CN1306000A - 3－(1－羟基－亚戊基)－5－硝基－3h－苯并呋喃－2－酮,其制备方法及用途 - Google Patents

3－(1－羟基－亚戊基)－5－硝基－3h－苯并呋喃－2－酮,其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对应于式(Ⅰ)的产物及其酮互变异构体形式(Ⅱ)它是3－(1－羟基－亚戊基)－5－硝基－3H－苯并呋喃－2－酮,对应于式(Ⅰ)的产物及其酮互变异构体形式(Ⅱ)的制备方法及应用,尤其是在生产合成中间体的过程中对应于式(Ⅰ)的产物及其酮互变异构体形式(Ⅱ)的应用。

Description

3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮， 其制备方法及用途
本发明涉及3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮和它的酮互变异构体形式3-(1-氧代戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。
3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮是一种可用作合成中间体的新型化合物。具体地说，它可通过在酸性介质中简单加热的方法经水解、脱羧和环化反应转化为2-丁基-5-硝基苯并呋喃。
2-丁基-5-硝基苯并呋喃可在抗心律不齐药dronedarone的合成中用作中间体。
因此，本发明提供对应于式(Ⅰ)的3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮：
Figure A0110129600041
和它的对应于式(Ⅱ)的酮互变异构体形式3-(1-氧代戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮：
本发明还提供一种制备对应于式(Ⅰ)的化合物及其酮互变异构体形式(Ⅱ)的方法。
  最后，本发明提供对应于式(Ⅰ)的化合物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)作为合成中间体的应用，尤其是在制备有效药物成分方面的应用。
具体地说，本发明提供对应于式(Ⅰ)的化合物及其制备方法。
本制备方法的特征在于在30℃以上的温度且任选存在戊酸的条件下将5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与戊酸酐和戊酸盐反应，然后将得到的化合物酸化并分离出所期望的产物。
  本操作方法是对J.N.Chatterjea在印度化学协会杂志33卷第3期(1956)175-182页和印度化学协会杂志34卷第4期(1957)299-305页中所述方法的改进。
对方法的改进之处涉及反应末尾处要进行反应混合物酸化过程，该过程能够使所期望产物更好地分离。第二个改进之处涉及反应所需的酸酐量减少。
在实施按本发明方法所采用的优选条件下，1摩尔5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与1到5摩尔戊酸酐、0.1到2摩尔戊酸盐和0到1.5摩尔戊酸反应后，将得到的混合物酸化，然后，若需要的话，将所期望的产物分离出来。
在实施按本发明方法所采用的另一优选条件下，1摩尔5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与2摩尔戊酸酐和1摩尔戊酸盐反应后，将得到的混合物酸化，然后分离出所期望的产物。
在按本发明方法的实施过程中，戊酸盐可以是钠盐、钾盐或叔胺盐。此类盐可由戊酸与一种碱即时配制，优选当场制备。
在按本发明方法的实施过程中，将得到的混合物与一种酸接触。此类酸优选为稀硫酸，实际上，它能使所期望的最终产物更好地回收。
在实施按本发明方法所采用的另一优选条件下，得到的粗产物可在一种酸中重结晶。此类酸最好是乙酸。
本发明还提供对应于式(Ⅰ)的化合物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)在生产合成中间体过程中的应用。具体地说，本发明提供可在合成抗心律不齐药dronedarone过程中用作中间体的2-丁基-5-硝基苯并呋喃的生产方法。
以下实施例能更好地了解本发明。
实施例1
将下列化合物加入三颈烧瓶：-478.7g(2.57mol)戊酸酐-131.3g(1.285mol)戊酸-81.6g(0.771mol)碳酸钠-230g(1.285mol)5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮并将混合物搅拌下升到80℃温度6小时时间。
将混合物冷却到20℃，在15分钟时间内逐步加入以下化合物：-377.8g(0.771mol)稀释到20％的硫酸。
将混合物的温度升到约40℃。
然后将悬浮液冷却到20℃，滤出沉淀物，先后用250ml去离子水和250ml庚烷洗涤。
于60℃减压条件下烘箱干燥后，得到纯度为95％的粗产物。
通过在乙酸中重结晶的方法得到纯的3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。
产物的分析如下：
熔点： 164℃(DSC)
元素分析(理论值)： C59.1％(59.3％),H5.0％(4.9％),N5.4％(5.3％)
NMR(H)： 200MHz
溶剂 DMSO
 δ=0.90ppm 三重峰 J=7.1Hz 3H
 δ=1.37ppm 多重峰 2H
 δ=1.60ppm 多重峰 2H
 δ=2.94ppm 三重峰 J=7.9Hz 2H
 δ=7.30ppm 双重峰 JH7-H6=8.9Hz 1H
 δ=8.05ppm 四重峰 JH6-H7=8.9Hz；JH6-H4=2.3Hz 1H
 δ=8.38ppm 双重峰 JH4-H6=2.3Hz 1H
实施例2
将下列化合物加入三颈烧瓶：-96g(1.6mol)100％乙酸-49g(0.2mol)40％硫酸-26.3g(0.1mol)3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮
将混合物搅拌回流8小时以上时间，内温约116℃左右。
逐渐得到一橙色溶液，同时释放出气体。
将溶液冷却至室温，加入50g水，然后在热条件下用140g庚烷萃取溶液两次。
合并的有机相用250ml水处理后，通过加入30％碳酸钾(约20ml)将PH调节到8，然后除去水相。
分离出的有机相通过水共沸蒸馏法进行干燥后，蒸馏出溶剂，得到的油在减压条件下加热，来除去痕量溶剂。
得到室温下结晶的浅黄色油。
所得的2-丁基-5-硝基苯并呋喃的纯度(通过高压液相色谱法测定的相对于参比标样的外标值)大于98％，气相色谱法测定的庚烷残留量小于1.5％。
200MHz(溶剂：DSMO)NMR(H)谱图如下：
 δ=0.90ppm 三重峰 J=7.2Hz  3H
 δ=1.35ppm 多重峰  2H
 δ=1.66ppm 多重峰  2H
 δ=2.80ppm 三重峰 J=7.4Hz  2H
 δ=6.80ppm 单峰  1H
 δ=7.70ppm 双重峰 JH7H6=9Hz；  1H
 δ=8.11ppm 双重峰 JH6H7=9HzJH6H4=2.3Hz  1H
 δ=8.47ppm 双重峰 JH4H6=2.3Hz  1H

Claims (13)

1．一种对应于式(Ⅰ)的产物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)：
2．按权利要求1的对应于式(Ⅰ)的产物，其特征在于它是3-(1-羟基-亚戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。
3．按权利要求1的对应于式(Ⅱ)的产物，其特征在于它是3-(1-氧代戊基)-5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮。
4．一种制备式(Ⅰ)或(Ⅱ)产物的方法，其特征在于在30℃以上的温度且任选存在戊酸的条件下将5-硝基-3H-苯并呋喃-2-酮与戊酸酐和戊酸盐反应，然后将得到的化合物酸化并分离出所期望的产物。
5．按权利要求4的方法，其特征在于将1摩尔5-硝基-苯并呋喃-2-酮与1到5摩尔戊酸酐、0.1到2摩尔戊酸盐和0到1.5摩尔戊酸反应后，将得到的混合物酸化，然后分离出所期望的产物。
6．按权利要求4或5的方法，其特征在于1摩尔5-硝基-苯并呋喃-2-酮与2摩尔戊酸酐和1摩尔戊酸盐反应后，将得到的混合物酸化，然后分离出所期望的产物。
7．按权利要求4-6之一的方法，其特征在于戊酸盐是钠盐、钾盐或叔胺盐。
8．按权利要求4-7之一的方法，其特征在于戊酸盐是由戊酸与一种碱即时配制而成。
9．按权利要求4-8之一的方法，其特征在于戊酸盐是由戊酸与碳酸钠当场配制而成。
10．按权利要求4-9之一的方法，其特征在于反应混合物用硫酸酸化。
11．按权利要求4-10之一的方法，其特征在于通过在乙酸中重结晶的方法将所期望的产物(Ⅰ)或其酮互变异构体形式(Ⅱ)提纯。
12．在生产合成中间体的过程中对应于式(Ⅰ)的产物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)的用途。
13．在生产2-丁基-5-硝基-苯并呋喃-2-酮的过程中对应于式(Ⅰ)的产物或其酮互变异构体形式(Ⅱ)的用途。
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