Raumtem peratur. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und mit 25 ml Toluol versetzt. Dann wird während 2 ½ Stunden gasförmiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet wobei die Temperatur im Bereich von 10-24°C gehalten wird. Anschließend wird auf Rückflußtemperatur er hitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser durch azeotrope De stillation entfernt wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 14,9 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin vom Schmelzpunkt 161-170°C erhalten. Das Produkt ist nach gaschromatrographischer Analyse 94,3%ige, was einer Ausbeute von 92,3% der Theorie entspricht.

Beispiel 13

Für die kontinuierliche Durchführung des Verfahrens im Labormaßstab wird ein mit einem Rührer versehener und mit einem Kühlmantel umgebener 1 Literkessel als Neutralisationsgefäß verwendet. In diesen Kessel werden Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid, Toluol und Wasser über Förderpumpen und Trimethylamin gasförmig über ein Rotameter eingeführt. Der Überlauf des Kessels wird in einen Ab scheider gepumpt, wo die Phasen getrennt werden. Die organische Schicht wird einer mit Porzellansätteln von 6 mm Größe gefüllten Kolonne von 61 cm Höhe und 1,9 cm Durchmesser zugleitet, die zur Extraktion von Trimethylamin-Hydrochlorid mit Wasser gefüllt ist. Das Neutralisations gefäß ist zu Beginn mi 240 ml Wasser und 132 ml Toluol gefüllt und wird auf einer Temperatur von unter 10°C gehalten. Dem Neutralisationsgefäß wird pro Stunde eine Lösung von 208 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid (55,3 Gew.% Isobutyliminoäthylester, 42,4 Gew.% Chlorwasserstoff) in 202 g Toluol, 214 g Trimethylamin (50%iger Überschuß bezogen auf Chlorwasserstoff), 150 g Wasser und 230 g Toluol zugeführt. Dabei werden die Zuleitungen für Toluol und für die Lösung von Isobutyl iminoäthylester-Hydrochlorid in Toluol über einen Mischer zu einer gemeinsamen Zuleitung vereinigt. Die Temperatur wird im Bereich von 10-20°C gehalten. Das Flüssigkeitsvolumen im Gefäß wird bei 750 ml gehalten. Der Überlauf wird dem Abscheider zugeführt, wobei die Überlaufleitung sich bis in die Mitte des Neutralisationsgefäßes erstrecken sollte, um eine gleichmäßige organisch-wäßrige Mischung zu bekommen. Die wäßrige Schicht wird zur Trimethylamin- Recyclisierung und die organische Schicht zur Waschkolonne geleitet. Das Waschwasser (etwa 100 g) wird alle 2 Stunden gewechselt. Die Waschkolonne kann kontinuierlich betrieben werden, wobei das Wasch wasser in die Neutralisation zurückgeführt wird. Die organische Schicht wird, wie bereits in den vorangehenden Beispielen beschrieben, durch azeotrope Destillation getrocknet. Die Ausbeute an Isobutylaminoäthylester beträgt 95-98% der Theorie.

Beispiel 14

In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr aus gestattet ist, werden 8,82 g (0,15 mol) Diketen und 50,22 g 0,1 mol einer 19,75%igen Lösung von Isobutylaminoäthylester in Toluol einge tragen. Dann werden unter Rühren 0,6 g (0,01 mol) Eisessig zugesetzt. Nach 15 Min. erreicht die Temperatur des Reaktionsgemisches 41°C. Es wird gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt, wobei gasförmiges Ammoniak eingeleitet wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden aus Rückflußtemperatur erhitzt und Lösungsmittel wird bei re duziertem Druck abdestilliert. Es werden 15,81 g 2-Isopropyl-4-methyl- 6-hydroxypyrimidin (67%ig) als fester Rückstand erhalten, was eine Ausbeute von 69,7% der Theorie entspricht.

Beispiel 15

In einen 3 Liter 5-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr ausge stattet ist, wird eine Lösung von 172,8 g (1,5 mol) Isobutylimino äthylester in 708,9 g Toluol und 132,5 g (1,58 mol) Diketen einge tragen. Der auf 5°C gekühlten Mischung werden 21,42 g (0,08 mol) einer Lösung von Trimethylamin in Toluol zugesetzt. Anschließend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während 2 Stunden unter halb 30°C gehalten. Dann wird ein Blasenzähler und ein Gaseinlei tungsrohr installiert und das Trockenrohr entfernt und während 2 Stunden gasförmiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Tamperatur ständig unter 30°C gehalten wird. Danach wird ein Wasserabscheider angebracht und das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig Wasser und Aethanol durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die Endtemperatur beträgt 108°C. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 156 g konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird in einen 3 Liter 3-Halskolben mit einem Boden auslaß überführt, der mit einem Thermometer, einem Rührer und einer äußeren Heizungsvorrichtung versehen ist. Die wäßrige Phase wird dann 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig flüchtige organische Bestandteile durch azeotrope Destillation ent fernt werden. Der auf Raumtemperatur gekühlten Mischung werden dann 1600 ml 1,2-Dichloräthan und 126 g 15%ige Natronlauge zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird auf 60°C erwärmt und bei der gleichen Temperatur in organische und wäßrige Phase getrennt. Die wäßrige Phase wird nochmals mit 200 ml 1,2-Dichloräthan bei 60°C extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es werden 209,8 g 2-Ispropyl-4-methyl-6-hydroxy pyrimidin (99,2%ig) als bräunlicher fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90,8% der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthyl ester entspricht. Weitere 0,72% der Theorie befinden sich in der wäßrigen Phase.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4- methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I in welcher R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, daß man

a) aus einem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R′ für eine Alkyl gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart von Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichlor äthan, Tetrachloräthylen, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid als Lösungsmittel durch Zugabe einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetall hydroxids, eines Alkalimetallcarbonats, eines Trialkylamins mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder von Pyridin bei -10 bis +25°C den Iminoester freisetzt,
b) die den freien Iminoester enthaltende organische Phase abtrennt,
c) das in der organischen Phase vorhandene Wasser azeotrope Destillation entfernt,
d) den Iminoester in Gegenwart von 1-10 Mol% Pyridin oder eines Trialkyl amins mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen bei 15-35°C zu nächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel III in welcher R und R′ die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und
e) dieses bei 15-35°C mit gasförmigen Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der Formel I umsetzt und anschließend das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Iminoester-Hydrochlorid der Formel II verwendet, in welcher R′ Aethyl bedeutet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II Trimethylamin verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man Toluol als Lösungsmittel verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II im Temperaturbereich von 0-10°C vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Um setzung des Iminoesters mit Diketen in Gegenwart von 2,5 bis 5 Mol% Pyridin oder eines Trialkylamins mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vornimmt.