CN102471302B - 决奈达隆及其盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：在不添加任何催化剂的条件下，将5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(化合物A)与甲磺酰氯反应得到决奈达隆盐酸盐粗品，其经过纯化得到高纯度的纯品。然后所得的决奈达隆盐酸盐可以经碱性溶液处理转化为高纯度的决奈达隆，其也可进一步转化为其药学上可接受的其它盐。在该方法中，化合物A与甲磺酰氯可以顺利进行酰化反应，并且抑制了双甲磺酰副产物的生成。

Description

决奈达隆及其盐的制备方法
技术领域
本发明涉及2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-甲基磺酰胺基-苯并呋喃(决奈达隆)及其盐的新的制备方法，其用于治疗心血管系统的疾病。
背景技术
决奈达隆(SR33589)为苯并呋喃类衍生物，是最新开发的治疗心律失常药物。结构和特征与心血管药胺碘酮类似，该药物不含碘，亲脂性较低。决奈达隆既保持了胺碘酮的疗效，又没有胺碘酮的心外不良反应，因此有希望成为更安全，病人耐受性更好，作为治疗心律失常替代胺碘酮的药物之一。随着社会现代化进程的不断加快，人们承受的社会压力越来越大，我国心血管疾病患者的数量也在不断的增加，心血管疾病被列为十大死亡原因之一。因此开发决奈达隆将会带来较好的经济效益和社会效益。决奈达隆的化学结构如式I所示：
Figure GPA0000149428730000021
如方案1所述，文献US5,223,510A以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过酰化、水解、O-烃化、还原制得了5-氨基-2-丁基3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(文中称为化合物A)，化合物A在三乙胺催化下与甲磺酰氯进行酰化反应，经过柱层析纯化得到了决奈达隆。然后在乙酸乙酯中，与氯化氢-乙醚成盐得到了决奈达隆盐酸盐。
方案1：
在该方法中，化合物A与甲磺酰氯进行酰化反应，易于生成双甲磺酰副产物(文中称为式Ia化合物)，其需要经过柱层析这一复杂的操作来纯化，这对于工业化生产是很不经济的。另外，决奈达隆盐酸盐的制备需要成盐工序，需要使用更多的反应设备，同时降低了整个路线的收率，提高了生产成本。
对于胺的酰化方法研究较多，US5,223,510A中还报道了在三乙胺催化下，5-氨基-2-丁基-苯并呋喃在四氯化碳中与甲磺酰氯反应生成双甲磺酰化物，即化合物II a，而不是得到单甲磺酰化物，即化合物II，化合物II a经过脱酰可以重新转化为化合物II，但增加脱酰工序，同样对提高生产成本，亦不利于工业化生产。如方案2所示：
方案2：
Figure GPA0000149428730000041
文献WO03／048144A2报道了2-丁基-5-苯并呋喃胺在不同催化剂下化合物IIa与化合物II的比例，得出5＜Pka＜10之间制备化合物II的方法。
随后US2005049302公开了由5-氨基-2-丁基-苯并呋喃制备化合物II，而不得到化合物IIa的方法。该发明以化合物II在四氯化锡条件下与化合物III反应合成决奈达隆(见方案3)，该方法收率低，且仍然经过柱层析纯化等复杂的操作步骤，不利于工业化生产。
方案3：
Figure GPA0000149428730000042
因此，研究操作简单，收率高，成本低，适于工业化生产的决奈达隆及其盐的合成方法，无疑是十分有意义的。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种步骤少，收率高，操作简单，适合决奈达隆及其盐的工业化生产的新的合成方法。
本发明一方面涉及一种决奈达隆盐酸盐的制备方法，该方法包括5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(化合物A)与甲磺酰氯反应直接合成决奈达隆盐酸盐的步骤，所述反应不加入催化剂；优选该反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中进行；优选得到决奈达隆盐酸盐粗品后还包括进一步精制得到其纯品的步骤。
本发明另一方面涉及决奈达隆及其盐的新的制备方法，所述的盐不是盐酸盐。该方法包括：首先5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(化合物A)与甲磺酰氯反应合成决奈达隆盐酸盐，然后经过碱性溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。路线见方案4：
方案4：
Figure GPA0000149428730000051
更具体的说，制备决奈达隆及其盐的方法包括以下步骤：
a)5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(化合物A)与甲磺酰氯进行酰化反应合成决奈达隆盐酸盐粗品，该反应不加入任何催化剂；优选该反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中进行。
b)所述决奈达隆盐酸盐粗品经过精制或碱性溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或转化为药学上可接受的其他盐。
本发明人在酰化反应的研究中意外发现，在不需添加任何催化剂的条件下，化合物A与甲磺酰氯可以顺利进行酰化反应，而且大大抑制了双甲磺酰副产物(化合物Ia)的生成，可以直接得到高纯度的决奈达隆盐酸盐，从而得到了制备决奈达隆及其盐的新的合成方法。
本发明人发现在腈、酮、卤代烃、醚或芳香烃类的溶剂或由其两种或更多种上述溶剂组成的混合溶剂中，在不需添加催化剂的条件下，化合物A与甲磺酰氯均可以顺利进行酰化反应，且不需经过柱层析这一繁琐的纯化步骤以及成盐工序，直接制得高纯度的决奈达隆盐酸盐，或根据需要决将奈达隆盐酸盐转化为药学上可以接受的其他盐。
本发明所提及的催化剂是指对5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与甲磺酰氯反应有催化作用的催化剂，例如酸吸附剂，包括有机碱如烷基胺，如三乙胺，二丙胺等；无机碱如碱金属及其碱土金属盐，如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钡等。
本发明所采用的腈类溶剂选自C2～C6的脂肪腈，如乙腈、丙腈、丁腈等，优选为乙腈。
在0～10倍，优选1～8倍，更优选3～6倍量乙腈中，本发明的5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与1～5当量，优选1.1～3当量，更优选1.2～2.5当量的甲磺酰氯在室温至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于-30～50℃，优选-20～35℃，更优选为-15～25℃析晶，得到决奈达隆盐酸盐粗品，然后经过精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的酮类溶剂选自C3～C6的脂肪酮，优选为丙酮。
在0～15倍，优选4～10倍，更优选5～8倍量丙酮中，本发明的5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与1～5当量，优选1.5～3.5当量，更优选2～2.5当量的甲磺酰氯在室温至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于-30～55℃，优选-15～40℃，更优选在-10～25℃析晶，得到决奈达隆盐酸盐粗品，然后经过精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的卤代烃类溶剂选自C1～C6的脂肪卤代烃，常用的为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，优选为二氯甲烷。
在0～30倍，优选10～25倍，更优选15～20倍量二氯甲烷中，5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与1～15当量，优选5～10当量，更优选6～9当量的甲磺酰氯在室温至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，用碱性试剂进行处理得到决奈达隆，所述碱性试剂例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，优选为碳酸氢钠。所得决奈达隆在丙酮中用盐酸成盐、析晶得到决奈达隆盐酸盐粗品，然后经过精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的醚类溶剂中，直链醚选自C1～C6的脂肪醚，优选为乙二醇二甲醚；环醚选自C2～C4的脂肪环醚，优选为四氢呋喃。
在0～15倍，优选3～12倍，更优选5～10倍量四氢呋喃中，本发明的5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与1～8当量，优选1.5～5当量，更优选2～3当量的甲磺酰氯在室温至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于-25～50℃，优选-15～40℃，更优选在-10～35℃析晶，得到决奈达隆盐酸盐粗品。然后经过精制或碱水溶液的处理制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明所采用的芳香烃类溶剂选自本领域常用的取代的或未取代的C6～C10的芳烃，如甲苯、乙苯、异丙苯，优选为甲苯。
本发明所选的混合溶剂为腈、酮、卤代烃、醚或芳香烃类溶剂中同类或不同类溶剂的两种或更多种溶剂的混合溶剂，优选为丙酮-乙腈混合溶剂。
本发明丙酮／乙腈的比例为0～5：1，优选0.2～3：1，更优选0.5～1：1的混合溶剂中，5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与1～5当量，优选1.5～4当量，更优选2～3当量的甲磺酰氯在室温至回流温度，优选回流温度下反应。反应完毕，于-40～50℃，优选-15～40℃，更优选在-10～35℃析晶，得到决奈达隆盐酸盐粗品。然后经过精制或碱水溶液的处理可以制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或根据需要转化为药学上可接受的其他盐。
本发明的决奈达隆盐酸盐的精制采用的溶剂为丙酮-水，优选为30～5：1(V／V)。
在将所述决奈达隆盐酸盐经过精制或碱性溶液的处理制备决奈达隆或其盐酸盐纯品，或转化为药学上可接受的其他盐中，所选用的碱性溶液中的碱为无机碱，如氢氧化钠、碳酸钠以及碳酸氢钠，优选为碳酸氢钠。
总之，本发明在如乙腈的腈类溶剂，如丙酮的酮类溶剂，如二氯甲烷的卤代烃的单一溶剂或混合溶剂中，在不需添加任何催化剂的条件下，化合物A与甲磺酰氯进行酰化反应，不需经过柱层析及其成盐等复杂操作下，经过精制或碱性溶液的处理可以制备高纯度的决奈达隆或其盐酸盐，或转化为药学上可接受的其他盐。
本发明方法具有步骤少，收率高，操作简单，成本低，适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
除非有相反陈述，在这些实施例中，所使用的英文缩写具有下述含义：
HPLC：高压液相色谱
1H-NMR：氢核磁共振光谱
MS：质谱
本发明起始原料化合物A的合成
5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃(化合物A)的合成参照文献US5,223,510A所述的方法制备。
实施例1
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在5L反应瓶中，加入480g(1mol)化合物A，1.7L乙腈，加热回流，滴加100mL(1.29mol)甲磺酰氯／800mL乙腈溶液，约25～30分钟滴毕，回流8小时，自然降温，次日析出固体，过滤得到530g决奈达隆盐酸盐粗品。收率89.2％，HPLC纯度为99.5％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
在5L反应瓶中，加入530g决奈达隆盐酸盐粗品，3.0L丙酮和100mL水，加热回流溶解，机械搅拌，水浴降温析晶，约30分钟，析出固体，过滤，丙酮洗涤，干燥得到440g标题产物，收率83％，熔点141.5～143℃，HPLC纯度为99.8％，MS：[M+H]+m／e557.50。
Figure GPA0000149428730000091
表1.决奈达隆盐酸盐的氢核磁共振光谱数据及归属
Figure GPA0000149428730000092
实施例2
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施1中步骤1)，反应温度为55～60℃，反应15小时，收率85.3％，HPLC纯度为99.0％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率81％，熔点141～143℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例3
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施1中步骤1)，反应温度为40～45℃，反应41小时，收率82.1％，HPLC纯度为98.3％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率80％，熔点141～143℃，HPLC纯度为99.1％。
实施例4
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在5L反应瓶中，加入530g(1.1mol)化合物A和3L丙酮，回流滴加200mL(2.58mol)甲磺酰氯／1L丙酮溶液，20分钟滴毕，回流6小时，搅拌过夜，析出自色固体。干燥得到473g决奈达隆盐酸盐粗品，收率72％。HPLC纯度为99.3％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
在5L反应瓶中，加入470g决奈达隆盐酸盐粗品，1550mL丙酮和310mL水，加热回流溶解，机械搅拌，冰水浴析晶约1.5小时，析出固体，过滤，丙酮洗涤，干燥得到标题产物399.5g，收率84％，熔点141.5～143.5℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例5
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施例4中步骤1)，反应温度为40～45℃，反应48小时，收率69％，HPLC纯度为98.8％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率83％，熔点141～143℃，HPLC纯度为99.0％。
实施例6
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
将2.4g(5mmol)化合物A加入至30mL二氯甲烷中，加热回流，滴加3mL(38.8mmol)甲磺酰氯／10mL二氯甲烷溶液，20分钟滴毕，回流26小时，检测纯度95％。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，干燥，过滤，减压至干，加入6mL丙酮，1mL盐酸搅拌析晶，过滤，干燥得到2.1g决奈达隆盐酸盐粗品，收率70.8％，HPLC纯度为99％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率81％，熔点141.5～143.5℃，HPLC纯度为99.5％。
实施例7
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在500mL反应瓶中，加入53g(0.11mol)化合物A和350mL四氢呋喃，回流滴加20mL(0.26mol)甲磺酰氯／40mL四氢呋喃溶液，20分钟滴毕，回流9小时，搅拌过夜，析出自色固体。干燥得到56.4g决奈达隆盐酸盐粗品，收率86％，HPLC纯度为98.8％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
在500mL反应瓶中，加入55g决奈达隆盐酸盐粗品，225mL丙酮和22.5mL水，加热回流溶解，机械搅拌，冰水浴析晶约1小时，析出固体，过滤，丙酮洗涤，干燥得到45.1g标题产物，收率82％，熔点141.5～143.5℃，HPLC纯度为99.1％。
实施例8
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在5L反应瓶中，加入64g(0.13mol)化合物A，1L丙酮和1L乙腈，加热回流，滴加26mL(0.34mol)甲磺酰氯／104mL乙腈溶液，约25～30分钟滴毕，回流16小时，自然降温，次日析出固体，过滤得到68g决奈达隆盐酸盐粗品。收率88.3％，HPLC纯度为99.1％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率82.5％，熔点141.5～143℃，HPLC纯度为99.4％。
实施例9
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
方法同实施7中步骤1)，反应温度为40～45℃，反应36小时收率86.1％，HPLC纯度为98.8％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施1中步骤2)，收率82.5％，熔点141.5～143℃，HPLC纯度为99.2％。
实施例10
步骤1)决奈达隆的制备
将实施例1中所得的5.93g(0.01mol)决奈达隆盐酸盐溶于40mL二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，分出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液10mL×2洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得到5.61g油状物。
步骤2)、决奈达隆硫酸盐的制备
将步骤1)所得油状物加入12mL丙酮中溶解，加入2mL水，于10～15℃缓慢滴加1.1mL浓硫酸的3mL丙酮溶液，约20分钟滴毕，升至52℃搅拌1小时，冰水浴下搅拌析晶3.5小时，过滤，于50℃真空干燥得到5.5g产物，收率84％(以决奈达隆盐酸盐计)。HPLC纯度为99.85％。
实施例11
步骤1)、决奈达隆的制备
方法同实施10中步骤1)。
步骤2)、决奈达隆甲磺酸盐的制备
方法同实施例中步骤2)，不同之处在于使用1.5g甲磺酸(99％)，收率76％，HPLC纯度为99.83％。
实施例12
步骤1)决奈达隆盐酸盐粗品的制备
在100mL反应瓶中，加入15g(0.03mol)化合物A，15mL(0.19mol)甲磺酰氯，升温至80℃，保温反应5.5小时，减压蒸除未反应的甲磺酰氯，加入乙腈100mL溶解，自然降温，次日析出固体，过滤得到13.5g决奈达隆盐酸盐粗品。收率72.5％，HPLC纯度为97.5％。
步骤2)决奈达隆盐酸盐的制备
方法同实施例1中步骤2)，收率78.5％，熔点140.5～142.5℃，HPLC纯度为98.9％。

Claims (14)

1.一种制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与甲磺酰氯反应得到决奈达隆盐酸盐，所述反应不加入催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)苯并呋喃与甲磺酰氯的反应在一种溶剂或多种溶剂的混合溶剂中进行，所述的溶剂选自腈、酮、卤代烃或醚类溶剂，其中所述的腈类溶剂选自C2～C6的脂肪腈；所述的酮类溶剂选自C3～C6的脂肪酮；所述的卤代烃溶剂选自C1～C6的脂肪卤代烃；所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述的混合溶剂由腈、酮、卤代烃或醚中同类或不同类溶剂的两种或更多种溶剂组成。
4.根据权利要求2或3所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述的腈类溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2或3所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述的酮类溶剂为丙酮。
6.根据权利要求2或3所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，该方法进一步包括将所述决奈达隆盐酸盐精制的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，决奈达隆盐酸盐的精制采用的溶剂为丙酮-水。
9.根据要求8所述的制备决奈达隆盐酸盐的方法，其特征在于，所述丙酮-水的体积比为30:1～5:1。
10.一种制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于，包括权利要求1-9任意一项所述的制备决奈达隆盐酸盐的步骤。
11.根据权利要求10所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于还包括将决奈达隆盐酸盐经碱性溶液的处理制备决奈达隆或进一步转化为药学上可接受的其它盐的步骤。
12.根据权利要求11所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于，所述碱性溶液中的碱为无机碱。
13.根据权利要求12所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
14.根据权利要求13所述的制备决奈达隆及其盐的方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸氢钠。
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