DE2931887A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- oder cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidinenInfo
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Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E, Acsmann - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. !'HngBeJ^en - Or. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE ? Q *3 1 8 8
8OOO München 2 ■ Brauhausstraße 4 ■ Telefon SammelNr 22 5341 ■ Telegramme Zumpat ■ Telex 529979
CIBA-GEIGY AG Case 5-11965/CGC 86«/=
BASEL (Schweiz) _ £-
Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder Cycloalkyl- 4-methyl-6-hydroxypyrimiIi
nen.
Die vorliegende Erfindung betriftt ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder Z-Cycloalkyl-A-ciethyl-ö-hydroxypryrimidinen der
Formel I
-3
R-..-OB
in welcher R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet.
Der Rest R kann für geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppen
stehen, die vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome haben, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec. Butyl, Isobutyl
oder tert. Butyl. Die Cycloalkylgruppen, die der Rest R darstellt, besitzen 3 bis 6 RingkcMenstoffatome. Bevorzugte Cycloalkylgruppen
sind Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl·
Die 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine der Formel I
sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Phosphorsäureestern mit insektizider und akarizider Wirkung. Solche Phosphorsäureester,
insbesondere das 0,0-Diäthyl-0-(2-isopropyl-4-methyl-6-pyrimidyl)-thiophosphat
(DIAZINON), sind in der US-Patentschrift 2,754,243 beschrieben und beansprucht.
Die substituierten Hydroxypyrimidine der Formel I wurden bisher in e.inem aufwendigen mehrstufigen Verfahren in der Weise hergestellt,
dass man zunächst ein vom Rest R der oben angegebenen Bedeutung abgeleitetes Nitril in Gegenwart von Chlorwasserstoff mit Aethanol zum
030008/0797
entsprechenden Iminoester-Hydrochlorid umsetzte, dieses durch weitere
Umsetzung mit Ammoniak in das entsprechende Amidin überführte, welches
bei der nachfolgenden Kondensation mit Azetessigsäureniethylester in Gegenwart von Alkalimetallhydroxid das Alkalisalz eines Hydroxipyrimi
dins der Formel I lieferte, aus welchem durch Neutralisation mit Salzsäure das Hydroxypyrimidin der Formel I erhalten wurde. Eine vorteilhafte
Ausführungsform dieses Verfahrens ist beispielsweise in der US-Patentschrift
4,014,879 beschrieben.
Andere Verfahren zur Herstellung der Hydroxypyrimidine der
Formel I wurden in der japanischen Patentliteratur veröffentlicht.
So werden nach einem in der japanischen Patentschrift 557,103 beschriebenen
Verfahren die Hydroxypryrimidine der Formel I aus ß-Acylaminocrotonamiden
hergestellt, die ihrerseits durch Umsetzung von Diketen mit Ammoniak und weitere Umsetzung des gebildeten ß-Aminccrotonamids
mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden erhalten wurden. Nach einem in der offengelegten japanischen Patentanmeldung SHo 48-39-942
beschriebenen Verfahren werden die Hydroxypyrimidine der Formel I durch Umsetzung von ß-Aminocrotonamid durch Umsetzung mit
einem Ester einer organischen Säure in Gegenwart von alkalischen Komponenten, wie Alkalimetallen oder Alkalimetallalkoholate^ hergestellt.
In der US-Patentschrift 4,018,771 ist ein Verfahren zur Herstellung
der Hydroxypyrimidinen der Formel I beschrieben, das darin besteht, dass man Amide von niederen Alkarcarbonsäuren in Gegenwart
von Katalysatoren mit Diketen umsetzt und die gebildeten N-Acetoacetyl-
alkancarbonsäureamide in Gegenwart von sauren Katalysatoren mit
Ammoniak behandelt.
Nach einem weiteren in der US-Patentschrift 4,052,396 beschriebenen
Verfahren werden die Hydroxypyrimidine der Formel I durch Umsetzung von Diketen mit Alkancarbonsäurenitril in Gegenwart
saurer Katalysatoren und anschliessende Behandlung des Reaktionsprodukts mit Ammoniak hergestellt.
030008/0797
Schliesslich werden die Hydroxypyrimidine der Formel I nach dem
in der US-Patentschrift 4,052,397 beschriebenen Verfahren in der Weise hergestellt, dass man zunächst Diketen in einem organischen Lösungsmittel
mit Ammoniak umsetzt und das entstandene ß-Aminocrotonamid nach entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers mit einem
Alkancarbonsäureester und einem Alkalimetallalkoholat behandelt.
Die vorgenannten Methoden sind jedoch alle vom Standpunkt einer effizienten grosstechnischen Herstellung von Hydroxypyrimidinen der
Formel I unbefriedigend. Es ist daher das Ziel der vorliegenden Erfindung, eine bessere synthetische Methode zur Herstellung von Hydroxypyrimidinen
der Formel I bereitzustellen.
Gemäss vorliegender Erfindung werden die Hydroxypyrimidine der
Formel I erhalten, indem man aus einem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II
/NH-HCl
R - < (II)
OR1
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R' für eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durch Zugabe einer
wässrigen Lösung einer starken Base den Iminoester freisetzt, die den freien Iminoester enthaltende organische Phase abtrennt, trocknet und
den Iminoester zunächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel III
r' xor'
in welcher R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, überführt
und dieses anschliessend mit Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der
030008/0797
-ΛΤ-
Formel I umsetzt.
Die Hydroxypyrimidine der Formel I werden durch Abdampfen des Lösungsmittels unter gleichzeitiger Entfernung jeglichen Wassers in
reiner Form und in ausgezeichneter Ausbeute erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Iminoester-Hydrochlorid der
Formel II kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden. In diesem Zusammenhang sei auf die US-Patentschriften 2,754,243 und 4,014,879
verwiesen.
Vorzugsweise werden solche Iminoester-Hydrochloride der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet, in denen RT Aethyl bedeutet.
Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II erfolgt durch Reaktion mit einer starken Base. Es können sowohl anorganische
Basen, wie Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, als auch organische Basen, wie Trialkylamine mit 1-4 C-Atomen in den Alkylgruppen,
wie Trimethylamin oder Triethylamin verwendet werden, wobei Trimethylamin bevorzugt ist. Pyridin ist ebenfalls ein hervorragender
Säureakzeptor und kann daher vorteilhaft zur Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids
der Formel II verwendet werden.
Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, die zum Auflösen des freien Iminoesters verwendet werden können, sind die
flüssigen aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffe und die flüssigen chlorierten Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan,
Tetrachloräthylen, Methylenchlorid und Aethylendichlorid, wobei Toluol bevorzugt ist, weil bei Verwendung von Toluol das Wasser
leichter abzutrennen ist.
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Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II
kann bei Temperaturen von -30 - +500C durchgeführt werden. Der bevorzugte
Temperaturbereich für die Neutralisation ist -10 - +250C .
Besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von 0 - 100C. Bei kontinuierlicher
Durchführung der Neutralisation sollte die Temperatur vorzugsweise zwischen 10 und 200C liegen.
Die Neutralisation des Iminoester-Hydrochlorids der Formel II wird erfindungsgemäss während 5 bis 120 Min., vorzugsweise während 10 bis
60 Min., durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit der Iminoester-Hydrochloride
ist es vorteilhaft, einen Ueberschuss an Chlorwasserstoff
bezogen auf die zur Salzbildung benötigte Menge zu verwenden. Vorzugsweise
werden pro Mol Iminoester 2-3 Mol Chlorwasserstoff verwendet.
Durch die Entfernung des Wassers erhält man ein reineres Produkt in besseren Ausbeuten. Die Hauptmenge des Wassers wird zunächst
durch Phasentrennung abgetrennt, wobei man eine Lösung des freien Iminoesters
in dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhält. Das restliche Wasser, das danach noch in der Lösung vorhanden
ist, wird durch azeotrope Destillation oder durch Kontaktieren mit Trokkenmitteln,
z.B. Molekolarsieben oder wasserfreien Salzen, wie wasserfreies
Natriumsulfat, abgetrennt. Bei Durchführung des Verfahrens im Labor ist die Kontakttrocknung mit den vorgenannten Trockenmitteln
und bei Durchführung des Verfahrens in technischem Massstab ist die Trocknung durch azeotrope Destillation bevorzugt.
Der trockene Iminoester wird dann mit Diketen zum Oxazinon der Formel III umgesetzt. Bei dieser Umsetzung verwendet man vorzugsweise
Lösungen sowohl des Iminoesters als auch des Diketens. Vorzugsweise verwendet man für beide Komopnenten das gleiche Lösungsmittel,
z.B. Toluol, Tetrachloräthylen oder Trichloräthylen. Es können jedoch auch verschiedene Lösungsmittel für jede Komponente verwendet werden,
wenn sie miteinander mischbar sind. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.
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Die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen wird durch Gegenwart
von Lewis-Säuren oder Lewis-Basen als Katalysatoren erleichtert, wobei vorzugsweise Pyridin und Trialkylamine in Betracht kommen. Im allgemeinen
werden die vorgenannten Katalysatoren in Mengen von 0,1 bis 25 Mol.% verwendet. Bevorzugt werden die vorgenannten Katalysatoren
in Mengen von 1-10 Mol.% und besonders bevorzugt in Mengen von 2,5 5 Mol.% des verwendeten Iminoesters eingesetzt.
Das Diketen kann ebenfalls im Ueberschuss verwendet werden, wobei dieser Ueberschuss bis zu 5Mol.% betragen kann. Ein grösserer
Ueberschuss an Diketen bringt keinen Vorteil.
Die Bildung des Oxazinons der Formel III verläuft exotherm und
es ist daher notwendig, das Reaktionsgefäss zu kühlen, da sich das Oxazinon der Formel III bereits bei Temperaturen von etwa 400C zu zersetzen
beginnt. Die Abkühlung des Reaktionsgefäss auf Temperaturen unter 35°C stellt gute Ausbeuten und hohe Reinheit des Produkts sicher.
Dies trifft insbesondere für das besonders wertvolle 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypryrimidin
zu. Die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen kann daher bei Temperaturen zwischen 0 und 600C durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen 15 und 350C durchgeführt. Unter
diesen Bedingungen nimmt die Umsetzung etwa 3 Stunden in Anspruch.
Das Oxazinon der Formel III wird dann mit gasförmigen Ammoniak zum Hydroxypyrimidin der Formel I umgesetzt. Es ist bereits bekannt,
2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon durch Umsetzung des entsprechenden
Oxazinons mit wässrigem Ammoniak in Aethylalkohol herzustellen (vgl. Kato et al, Jakugaku Zassi 92, 886(1972)). Bei der erfindungsgemässen
Durchführung der Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel liefert jedoch gasförmiges Ammoniak bessere
Ausbeuten und ein Produkt von höherer Reinheit, das bei der weiteren Umsetzung zum Endprodukt die für das Endprodukt geltenden Reinheitsbestimmungen erfüllt.
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Die Umsetzung des Oxazinons der Formel III mit gasförmigen Ammoniak wird in Toluol bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis
600C vorzugsweise 15 - 350C durchgeführt und ist in 3 Stunden beendet.
Jegliches Wasser, das bei der Umsetzung des Oxazinons der Formel III gebildet wird, wird durch azeotrope Destillation entfernt und das Oxypyrimidin
der Formel I wird in einer Ausbeute von etwa 98% der Theorie erhalten. Zur Erreichung guter Ausbeuten und hoher Reinheit ist es
wesentlich, das, nach der Zugabe von gasförmigen Ammoniak das gebildete
Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachfolgenden
Beispiele näher erläutert, welche auf die erfindungsgemässe Herstellung
von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin gerichtet sind welches
unter den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen
die grösste Bedeutung besitzt. Die Beispiele zeigen neben der bevorzugten Ausführungsform andere Ausführungsformen. Die beschriebenen
Methoden sind nicht nur auf die Herstellung von 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin
sondern auch auf die Herstellung der übrigen, nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 2-Alkyl- und 2-Cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine
der Formel I anwendbar.
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Beispiel 1: In einem 2 Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem
Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist,
werden 452 g (4,60 mol) einer 60%igen wässrigen Lösung von Trimethylamin vorgelegt. In die auf 50C abgekühlte Lösung wird eine Lösung von
199g Isobuty iminoäthylester-Hydrochlorid (1,00 mol IsobutyliminoMthylester
und 2,30 mol Chlorwasserstoff) in 500 ml Toluol mit solcher Geschwindigkeit eingetragen, dass die Temperatur bei fortgesetzter
Kühlung mit einem Eisbad unter 100C bleibt. Nach beendigter Zugabe
des Iminoesterhydrochlorids werden die Phasen getrennt und die organische
Phase in einen 1 Liter 3-Halsrundkolben überführt, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einer Füllkörperkolonne von 30 cm
Länge, einem Wasserabscheider und einem Kühler ausgestattet ist. Die Mischung wird zunächst langsam bei Normaldruck erwärmt, wobei das
Trimethylamin ohne zu kondensieren in den Abzug entweicht. Das Toluol-Wasser-Azeotrop wird kondensiert und die Destillation wird
solange fortgesetzt bis der Siedepunkt des Destillats 1100C erreicht.
Die so erhaltene Lösung enthält 98,6% der Theorie Isobutyliminoäthylester (bezogen auf eingesetztes Hydrochlorid) und 0,8 Mol % Wasser.
Beispiel 2: In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit einem mechanir
sehen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühler
mit Wasserabscheider ausgestattet ist, wird eine Lösung von 56,4 g
(0,96 mal) Trimethylamin in 46 g Wasser vorgelegt. Anschliessend wird während 4 Minuten eine Lösung von 44,9 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid
in 80 ml Tetrachloräthylen (0,2 mol Iminoester und 0,6 mol Chlorwasserstoff) eingetropft, wobei die Temperatur zwischen -12 und
+40C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe werden die Phasen getrennt
und das in der organischen Phase vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation bei Normaldruck entfernt. Die trockene Lösung (228 g)
enthält 10,25 Gew.% Isobtuyliminoäthylester, was einer Ausbeute von 99,8% der Theorie entspricht.
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Beispiel 3: In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer,
einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis-Azeton)
ausgestattet ist, werden 182,44 g (1,32 mol) Kaliumcarbonat
in 500 ml Wasser vorgelegt. Anschliessend werden 105,6 g einer mit 200 ml Toluol verdünnten Mischung von Isobutyliminoäthylester
und Chlorwasserstoff (0,5 mol Iminoester und 1,32 mol Chlorwasserstoff) während 7 Min. eingetropft, wobei die Temperatur unter -80C
gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des Iminoesterhydrochlorids wird die Mischung weitere 30 Min. gerührt, wobei 300 ml Wasser zugesetzt
werden, um das abgeschiedene Kaliumchlorid aufzulösen. Danach werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird mit 50 mml
Toluol extrahiert. Die Toluol-Phasen werden vereinigt und durch
azeotrope Destillation über eine Füllkörperkolonne von 30 cm Länge getrocknet. Es werden 234,82 g einer Lösung Isobutyliminoäthylester
in Toluol erhalten, die 23,6 Gew.% Isobutyliminoäthylester und 1,1 Mol % Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminoäthylester beträgt
97,8 % der Theorie.
Beispiel 4: In einem 1 Liter 3-Halskolben, der mit einem Rührer,
einem Thermometer einem Tropftrichter und einem Kühlbad (Trockeneis/
Azeton) ausgestattet ist, werden 106,8 g einer Mischung von Isobutyliminomethylester
und Chlorwasserstoff, die 0,523 mol des Iminoesters und 1,282 mol Chlorwasserstoff enthält und 20 ml Toluol vogelegt und
gekühlt. Dann werden 606 g (2,56 mol) einer 25%igen wässrigen Lösung
von Trimethylamin während 10 Min. zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 50C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird
das Kühlbad entfernt und 5 Min. nachgerührt. Dann werden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wird 2 mal mit je 50 ml
Toluol extrahiert. Anschliessend werden die vereinigten Toluolphasen
durch azeotrope Destillation bei einem Druck von 95 torr unter Verwendung einer Füllkörperkolonne von 30 cm Länge und einem Wasserabscheider
getrocknet. Nach Entfernung des im Wasserabscheider befindlichen Wassers wird das Toluol in das Reaktionsgefäss
zurückgegeben. Danach werden 2 g Natriumsulfat in den Wasser-
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abscheider gegeben und die Destillation wird fortgesetzt. Nach Rückführung des Destillats im Wasserabscheider werden 265,06 g einer
Toluollösung erhalten die 20,6 Gew.% Isobutyliminomethylester und 2,1 mol % Wasser enthält. Die Ausbeute an Isobutyliminomethylester
beträgt 99,7% der Theorie.
Beispiel 5; In einem 3 Liter 3-Halsrundkolben, der mit einem Rührer,
einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Eisbad ausgestattet
ist, werden 971,61 g (4,11 mol) einer 25%igen wässrigen Trimethylaminlösung
vorgelegt. Nach Abkühlung auf 50C werden 347,39 g (1,00 mol)
einer 33,2 Zigen Lösung von Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid in
Toluol während 1 Stunde und 20 Min. eingetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 5 - 6°C gehalten wird. Nach beendigter Zugabe des
Iminoesterhydrochlorids wird weitere 15 Min. nachgerührt. Dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 150 ml Toluol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Natriumsulfat wird mit
50 ml Toluol gewaschen. Auf diese Weise werden 413,57 g einer 25,8%igen Lösung von Isobtuyliminoäthylester in Toluol erhalten, was
einer Ausbeute von 92,5 % der Theorie entspricht. Anschliessend wird das in der Lösung noch vorhandene Trimethylamin bei vermindertem
Druck entfernt und die resultierende Lösung, die 27,2 Gew.% Isobutyliminoäthylester
enthält wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet .
Beispiel 6; In einem 3 Liter 3-Halsrundkolben der mit einem
mechanischen Rührer, einem Thermometer, und einem Tropftrichter
ausgestattet ist werden 1189 g ( 5,04 mol) einer 25%igen Lösung von Trimethylamin in Wasser vorgelegt. In die auf 5 - 100C gekühlte Lösung
werden 207,65 g (1,0 mol) einer 48,7%igen Lösung von Isobutyliminomethylester-hydrochlorid
in 500 ml Methylenchlorid während 10 Min. eingetropft, wobei die Temperatur bei 5 - 10 °C gehalten wird.
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Danach werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Es werden 772,15 g einer 13,2 %igen Lösung des Isobutyliminomethylesters in
Mehtylenchlorid erhalten, was einer Ausbeute von 100 % entspricht. Anschliessend wird ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt
und der Rückstand, der zu 53,4 Gew.% aus Isobutyliminomethylester
besteht wird über 4 A Molekularsieben aufbewahrt.
Beispiel 7; In einem 250 ml 3-Halsrundkolben, der mit einem
Thermometer, einem magnetischen Rührer, einem Trockenrohr und einem Tropftrichter ausgestattet ist, werden 42,0 g (0,99 mol) der 27,2%-igen
Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol von Beispiel 5 zusammen mit 70 ml Toluol und 7,15 g (0,01 mol) einer 7,61 %igen
Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Die Mischung wird mit einem Eisbad auf 30C abgekühlt und anschliessend wird eine Lösung
von 8,41 g (0,10 mol) Diketen in 20 ml Toluol während 12 Min. zugetropft. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird die Mischung
7 Min. nachgerührt. Dann wird das Eisbad entfernt, wobei die Reaktionstemperatur
innerhalb von 15 Min. auf 31 0C steigt. Anschliessend
wird die Temperatur durch äussere Kühlung auf 25 0C gesenkt.
1 Stunde und 20 Min. nach der Zugabe von Diketen wird das Reaktionsgemisch auf 3°C abgekühlt und es wird während 2 1/2 Stunden Ammoniak
eingeleitet, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur steigen lässt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch
1 Stunde und 15 Min. auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Dann
wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Es werden 14,72 g
2 Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (92,6%ig)erhalten was einer
Ausbeute von 90,4 % der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthylester und 89,6 % der Theorie bezogen auf Diketen entspricht.
Beispiel' 8: In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem
magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und
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einem Trockenrohr ausgestattet ist werden 19,0 g (0,10 mol)
der 53,4%igen Lösung von Isobutyliminomethylester in Methylenchlorid von Beispiel 6 zusammen mit 25 ml Toluol und 7,78 g (0,01 mol) einer
7,61 %igen Lösung von Trimethylamin in Toluol vorgelegt. Nach Abkühlung
der Mischung auf 50C wird während 12 Min. eine Lösung von 8,41 g
(0,10 mol) Diketen in 25 ml Toluol eingetropft. Während der Zugabe des Diketens wird das Eisbad entfernt und die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 310C. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird
die Temperatur 1 Stunde bei 20 - 300C gehalten. Nach Zugabe von
70 ml Toluol wird während 2 Stunden und 20 Min. Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde
und 10 Min. auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt wird. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum werden 14,77 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin
(92,6£ig) als fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90% der Theorie entspricht.
Beispiel 9: In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem mechanischen
Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer, einem Gaseinleitungsrohr
und einem Kühler mit Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 15,8 g 0,15 mol) Isobutyliminoäthylester in
Tetrachloräthylen, die 0,015 mol Trimethylamin enthält, vorgelegt und eine Lösung von 12,66 g (0,16 mol) Diketen in 15 ml Tetrachloräthylen
während 19 Min. zugetropft· Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur bei 16 - 270C gehalten. Nach beendigter Zugabe des
Diketens wird 2 Stunden bei 250C nachgerührt. Danach wird während
2 Stunden bei 25 0C Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Wasser und Aethanol 1,1 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die
Endtemperatur 1200C beträgt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
werden 23,0 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (91,4%ig) erhalten,
was einer Ausbeute von 92,2 % der Theorie entspricht.
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Beispiel 10: In einem 500 ml 5-Halsrundkolben, der mit einem
mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestatt ist werden 116,55 g
(0,164 mol) einer 14,2%igen Lösung von Isobutyliminomethylester
in Trichloräthylen und 4,86 g (0,0164 mol) einer 19,9 %igen Trimethylamin
in Trichloräthylen vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Dann wird
eine Lösung von 13,8 g (0,1164 mol) Diketen in Trichloräthylen während 2 Min. zugegeben, wobei die Temperatur langsam auf 300C steigt. Nach
beendigter Zugabe des Diketens wird die Mischung 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird während 2 Stunden Ammoniak
in das Reaktionsgemisch eingeleitet, wobei die Temperatur unter 25°C
gehalten wird. Anschliessend werden ein Wasserabscheider und ein Kühler montiert und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rückfluss
temperatur erhitzt, wobei gleichzeitig das gebildete Wasser azeotrop abdestilliert wird. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im
Vakuum werden 24,58 g 2-Isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin (86,2ig) als fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 82,1 %
der Theorie entspricht.
Beispiel 11: In einem 500 ml 5-Halskolben, der mit Rührer,
Tropftrichter, Gaseinleitungsrohr, Thermometer und einem Kühler mit
Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 50,7 g (0,1 mol) Isobutyliminoäthylester in Toluol, das 1,01 g (0,01 mol) Triäthylamin
enthält vorgelegt. Anschliessend wird wärend 3 Minuten eine Lösung von 8,4 g (0,1 mol) Diketen in 25 mml Toluol eingetropft.
Während der Zugabe des Diketens wird die Temperatur im Bereich von 20 - 29°C gehalten. Nach beendigter Zugabe des Diketens wird 4 Stunden
bei 260C nachgerührt. Anschliessend wird bei 260C während
2 1/2 Stunden gasförmiges Ammoniak durch das Reaktionsgemisch geleitet. Dann wird zur Entfernung von Wasser und Aethanol 1 Stunde
auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei die Endtemperatur 1100C beträgt.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden 10,98 g 2-Isopropyl-
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-4-methyl-6-hydroxypyriinidin (61,6%ig) erhalten, was einer Ausbeute
von 44,5 % der Theorie entspricht.
Beispiel 12: In einem 2 Liter 3-Halskolben, der mit Rührer, Thermometer,
Tropftrichter und einem Kühlbad (Eis /Kochsalz) versehen ist werden 204,34 g Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid (1 mol Isobutyliminoäthylester
und 2,4 mol Chlorwasserstoff) und 300 ml Toluol vorgelegt. In die so erhaltene Lösung werden 573 g (4,8 mol) einer
49,52%igen wässrigen Lösung von Trimethylamin während 25 Min. zugegeben,
wobei die Temperatur unter H0C gehalten wird. Dann werden
die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten Toluol-Phasen wird dann das überschüssige
Trimethylamin und das vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt, wobei eine Füllkörperkolonne von 30 cm
Länge verwendet wird. Es werden 433,44 g einer trockenen Toluollösung erhalten, die 25,7 Gew.% Isobutylaminoäthylester und 0,25 Mol % Wasser
enthält. Die Ausbeute an Isobutylaminoäthylester beträgt also 96,6 % der Theorie.
In einem 250 ml 3-Halskolben, der mit einem magnetischen Rührer, einem Thermometer, einem Wasserabscheider, einem Kühler und einem
Tockenrohr ausgestattet ist werden 44,86 g (0,1 mol) der wie oben beschrieben hergestellten Lösung von Isobutyliminoäthylester in Toluol
und 8,41 g (0,1 mol) Diketen eingetragen. Nach Abkühlung der Mischung auf 3°C werden 0,74 g ( 0,0025 mol) einer 20,07%igen Lösung vom Trimethylamin
in Toluol zugegeben, wobei eine schwach exotherme Reaktion einsetzt und die Temperatur 15 Min. auf 90C steigt. Dann wird das
Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und mit 25 ml Toluol
versetzt. Dann wird während 2 1/2 Stunden gasförmiges Ammoniak in das
Reaktionsgemisch eingeleitet wobei die Temperatur im Bereich von 10 24 0C gehalten wird. Anschliessend wird auf Rückflusstemperatur erhitzt,
wobei gleichzeitig das gebildete Wasser durch azeotrope De-
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stillation entfernt wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden
14,9 g 2-Isopropyl—4-methyl-6—hydroxypyrimidin vom Schmelzpunkt
161 - 170 0C erhalten. Das Produkt ist nach gaschromatrographischer
Analyse 94,3%ig, was einer Ausbeute von 92,3% der Theorie entspricht.
Beispiel 13: Für die kontinuierliche Durchfühung des Verfahrens
im Labormassstab wird ein mit einem Rührer versehener und mit einem
Kühlmantel umgebener 1 Literkessel als Neutralisationsgefäss verwendet.
In diesen Kessel werden Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid, Toluol und Wasser über Förderpumpen und Trimethylamin gasförmig über
ein Rotameter eingeführt. Der Ueberlauf des Kessels wird in einen Abscheider
gepumpt, wo die Phasen getrennt werden. Die organische Schicht wird einer mit Porzellansätteln von 6 mm Grosse gefüllten Kolonne von
61 cm Höhe und 1,9 cm Durchmesser zugleitet, die zur Extraktion von Trimethylamin-Hydrochlorid mit Wasser gefüllt ist. Das Neutralisationsgefäss ist zu Beginn mit 240 ml Wasser und 132 ml Toluol gefüllt und wird
auf einer Temperatur von unter 100C gehalten. Dem Neutralisationsgefäss
wird pro Stunde eine Lösung von 208 glsobutyliminoäthylester-Hydrochlorid
(55,3 Gew.% Isobutyliminoathylester, 42,4 Gew.% Chlorwasserstoff) in
202 g Toluol, 214 g Trimethylamin ( 50%iger Ueberschuss bezogen auf Chlorwasserstoff), 150 g Wasser und 230 g Toluol zugeführt. Dabei
werden die Zuleitungen für Toluol und für die Lösung von Isobutyliminoäthylester-Hydrochlorid
in Toluol über einen Mischer zu einer gemeinsamen Zuleitung vereinigt. Die Temperatur wird im Bereich von
10 - 200C gehalten. Das Flüssigkeitsvolumen im Gefäss wird bei
750 ml gehalten. Der Ueberlauf wird dem Abscheider zugeführt, wobei die Ueberlaufleitung sich bis in die Mitte des Neutralisationsgefässes
erstrecken sollte um eine gleichmässige organisch-wässrige Mischung zu bekommen. Die wässrige Schicht wird zur Trimethylamin-Recyklisierung
und die organische Schicht zur Waschkolonne geleitet. Das Waschwasser (etwa 100 g) wird alle 2 Stunden gewechselt. Die
Waschkolonne kann kontinuierich betrieben werden, wobei das Wasch-
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wasser in die Neutralisation zurückgeführt wird. Die organische Schicht wird, wie bereits in den vorangehenden Beispielen beschrieben,
durch azeotrope Destillation getrocknet. Die Ausbeute an Isobutylaminoatylester beträgt 95 - 98% der Theorie.
Beispiel 14: In einen 250 ml 3-Halskolben, der mit einem
magnetischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr ausgestattet ist, werden 8,82 g (0,15 mol) Diketen und 50,22 g 0,1 mol
einer 19,75%igen Lösung von Isobutylaminoäthylester in Toluol eingetragen. Dann werden unter Rühren 0,6 g (0,01 mol) Eisessig zugesetzt.
Nach 15 Min. erreicht die Temperatur des Reaktionsgemisches 410C.
Es wird gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt, wobei gasförmiges Ammoniak eingeleitet wird. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden
aus Rückflusstemperatur erhitzt und das Lösungsmittel wird bei reduziertem
Druck abdestilliert. Es werden 15,81 g 2-Isopropyl-4-methyl 6-hydroxypyrimidin (67%ig) als fester Rückstand erhalten, was eine
Ausbeute von 69,7% der Theorie entspricht.
Beispiel 15: In einen 3 Liter 5-Halsrundkolben, der mit einem
mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Trockenrohr ausgestattet ist, wird eine Lösung von 172,8 g (1,5 mol) Isobutyliminoäthylester
in 708,9 g Toluol und 132,5 g (1,58 mol) Diketen eingetragen. Der auf 5°C gekühlten Mischung werden 21,42 g (0,08 mol)
einer Lösung von Trimethylamin in Toluol zugesetzt. Anschliessend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches während 2 Stunden unterhalb
3O0C gehalten. Dann wird ein Blasenzähler und ein Gaseinleitungsrohr
installiert und das Trockenrohr entfernt und während 2 Stunden gasförmiges Ammoniak in das Reaktionsgemisch eingeleitet,
wobei die Temperatur ständig unter 300C gehalten wird. Danach wird
ein Wasserabscheider angebracht und das Reaktionsgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig Wasser und Aethanol
durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die Endtemperatur beträgt 1080C. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
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abgekühlt und nach Zugabe von 156 g konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die
wässrige Phase wird in einen 3 Liter 3-Halskolben mit einem Bodenauslass
überführt, der mit einem Thermometer, einem Rührer und einer äusseren Heizungsvorrichtung versehen ist. Die wässrige Phase wird
dann 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, wobei gleichzeitig
flüchtige organische Bestandteile durch azeotrope Destillation entfernt werden. Der auf Raumtemperatur gekühlten Mischung werden dann
1600 ml 1,2 -Dichloräthan und 126 g 15%ige Natronlauge zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird auf 600C erwärmt und bei der gleichen
Temperatur in organische und wässrige Phase getrennt. Die wässrige Phase wird nochmals mit 200 ml 1,2-Dichloräthan bei 60°C extrahiert.
Die organischen Extrake werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es werden 209,8 g 2-Ispropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidin
(99,2%ig) als bräunlicher fester Rückstand erhalten, was einer Ausbeute von 90,8% der Theorie bezogen auf Isobutyliminoäthylester
entspricht. Weitere 0,72% der Theorie befinden sich in der wässrigen Phase.
030008/0797
Claims (17)
- Patentansprüche1/ Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl- oder 2-Cycloalkyl-4" methyl-6-hydroxypyrimidinen der Formel IR-^y-OHin welcher R eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Iminoester-Hydrochlorid der Formel IIζ SH · HClR - < (II)OR'in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und R* für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines ait Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durch Zugabe einer wässrigen Lösung einer starken Base den Iminoester freisetzt, die den freien Iminoester enthaltende organische Phase abtrennt, trocknet und den Iminoester zunächst mit Diketen in ein Oxazinon der Formel IIIH3C\i I (III)N0Rfin welcher R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und dieses anschliessend mit Ammoniak zu einem Hydroxypyrimidin der Formel I umsetzt.030008/0797- HT-
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Iminoester-Hydrochlorid der Formel II verwendet, in welcher R1 Aethyl bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base zur Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, Trialkylamino mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder Pyridin verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II Trimethylamin verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel flüssige aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe oder flüssige chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan, 1,1,1-Trichloräthan, 1,1,2-Trichloräthan, Tetrachlorethylen, Methylenchlorid oder Aethylenchlorid verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Toluol verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung des Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der Formel II bei Temperaturen von -30 - +500C durchführt.030008/0797
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung des Iminaesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der
Formel II bei -10 - +250C vornimmt. - 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Freisetzung der Iminoesters aus dem Iminoester-Hydrochlorid der
Formel II im Temperaturbereich von 0 - 100C vornimmt. - 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach Phasentrennung in der organischen Phase vorhandene Wasser durch azeotrope Destillation abtrennt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen in Gegenwart von 0,1 bis25 Mol. % einer Lewis-Säure oder Lewis-Base durchführt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit Diketen in Gegenwart von 1 bis 10 Mo 1.% Pyridin oder Trialkylamin vornimmt.
- 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen0 und 600C durchführt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Iminoesters mit dem Diketen bei Temperaturen zwischen
15 und 35°C durchführt. - 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazinon der Formel III bei 0 - 6O0C mit gasförmigen Ammoniak umsetzt.030008/0797
- 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Oxazinon der Formel III bei 15 bis 35°C mit gasförmigen Ammoniak umsetzt.030008/0797
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