DE1593477A1 - Verfahren zur herstellung von gammabrom-beta-alkoxycrotonaten - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von J^-Brom-ß-alkoxycrotonaten der Formel:

0 R

BrGH_{2 β} C = CH

GOOR

in der R und R* niedere Alky!gruppen,insbesondere mit 1 oder 2 C-Atomen, bedeuten,,

j^Brom-ß-alkoxycrotonate sind Ausgangsprodukte für die Synthese von in der Natur vorkommenden Pyronen wie Kavain, Dihydrokavain,Methysticin oder Dlhydrornethysticin,die z.T. auf Grund ihrer sedierenden,hypnotischen, analgetischen und anticonvulsiven ΐ/irkung in Arzneizubereitungen Verwendung Linden,insbesondere für Verfahren,gemäss denen das Crotonat mit Zimtaldehyd in G-egenv/art von Metallen umgesetzt wird.

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Me-Synthese des /^Brom-ß-alkoxycrotonates ist in Nature 166, 788 (1950) beschrieben; nach dieser Vorschrift methyliert man 25 g Acetessigsäureäthylester mit grossem Überschuss ätherischer Diazomethanlösung in 3 Ta^en zu ca. 40 fo und erhalt 80 ^iges ß_Methoxycrotonat. Dieses wird mit Bromsuccinimid in etwa 60 $iger Ausbeute zu etwa 80^igem jP-Brom-ß-methoxycrotonsäureät.hylester bromiert. Für die Methylester sind die -Ausbeuten noch wesentlich geringer*

Ein Nachteil dieser Bromierung mit Bromsuccinimid besteht darin,dass ein Teil des Alkoxycrotonates Brom in θί,-Stellung und ein anderer Teil in (^Stellung aufnimmt ,wodurch sowohl die Ausbeute verringert als auch die Reinigung erheblich erschwert wird_e ."

Ferner ist durch Kostermanns (Reeueil (1951) 70., 81 (79 - 82)) ein Verfahren zur Herstellung von /-3rom-ßmethoxycrotonat für die Eavain-Synthese bekannt geworden, gemäss dem 25 g Aethyl-ß-methoxycrotOnat in 75 ml frisch destilliertem getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff gelöst werden und dieser Lösung die theoretische Menge an N-Bromsuccinimid (31 g) zugefügt wird. Nach anfänglichem Zögern setzt spontan eine heftige Reaktion ein.Wenn die Reaktion nachgelassen hat,wird das Reaktionsgemisch noch 3 1/2 Stunden gerührt.Das Ganze wird dann auf Eis abgekühlt,filtriert und

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mit trockenem, eisgekühltem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate v/erden im Vakuum eingedampft und der Rückstand destillierte

Die Fraktion von 117 - 14O°/3O mm (22,8 g) wird nochmals de&tillierto Von dieser Destillation wird die Fraktion von 134 - 139°/3O mm zur Kondensation genommen,, ;

Die Ausbeute ist "bei diesem Vorgehen sehr schlecht; sie beträgt an reinem ^Brom-ß-methoxycrotonat 30 - 32 $«>

Eine schnelle Zersetzung des Kolbenrückstandes wurde immer beobachtet«. .

Für die Synthese kommt ein solches,sie unwirtschaftlich machendes Vorgehen nicht in Frage,so dass dieses Verfahren (a.a.O» Seiten 79 - 81 und 81 - 82) keinen Eingang in die iechnik finden konnte_β

Die Erfindung schafft nun ein in jeder Hinsicht zufriedenstellendes Verfahren zur Herstellung von «T^vBrom-ß-alkoxycrotonaten,insbesondere des ^Methylesters und Aethylesters,das überraschend hohe Ausbeuten ergibt.iis beruht auf der überraschenden - Feststellung,dass die Brom!erung von ß-Alkoxycrotona't mit N-Bromsuceinimid ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von über 100°C fast quantitativ verläuft«

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G-egenstand. der Erfindung ist also das Verfahren zur Herstellung eines ^/^Brom-ß-alkoxycrotonsäureesters insbesondere Methyl-Esters - durch Umsetzen des entsprechenden ß-Alkoxycrotonsäureesters unter Ausschluss eines- Lösungsmittels bei Temperaturen von über 100⁰C ~ vorzugsweise im Bereich von 105 - 115⁰C - mit N—Bromsuccinimido

Es' wurde weiter gefunden,dass für die Höhe der Ausbeute an reinem Λ-Brom-ß-alkoxycrotonat das Freisein des Heaktionsgemisches an Succinimid bei der Destillation ist_rda es wie gefunden wurde - auf das ^Brom-ß-alkoxycrotonat zersetzend wirkt,, ■

Da sich das Succinimid selbst bei einer !Temperatur bis zu -20° noch nicht restlos aus dem /-Lrom-ß-alkoxycrotonat abtrennen lässt,wird gemäss einer bevorzugten Ausführungsform das üuccinimid aus der heissen,bromierten Lösung mit Nasser ausgeschüttelt,bis kein Succinimid.nach der Bromierung mehr vorhanden ist_e ■

Das folgende Beispiel veranschaulicht eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung, . ■

15. kg ß-Methoxycrotonsäuremethylester werden auf 110 - 115 erhitzt und portionsweise mit 15 kg

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-N-brom-succinimid unter starkem H uhr en versetzt» Die Bromierungstemperatur soll nicht unter 100⁰G absinken, mindestens nicht während einer längeren Zeitspanne. Nach beendeter .Bromierun.5 lasst man das Gemisch zunächst auf 70 - 80° abkühlen und gibt dann 25 - 30 1 Wasser hinzu. Man rührt das Ganze bis zur Emulsion„Das" Succinimid geht hierbei zum grössten Teil in die wässrige Phase über; es wird noch 2 - 3 mal mit ,v'asser aungewaschen^Nach Abtrennung der wässerigen Buccinimid-Lösung bzw. des ./aschwassers wird ohne vorheriges Trocknen sofort im Vakuum destilliert.

Der Vorlauf besteht fast nur aus V/asser und unverbrauchtem ß-Methoxycrotonat«

Die Ausbeute an /^ßrom-ß-methoxycrotonat in der Hauptfraktion beträgt,auf N-Bromnuccinimid bezogen, 17,8 kg - 95 #· '

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von J^Brom-ß-alkoxycrotonaten durch Umsetzen der entsprechenden ß-Alkoxycrotonsäureester, insbesondere Methylester,der Formel:

   OR» ■
   BrCH₂,C = CH COOR ,

   in der R und R¹ niedere Alky!gruppen,insbesondere mit 1 oder 2 C-Atomen, bedeutest, mit N-Bromsuccinimid und Gewinnung des /^Brom-ß-alköxycrotOnsäureesters durch Vakuumdestillation, gekennzeichnet durch Umsetzen von ß-Alkoxycrotonat mit N-Bromsuccinimid in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von über 100⁰C, vorzugsweise 105 - 115 C.

   2, Verfahren zur Herstellung von d^Brom-ß-alkoxycrotonaten gemäss Anspruch !,gekennzeichnet durch Extrahieren des Succinimide aus dem Reaktionsgemisch mit Wasser vor dem Abdestillieren des Reaktionsproduktes,

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   Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,dans die Extraktion bei einer Temperatur des Heaktionsgemisch.es von 70 - 80 C durchgeführt "bzw. begonnen wird«

   4e Verfahren gemäss Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet,

   ■ ■ * ^ dass anschliessend an das Abtrennen der \rasserigen Phase von dem xieaktionspx'odukt ohne Trocknen die Destillation vorgenommen wird«

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