ES2238408T3 - 3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3h-benzofuran-2-ona, procedimiento para su preparacion y uso de la misma. - Google Patents
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3h-benzofuran-2-ona, procedimiento para su preparacion y uso de la misma.Info
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Abstract
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2- ona, correspondiente a la fórmula (I), y 3-(1-oxopentil)- 5-nitro-3H-benzofuran-2-ona, su forma tautómera cetónica, correspondiente a la fórmula (II)
Description
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona,
procedimiento para su preparación y uso de la misma.
La presente invención se refiere a
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
y su forma tautómera cetónica
3-(1-oxo-pentil)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona.
La
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
es un compuesto nuevo que se puede emplear como un compuesto
intermedio de síntesis. En particular, se puede convertir a
2-butil-5-nitrobenzofurano
por hidrólisis, descarboxilación y ciclación , mediante simple
calentamiento en un medio ácido. El
2-butil-5-nitrobenzofurano
puede actuar como un compuesto intermedio en la síntesis de un
agente antiarrítmico, dronedarona. La
WO-A-9 605 190 describe la síntesis
de
2-butil-5-nitrobenzofurano
a partir de bromuro de
2-hidroxi-5-nitrobencilo
en una reacción de tipo Witting.
La presente invención proporciona, por tanto,
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
correspondiente a la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y su forma tautómera cetónica
3-(1-oxo-pentil)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
correspondiente a la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también un
procedimiento para la preparación del compuesto correspondiente a la
fórmula (I) y su forma tautómera cetónica (II).
Por último, la presente invención proporciona el
uso del compuesto correspondiente a la fórmula (I) o su forma
tautómera cetónica (II) como un compuesto intermedio de síntesis, en
particular para la preparación de principios farmacéuticos activos.
En particular, la presente invención proporciona el compuesto
correspondiente a la fórmula (I) y la preparación del mismo.
Esta preparación se caracteriza porque se hace
reaccionar
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona,
a una temperatura por encima de 30ºC, con anhídrido pentanoico y una
sal de ácido pentanoico, opcionalmente en presencia de ácido
pentanoico, tras lo cual al mezcla de reacción resultante se
acidifica y luego se aísla el producto deseado. Este método de
operación constituye una mejora respecto al procedimiento descrito
por J.N. Chatterjea, J. Indian Chem. Soc. Vol. 33 no. 3, 1956, p.
175-182 y J. Indian Chem. Soc. Vol. 34, no. 4, 1957,
p. 299-305. Esta mejora del procedimiento se refiere
a la acidificación de la mezcla de reacción al término de la
reacción, lo cual permite un mejor aislamiento del producto deseado.
Una segunda mejora se refiere a la reducción de la cantidad de
anhídrido de ácido requerido para la reacción.
Bajo las condiciones preferenciales para llevar
al cabo el procedimiento según la invención, se hace reaccionar 1
mol de
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
con 1 a 5 moles de anhídrido pentanoico, 0,1 a 2 moles de una sal de
ácido pentanoico y 0 a 1,5 moles de ácido pentanoico, tras lo cual
la mezcla de reacción resultante se acidifica y luego se aísla el
producto esperado, si así se desea.
\newpage
Bajo otras condiciones preferenciales para llevar
a cabo el procedimiento según la invención, se hace reaccionar 1 mol
de
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
con 2 moles de anhídrido pentanoico y 1 mol de una sal de ácido
pentanoico, tras lo cual la mezcla de reacción resultante se
acidifica y luego se aísla el producto deseado.
En la puesta en práctica del procedimiento según
la invención, la sal de ácido pentanoico puede ser una sal de sodio,
potasio o de una amina terciaria. Esta sal se puede preparar de
forma extemporánea, preferentemente in situ, a partir de
ácido pentanoico y una base. La base puede ser carbonato sódico.
En la puesta en práctica del procedimiento según
la invención, la mezcla de reacción resultante se pone en contacto
con un ácido. Este ácido será preferentemente ácido sulfúrico
diluido; en realidad, esto permite una mejor recuperación del
producto final esperado. Además, y bajo condiciones preferenciales
para llevar a cabo el procedimiento, el producto en bruto obtenido
puede ser recristalizado en un ácido. Este ácido será
convenientemente ácido acético.
La presente invención proporciona también el uso
del producto correspondiente a la fórmula (I) o su forma tautómera
(II) para la producción de compuestos intermedios de síntesis. En
particular, proporciona la producción de
2-butil-5-nitro-benzofuran-2-ona
que puede actuar como un compuesto intermedio en la síntesis de un
agente antiarrítmico, dronedarona.
Los siguientes ejemplos permitirán comprender
mejor la invención.
En un matraz de tres cuellos se introduce lo
siguiente:
- 478,7 g (2,57 moles) de anhídrido
pentanoico
- 131,3 g (1,285 moles) de ácido
pentanoico
- 81,6 g (0,771 moles) de carbonato
sódico
- 330 g (1,285 moles) de
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
y la mezcla se lleva a una
temperatura de 80ºC durante un período de 6 horas, con
agitación.
La mezcla se enfría a 20ºC y se añade lo
siguiente de forma gradual en el plazo de 15 minutos:
- 377,8 g (0,771 moles) de ácido sulfúrico
diluido al 20%.
La temperatura de la mezcla sube a 40ºC
aproximadamente. La suspensión se enfría entonces a 20ºC y se
filtra el precipitado. Este se lava con 250 ml de agua desionizada y
luego con 250 ml de heptano. Después de secar en el horno bajo
presión reducida a 60ºC, se obtiene un producto en bruto con una
pureza del 95%. Por recristalización en ácido acético se obtiene
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
pura.
El análisis del producto es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres cuellos se introduce lo
siguiente:
- 96 g (1,6 moles) de ácido acético al
100%
- 49 g (0,2 moles) de ácido sulfúrico al
40%
- 26,3 g (0,1 moles) de
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona.
La mezcla se lleva a reflujo, con agitación,
durante un período de 8 horas, estando la temperatura interna
próxima a 116ºC. Se obtiene gradualmente una solución de color
naranja con liberación de gas. La solución se enfría a temperatura
ambiente y se añaden 50 g de agua, tras lo cual la solución se
extrae dos veces en caliente con 140 g de heptano. Las fases
orgánicas combinadas se tratan con 250 g de agua y el pH se ajusta a
8 por adición de solución de potasa al 30% (alrededor de 20 ml)
tras lo cual se retira la fase acuosa. La fase orgánica separada se
seca entonces por destilación azeotrópica de agua, tras lo cual el
disolvente se separa por destilación y el aceite resultante se
calienta bajo presión reducida con el fin de separar las trazas de
disolvente. Se obtiene así un aceite ligeramente amarillo que
cristaliza a temperatura ambiente.
El
2-butil-5-nitrobenzofurano
obtenido tiene un pureza (cromatografía líquida de alta resolución
mediante normalización externa con respecto al estándar de
referencia) mayor del 98% y una cantidad residual de heptano, por
cromatografía en fase vapor, menor de 1,5%.
El espectro NMR (H) 200 MHz (disolvente: DMSO) es
como sigue:
Claims (11)
1.
3-(1-hidroxi-pentiliden)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona,
correspondiente a la fórmula (I), y
3-(1-oxopentil)-5-nitro-3H-benzofuran-2-ona,
su forma tautómera cetónica, correspondiente a la fórmula (II)
2. Procedimiento para la preparación de los dos
compuestos de la reivindicación 1, caracterizado porque se
hace reaccionar
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona,
a una temperatura por encima de 30ºC, con anhídrido pentanoico y
una sal de ácido pentanoico, opcionalmente en presencia de ácido
pentanoico, tras lo cual la mezcla de reacción resultante se
acidifica y luego se aísla el producto esperado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se hace reaccionar 1 mol de
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
con 1 a 5 moles de anhídrido pentanoico, 0,1 a 2 moles de una sal de
ácido pentanoico y 0 a 1,5 moles de ácido pentanoico, tras lo cual
la mezcla de reacción resultante se acidifica y luego se aísla el
producto esperado.
4. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3,
caracterizado porque se hace reaccionar 1 mol de
5-nitro-3H-benzofuran-2-ona
con 2 moles de anhídrido pentanoico y 1 mol de una sal de ácido
pentanoico, tras lo cual la mezcla de reacción resultante se
acidifica y luego se aísla el producto esperado.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la sal de ácido
pentanoico es la sal de sodio, potasio o una sal de una amina
terciaria.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la sal de ácido
pentanoico se produce de forma extemporánea a partir de ácido
pentanoico y una base.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque la sal de ácido
pentanoico se produce in situ a partir de ácido pentanoico y
carbonato sódico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque la mezcla de
reacción se acidifica con ácido sulfúrico.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque el compuesto
esperado (I) o su forma tautómera (II) se purifica por
recristalización en ácido acético.
10. Uso de los compuestos según la
reivindicación 1 en la producción de compuestos intermedios de
síntesis.
11. Uso de los compuestos según la
reivindicación 1 en la producción de
2-butil-5-nitrobenzofurano.
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