TW564246B - 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3H-benzofuran-2-one, a process for the preparation thereof and the use thereof - Google Patents

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Description

564246 五、發明說明（1) 本發明係有關3-(1-羥基-亞戊基）-5 -硝基-3H-苯并呋喃 -2-酮和其酮基異構體形式3-(1-酮基-戊基）-5 -硝基-3H -苯并呋喃_ 2 -酮。 3-（1-經基-亞戊基）_5_硝'基- 3H-苯并咬喃-2_ _為一個 可做為合成中間體之新化合物。特別的是，其可能藉由水 解，去羰基化及環化，與藉由在一酸性媒介中簡單加熱， 轉變成2 - 丁基-5 -硝基苯并咬喃。 2 -丁基-5 -硝基苯并呋喃在合成一抗心律不整防治劑-佐 内達隆（dronedarone)時可做為一中間體。 故本發明提供3-(1-羥基-亞戊基）-5 -硝基_3H-苯并呋喃 -2-酮對應於分子式（I)
OH
I π Κ, /0一ch2 — ch2—ch2—ch3 2 人。（'） 和其酮基異構體形式，3-(1-嗣基-戊基）-5 -破基-3H-苯并 咬喃-2 -酮對應於分子式（I I) 〇 o2n C1~'CH2一ch2一ch2—ch3 (II) 本發明亦提供一個用來製備化合物對應於分子式（I )及
90100495.ptd 第5頁 564246 五、發明說明（2) 其酮基異構體形式（I I )之製法。 最後’本發明提供將對應於分子式（1)之化合物或其酮 基異構體形式（I I)做為一合成中間體之用途，特別是可用 於製備活性藥學的原理。 特別的是’本發明提供對應於分子式（丨）之化合物及其 之製備方法。 此製備方法之特徵在5—硝基—3H-苯并呋喃—2—酮於溫度 在30 °C 以上’與戊酸酐及戊酸之鹽類反應，戊酸可選擇 性地存在’接著所產生的反應混合物被酸化，而分離出預 期之產物。 此操作方法係依J· N. Chatter jea，J. Indian Chem.
Soc. Vol· 33 no· 3， 1956， ρ· 175-182 與J· Indian Chem· Soc. V〇l· 34， ηο·4， 1 95 7， p. 2 9 9-30 5 中之製法 改進。 此l法之改進與在反應終點酸化反應混合物有關，其更 易分離出預期的產物。第二次改進係關於減少還原反應所 需之酸酐含量。 依據本發明於完成此製法之較佳情況下，1莫耳的5-硝 基-3H-苯并呋喃-2-酮與1至5莫耳的戊酸酐、〇· 1至2莫耳 之戊酸鹽類，及0至1. 5莫耳的戊酸反應，之後酸化所生成 之反應混合物，接著可適需要分離出預期之產物。 依據本發明於完成此製法之另一較佳情況下，1莫耳的 5-硝基-3H-苯并呋喃-2 -酮與2莫耳的戊酸酐及1莫耳的戊 酸鹽類反應，之後所生成之反應混合物進行酸化，而分離
90100495.ptd 第6頁 564246 五、發明說明（3) 物。 明於施行此製法日士 、 類。這些鹽類可^，戊酸之鹽類可為鈉，鉀或 由戊酸與鹼製備臨時準備，以當場準備為較 明於施行此^法^此鹼可為碳酸鈉。 。此酸以稀硫萨^所生成的反應混合物被帶 之回收率。义為較佳；而且最後預期之產物 佳情況下完成此繫 以醋酸較有利。 經由酸中再結晶獲得粗 提供對應於分子—r τ、 生產合成中間體^用、^產物或其異構體形式 基-5-琐基」更特別的是，切 不整防治劑〜佐内達隆：：製造’其可做為 違隆時之中間體。 的貫施例可對本發明有更佳的理解。 出預期之產 依據本發 三級胺之鹽 佳，此鹽類 依據本發 入與酸接觸 可獲得最佳 持續在較 產物。此酸 本發明也 (I I)之做為 亦提供2 - 丁 合成抗心律 透過以下 實施仞[j 一 ^下，化合物置於一個三頸瓶中： 一 2 ·7克（2.57莫耳）的戊酸酐 _ · 3克（1· 285莫耳）的戊酸 =9 η6克（〇·771莫耳）的碳酸鈉 、克（1 · 285莫耳）的5-硝基一3Η〜笈萁口土 土 而混合物在谱姐一 并夫°南〜2 -酉同 仕攪拌下提咼溫度至8〇c持蜻 混合物Α細石on w 行、月6小時期間。 η 奶〜部至2〇 C ，並將以下的化合物力〗^ / 緩加入： 物在1 5分鐘内 377·8克（0.771莫耳）稀釋至20%之硫酸 90100495.ptd 第7頁 564246 五、發明說明（4) 混合物之溫度提高至大約4 0 °C 。 懸浮物接著冷卻至2 0 °C而後過濾沉澱物。沉澱物以2 5 0 毫升的去離子水清洗，然後再以2 5 0毫升的庚烧清洗。 於減低壓力及6 (TC 下，以烘箱乾燥後，可獲得一個純 度為95%的粗產物。 純的3-(1-羥基-亞戊基）-5 -硝基-3H-苯并呋喃-2 -酮可 藉由於醋酸中再結晶來獲得。 產物之分析如下： 熔點： 164 °C(DSC) 元素分析（理論值）： 碳59. 1%((59· 3%)，氫5· 0% (4. 9%) ，氮 5. 4% (5. 3%) 氮核磁共振. 200 MHz 溶劑： 二甲亞砜
δ = 0. 9 0 ppm 三重峰 J = 7· 1 Hz 3H δ =1. 3 7 ppm 多重峰 2H 5=1.60 ppm 多重峰 2H 5=2.94 ppm 三重峰 J = 7· 9 Hz 2H δ =1. 30 ppm 雙重峰 Jh7-h6 - 8 · 9 Hz 1H (5=8. 05 ppm 四重峰 ^Η6-Η7 " 8 · 9 Hz； JH6-H4 =2. 3 Hz 1H (5=8.38 ppm 雙重峰 Jh4-h6 = 2· 3 Hz 1H 實施例2 以下的化合物置於一個三頸瓶中：
\\312\2d-code\90-03\90100495.ptd 第8頁 564246 五、發明說明（5) - 9 6克（1 · 6莫耳）1 〇 0 %的醋酸 _ 49克（〇· 2莫耳）40%的硫酸 - 26. 3克（0. 1莫耳）的3-(1-羥基-亞戊基）-5_硝基-3H-苯 弁咬喃-2 - S同。 混合物在八小時期間於攪拌下迴流，其内部溫度大約為 11 6 〇C。 藉由氣體的釋放可逐漸地獲得一橘色溶液。 此溶液冷卻至室溫，再加入5 〇克的水，然後於熱狀態下 以1 4 0克庚烷萃取溶液兩次。 此結合之有機層以2 50克的水來處理，再經由加入一30% 的鉀鹼溶液（約2 0毫升）將P Η值調整至8 ’之後流掉水層。 所分離之有機層接著透過與水共沸蒸餾來乾燥’然後藉 蒸餾去除溶劑，而於減低壓力下加熱所產生的油是為了去 除微量溶劑。 在室溫結晶的一淡黃色的油因而獲得。 2 - 丁基-5 -硝基苯并呋喃可得到一純度大於9 8 % (高壓液 相層析儀經由外標準法依照一參考標準品而獲得）及藉氣 相層析儀而獲得之一庚烷之殘留量少於1 · 5 %。 以下為2 0 0 MHz的氫核磁共振光譜（溶劑:二曱亞砜）：
δ = 0· 90 ppm _ 一 重 峰 J= 7.2 Hz 3H δ = 1· 35 ppm 多 重 峰 2H δ = 1. 66 ppm 多 重 峰 2H δ = 2. 80 ppm 一一 重 峰 J= 7.4 Hz 卜2H δ = 6· 80 ppm 單 峰 1H
\\312\2d-code\90-03\90100495.ptd 第9頁 564246 五、發明說明（6)
δ = 7.70 ppm 雙重峰 Jh7H6 ~ 9 HZ 1H δ = 8.11 ppm 二雙重峰 )Η6Η7= 9 HZ，JH6H4 =2· 3 Hz 1H δ = 8. 47 ppm 雙重峰 Jh4H6 ~ 2.3 Hz 1H
\\312\2d-code\90-03\90100495.ptd 第10頁 564246 圖式簡單說明 90100495.ptd 第11頁

Claims (1)

  1. 564246 六、申請專利範
    92. Β. 2 9 _替换本 物 1. 一種對應於分子式（I)或其酮基異構體形式（丨丨）之產 o2n •ch2 〜〇η2—ch2 -CHa Ο) 〇2Ν\^γ_η/入。 :一CH2 〜ch2—ch2 — ch3 5 ·如 - 3H-苯 類反應 申請專利範圍第1項之對應於分子式（I)之產物，係3-(1—羥基-亞戊基）-5 -硝基— 3H-苯并咬。南—2 - 申請專利範圍第1項之對應於分子式（丨丨）之產物， 其係3-(1-酮基-戊基）-5 -硝基-3H-苯并呋喃-2- 種用來製備對應於分子式（I )或（Π )之產物之製 特徵為1莫耳的5_硝基-3H-苯并呋喃酮於溫<度在 上’與1至5莫耳的戊酸酐及〇· 1至2莫耳之戊酸的鹽 可選擇性地存在〇至1 · 5莫耳的戊酸，接著酸化所 反應混合物以及分離出預期產物。 申清專利範圍第4項之製法，其中，1莫耳的5 -硝基 并"夫$-2-酮與2莫耳的戊酸酐及1莫耳之戊酸的鹽 ’接著酸化產生之反應混合物而分離出預期的產 其 I C : \總檔\90\90]00495\90100495(替換)-1 第12頁 564246 _案號9Q100495_年月日_fJL_ 六、申請專利範圍 物。 6. 如申請專利範圍第4項之製法，其中，戊酸的鹽類為 納鹽，斜鹽或是三級胺鹽。 7. 如申請專利範圍第4項之製法，其中，戊酸的鹽類可 經由戊酸與驗臨時製造而來。 8. 如申請專利範圍第4項之製法，其中，戊酸的鹽類可 經由戊酸與碳酸鈉當場製造而來。 9. 如申請專利範圍第4項之製法，其中，反應混合物可 藉硫酸來酸化。 10. 如申請專利範圍第4項之製法，其中，預期產物（I) 或其異構體形式（11)可經由在醋酸中再結晶來純化。 11. 如申請專利範圍第1項之對應於分子式（I)或其異構 體形式（I I)之產物，其係用來製造合成之中間體。 1 2.如申請專利範圍第1項之對應於分子式（I)或其異構 體形式（I I)之產物，其係用來製造2 - 丁基-5 -硝基-苯并呋 喃- 2 - i同。
    C: \總檔\90\90100495\90100495(替換)-1 .ptc 第13頁
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