DE60109829T2

DE60109829T2 - 3-(1-Hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Info

Publication number: DE60109829T2
Application number: DE60109829T
Authority: DE
Inventors: Alain Schouteeten; Françoise Mordacq
Original assignee: Clariant France SA
Current assignee: Clariant France SA
Priority date: 2000-01-17
Filing date: 2001-01-15
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2021-01-16
Also published as: NO20010265L; EP1116719B1; HUP0100146A2; NO327039B1; HU0100146D0; ES2238408T3; USRE39755E1; NO20010265D0; KR20010076278A; DE60109829D1; US6515147B2; JP4408578B2; HUP0100146A3; DK1116719T3; EP1116719A2; ATE292630T1; FR2803846B1; KR100788529B1; CN1306000A; EP1116719A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on und dessen tautomere Keto-Form 3-(1-Oxopentyl)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on.
Bei 3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on handelt es sich um eine neue Verbindung, die als Synthesezwischenprodukt verwendet werden kann. Insbesondere kann sie durch Hydrolyse, Decarboxylierung und Cyclisierung in 2-Butyl-5-nitrobenzofuran umgewandelt werden, indem man sie einfach in saurem Medium erhitzt. 2-Butyl-5-nitrobenzofuran kann als Zwischenprodukt bei der Synthese des Antiarrhythmikums Dronedaron dienen. In der WO-A-9605190 wird die Synthese von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran aus 2-Hydroxy-5-nitrobenzylbromid in einer Wittig-Reaktion beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher 3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on der Formel (I)
und dessen tautomere Keto-Form 3-(1-Oxopentyl)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on der Formel (II)
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und ihrer tautomeren Keto-Form (II).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist schliesslich die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder ihrer tautomeren Keto-Form (II) als Synthesezwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die Verbindung der Formel (I) und ihre Herstellung.
Diese Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on bei einer Temperatur über 30°C mit Pentansäureanhydrid und einem Pentansäuresalz, gegebenenfalls in Gegenwart von Pentansäure, umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann das erwartete Produkt isoliert. Diese Vorgehensweise stellt eine Verbesserung gegenüber dem Verfahren von J.N. Chatterjea, J. Indian Chem. Soc., Band 33, Nr. 3, 1956, S. 175–182, und J. Indian Chem. Soc., Band 34, Nr. 4, 1957, S. 299–305, dar. Diese Verbesserung des Verfahrens bezieht sich auf das Ansäuern der Reaktionsmischung am Ende der Reaktion, die eine bessere Isolierung des erwarteten Produkts ermöglicht. Eine zweite Verbesserung bezieht sich auf die Verringerung der für die Reaktion benötigten Säureanhydridmenge.
Unter bevorzugten Bedingungen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man so vor, dass man 1 mol 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on mit 1 bis 5 mol Pentansäureanhydrid, 0,1 bis 2 mol eines Pentansäuresalzes und 0 bis 1,5 mol Pentansäure umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann gegebenenfalls das erwartete Produkt isoliert.
Unter anderen bevorzugten Bedingungen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geht man so vor, dass man ein Mol 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on mit zwei Mol Pentansäureanhydrid und einem Mol eines Pentansäuresalzes umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann das erwartete Produkt isoliert.
Bei der Realisierung des erfindungsgemässen Verfahrens kann es sich bei dem Pentansäuresalz um ein Natriumsalz, ein Kaliumsalz oder ein Salz eines tertiären Amins handeln. Dieses Salz kann unmittelbar vor der Verwendung, vorzugsweise in situ, aus Pentansäure und einer Base hergestellt werden. Bei der Base kann es sich um Natriumcarbonat handeln.
Bei der Realisierung des erfindungsgemässen Verfahrens bringt man die erhaltene Reaktionsmischung mit einer Säure in Berührung. Bei dieser Säure handelt es sich vorzugsweise um verdünnte Schwefelsäure, da diese eine bessere Gewinnung des erwarteten Endprodukts erlaubt. Immer noch unter bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des Verfahrens kann man das erhaltene Rohprodukt in einer Säure umkristallisieren. Bei dieser Säure handelt es sich vorteilhafterweise um Essigsäure.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung des Produkts der Formel (I) oder seiner tautomeren Form (II) zur Herstellung von Synthesezwischenprodukten und insbesondere die Herstellung von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran-2-on, das als Zwischenprodukt bei der Synthese des Antiarrhythmikums Dronedaron dienen kann.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
BEISPIEL 1
In einen Dreihalskolben werden

– 478,7 g (2,57 mol) Pentansäureanhydrid
– 131,3 g (1,285 mol) Pentansäure
– 81,6 g (0,771 mol) Natriumcarbonat
– 230 g (1,285 mol) 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on, eingetragen, wonach die Mischung unter Rühren 6 Stunden auf eine Temperatur von 80°C erhitzt wird. Dann wird die Mischung auf 20°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 15 Minuten allmählich mit
– 377,8 g (0,771 mol) auf 20% verdünnte Schwefelsäure versetzt.

Dabei steigt die Temperatur der Mischung auf etwa 40°C an. Dann wird die Suspension auf 20°C abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert und mit 250 ml entionisiertem Wasser und dann mit 250 ml Heptan gewaschen. Nach Trocknung im Ofen unter vermindertem Druck bei 60°C wird ein Rohprodukt mit einer Reinheit von 95% erhalten.
Durch Umkristallisieren in Essigsäure erhält man reines 3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on.
Die Analyse des Produkts liefert die folgenden Ergebnisse:
BEISPIEL 2
In einen Dreihalskolben werden

– 96 g (1,6 mol) 100%ige Essigsäure
– 49 g (0,2 mol) 40%ige Schwefelsäure
– 26,3 g (0,1 mol) 3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on

Claims

3-(1-Hydroxypentyliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on der Formel (I) und dessen tautomere Keto-Form 3-(1-Oxopentyl)-5-nitro-3H-benzofuran-2-on der Formel (II)
Verfahren zur Herstellung der beiden Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on bei einer Temperatur über 30°C mit Pentansäureanhydrid und einem Pentansäuresalz, gegebenenfalls in Gegenwart von Pentansäure, umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann das erwartete Produkt isoliert.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 mol 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on mit 1 bis 5 mol Pentansäureanhydrid, 0,1 bis 2 mol eines Pentansäuresalzes und 0 bis 1,5 mol Pentansäure umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann das erwartete Produkt isoliert.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 mol 5-Nitro-3H-benzofuran-2-on mit 2 mol Pentansäureanhydrid und 1 mol eines Pentansäuresalzes umsetzt, dann die erhaltene Reaktionsmischung ansäuert und dann das erwartete Produkt isoliert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Pentansäuresalz um das Natriumsalz, das Kaliumsalz oder das Salz eines tertiären Amins handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentansäuresalz unmittelbar vor der Verwendung aus Pentansäure und einer Base hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Pentansäuresalz in situ aus Pentansäure und Natriumcarbonat hergestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktionsmischung mit Schwefelsäure ansäuert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erwartete Verbindung (I) oder ihre tautomere Form (II) durch Umkristallisieren in Essigsäure reinigt.
Verwendung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von Synthesezwischenprodukten.
Verwendung der Verbindungen gemäss Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Butyl-5-nitrobenzofuran.