CH640840A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen. Download PDF

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CH640840A5
CH640840A5 CH715079A CH715079A CH640840A5 CH 640840 A5 CH640840 A5 CH 640840A5 CH 715079 A CH715079 A CH 715079A CH 715079 A CH715079 A CH 715079A CH 640840 A5 CH640840 A5 CH 640840A5
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CH715079A
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Joseph T Blackwell Iii
John T Gupton
Teruko U Miyazaki
James B Nabors
Joseph Robert Pociask
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Ciba Geigy Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxy-pryrimidinen der Formel I
CH„
(I)
R-\ »-0H
40 V
in welcher R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet.
Der Rest R kann für geradkettige oder verzweigte Nieder-alkylgruppen stehen, die vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome 45 haben, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl. Die Cycloalkylgruppen, die der Rest R darstellt, besitzen 3 bis 6 Ringkohlenstoffatome. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclo-pentyl oder Cyclohexyl.
so Die 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4methyl-6-hydroxypyrimi-dine der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Phosphorsäureestern mit insektizider und akarizider Wirkung. Solche Phosphorsäureester, insbesondere das 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-55 thiophosphat (DIAZINON), sind in der US-Patenschrift 2,754,243 beschrieben und beansprucht.
Die substituierten Hydroxypyrimidine der Formel I wurden bisher in einem aufwendigen mehrstufigen Verfahren in der Weise hergestellt, dass man zunächst ein vom Rest R 60 der oben angegebenen Bedeutung abgeleitetes Nitrii in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit Äthanol zum entsprechenden Iminoester-Hydrochlorid umsetzte, dieses durch weitere Umsetzung mit Ammonik in das entsprechende Amidin überführte, welches bei der nachfolgenden Konden-65 sation mit Azetessigsäuremethylester in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid das Alkalisalz eines Hydroxypyrimi-dins der Formel I lieferte, aus welchem durch Neutralisation mit Salzsäure das Hydroxypyrimidin der Formel I erhalten
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wurde. Eine vorteilhafte Ausführungsform dieses Verfahrens ist beispielsweise in der US-Patentschrift 4014 879 beschrieben.
Andere Verfahren zur Herstellung der Hydroxypyrimidine der Formel I wurden in der japanischen Patentliteratur veröffentlicht. So werden nach einem in der japanischen Patentschrift 557 103 beschriebenen Verfahren die Hydroxypryri-midine der Formel I aus ß-Acylaminocrotonamiden hergestellt, die ihrerseits durch Umsetzung von Diketen mit Ammoniak und weitere Umsetzung des gebildeten ß-Amino-crotonamids mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden erhalten wurden. Nach einem in der offengelegten japanischen Patentanmeldung SHo - 48-39-942 beschriebenen Verfahren werden die Hydroxypyrimidine der Formel I durch Umsetzung von ß-Aminocrotonamid durch Umsetzung mit einem Ester einer organischen Säure in Gegenwart von alkalischen Komponenten, wie Alkalimetallen oder Alkalimetall-alkoholaten hergestellt.
In der US-Patentschrift 4 018 771 ist ein Verfahren zur Herstellung der Hydroxypyrimidinen der Formel I beschrieben, das darin besteht, dass man Amide von niederen Alkancar-bonsäuren in Gegenwart von Katalysatoren mit Diketen umsetzt und die gebildeten N-Acetoacetylalkancarbonsäu-reamide in Gegenwart von sauren Katalysatoren mit Ammoniak behandelt.
Nach einem weiteren in der US-Patentschrift 4 052 396 beschriebenen Verfahren werden die Hydroxypryrimidine der Formel I durch Umsetzung von Diketen mit Alkancar-bonsäurenitril in Gegenwart saurer Katalysatoren und anschliessende Behandlung des Reaktionsprodukts mit Ammoniak hergestellt.
Schliesslich werden die Hydroxypyrimidine der Formel I nach dem in der US-Patenschrift 4 052 397 beschriebenen Verfahren in der Weise hergestellt, dass man zunächst Diketen in einem organischen Lösungsmittel mit Ammoniak umsetzt und das entstandene ß-Aminocrotonamid nach Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit einem Alkancarbonsäureester und einem Alkalimetallalkoholat behandelt.
Die vorgenannten Methoden sind jedoch alle vom Standpunkt einer effizienten grosstechnischen Herstellung von Hydroxypyrimidinen der Formel I unbefriedigend. Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine bessere synthetische Methode zur Herstellung von Hydroxypyrimidinen der Formel I bereitzustellen.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die Hydroxypyrimidine der Formel I erhalten, indem man aus einem Imino-ester-Hydrochlorid der Formel II
/ NH • HCl
R - < (Ii)
OR'
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durch Zugabe einer wässrigen Lösung einer starken Base den Iminoester freisetzt, die den freien Imino-ester zunächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel III
RX XOR'
in welcher R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und dieses anschliessend mit Ammoniak zu einem Hyroxypyrimidin der Formel I umsetzt.
Die Hydroxypyrimidine der Formel I werden durch Abdampfen des Lösungsmittels unter gleichzeitiger Entfernung jeglichen Wassers in reiner Form und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Iminoester-Hydrochlorid der Formel II kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang sei auf die US-Patenschriften 2 254 243 und 4014 879 verwiesen.
Vorzugsweise werden solche Iminoester-Hydrochloride der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet, in denen R' Äthyl bedeutet.
Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II erfolgt durch Reaktion mit einer starken Base. Es können sowohl anorganische Basen, wie Alkalimetallhy-droxide oder -carbonate, als auch organische Basen, wie Tri-alkylamine mit 1-4 C-Atomen in den Alkylgruppen, wie Tri-methylamin oder Triäthylamin verwendet werden, wobei Tri-methylamin bevorzugt ist. Pyridin ist ebenfalls ein hervorragender Säureakzeptor und kann daher vorteilhaft zur Neutralisation des Iminoester-Hyrochlorids der Formel II verwendet werden.
Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, die zum Auflösen des freien Iminoesters verwendet werden können, sind die flüssigen aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffe und die flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Tetrachloräthylen, Methylenchlorid und Äthylendichlorid, wobei Toluol bevorzugt ist, weil bei Verwendung von Toluol das Wasser leichter abzutrennen ist.
Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II kann bei Temperaturen von -30 - +50°C durchgeführt werden. Der bevorzugte Temperaturbereich für die Neutralisation ist -10 - +25°C. Besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von 0-10°C. Bei kontinuierlicher Durchführung der Neutralisation sollte die Temperatur vorzugsweise zwischen 10 und 20°C liegen.
Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II wird erfindungsgemäss während 5 bis 120 Min., vorzugsweise während 10 bis 60 Min., durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit der Iminoester-Hydrochloride ist es vorteilhaft, einen Überschuss an Chlorwasserstoff bezogen auf die zur Salzbildung benötigte Menge zu verwenden. Vorzugsweise werden pro Mol Iminoester 2-3 Mol Chlorwasserstoff verwendet.
Durch die Entfernung des Wassers erhält man ein reineres Produkt in besseren Ausbeuten. Die Hauptmenge des Wassers wird zunächst durch Phasentrennung abgetrennt, wobei man eine Lösung des freien Iminoesters in dem Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhält. Das restliche Wasser, das danach noch in der Lösung vorhanden ist, wird durch azeotrope Destillation oder durch Kontaktieren mit Trockenmitteln, z.B. Molekolarsieben oder wasserfreien Salzen, wie wasserfreies Natriumsulfat, abgetrennt. Bei Durchführung des Verfahrens im Labor ist die Kontakttrocknung mit den vorgenannten Trockenmitteln und bei Durchführung des Verfahrens in technischem Masstab ist die Trocknung durch azeotrope Destillation bevorzugt.
Der trockene Iminoester wird dann mit Diketen zum Oxazinon der Formel III umgesetzt. Bei dieser Umsetzung verwendet man vorzugsweise Lösungen sowohl des Iminoesters als auch des Diketens. Vorzugsweise verwendet man für beide Komponenten das gleiche Lösungsmittel, z.B. Toluol, Tetrachloräthylen oder Trichloräthylen. Es können jedoch auch verschiedene Lösungsmittel für jede Komponente ver5
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wendet werden, wenn sie miteinander mischbar sind. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
Die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen wird durch Gegenwart von Lewis-Säuren oder Lewis-Basen als Katalysatoren erleichtert, wobei vorzugsweise Pyridin und Trialkyl-amine in Betracht kommen. Im allgemeinen werden die vorgenannten Katalysatoren in Mengen von 0,1 bis 25 Mol.% verwendet. Bevorzugt werden die vorgenannten Katalysatoren in Mengen von 1-10 Mol.% und besonders bevorzugt in Mengen von 2,5 - 5 Mol.% des verwendeten Iminoesters eingesetzt.
Das Diketen kann ebenfalls im Überschuss verwendet werden, wobei dieser Überschuss bis zu 5 Mol.% betragen kann. Ein grösserer Überschuss an Diketen bringt keinen Vorteil.
Die Bildung des Oxazinons der Formel III verläuft exotherm und ist daher notwendig, das Reaktionsgefäss zu kühlen, da sich das Oxazinon der Formel III bereits bei Temperaturen von etwa 40°C zu zersetzen beginnt. Die Abkühlung des Reaktionsgefässes auf Temperaturen unter 35°C stellt gute Ausbeuten und hohe Reinheit des Produkts sicher. Dies trifft insbesondere für das besonders wertvolle 2-Iso-propyl-4-methyl-6-hydroxyprimidin zu. Die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen kann daher bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen 15 und 35°C durchgeführt. Unter diesen Bedingungen nimmt die Umsetzung etwa 3 Stunden in Anspruch.
Das Oxazinon der Formel III wird dann mit gasförmigen Ammoniak zum Hydroxypyrimidin der Formel I umgesetzt. Es ist bereits bekannt, 2-Isopropyl-6-methyI-4(3H)-pyri-midon durch Umsetzung des entsprechenden Oxazinons mit wässrigen Ammoniak in Äthylalkohol herzustellen (vg. Kato et al, Jakugaku Zassi 92,886 (1972). Bei der erfindungsge-mässen Durchführung der Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel liefert jedoch gasförmiges Ammoniak bessere Ausbeuten und ein Produkt von höherer Reinheit, das bei der weiteren Umsetzung zum Endprodukt die für das Endprodukt geltende Reinheitsbestimmungen erfüllt.
Die Umsetzung des Oxazinons der Formel III mit gasförmigen Ammoniak wird in Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C vorzugweise 15 - 35°C durchgeführt und ist in 3 Stunden beendet. Jegliches Wasser, das bei der Umsetzung des Oxazinons der Formel III gebildet wird, wird durch azeotrope Destillation entfernt und das Oxypyrimidin der Formel I wird in einer Ausbeute von etwa 98% der Theorie erhalten. Zur Erreichung guter Ausbeuten und hoher Reinheit ist es wesentlich, das nach der Zugabe von gasförmigen Ammoniak das gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, welche auf die erfindungsgemässe Herstellung von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxy-pyrimidin gerichtet sind welches unter den nach dem erfin-dungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen die grösste Bedeutung besitzt. Die Beispiele zeigen neben der bevorzugten Ausführungsform andere Ausführungsformen. Die beschriebenen Methoden sind nicht nur auf die Herstellung von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin, sondern auch auf die Herstellung der übrigen, nach dem erfindungs-gemässen Verfahren herstellbaren 2-Alkyl- und 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine der Formel I anwendbar.
Beispiel 1
- In einem 2 Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist,
werden 452 g (4,60 mol) einer 60%igen wässrigen Lösung von Trimethylamin vorgelegt. In die auf 5°C abgekühlte Lösung wird eine Lösung von 199 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid (1,00 mol Isobutyliminoäthylester und 2,30 mol Chlorwasserstoff) in 500 ml Toluol mit solcher Geschwindigkeit eingetragen, dass die Temperatur bei fortgesetzter Kühlung mit einem Eisbad unter 10°C bleibt. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids werden die Phasen getrennt und die organische Phase in einen 1 Liter 3-Halsrundkolben überführt, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einer Füllkörperkolonne von 30 cm Länge, einem Wasserabscheider und einem Kühler ausgestattet ist. Die Mischung wird zunächst langsam bei Normaldruck erwärmt, wobei das Trimethylamin ohne zu kondensieren in den Abzug entweicht. Das Toluol-Wasser-Azeotrop wird kondensiert und die Destillation wird so lange fortgesetzt bis der Siedepunkt des Destillats 110°C erreicht. Die so erhaltene Lösung enthält 98,6% der Theorie Isobutyliminoäthylester (bezogen auf eingesetztes Hydrochlorid) und 0,8 Mol % Wasser.
Beispiel 2
In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühler mit Wasserabscheider ausgestattet ist, wird eine Lösung von 56,4 g (0,96 mol) Trimethylamin in 46 g Wasser vorgelegt. Anschliessend wird während 4 Minuten eine Lösung von 44,9 g Isobutyliminoäthylester-Hydro-chlorid in 80 ml Tetrachloräthylen (0,2 mol Iminoester und 0,6 mol Chlorwasserstoff) eingetropft, wobei die Temperatur zwischen -12 und +4°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe werden die Phasen getrennt und das in der organischen Phase vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation bei Normaldruck entfernt. Die trockene Lösung (228 g) enthält 10,25 Gew.% Isobutyliminoäthylester, was einer Ausbeute von 99,8% der Theorie entspricht.
Beispiel 3
In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis-Azeton) ausgestattet ist, werden 182,44 g (1,32 mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser vorgelegt. Anschliessend werden 105,6 g einer mit 200 ml Toluol verdünnten Mischung von Isobutyliminoäthylester und Chlorwasserstoff (0,5 mol Iminoester und 1,32 mol Chlorwasserstoff) während 7 Min. eingetropft, wobei die Temperatur unter -8°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids wird die Mischung weitere 30 Min. gerührt, wobei 300 ml Wasser zugesetzt werden, um das abgeschiedene Kaliumchlorid aufzulösen. Danach werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird mit 50 ml Toluol extrahiert. Die Toluol-Phasen werden vereinigt und durch azeotrope Destillation über eine Füllkörperkolonne von 30 cm Länge getrocknet. Es werden 234,82 g einer Lösung Isobutyliminoäthylester in Toluol erhalten, die 23,6 Gew.% Isobutyliminoäthylester und 1,1 Mol % Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminoäthylester beträgt 97,8% der Theorie.
Beispiel 4
In einem 1 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis/Azeton) ausgestattet ist, werden 106,8 g einer Mischung von Isobutyliminoäthylester und Chlorwasserstoff, die 0,523 mol des Iminoesters und 1,282 mol Chlorwasserstoff enthält und 20 ml Toluol vorgelegt und gekühlt. Dann werden 606 g (2,56 mol) einer 25%igen wässrigen Lösung von Trimethylamin während 10 Min. zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 5°C gehalten s
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wird. Nach beendigter Zugabe wird das Kühlbad entfernt und 5 Min. nachgerührt. Dann werden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wird 2 mal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten Toluolphasen durch azeotrope Destillation bei einem Druck von 95 torr unter Verwendung einer Füllkörperkolonne von 30 cm Länge und einem Wasserabscheider getrocknet. Nach Entfernung des im Wasserabscheider befindlichen Wassers wird das Toluol in das Reaktionsgefäss zurückgegeben. Danach werden 2 g Natriumsulfat in den Wasserabscheider gegeben und die Destillation wird fortgesetzt. Nach Rückführung des Destillats im Wasserabscheider werden 265,06 g einer Toluol-lösung erhalten die 20,6 Gew.% Isobutyliminomethylester und 2,1 mol % Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminomethylester beträgt 99,7% der Theorie.
Beispiel 5
In einem 3 Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Eisbad ausgestattet ist, werden 971,61 g (4,11 mol) einer 25%igen wässrigen Trimethylaminlösung vorgelegt. Nach Abkühlung auf 5°C werden 347,39 g (1,00 mol) einer 33,2%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid in Toluol während 1 Stunde und 20 Min. eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 5-6°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids wird weitere 15 Min. nachgerührt. Dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 150 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Natriumsulfat wird mit 50 ml Toluol gewaschen. Auf diese Weise werden 413,57 g einer 25,8%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol erhalten, was einer Ausbeute von 92,5% der Theorie entspricht. Anschliessend wird das in der Lösung noch vorhandene Trimethylamin bei vermindertem Druck entfernt und die resultierende Lösung, die 27,2 Gew.% Isobutyliminoäthylester enthält wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Beispiel 6
In einem 3 Liter 3-Halsrundkolben der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, und einem Tropftrichter ausgestattet ist, werden 1189 g (5,04 mol) einer 25%igen Lösung von Trimethylamin in Wasser vorgelegt. In die auf 5-10°C gekühlte Lösung werden 207,65 g (1,0 mol) einer 48,7%igen Lösung von Isobutyliminomethylester-hydro-chlorid in 500 ml Methylenchlorid während 10 Min. eingetropft, wobei die Temperatur bei 5-10°C gehalten wird. Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Es werden 772,15 g einer 13,2%igen Lösung des Isobutyliminomethylesters in Methylenchlorid erhalten, was einer Ausbeute von 100% entspricht. Anschliessend wird ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und der Rückstand, der zu 53,4 Gew.% aus Isobutyliminomethylester besteht wird über 4 Â Molekularsieben aufbewahrt.
Beispiel 7
In einem 250 ml 3-Halsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem magnetischen Rührer, einem Trockenrohr und einem Tropftrichter ausgestattet ist, werden 42,0 g (0,99 mol) der 27,2%igen Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol von Beispiel 5 zusammen mit 70 ml Toluol und 7,15 g (0,01 mol) einer 7,61%igen Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Die Mischung wird mit einem Eisbad auf 3°C abgekühlt und anschliessend wird eine Lösung von 8,41 g (0,10) Diketen in 20 ml Toluol während 12 Min. zugetropft. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die
Mischung 7 Min. nachgerührt. Dann wird das Eisbad entfernt, wobei die Reaktionstemperatur innerhalb von 15 Min. auf 31 °C steigt. Anschliessend wird die Temperatur durch äussere Kühlung auf 25°C gesenkt. 1 Stunde und 20 Min.
nach der Zugabe von Diketen wird das Reaktionsgemisch auf 3°C abgekühlt und es wird während 2Vi Stunden Ammoniak eingeleitet, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur steigen lässt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 15 Min. auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Dann wird als Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Es werden 14,72 g 2 Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (92,6%ig) erhalten was einer Ausbeute von 90,4% der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthylester und 89,6% der Theorie bezogen auf Diketen entspricht.
Beispiel 8
In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Trockenrohr ausgestattet ist, werden 19,0 g (0,10 mol) der 53,4%igen Lösung von Isobutyliminoethylester in Methylenchlorid von Beispiel 6 zusammen mit 25 ml Toluol und 7,78 g (0,01 mol) einer 7,61%igen Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Nach Abkühlung der Mischung auf 26 ml Toluol eingetropft. Während der Zugabe des Diketens wird das Eisbad entfernt und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 31 °C. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die Temperatur 1 Stunde bei 20-30°C gehalten. Nach Zugabe von 70 ml Toluol wird während 2 Stunden und 20 Min. Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 10 Min. auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum werden 14,77 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (92,6%ig) als fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90% der Theorie entspricht.
Beispiel 9
In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr und einem Kühler mit Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 15,8 g (0,15 mol) Isobutyliminoäthylester in Tetrachloräthylen, die 0,015 mol Trimethylamin enthält, vorgelegt und eine Lösung von 12,66 g (0,16 mol) Diketen in 15 ml Tetrachloräthylen während 19 Min. zugetropft. Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur bei 16-27°C gehalten. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird 2 Stunden bei 25 °C nachgerührt. Danach wird während 2 Stunden bei 25°C Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Wasser und Äthanol 1,1 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die Endtemperatur 120°C beträgt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 23,0 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (91,4%ig) erhalten, was einer Ausbeute von 92,2% der Theorie entspricht.
Beispiel 10
In einem 500 ml 5-Halsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestattet ist, werden 116,55 g (0,164 mol) einer 14,2%igen Lösung von Isobutyliminomethylester in Trichloräthylen und 4,86 g (0,0164 mol) einer 19,9%igen Trimethylamin in Trichloräthylen vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Dann wird eine Lösung von 13,8 g (0,1164 mol) Diketen in Trichloräthylen während 2
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Beispiel 11
In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit Rührer, Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr, Thermometer und einem Kühler mit Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 50,7 g (0,1 mol) Isobutyliminoäthylester in Toluol, das 1,01 g (0,01 mol) Triäthylamin enthält vorgelegt. Anschliessend wird während 3 Minuten eine Lösung von 8,4 g (0,1 mol) Diketen in 25 ml Toluol eingetropft. Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur im Bereich von 20-29°C gehalten. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird 4 Stunden bei 26°C nachgerührt. Anschliessend wird bei 26°C während 2 Vi Stunden gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird zur Entfernung von Wasser und Äthanol 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die Endtemperatur 110°C beträgt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 10,98 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (61,6%) erhalten, was einer Ausbeute von 4,5% der Theorie entspricht.
Beispiel 12
In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit Rührer, Thermometer, Tropftrichter und einem Kühlbad (Eis/Kochsalz) versehen ist, werden 204,34 g Isobutyliminoäthylester-Hydro-chlorid (1 mol Isobutyliminoäthylester und 2,4 mol Chlorwasserstoff) und 300 ml Toluol vorgelegt. In die so erhaltene Lösung werden 573 g (4,8 mol) einer 49,52%igen wässrigen Lösung von Trimethylamin während 25 Min. zugegeben, wobei die Temperatur unter 11 °C gehalten wird. Dann werden die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten Toluol-Phasen wird dann das überschüssige Trimethylamin und das vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt, wobei eine Füllkörperkolonne von 30 cm Länge verwendet wird. Es werden 433,44 g einer trockenen Toluollösung erhalten, die 25,7 Gew.% Isobutylaminoäthylester und 0,25 Mol% Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutylaminoäthylester beträgt also 96,6% der Theorie.
In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Wasserabscheider, einem Kühler und einem Trockenrohr ausgestattet ist,
werden 44,86 g (0,1 mol) der wie oben beschrieben hergestellten Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol und 8,41 g (0,1 mol) Diketen eingetragen. Nach Abkühlung der Mischung auf 3°C werden 0,74 g (0,0025 mol) einer 20,07%igen Lösung vom Trimethylamin in Toluol zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion einsetzt und die Temperatur 15 Min. auf 9°C steigt. Dann wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und mit 25 ml Toluol versetzt. Dann wird während 2Vi Stunden gasförmiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet wobei die Temperatur im Bereich von 10-24°C gehalten wird. Anschliessend wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 14,9 g2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxpyrimidin vom Schmelzpunkt 161-170°C erhalten. Das Produkt ist nach gaschromatrographischer Analyse 94,3%ig, was einer Ausbeute von 92,3% der Theorie entspricht.
Beispiel 13
Für die kontinuierliche Durchführung des Verfahrens im Labormasstab wird ein mit einem Rührer versehener und mit einem Kühlmantel umgebener 1 Literkessel als Neutralisa-tionsgefäss verwendet. In diesen Kessel werden Isobutyl-iminoäthylester-Hydrochlorid, Toluol und Wasser über Förderpumpen und Trimethylamin gasförmig über ein Rota-meter eingeführt. Der Überlauf des Kessels wird in einen Abscheider gepumpt, wo die Phasen getrennt werden. Die organische Schicht wird einer mit Porzellansätteln von 6 mm Grösse gefüllten Kolonne von 61 cm Höhe und 1,9 cm Durchmesser zugeleitet, die zur Extraktion von Trimethyl-amin-Hydrochlorid mit Wasser gefüllt ist. Das Neutralisa-tionsgefäss ist zu Beginn mit 240 ml Wasser und 132 ml Toluol gefüllt und wird auf einer Temperatur von unter 10°C gehalten. Dem Neutralisationsgefäss wird pro Stunde eine Lösung von 208 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid (5,3 Gew.% Isobutyliminoäthylester, 42,4 Gew.% Chlorwasserstoff) in 202 g Toluol, 214 g Trimethylamin (50%iger Überschuss bezogen auf Chlorwasserstoff), 150 g Wasser und 230 g Toluol zugeführt. Dabei werden die Zuleitungen für Toluol und für die Lösung von Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid in Toluol über einen Mischer zu einer gemeinsamen Zuleitung vereinigt. Die Temperatur wird im Bereich von 10-20°C gehalten. Das Flüssigkeitsvolumen im Gefäss wird bei 750 ml gehalten. Der Überlauf wird dem Abscheider zugeführt, wobei die Überlaufleitung sich bis in die Mitte des Neutralisationsgefässes erstrecken sollte um eine gleichmäs-sige organisch-wässrige Mischung zu bekommen. Die wässrige Schicht wird zur Trimethylamin-Recklisierung und die organische Schicht zur Waschkolonne geleitet. Das Waschwasser (etwa 100 g) wird alle 2 Stunden gewechselt. Die Waschkolonne kann kontinuierlich betrieben werden, wobei das Waschwasser in die Neutralisation zurückgeführt wird. Die organische Schicht wird, wie bereits in den vorangehenden Beispielen beschrieben, durch azeotrope Destillation getrocknet. Die Ausbeute an Isobutylaminoäthylester beträgt 95-98% der Theorie.
Beispiel 14
In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr ausgestattet ist, werden 8,82 g (0,15 mol) Diketen und 50,22 g 0,1 mol einer 19,75%igen Lösung von Isobutylaminoäthylester in Toluol eingetragen. Dann werden unter Rühren 0,6 g (0,01 mol) Eisessig zugesetzt. Nach 15 Min. erreicht die Temperatur des Reaktionsgemisches 41 °C. Es wird gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt, wobei gasförmiges Ammoniak eingeleitet wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden aus Rückflusstemperaiur erhitzt und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck abdestilliert. Es werden 15,81 g 2-Iso-propyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (67%ig) als fester Rückstand erhalten, was eine Ausbeute von 69,7% der Theorie entspricht.
Beispiel 15
In einen 3 Liter 5-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr ausgestattet ist, wird eine Lösung von 172,8 g (1,5 mol) Isobutyliminoäthylester in 708,9 g Toluol und 132,5 g (1,58 mol) Diketen eingetragen. Der auf 5°C gekühlten Mischung
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 840
werden 21,42 g (0,08 mol) einer Lösung von Trimethylamin in Toluol zugesetzt. Anschliessend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während 2 Stunden unterhalb 30°C gehalten. Dann wird ein Blasenzähler und ein Gaseinleitungsrohr installiert und das Trockenrohr enfernt und während 2 Stunden gasförmiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Temperatur ständig unter 30°C gehalten wird. Danach wird ein Wasserabscheider angebracht und das Reaktionsgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig Wasser und Äthanol durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die Endtemperatur beträgt 108°C. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Zugabe von 156 g konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird in einen 3 Liter 3-Halskolben mit einem Bodenauslass überführt, der mit einem Thermometer, einem Rührer und einer äusseren Heizungsvorrichtung versehen ist. Die wässrige Phase wird dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig flüchtige organische Bestandteile durch azeo-s trope Destillation entfernt werden. Der auf Raumtemperatur gekühlten Mischung werden dann 1600 ml 1,2 -Dichloräthan und 126 g 15%ige Natronlauge zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird auf 60°C erwärmt und bei der gleichen Temperatur in organische und wässrige Phase getrennt. Die wäss-lo rige Phase wird nochmals mit 200 ml 1,2 -Dichloräthan bei 60°C extrahiert. Die organischen Extrakte werden 209,8 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (99,2%ig) als bräunlicher fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90,8% der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthylester is entspricht. Weitere 0,72% der Theorie befinden sich in der wässrigen Phase.
B

Claims (10)

  1. 640840
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Iminoester-Hydrochlorid der Formel II verwendet, in welcher R' Äthyl bedeutet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cyclo-alkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel I
    CH„
    f
    V
    (I)
    R-\ .—OH
    V
    in welcher R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II
    10
    R- <
    NH • HCl
    OR'
    (II)
    in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durch Zugabe einer wässrigen Lösung einer starken Base den Iminoester freisetzt, die den freien Imino-ester zunächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel III
    H3CN A /
    NH
    R/ X0R'
    ester-Hydrochlorid der Formel II im Temperaturbereich von 0-10°C vornimmt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach Phasentrennung in der organischen Phase s vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt.
    12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen in Gegenwart von 0,1 bis 25 Mol.% einer Lewis-Säure oder Lewis-Base durchführt.
    13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen in Gegenwart von 1 bis 10 Mol.% Pyridin oderTrialkylamin vornimmt.
    14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ls dass man die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C durchführt.
    15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen 15 und 35°C durchführt.
    20 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazinon der Formel III bei 0-60°C mit gasförmigen Ammoniak umsetzt.
    17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazinon der Formel III bei 15 bis 35°C mit 25 gasförmigen Ammoniak umsetzt.
    (III)
    30
    in welcher R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und dieses anschliessend mit Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der Formel I umsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base zur Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II Alkalimetallhydro-xide oder -carbonate, Trialkylamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder Pyridin verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II Trimethylamin verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel flüssig aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe oder flüssige chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Tetrachlorethylen, Mentylenchlorid oder Äthylenchlorid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Toluol verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II bei Temperaturen von -30 -+50°C durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II bei -10 - +25°C vornimmt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung der Iminoesters aus dem Imino-
CH715079A 1978-08-08 1979-08-03 Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen. CH640840A5 (de)

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