DE1468261A1 - Alpha-[Indenyl-(3)]-niedrigalkansaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Alpha-[Indenyl-(3)]-niedrigalkansaeuren und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF
8 München 27, Pienzenauerstraße 28
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
11. Juli 1968
8763 / M 57 035
P 14 68 261. 2 Neue Beschreibung
MERCK ft COY, INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A,
a-^ndenyl-(3X^-niedrigalkansäuren und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind a-/lndenyl-(3ji7-niedrigalkansäuren der allgemeinen Formel
-CH-COOH
-R2
in welcher bedeuten:
Rj gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl,
Rg Wasserstoff oder Alkyl» R, Wasserstoff oder niedriges Alkyl und
R^ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Himethylaraino oder Alkoxy,
und ihre Salze, Aeide und niedrigen Allylester sowie BAD ORIQtNAL
IQtIYi/111* i^
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man in an sich bekannter Welse
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH-COOH -Ro
in weloher R2, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder einen Alkylester davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem
inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Salz ansäuert, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CH-COOH
in weloher Rg, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen
haben, oder einen Alkyleater davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(R1-CH-P(C6H5J3
805811/1 TGi
In der R1 die oben angegebene Bedeutung hat« umsetzt« In der
erhaltenen Säure eine etwa vorhandene 5-Alkoxygruppe gegebenenfalls In eine 5-Hydroxygruppe Überführt und/oder gegebenenfalls
die erhaltene freie Säure in ein anderes Salz, ein Amid oder einen niedrigen Alkylester Überführt.
Die erfindun& getsässen Verbindungen sind zur Behandlung von
Entzündungen wertvoll.
Genaäss einem gesonderten und bestimmten Aspekt betrifft
die vorliegende Erfindung auch die Herstellung einer bevorzugten neuen Klasse von Verbindungen« die Insbesondere
als antlinflammatorische Mittel wertvoll sind und der Formel entsprechen.
in der R1 einen Aryl- oder Heteroarylrest mit zumindest einem
funktioneilen Substituenter*., R2 ein Halogene torn oder einen
Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Alkylthio- oder Arylthiorest, R-, ein
809811/1166
Wasserstoff- oder Fluoratom oder einen niedrigen Alkyl=»
Halogen-niedrig-aikyl-, Amino«=, Acylamino-, Dialkylamir.o-,
N-Morpholino-, Alkenyl-, Arallcylthio-, Hydroxy- oder All,:=.
oxyrest oder zusammen mit R8, einen Methylenrest, R1- eir.
Wasserstoff atom oder susansnen mit IU einen Methylenrest.,
R2J. ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-,
Amino-, Acylamino-, Alkylaraino-, Dialkylamino-,· Dialkylaminoalkyl-,
Sulfamyl-, Alkylthio-, Mercapto-, Alkylsul-cnyl-,'
Arylsulfonyl-, Cyano-, Carboxyl-, Carbalkoxy-, C&rbamiao=,
Aryl-, Halogenalkyi-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Alkenyl-, '
Aryloxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest, Rß und 1;...-Viasserstoff
atome oder irgendeine der Gruppsn der DsfiKi~.iu:i
von Rj^ und M einen Hydroxy-, niedrigen Alkoxy-, substiiu=
ierten niedrigen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Di.£lkyl^..::'.no=·,
N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyaikylamino-,^!-
alkylaminoalkylamino-oder Amino&lkylaminorest oder die Griippe
OMe, in der Ke ein !Cation ist, bedeuten, sowie die 2,3-Dihydroderivate
dieser Verbindungen.
Die oben beschriebenen Verbindungen und insbesondere diejenigen der bevorzugten Klasse, in der die durch R1 dargestellte
Aryl- oder Hsteroarylgruppe zumindest einen :\: ktioneilen
Substituenten aufweist und in der die beiden Reste Rg und R^ eine andere Bedeutung als Wasserstoff b£-
BAD ORIGINAL
80 98 11/11^
sitzen, besitzen hochgradige antiinflammatoriäche Wirksamkeit.
Sie sind bsi der Behandlung von arthritiscii^n
Erkrankungen und Störungen und Hauterkrankungen bzw. -Veränderungen und ähnlichen Zuständen, die auf antii:iflammatorische
Kittel ansprechen, aussei'order.tlich
wirksam und wertvoll. Sie besitzen ferner einen Grad an antipyretischer Wirksamkeit. Diese Ve
besitzen, was ganz besonders viichtig ist, diese gün.~·;:>.£; ^r.
Wirksamkeiten mit nur eines kleinen Bruchteil der ulcerogenen
Wirkung, die so charakteristisch TU? ül<s ^aistan
antiinflanimatorischen Mittel ist. Es wurde göi^uncien, i«,ss
die ulcerogene Wirkung dieser Verbindungen stark he:· -
gesetzt und in vielen ?£llan fast vollständig aus*
ist. Die Verbindungen können oral in Kapseln oder örtlich oder intravenös angewendet werden. Die Dosierung
hängt in jeder. Falle von der speziellen Vereine /~./
und der Art und der Schwere der Infektion ab. Für di^
vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung ar thru:.=
scher Zustände Dosierungen in der Grössenordriung von 10 ~
2000 mg je Tag je nach der Wirksamkeit der Verbindung und
der Reaktionssensitivität des Patienten verwendet wer?..λ/λ.
Die erfindungsgeaäss venisndeten Verbindungen sind ir,
α-Stellung einen 1-Aralkyliden« oder I-Eeteroaralkyl^
3~indenylrest auf-weisende aliphatische Säuran.
8 0 981
BADOWQINAL
BADOWQINAL
sind sie Verbindungen der oben angegebenen SOiMiel. Z-*
Substituenten in 1-Stellung sind Aralkyliden- oder ICosoroaralkylidengruppen,
die sich von aromatischen oder 1νί·«:-·ι·*ο-cyclisch-aromatischen
Aldehyden ableiten. In der uivcrjzugten
Klasse von Verbindungen, die einen gesonderter.
Bereich der Erfindung bilden, tragen diese Aldehyd« l.~~
mindest einen funktionellen Substituenten, vorzugsweise
in der p-Stellung. B&r Ausdruck funktioneHer Substituent
bedeutet einen anderen Substituenten als ein WasserstoiTfatom
oder einen Alkyirest, d.h. einen Substituent«::. dessen Polarität und allgemeiner Charakter die Eiektrcnenverjei=
lung in der Aryl- oder Hateroarylgruppe beeinfluss.-, wobei
er die Aktivierung einiger Stellungen und/coer die Inaktivierung
anderer hervorruft. In der 2-Stellung des Indensrings
kann eine Reihe von Substituenten steller., wie bei=
spielsweise Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Aryithic^ Nitro,
Amino, Dialkylaiaino und dgl., oder die 2-S te llung k^in.
unsubstituiert sein, in welchem Falle dann R2 Wasserstoff
ist. In der bevorzugten Xlasse, die einen gesonderten Bereich der Erfindung bildet, muss R2 eine andere Bedeutung
als Wasserstoff haben.
Da diese Verbindungen aliphatisohe 3-Xndenyl-Saurer. siiid„
muss die 3-Stellung eine aliphatische Sciure seitenkette
aufweisen, wobei der Indenylring am α-Konionstoffatom
8098 1 1/1 166
del- aliphatischen Säure steht. Normalerweise liegt eine
Essigsäure- oder Propionsäureseitenkette vor, doch können
auch andere niedrige aliphatische Säureseitenketten vorhanden
sein, wie beispielsweise ß,ß,3-Trifluor-a-indenylpropionsäuren,
Alkensäuren und höhere Alkansäuren sowie andere aliphatisohe Saui»en,
wie beispieleweise CyclopTopancarbons&ure. Aussercöas gehören
zum Bereich der Erfindung 3-Indenyiglyoine und N~;-.licyl-3»incenylglycine.
In derartigen Verbindungen teilst die BssigsUureseitenkette
in der α-Stellung eine Amino- odes» Dialkyiaminogruppe.
Sie werden durch Umsetzung von Kycr-oxylaini:.: :
dem entsprechenden jj^Endenylglycxylat (aus dem in 3=Ste-.·.-—-■ _:
unsubstituierten Inden und Qxalylchiorid und ansohliäss^.i·.:·
Veresterung) und Reduktion des Cxims hergestellt. Die ur.iu'::·-
stituierte a-Äminogruppe kann mit irgendeinem beliebigen
guten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Dialkylsulfat
oder Alky!halogeniden, alkyliert werden.
Der Benzolring des Indenkerns kann 1-3 Substituenten einer
Reihe von Arten tragen, vorzugsweise Alkyl , Alkoxy t Stickstoff- und Schwefelderivate oder verschiedene funktioneile
Carbonsäurederivate, wie sie oben aufgezählt und im folgenden weiter besohrj&en werden. Xm Falle der bevorzugten Verbindungen,
die einen gesonderten Bereich der vorliegenden Erfindung darstellen, muss ein solcher Substituent vorhanden
sein. Vorzugsweise sollte die 5~Steilung des Xndens substi-
80981 1/1 166
tuiert sein. Nioht nur die freien Säuren, sondern auoh die
Ester, Amide und Salze derselben gehören zum Bereioh der
Erfindung.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ist
das Ausgangsmaterial eine ß-Arylpropionsäure. Diese wird
genäss dem in dem nachfolgenden Schema I gezeigten Schema
hergestellt. Bs sei bemerkt, dass R^, Re und Rg in diesem
Schema keine so weite Definition besitzen wie bei der Definition der erfindungsgemässen Verbindungen. Der Orund hierfür ist, dass es sehr leicht 1st, eine grosse Zahl dieser
anders substituierten Indene aus den Nltroindenen herzustellen.
Bei der in dem Schema I beschriebenen Herstellung können verschiedene alternative Wege angewendet werden. So kann ein
substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigsäure« ester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem α-Ka logenpropionsSureester in einer Reformatsky-Reaktlon kondensiert;
werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, um das Benzylpropionsäure-Ausgangsmaterial
zu ergeben. Alternativ liefert ein substituierter Malonsäure» ester in einer typischen Malonester-Synthese und durch saure
Hydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzylpropionsäure direkt.' Die letztere Methode ist für Nltro-
und Alkylthlosubstituenten am Benzolring besonders zu bevorzugen.
8098 1 1/1166
So h β m a I
+ X-CK-COOE
-CH2-CH-COOE
(5)
^CH-CH-COOE
OH
III
-CH-C-COOE
-CH2-CH-COOH
VI (7)
-CH2X
VII
809611/1166
R2 (6)
CH(COQB)0 ——
-CH2-C(COOE)2
VIII - 9 -
IX
X m Halogen, gewöhnlioh Cl oder Br
£ a verestemde Gruppe, gewöhnlich Methyl, Äthyl oder Benzyl
Rg « H, Alkyl, halogenlertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder
Heteroaryl
R2^, R5 und R^
R2^, R5 und R^
<· H, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Alkylthio, Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl, Halogenalkyl, und dgl., wie auf Seite 2-3 definiert, wobei mindestens einer dieser Reste eine
andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
(1) Zinkstaub in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, wie
beispielsweise Benzol und Äther
(2) KHSO2. oder p-ToluolsulfonsHure
(;}) NaOCgHc in wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur
(4) Hg, Palladiumkohle, 2,8 at (40 psi), Zimmertemperatur
(5) NaOH in wässrigem Alkohol bei 20 - 100 9C
(6) NaOCgHe oder irgendeine andere starke Base, wie bei»
apielsweise NaH oder X-terfc ,-tutylat
(7) Säure
- 10 -
BAD ORfGINAL 809811/1166
Schema II
Herstellung von in α-Stellung durch einen 1-substituierten
Methylenyl-3-indenylrest substituierten allphatlsohen Säuren
ΧΣΖ
O (6) \ R1-C-H
BAD ORIGINAL
809811/1166
{ xxv
- 11 -
-CH
CHCOOE
(8)
CH-COOE
XIV
12 -
X, E, Rg, R^, Re wie in Soheraa I
R, » H, niedriges Alkyl, halogeniertes niedriges Alkyl
R1 » Aryl oder Heteroaryl
(1) Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators
(vgl. Organic Reactions, Band II,
Seite 150)
(2) Wärme mit Polyphosphorsäure
(3) Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Wärme
(4) p-Toluolsulfonsäure und CaCl2 oder J2 bei 200 °C
(5) Wittig-Reaktion unter Verwendung von (CgHc)5PeC=COOE,
• R2
20 - 80 °C in Äther oder Benzol
(6) Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer starken Base als Katalysator (Kaliusn=tert. butylat
oder irgendein Alkylat, NaOK, KOK, NaNK2 und
dgl·), erforderlichenfalls Erwärmen zur Bildung des Carbanlons in Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak,
Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyrldin und
wässrigem Alkohol
(7) Brom, 00C, Tetrachlorkohlenstoff und dann ct-Collidin,
120 - 175 0C
(8) 20 - 80 eC, R1-CH-P(Ph),, Äther oder Benzol als
Lösungsmittel
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AH Ί46826Ί
Bei der Herstellung.der erfindungsgemässen Verbindungen
Ibt» wieder eine Reihe von Wegen möglich, wie dies in dem
vorstehenden Schema II gezeigt ist. Die erste Stufe besteht in dem Ringschluss der ß-Ary!propionsäure unter Bildung
eines Indanons; dieser Ringschluss kann duroh eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl· Organic Reactions* Band II, Seite I30) oder
durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden« Das Indanon kann mit einem a-Halogenester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden^, um die allphatlsche
Säurenebenkette duroh Anlagerung an die Carbonylgruppe einzuführen 0 Diese Einführung kann jedoch auch durch Anwendung einsr
Wittig-Reaktion vorgenommen werden, in welcher das Reagens
ein Gt-Triphenylphosphlnylester ist, ein Reagens, das das
Carbonyl durch eine Doppelblndung zu einem Kohlenstoffatom
ersetzte Die Verbindung wird dann sofort zu dem laden umgelagert · Wenn der Weg der Reformataky-Reaktion angewendet
wird, so muss das als Zwischenprodukt auftretende 3~Hydroxy-3-sMurederlvat, bei welchem die Säure eint aliphatlsche
Säure ist, zu dem Inden dehydratlsiert wurden. Die Einführung des Inständigen Substituenten wird wieder auf einem von
äwei Wegen durchgeführt« Der erste Weg besteht in der
direkten Umsetzung des Indene mit eiern Aldehyd mit den definierten Strukturmerkmalen unter Verwendung einer starken
Base als Katalysator und Erwärmen, falls es erforderlich 1st,
- Ik -
809811/1166 BAD ORIGINAL
um das Carbanion zu bilden. Verschiedenste andere Basen,
wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumaniid, quaternäre Ammoniumhydroxyde und dgl., können verwendet
werden. Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln, wie beispielsweise polaren Lösungsmitteln, wie Dlmethoxyäthan, wässriges Methanol, Pyridin, flüssiges Ammoniak,
Dimethylformamid und dgl., oder auch in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol und dgl., durchgeführt
werden. Alternativ kann ein Indanon bromiert werden, und dann Bromwasserstoff unter Bildung eines Indenons abgespalten
werden, wie es in der Literatur beschrieben ist, und das Indenonoarbonyl kann durch den Substituenten unter Verwendung
der a-Triphenylphosphiny!verbindung der gewünsohtp Struktur
ersetzt werden. Diese Reaktionen sind alle in dem Schema II
gezeigt. Es sei bemerkt, dass E in der 3. Stufe und in der
5. Stufe eine niedrige Alkoxygruppe ist und so einen niedrigen Alkylester der gewUnsohten Verbindung bildet. Dieser kann dann
unter Bildung der freien Säurai hydrolysiert werden, aus denen
die Salze, andere Ester und die Amide erhalten werden können. Die Stufen 6, 7 und 8 des Schemas II können auch ausgeführt
werden, wenn E Wasserstoff 1st.
Bei der Einführung des 1-ständigen Substituenten naoh irgendeiner der in dem Schema II beschriebenen Methoden kann irgendein
beliebiger Aryl- oder Heteroarylaldehyd entweder direkt in der
- 15 -
. 8 ° 94ί ■},& AftB '
1.468
basenkatalysierten Kondensation oder in Form seines Wittig-Reagens
bei dem anderen Weg verwendet werden. Verwendbare Aldehyde sind Benzaldehyd und substituierte Benzaldehyde,
wie beispielsweise 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd,
4-Broinbenzaldehyd, 2,4-Dichlor- oder -Dlbroinbenzaldehyd,
4-Methylthiobenzaldehyd, 4-Methyl~, -Äthyl-, -Propyl-, -Isopropyl°,
-Butyl- oder -tert.-Butylbenzaldehyd, 4—Fluorbenzaldehyd,
4-Trifluormethylbenzaldehyd, 3-Trifluormethylbenzaldehyd,
4-Diraethylsulfamylbenzaldehyd, 4-Methylsulfamylbenzaldehyd,
2-Nitro-4"Chlorbenzaldehyd, 2-Methoxy=4-dichlorbensaldehyd,
2-Nitro-4»methylbenzaldehyd, 2-Nitro-4-fluorbenzaldehyd,
2-Nitro°4«=methoxybenzaldehyd, p-Anisaldehyd,
Salioylaldehyd, Vanilinr p-TerephthalaldehydsSurearaide (z.B.
die Methyl-, Dimethyl=, Methyläthyl- und Diäthylaraide), Pyridin°2-,
-5- und -4-aldehyd, Thiophen°2- oder -J-aldehyd,
• Pyrazinaldehyd, Pyrrol-2-aldehyd, Furfural, ^jrimidin^^
aldehyd, α- und ß-Naphthaldehyd, B3nzothiazol-2«=aldehyd,
^-Nitrothiophen-2-aldehyd, j5-=Nitrothiophen-2-al<2ehyd, Furyl-2-aldehyd,
1 -Methylpyrrol-2-aldehyd, Thiazol-^raldeiiyd, - -1 — - ■■
Methylpyrazol-5-aldehyd, Oxazol-4-aldehyd, 5-Styryl=6=iithoxyoxasol-2-aldehyd,
i-Methylpyridin-4-aldehyd, 2-Äthoxypyran-2-aldehyd,
1-Phenylpyridazin-6-aldehyd, 1-Methylindol-J-aldehyd,
S-Chlorbenzo-J-aldehyd, Thionaphthen-3-aldehyd, Benzofuran-5-aldehyd,
i-Methylbenzimidazol-2-aldehyd, 7-Azaindol-5-aldehyd,
3-Methylbenzopyran, Chinolin-6-und -8-aldehyd,
16 --
COpy
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
80981 1/1166
oohlnolin-4-aldehyd, Chlnoxalln-2-aldehyd, Naphthyridin-2«aldehyd,
naoxazol-2-aldehyd und dgl«» Substituenten an den aromatischen Hingen
finden sich vorzugsweise in der 4-Stellung.
e beschriebenen Synthesen führen zwar zu Estern der Säuren gemäss der
findung» doch werden einige gewünschte Ester leichter durch Bildung
nes einfachen Esters der Endsäure, Hydrolysieren zur freien Säure und ederveresterung erhalten. Die elnfaohen niedrigen Alkyl- oder Benzylter
werden gewöhnlich bei den Synthesen der Verbindungen verwendet. dere Ester.sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der
rbindungen erwünschter, wie beispielsweise die Methoxymethyl-, Dihylaminoäthyl-,
Dlmethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylilnopropyl-,
N-Pyrollidinyläthyl-, N-Piperldinyläthyl-, N-Pyrollidinylthyl-,
N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, N-Morpholinyläthyl-, N-Äthylpiperidinyläthyl-,
4-Methyl"l-plperazinyläthyl-, Methoxyäthoxyäthylid
dgl. -ester. Diese werden meistens aus dem entsprechenden Alkohol id der Indenylsäure hergestellt.
irgestellt wurden beispielsweise ./r»p°Methylthiobenzylidenyl<"5~methoxy»
»methyl«(3^indenyJL^essigsäure (P -· I95-I96 °C)i ^T°p-Chlorbenzylide-
(p s 174-I76 WC, 2ers.;j
(P - 202-204 0C)J
? « 159=160 0C) j ^T-p»Chlorbenzylidonyl-5-methoxy-indenyl~(3X7-essigiure
(P=· 194=198 0C, Zers.); /r<=.(Thiazolyl-21-formyliden)-5-methoxy-
-methyl=indenyl»(3X7°essigsäure (P » 165-166 °C)s Methyl-^-p-chlor-3nzylidenyl-5»methoxy»2-methyl-indenyl-(5j|7-acetati
^"»(Pyridyl-J1-ormyliden)°5°raethoxy-2-methyl»indenyl-(5j7-essigsäure
(P « 200-202 0C);
- 17 -
809811/1166 .C0PY
BAD ORIGINAL
-(If -Methylpyrrolyl-2 · ~forrayllden) -S^netnoxy^-raethyl- inc"enyl-.(3)7-essigsäure (P m 170-172 °d7; /T-p-Chlorbenzylldenyl-S-fiuor^-methylindenyl-OJ7-ess igsHure (P- 189-I90 0C)j /T=(J1^1 ^'-Trimethoxy«
benzyl idenyl)~5-methoxy-2-raethyl-indenyl-(5j7-essigsäure (P - I5I-152 0C) j ^-p-Brombenzylidenyl-5~methoxy°2-methyl -indenyl - (JJ7-eseigeSure (P - 171-172,5 0C).
Die Amide, und zwar sowohl die einfachen Amide als die substituierten
Amide, werden in entsprechender Weise aus den Indenylsäuren und den
entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch besonders wertvoll
sind das Morpholid, das Bis-hydroxyäthylamid und dgl«.
In entsprechender Weise werden Salze durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch Metathesis anderer Salze erhalten. Besonders wertvoll sind die Metallsalze, wie beispielsweise die Alkali-
oder Erdalkalisalze, und die Amine und quaternären Ammoniumsalze, die
wasserlöslich sind, doch können für einige Zwecke auch Schwermetallsalze, wie beispielsweise Eisen», Aluminium- und dgl. -salze verwendet
werden.
Wie oben bereits erwähnt, ist es bei der Herstellung vieler Typen der
erfindungsgeraässen Verbindungen vorzuziehen, einen Nitrosutastituenten
am Benzolring des Indanonkerns zu verwenden und diesen später in den
gewünschten Substituenten überzuführen, da auf diesem Weg sehr viele
Substituenten erreichbar sind. Diese Arbeitsweise erfolgt durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe und anschliessende Anwendung
der Sandmeyer-Heaktion zur Einführung von Chlor, Brom, Cyano oder
Xynthat anstelle der Aminogruppe. Die Hydrolyse der Cyanoderivate
liefert die Carbonamide und Carbonsäuren; andere Derivate der Carboxygrüppe, wie beispielsweise die Ester, können ansohliessand hergestellt werden. Die Xanthate liefern durch Hydroxyse die Mer»
oaptogruppe, die leicht zu
809811/1166 " l8 ""
der Sulfonsäure oxydiert oder zu einer Alkylthiogruppe
alkyliert werden kann, weloh letztere dann zu einer Alkylsulfonylgruppe oxydiert werden kann. Diese Reaktionen können
entweder vor oder naoh der Einführung des 1-ständigen Substituen&en durchgeführt werden.
Dafi Verfahren des Schemas II ist besonders vorteilhaft,
wenn andere Substituenten als Alkylgruppen sich in der
2-Stellung des Indenringsystems befinden sollen. Substituenten wie beispielsweise Phenyl, Benzyl, Alkoxy, Arylthio,
z.B. Phenylthio. Alkylthio, z.B. Methylthio und Äthylthio,
und Nitrogruppen werden au besten durch Herstellung des geeigneten Indanons und Ersatz der Ketogruppe durch die
gewünschte aliphatische Säureseitenkette hergestellt.
Viele der in dem Schema II verwendbaren Indanone sind in der Literatur bekannt und sind daher leicht als Ausgangsprodukte für den Rest der Synthese verfügbar* Zu bekannten
Verbindungen dieser Art gehören:
5-Methoxyindanon
6-Methoxyindanon
6-Me thyl -2-benzylindanon
5-Hethylindanon
- 19 -BAD ORIGINAL
. 809811/1166
5-Methyl-6-methoxyindanon
4-Me thoxy-7 -ohlorindanon
4-Isopropyl-2,7-diniethylindanon
5-Nitroindanon
7-Nitroindanon
7-Phenylindanon
2-Phenyllndanon
6,7-Benzolndanon
5»6»7-Triohlorindanon
5-Benzyloxyindanon
2-n-Butyllndanon
5 -Me thylthi oindanon
5-Hethoxy-7-nitroindanon
Öle folgenden Beispiele erläutern die Erfindung» ohne sie
zu beschränken.
6-Me thoxy-2-me thyllndanon
In einen 500 ml Dreihalskolben werden 36,2 g (0,55 Mol)
Zinkstaub eingebracht, und ein 250 ml Zugabetriohter wird
mit einer Lösung von 80 ml wasserfreiem Benzol, 20 ml
- 20 -80981 1/1168.
wasserfreiem Xther, 60 g (0,58 NoI) p-Anisaldehyd und
98 g (0,55 Hol) Äthyl-l-broapropionat beschickt» Etwa
. 10 ml der Lösung werden zu des Zinkstaub unter kräftig·«
Rühren zugegeben, und das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis «in· exotherme Reaktion einsetzt. Die verbleibenden
Reagentlen werden tropfenweise in einer solohen Geschwindigkeit zugegeben, dass das Reaktionsgemisch sioh von selbst
unter gelinden RUokfluss halt (etwa 30 ~ 35 Minuten) · Haoh
beendeter Zugabe wird das Gemisch in ein Wasserbad gebracht und 30 Minuten unter Rückfluss gehalten· Nach Abkühlen auf
0 0C werden unter kräftige» Rühren 250 ml 10£lge Schwefelsäure zugegeben· Die Benzolschioht wird zweimal mit Je
50 ml 5#iger Schwefelsäure extrahiert und zweimal mit Je
50 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen sauren Schichten werden vereinigt und zweimal mit Je 50 ml Xther extrahiert· Die
vereinigten Xther- und Benzolextrakte werden Ober Natriumsulfat getrocknetο Durch Verdampfen des Lösungsmittels und
Fraktionieren des Rückstands durch eine 6" (15*24 cm)
Vlgreux-Kolänne erhält man 89 g (69 £) Xthyl-2°hydroxy-2~(p-methoxyphenyl)-l-methylpropionat vom Kp - 16O-I65 0C
(1.5
Nach der in der Literatur beschriebenen Methode wird die obige Verbindung in 6-Methoxjr-2-methylindanon Übergeführt.
- 21 -
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Beispiel 2
Atnyl-5"BWthoxy~2-ro«thyl-3-indenylacetat
Eine Lösung von 13 »4 g 6~Hethoxy-2Haethyllndanon und 21 g
Äthylbromacetat In 45 ml Benzol wird Innerhalb von 5 Minuten
su 21 g Zinkamalgam (hergestellt nach Org. Syn. Coil. Band
3) In 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther zugegeben.
Einige Jodkristalle werden zugesetzt, um die Reaktion in
Gang zu bringen, und das Reaktionagemisch wird unter äusserea Erhitzen bei der Rückflusstemperatur (etwa 67 °C) gehalten·
In 3-stUndigeη Intervallen werden 2 Chargen von 10 g Zinkamalgam und' 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch
wird anschliessend 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und I50 ml Essigsäure wird
das Gemisch in 700 ml wässrige Essigsäure (1:1) gegossen*
Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, mit Ammoniumhydroxyd und mit Wasser gewaschen· Durch Trocknen über
Natriumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels im -Vakuum und anschliessend durch Evakuieren bei 80 0C (Badteaperatur)
(1-2 ram) erhält man rohes Äthyl-(1-hydroxy-2-methyl--6-■ethoxyindanyl)-acetat (etwa 18 g).
~ 22 -
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sulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid
in 250 ml Toluol wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird filtriert und der feste Bückstand mit Benzol
gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbioarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Eindampfen wird das rohe Kthyl-5-methoxy~2-methyl-3-indenyl-acetat an mit Säure
gewaschenem Aluminiumoxyd ohromatographiert#und das Produkt
wird mit Petroläther-Kther (Volumen je Volumen 50 - 100 #) in Form eines gelben Öls eluiert (11,8 g; 70£).
Beispiel
3
6-Methoxy2-methylindanon
6-Methoxy2-methylindanon
15 g cc-Methyl-ß-(p-methoxyphenyl) -propionsäure werden zu
170 g Polyphosphorsäure bei 50 °C zugegeben, und das Gemisch
wird 2 Stunden bei 85 -'90 0C erhitzt. Der Sirup wird
in Eiswasser gegossen« 1/2 Stunde gerührt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser
und fünfmal mit 5 tigern NaHCO- gewaschen, bis das gesamte
saure Material entfernt ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 9,1· g des Indanons in Form eines blassgelben Öle.
0 0 9 8 1 1 / 1 16 6
α-Methyl-fl-(p-mathylthiophenyl)-propionsäure
Zu einer lösung von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Alkohol werden 17#4 g (0,1 Mol) Diäthyl-raethylmalonat
und 17,3 & (0,1 KoI) p-Methylthiobensylohlorid zugegeben.
Das Gemisch wird in einem Wasserbad 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktlonegemlsoh In Wasser gegossen,
und die wüssrige Lösung wird sechsmal mit Äther extrahiert
und getrocknet. Naoh Eindampfen erhält man das Diäthyl-methyl«
p-methylthiobenzyl-malonat. Das Rohprodukt wird dann durch
Erhitzen mit einem Überschuss von 4 tigern Natriumhydroxyd
in wässrig-äthanolischer Lösung verseift. Die so gebildete Lösung wird eingeengt, zur Entfernung Jeglichen neutralen
Materials mit Äther extrahiert und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird auf einem Dampfbad
1 Stunde lang erhitzt, abgekühlt und dann mit Äther extrahiert. Duroh Eindampfen der Ätherlösung erhält man die
a-Methyl-ß-(p-methylthiophenyl)-propionsäure.
Beispiel 5
Äthyl-Vhydroxy-a-methyl^-nitroO-lndariyl-aoetat
- 24 -809811/1166
Λ 5
dung äquivalenter Mengen 2-Methy 1-6-nitroindanon anstelle
des 6~Methoxy~2<*inethylindanons. Naoh der Kondensation des
Gemische werden 30 ml Äthanol und 50 ml Essigsaure zugegeben«
Das Oemleoh wird dann in 700 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Äther erhält man das Äthyl-3-hydroxy-2-methyl-5~nitro~3-indanyl*aoetat.
Beispiel 6
Äthyl-S-dimethylamino^-hydroxy-g-methyl^-indanyl-aoetat
Eine Lösung von 0,05 Mol Äthyl-J-hydroxy-a-methyl-S-nitro-3-indanyl-aoetat, 0,2 Mol 38 tigern wässrigem Formaldehyd
und 2 ml Essigsäure in 100 ml Äthanol wird katalytisch in Gegenwart eines 10 £lgen Palladiumkohle-Katalysators unter
2,8 at (40 lb.psi.) Wasserstoffdruok bei Zimmertemperatur
hydriert. Die Lösung wird filtriert, eingedampft und an 300 g Silioagel ohromatographiert. Man erhält so Xthyl-5«
d ime thylaaino-3-hydroxy-2-me thyl-3-indanyl -aoe t at ·
Ein Gemisch von 10 g Äthyl~3-hydroxy-2-methyl-5"nitro-3-indanyl-aoetat, 15 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und
- 25 -BAD ORIGINAL
20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird über Nacht unter Rüokfluss erhitzt. Die heisse
Lösung wird filtriert und dann zu 500 ml Wasser zugegeben. Die wässrige Lösung wird mit einem schwachen Überschuss an
verdünntem Natriumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert, Durch Eindampfen der Ätherlösung und Chromatographie des
Rohprodukts an 200 g neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen je Volumen 20 - 50 %)
als Elutlonsmittel erhält man das Äthyl-5-nitro-2=methyl~
3-indenyl-aoetat,
Beispiel 8
1-p-Chlorbenzylidenyl»5«»methoxy''2°methyl»3"indenylessip;3äure
Zu einer Lösung von 1,35 g Äthyl-(5-methoxy-2=methyl-j$~
indenyl)-acetat in 7,0 ml trockenem Dirnethoxyäthan werden
0,80 g p-Chlorbenzaldehyd und anschliessend 0,635 g
Kalium-tert.-butylat unter Eiskühlung und Rühren zugegeben.
Naoh Zugabe der Base schlägt die hellgelbe Farbe in eine intensiv purpurne Farbe um. Das Reaktionsgemisoh wird bei
j 0 °C 4 Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit= \ spanne die Farbe naoh hellbraun umschlägt und sich ein
unlösliches Kaliumsalz allmählich abscheidet. Das Reak-
- 26 -
809811/1166
tionogeroisoh wird Über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt;
es wird eine dioke Paste. Die Ausfällung (sehr feine Teil»
ohen) wird abzentrifugiert und mit 2 ml Diinethoxyäthan gewaschen. Der blassgelbe Niederschlag wird in einer kleinen
Menge heissem Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure
angesäuert. Die gelbe Festsubstanz wird abfiltriert,;und
bei 70 *C ( 1 mm) getrocknet. Es werden so 105 g erhalten.
Die rohe Säure wird in 10 ml Methanol unter gelindem Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird
eine erste Fraktion (0,61 g) in Form feiner Nadeln gewonnen. Die Mutterlauge wird im Vakuum auf 5 ml eingeengt, die beim
Abkühlen in einem Eisschrank eine zweite Fraktion von C,'5 S
liefert. Die vereinigten zwei Fraktionen des Produkts vom
F * 153 - 166 °C (es wird angenommen» dass das Produkt
mit Methanol solvatisiert ist) werden nooh einmal aus 5 Methanol und dann aus 4 ml Benzol (gelöst unter Erwärmen)
+ 2 ml Ske lly solve B unikristallisiert. Naoh Abkühlen auf 0 eC werden 440 mg der reinen Säure vom F » I67 - 168 eC
in Form hellgelber Prismen erhalten; UV-Absorption: λ mav 2400, 2880 und 3400j E# 628, 450 und 405.
1-p-Chlorbenzyliden-5-dimethylamlno-2*methyl-3-'lndenyl
essigsäure
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Zu einer Lösung von 2,5 g des Esters von Beispiel 6 in 15 ml 1,2-Dime thoxyäthan werden bei 0°C 1,4 g p-Chlorbenzaldehyd und ansehliessend 1,1 g Kalium-tert.-butylat
zugegeben. Das Reaktionsgemisoh wird in einem Eisbad 4 Stunden gehalten und dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das Oemlsoh wird mit 15 ml Äther verdünnt
und das Kaliumsalz abfiltriert. Das Salz wird in JO ml
Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf pK 6 bis 6,5 neutralisiert. Die ausgefallene rohe Säure wird duroh Filtrieren gewonnen und an einer Silioagelsäule unter Verwertdung
von Äther-PetrolKther (Volumen Je Volumen 50-100 %) als
Blutionsmittel ohromatögraphiert. Man erhält so reine
1 -p-Chlorbenxyllden-5-dimethylamino-2-inethyl-5-indenyl~
essigBäure. . .
Beispiel 10
i-Benzyllden-S-methoxy^-methyl^-indenylesslgsäure
Bine Lösung von 1,98 g (0*009 Hol) 5-Methoxy-2-methyl->
indenylessigsäure vom P -172 9C, erhalten duroh Verseifung
des oben beschriebenen entsprechenden Kthyleater«, in 25 ml 1,2-Dime thoxyäthan wird tropfenweise zu einer Suspension von
■- ■ . - ■ ■ ■·■■■■ A . ' ■ -
Katriumamid (au· 0,46 g KatrltM) in 250 ml flUesigem Ammoniak »!gegeben. Das Qemiett wird 20 Minuten gerührt und dann
BAD
,; 809811/1161 , · · y
mit einer Lösung von 1,00 g Benzaldehyd in 5 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Naoh 3 Stunden werden 1,24 g Ammoniumohlorid unJansohllessend 10 ml Wasser zugegeben, um
das Reaktionsgemieoh zu zersetzen. Das Qeraisoh wird in
Wasser gegossen und mit Kther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und liefert so 2,7 g
Produkt. Duroh Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhält man die reine 1-Benzyliden-5-methoxy-2~methyl-3-indenyleseigaäure vom P * 162 - 162,5 °C.
1 - (p-Methylbenzyllden) -S-methoxy^-methyl^-lndenyleaslgsäure
Man verwendet p-Tolualdehyd anstelle des Benzaldehyde in
dem Beispiel 10 und erhält so 1-(p-Methylbenzyliden)»5-methoxy-2-methyl-3-indenyle68igsäure vom P - 17^ - 176 *C
5-Methoxy~1 •»oxo«3-indanyX-es8iga&ure
Sin Oemlsoh von 10 g 0- (m-Methoxyphenyl) -glutarsäure in
100 ml PolyphoephorsMure wird unter Rühren 2 Stunden unter
Stiok*toff teil 90 - 120 *C erhitzt. Qas Oealsoh wird in
· 89 -
809811/1166
1,5 1 Eiswasser unter Rühren gegossen«und die erhaltene
Emulsion wird viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die
Äthereohioht wird mit Wasser gewasohen und über Natriumsulfat
getrooknet. Duroh Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an einer Silioagelsäule
[45^ g (1 Ib)] erhält man 5-Methoxy-1 -oxo-3-indanylessigsäure·
Die Säure wird mit methanolisohem Chlorwasserstoff in der
üblichen Weise in ihr» Methylester übergeführt.
Beispiel 13
1-p-Chlorbenzyliden-5-methoxy»3»indanyl-essigsgure
Eine Lösung von frisch hergestelltem n~Butyllithiuro (0,1
Hol) in 60 ml Äther wird tropfenweise zu einem Gemisch von 0,1 Hol Triphenyl-p-ohlorbenzylphosphoniumbromid und
500 ml Xther unter Stickstoff zugegeben. Nach 1-»stündigem
Rühren bei Zimmertemperatur werden 0,09 Hol des obigen Indanylaoetats in 50 ml Xther zugegeben, und das Gemisoh
wird in einer Bombe 2-4 Stunden bei 50 - 80 eC erhitzt.
Naoh Abkühlen wird die Lösung filtriert, mit Wasser ge- waschen, über Natriumsulfat getrooknet und zu einem Sirup
•ingedampft. Das Rohprodukt wird an 600 g mit Säure ge-
' "... BADonÄli" ■ \
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vraschenem Aluinlniumoxyd unter Verwendung eines Gemische
yon Äther - Petroläther (Volumen je Volumen 20 - 50 %)
ale Elutioneralttel ohroraatographiert.
Ouroh Verseifen des obigen Esters mit 0,1 n-Natriumhydroxyd
in 90 tigern wässrigem Äthanol bei Zimmertemperatur während
18 Stunden erhält man die entsprechende Säure, 1-p-Chlorbenzyliden-5-methoxy-3-indanyl-eß8ig8aure.
1 -(p-Chlorbenzyliden) -»5-hydroxy-2-methyl«'3-lndenylessigsaure
Ein Oemisch von 0,2 g 1-(p-Chlorbenzyliden)-5-methoxy-2-methyl-3-indenyl-essigsäure und 2,0 g Pyridinhydroohlorid
wird unter Stioketoff 30 Minuten bei 170 - 180 0C erhitzt.
Das Reaktionsgemisoh wird abgekühlt, in Elswaeser. gegossen
und mit Äther extrahiert. Die Ktherlösung wird einmal mit
verdünnter Salzsäure gewaschen und dann mit Natriumbioarbonat extrahiert. Di« Bioarbonatlösung wird angesäuert und wieder
m£t Äther extrahiert. Duroh Eindampfen der Ätherlösung und
Umkristallisieren der zurückgebliebenen Feetsubstanz aus
Caloroform-Petroläther erhält man 1*(p-Chlorbenzyliden}-*>-r*yäroxy-2-methyl-3«»?jidenyl«e8eig8äure vom P - 175 - 17$ *C.
BAD OR^At0 ,,m
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α-(5-Methoxy~2-methyl-3- Indenyl)«propionsäure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2, verwendet jedoch anstelle des dort verwendeten Äthylbromacetats
Äquivalente Mengen Äthyl-a-brompropionat · Man erhält so
Äthyl-a- (1 -hydroxy~6-methoxy*2-nethyl~l -indanyl) -propionat,
das anschllessend In der gleichen Weise zum Äthyl-α-(5-methoxy-2-methyl-3-lndenyl)-propionat dehydratislert wird· Das
UV-Spektrum des Produkts zeigt 'Xn^1x 2210, 2610» 2930 und
3040 Ä, Q* 709* 221, 115 und 107·
Der obige Ester wird zur a-(5-Methoxy-2-methyl-35-indenyl)-propionsäure verseift; UV-Absorpt
3040 Ä, E# 795. 301, 132 und 128,
propionsäure verseift; UV-Absorption:/t max 2210, 2625, 2930,
-r5-m^
4,5 ecm Über Calciumhydoxyd getrocknetem Dimethoxyäthan werden
bei 0 0C 0,572 g (0,004 Mol) p-Chlorbenzaldehyd und anschlies^
-32-
BAD ORIGINAL
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send 0,46 g Kalium-tert.-butylat zugegeben. Es wird eine
sofort auftretende Purpurfarbe beobaohtet. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 5 1/2 Stunden gehalten und dann bei
Zimmertemperatur 2 Tage lang stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit 2,5 η-HGl
angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit einer 5 zeigen Natrlumoarbonatlösung extrahiert.
Die Carbonatlösung wird filtriert, dann mit 2,5 η-KCl angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die Xtherlösung wird
mit Wasser gewasohen und über.Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird die Ätherlösung filtriert und in ein gelbes Ol übergeführt, und das gelbe öl wird durch ^ 1/2 stündiges
Erhitzen unter Rückfluss mit 150 com wasserfreiem Methanol
und 5 com konzentrierter Schwefelsäure in den Methylester übergeführt. Die Methanollösung wird auf 20 ecm eingeengt
und in Xther und Wasser gegossen. Die Ätherschicht wird mit Wasser, Bioarbonat- und Carbonatlösungen und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird
filtriert und mit 10 g Silloagel versetzt. Das Gemisch wird auf einem Drehverdampfer zur Trockne eingeengt. Diese Festsubstanz wird auf eine SUuIe mit 200 g Silicagel aufgebracht
und mit Benzol/Chloroform (1 : 1) eluiert. Jede Fraktion beträgt etwa 80 ecm. Die Fraktion 16-25 liefert 250 mg
reinen Methylester in Form eines gelben Öls. Ausbaute 250~260mg·
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eines gelben Öls. Qualitative UV-Prüfung: λ ^x 3410, 2875,
2380 Ä;
Zu diesem Ol in 3,9 com Äthanol werden 0,3 ecm 11,7 η-NaOH
und 0,3 ecm Wasser zugegeben, und das Gemisch wird bei
Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang
gerührt. Das Verseifungsgemisch liefert 235 nig <x-(1-p-Chlorbensyliden-5-niethoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionsäure
in Form einer gelben Pestsubstanz. UV-AbsorptiontA.mav 2410,
2880 und 3440 &$ Eg 542, 509 und 370; F. - 70 0C.
| Analyses Cg. | )H18C1O3 | H 5, | 30 | Cl 10, | 37 |
| Berechnet: | C 70,27 | 5, | 61 | 10, | 68 |
| Gefunden: | 69,56 | ||||
| Beispiel 17 | |||||
a-[i -(p-Methylthiobenzyliden) -2=raethyl-5-methoxy-3-indenyl3-propionsfiure
Zu einer Lösung von 0,5 g (0,00192 Mol) Äthyl-α-(2~inethyl-5Hnethoxy-3-indenyl)
-propionsäure und 0,595 S (0,0039 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden
1,63 g einer 40 #igen Lösung von Benzyltriraethylam5;oniujiihydroxyd
(Triton-B) in Methanol zugegeben. Die erhaltene
- 34 -
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purpurrote Lösung wird unter Rühren bei Zimxertemperatur über Nacht stehengelassen.
as Gemisch wird in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, in 2,5 η-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird dann mit 2,5 n-KCl gewaschen,
bis die Waschflüssigkeit sauer ist (einmal) und dann mit Wasser bis zur NeutralitUt. Die Atherschicht wird anschliessend
mit 5 £iger Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die Natriumcarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Xtherlo'sung wird alt
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet una im
Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das zu einer klaren
gelben Festsubstanz nach Evakuieren bei 0,5-1 mm aufschäumt.
Ausbeute: 650 mg (95 #). Die Dünnschicht Chromatographie
des Produkts zeigt nur einen Fleck bsi Eluition mit Isopropanol:10 ^iges Anaoniumhydroxyd :Rthylacetat-Gemisch
(Volumen Je Volumen 4:5:5). UV-Absorption:λ„„
5525t 29IO, 252K); 2450; E^ 599; 260, 510 und 498; Erweichungspunkt
60 0C; F - 70-80 0C.
Beispiel 18
Beispiel 18
1-3-Chlorbenzyliden-2-aethyl-5°Bethoxy-3-indenylscetriorpholia
Ein Gemisch von 0,01 KoI 1-p«£hlorbenzyliäen-2-mßthyl-5-inethoxy«
- 35 -BAD ORIGINAL
3-indenylessigsäure und 0,03 Mol Thionylchlorid wird in einem getrockneten
Kolben mit Kühler und aufgesetztem Trockenrohr auf einem Dampfbad erhitzt» bis die Gasentwicklung aufhört. Dann wird
überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in einem schwachen überschuss an wasserfreiem
Äther aufgenommen und langsam unter kräftigem Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 0,035 Mol trookenem Morpholin in 100 ml
Äther zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und filtriert. Das Morpholin-hydrochlorid
wird mit Überschüssigem Äther gewasohen, und die vereinigten Ätherfilträte-werden zweimal mit Je 100 ml Wasser gewasohen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert,
und der Äther wird im Vakuum entfernt! Durch bhromatographle
des Rohprodukts an eine Silloagelsäule unter Verwendung von Äther in Petroläther als Elutlonsmittel (Volumen Je Volumen
50-100 jg) erhält man das gewünschte Morpholin.
Man ersetzt das Morpholin durch eine äquivalent· Menge der
folgenden Amine und erhält so in entsprechender Welse die
entsprechenden Amid·*
Dimethylarain,
Äthanolarain,
Bentylarain,
Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin,
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Piperidin
Piperazin,
Anilin,
ρ-Äthoxyanilin,
p-Chloranilin,
p-Fluoranilin,
ρ - Trif luorinethylanilin,
Ν,Ν-Dibutylglycinamid
.°, ^ Xthoxyäthylamin,
cc »Phenäthylamin,
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essigsäure
Ein Gemisch von 0,1 Mol 1-p«=Chlorbenzyliden-2-raethyI-5-methoxy-J-indenylessigsäure,
0,2 g p-Toluolsulfonsäure, 100 ml
absolutem Äthanol und 75 ml trockenem Benzol wird auf einem
Dampfbad unter langsamem Abdestillieren des Lösungsmittels unter Rückfluss erhitzt. Nach 1? Stunden wird das restliche
Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück= stand wird in wässrigem Natriumbicarbonat und. dann mit Wasser
bis zur Neutralität aufgeschlämmt. Der erhaltene Äthylester
kann aus organischem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat,
Benzol und dgl., umkristallisiert werden. Werden in dem obigen Verfahren anstelle des Äthanols Methanol, Propanol,
tert.-Butanol und Benzylalkohol verwendet, so erhält man die
entsprechenden Methyl-, Propyl-, tert.-Butyl- und Eenzylester.
0,055 Mol Chlormethyl -methyl-äther werden zu einer Suspension
von 0,05 Hol 1 -p-Chlorbenzyliden-g-methyl-S-methoxy-J-indenyi -
essigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat In 250 ml
BAD
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wasserfreiem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat
wird einmal mit 100 ml gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung
und zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird es filtriert, und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an
200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (variierend von 10 bis 60 Vol£ Äther)
als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält so Kethoxymethyl-1 -P'-chlorbenzyliden-^-methyl-S-methoxy-J-indenylaoet at.
Eine Lösung von 0,0054 Mol N.N'-Dioyolohexylcarbodiimid in
6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,005 Mol i-p-Chlorbenzyl^-methyl-S-niethoxy-S-indenylessigsäure und 0,0054 Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur Über Nacht gerührt. Der Dicyolohexy!harnstoff
wird durch Filtrieren entfernt, und 2 ml Eisessig werden zu dem Filtrat zugegeben. Nach 1-etündigem Stehen des Gemische
wird die'sea filtriert, und 200 ml Äther werden zu dem Filtrat zugegeben. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,Sn-HCl
extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit
- 79 -BAO
8 0 9811/1166
100 ml Äther gewaschen, mit Eis gekühlt, mit konzentriertem
NHhOH schwach alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, zehnmal mit
1GO ml Wasser zur Entfernung von Spuren des Ausgangsamin3 gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrockent, filtriert
und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus
ß-DiSthylaminoäthyl-1-p-chlorbenzyliden-2-methyl-5-n]ethox(y-3-indenylacetat.
Man verwendet in dem obigen Verfahren anstelle des 2-DiIithylaminoäthanols
2-Dlπlethylaminoäthano2, >=Diraethylamino-";-propanol,
5-Diäthylamino-i-propanoi, N-ß-Kydroxyäthylpiperidin,
N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxyraethylpyrrolidin, N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin,
N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, i-fl-Hydroxyäthyl-^'-racthylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin
und erhSlt so die entsprechenden ß-Di« raethylaminoäthyl-, 6^-Dimethylarainopropyl-, i^-Diäthylaraino·»
propyl-, ß-N-Piperidinyläthyl-, ß-N-Pyrrolidinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmethyl-,
2*»(1'-Methylpyrrolidinylmethyl)-, 4=
Methyl-1-piperazinyläthyl-, N-Sthyl-2-piperidinyläthyl- und
N-KorpholinylSthylester.
D) Phenyl»1 -p°Chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-methoxy°^'°indenyl
=
acetat
Ein Lösung von 0,0054 Mol N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid in
BAD ORfGINAL
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6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von
0,005 Mol i-p-Chlorbenzylidenyl^-methyl-S-methoxy-J-inäenylessigsäure
und 0,005^ Hol Phenol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
zugegeben. Das Gemisch wird kräftig geschüttelt und zugestopft bei Zimmertemperatur Über Nacht absetzen gelassen.
Nach Abfiltrieren des N,N8 -Dicyclohexylhamstoffs werden 2 ml
Eisessig zu dem Filtrat zugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde stehen gelassen. Nach Filtrieren werden 200 ml Äther
zu dem Filtrat zugegeben und die Ätherlösung wird zweimal mit Je 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dreimal
ait iß 100 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wjLrd filtriert, im Va*
kuum auf 25 ml eingeengt und an einer Säule mit 150 g mit
Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen Je Volumen 10 - 60 J6) als Elutionsmittel
chromatographiert. Man erhält so Phenyl-1-p-chlorbenzylidenyl-2-methyl~5*»nethoxy-5-indenylacetat.
Verwendet man anstelle des Phenols in dem obigen Verfahren 2-(2-Methoxyäthoxy)-Ethanol, Glykol oder N°Acetyläthanolamin,
so erhält man in entsprechender Weise 2-(2-Methoxyäthoxy)~
äthyl«1-p-chlorbenzylidenyl-=2-methyi-5-methoxy-5-indenylacetat,
3-Hydroxyäthyl-1 -p-ohlorbenzylidenyi-^-methyl-S-methoxy-J-
- 41 BAD OWGJNAL
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Ί46.8261
indenylacetat bzw. e-Acetamidoäthyl-l-p-chlorbenzylidenyl^·
methyl-S-methoxy-J-indenylacetat.
Bin Gemisch von 0,06 Mol Natrium-l-p-ohlorbeiizyliden-2-iaethyl-5-methoxy-3-lndenylacetat und 0,05 Mol Tritylbromid in 100 ml
wasserfreiem Benzol wird unter raschem Rühren unter Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch
wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Ol wird aus Hethyläthylketon umkristallisiert,
wobei man Trityl-l-p-chlorbenzyliden^-methyl-S-methoxy-iJ-indenylacetat erhält.
beschriebenen 2-Indenylsäuren anstelle der oben beschriebenen
die entsprechenden Ester. i/T-p-Brombenzylidenyl-5-methoxy-2-methyl«
indenyl-(3j7-e&slgsäuremethylester; p. 118-119°C.
glycin
acetyl)-glycinat
- 42 -8 0 9 8 11/116 6
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 18 unter Verwendung
von Benzylaminoacetat anstelle des Morpholins und erhält
so die oben genannte Verbindung.
B) N- (1 -p-Chlorbenzyllden^-methyl-S-methoxy-Q-indenylacetyl) -glycin
0,005 Mol Benzyl-N-(1-p-ehlorbenzyliden=2«methyl-5-methoxy-3-indenylacetyl)
-glycinat werden in einem Gemisch von 25 ml wasserfreiem Äthanol und 2,5 nil 1n-Natriumhydroxy 18 Stunden
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wird mit V;asser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und das organische
Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen der Lösung
erhält man N-Ci-p-Chlorbenzyliden-S-methyl-S-methoxy-3-indenylacetyl^
-glycin«
I —
Wird irgendeine der in den anderen Beispielen beschriebenen anderen 1-Aralkyliden-3=indenylsäuren mit aliphatischen! Säureteilbei
dem obigen Verfahren anstelle der 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy-3-indenylessigsäure
verwendet, so erhält'
man das entsprechende Indenylacylglycin.
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2-Methyl-6-f luorlndanon-( 1)
In einen trockenen t l-Dreihalarundkolbon, der mit einen
Rühren, Thermometer und Stickstoffeinführungerohr ausgestattet ist, werden 0,2584 Hol Natriumhydrid eingebracht. 1,45 Mol
Xthylpropionat wsr-dtsn zugegeben und die Temperatur wird mittels
eines Trockeneis-Aceton-Bads bei etwa 10°C gehalten. 0,48 ml
absolutes Äthanol werden dann zugesetzt und ansohliessend
wird ein Ocmisoh von 0,73 Hol Xthylpropionat und 0,2522 Mol
p-Fluorbenzaldehyd in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben,
das« die Temperatur bei 15 - 20*C bleibt. Sas demiseh wird auf
15*C abgekühlt, das Trockeneis-Aoeton-Ead wird durch «in Sisbad ersetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 29,2 ml Eisessig in 108 ml Wasser wird zugegeben,
das Gemisch wird etwa 15 Minuten £ j rührt und in «inen Scheidetrichter überführt, die Schichten werden getrennt, und die
wässrig« Schicht wird zweimal mit Je 54 ml Sther extrahiert.
Bor Xther und die organischen Sohiohten werden vereinigt,
zweiaal mit Jo 36 ml Wasser und dreimal mit Je 97 ml einer
10 £lgen wKssrlgen Kaliumcarbonat lösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert, und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Die Destillation des
BAD
- 44 -
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HS* H68261
öligen Rückstands im Vakuum liefert Äthyl-4-fluor-a-methylclnnamat vom Kp · 125 * 131*C (5-6* mm).
Verwendet man anstelle des p-Fluorbenzaldehyds in dem obigen
Verfahren o-Pluorbenzaldehyd, m-Pluorbenzaldehyd oder p-Trifluormathylbenzaldehyd, so erhält man in entsprechender V/eise
Xthyl-2-fluor-a-aethyleinnamat, Xthyl-3-fluor-a-methyloinnanat
bzw. Xthyl-4-tritfluormethyl-a-aethyloinnamat.
Zu einer läsung von 0,01 Mol Kthyl-4-fluor-a-raethylcinnamat
in 25 al Äthanol wird eine Lösung von 0,01 Mol Kaliumhyaroxyd
in 5 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei
Zimmertemperatur unter Stickstoff atmosphäre gerührt. Etwa 100 ml Wasser werden zugegeben und das wässrige Gemisch wird
dreimal mit Je 100 ml Äther gewaschen, mit Eis gekühlt und
mit 2,5n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit Je 100 ml Xthylaoetat extrahiert. Di· vereinigten Xthylaoetatextrakte werden zweimal ait J· 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreies
Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 4-Pluor-a-methyIziratsäure vom
P - 151 - 153*C (aus Äthanol) zurückbleiben.
Vorf&hrcTi
Äthyl-jj-fluor-a-methyioinnamat oder Äthyl-4-trifluormethyla-methylolnn&mat,
so erhSlt man In entsprechender Weise 2-Pluor-a-methylzimtsUure, 3-Fluor-a-methylziratsäure bzw.
4-Trif luoraie thyl -a«>:nethylzimtsäure.
C) fr-Fluor^tt-methylhydrozirntsgure
Eine Lösung von 0,2? Hol 4=Fluor=a=raethylsiratsUure in 800 ml
wasserfreiem Äthanol wird bei Zimmertemperatur unter ein sr.
Wasserstoffdr-uok von 2,8 at (40 psi.} in Gegenv/art von 2 g
5 #iger Palladiu3n!<:ohle reduziert. Ncch Filtrieren wird das
Äthanol im Vakuum entfernt, mehrere 40 ml-Anteile Bsnzo.*. v-sr«
dtn zugegeben und abdestilliert, un» Feuchtigkeit zu entfernen, und der ölige Rückstand wird im Vakuum getrocknet, wcc^i
4-Pluor-a-methylhydrozimtsäure zurückbleibt.
In entsprechender Weise liefert die Reduktion von 2-Fluora-ra«thylzimtsäure,
3-Fluor-a-inethylziratBHure und 4-Tpifluorme
thyl-a-methylzirate Sure unter Anv/endung des obigen Verfahrens
die entsprechenden Hydrozimtsäurederivate.
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwer.
dung von 4-Fluor~a-n»ethyihydrozimtsäure anstelle der dort vertuende ten Methyl.»methoxyphenylpropionsäure und erhält so 2 Mo thyl
U68261
6-fluorindanon-(1).
In entsprechender Weise werden 4-Fluor-2-methylindanon-(i),
5-Pluor-2-methylindanon-(1) und 6-TrifIuormethyIinäenön-(1)
nach dem obigen Verfahren [und anschliessender Chromatographie an einer Säule mit Säure-gewasohenem Aluminiumoxyd (Volumen Je Volumen 1:50) unter Verwendung von Äther-PetrolHther
(Volumen Je V.olumen 0 - 60 £) für das 5-Fluor-2-asthylindanon-(1)] aus 2-Fluor-a-methylhydrozimtsaure, 2-Fluor-anethylhydrozimtsaure bzw. ^-Trifluoroethyl-a-nsethylhydrozinitsSure erhalten.
Beispiel 22
Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylacetat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von 2-Methyl-6-fluorindanon-(1) anstelle von 6-Kethoxy-2-methylindanon. Das erhaltene Produkt ist Äthyl-2-methyl-5-fluor-3-indenylaoetat.
Man verwendet anstelle von 2-Methyl-6-fluorindanon-(1) in
dem obigen Verfahren 4-Fluor-2-raethylindanon-(1), 5-Pluor-2-methylindanon-(1) oder 6-Trifluormethyl-2-methylindanon-(1) und erhält in entsprechender Weise
- 47 -BADQiIQINAtT)
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fluor*?-lndenylacetat, Xthyl-Ä-nethyl-ö-fluor-J-indenylaoetat
bzw. Äthyl-a-roethyl-S-trifluormethyl-J-indenylacetat.
Beispiel 23
/T-p-ChlorbenEyliden-2-raethyl-5-fluor-indenyl-(5X7-eeeieeäureraorpholid
Nan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 und verwendet
anstelle des dort als Auegangsmaterial verwendeten Indenylesters
Xthyl^-nethyl-S-fluor-^-indenylaoetat und erhält so /T-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-fluor-indenyl-(5X7-e88igaäure; F. 189-190 0C.
Man erhitzt ein Gemisch aus 3,2 g /r-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-n.uor-indenyl-(5j7-esaigeäure und 2,2 ml (3,6 g) Thionylchlorid
auf einen Wasserdampfbmd unter einen Trockenrohr, bis die Reaktion
aufhört (keine Blasenentwloklung mehr). Man engt die homogene Lösung unter Erhitzen auf den Wasserdanpfbade in Vakuum zur Trockne
ein. Den Rückstand lust nan in 70 ml trockenen Äther und fügt die
erhaltene Lösung langsam aus einen Tropftrichter unter Rühren zu einer kalten Lösung von 3 ml über Kaliumhydroxyd getrocknetem
Morpholin in 100 ml trockenen ither. Es bildet sich allmählich
ein Niederschlag. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Reaktlonsgenlsch über Nacht bei Raumtemperatur. Der feste Stoff wird
abfiltriert und nit Überschüssigem Äther gewaschen. Man vereinigt
die Xtherlösungen und wäscht diese mit Wasser, darauf mit Natriumbioarbonatlösung und endlich mit Wasser. Dann trocknet man das Oe-■isoh Über wasserfreiem Natriumsulfat und verdampft zur Trockne.
Den Rückstand wäscht man nit Äther. Das erhaltene /T-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-fluor-indenyl-(?X7-e88igsäuremorpholid hat einen
,Schmelzpunkt von 163 bis I65 0C.''mttiü*% /ru« BAD OWQfKAL
1 »p^Chlorb«ngyXia«n«g-phenyl »5-wthoxy-j^-indenyleasigeaure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung
von 2-Phenyl-6-methoxyindanon-(1) anstelle des 6-Wethoxy-2-methylindanons
und erhält so Xthyl-2-phenyl»5-niethoxy-3-indenylacetat.
Wird dieses Produkt bei dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet, so erhält man 1-p-ChlorbenzylIden=2-phenyl-5~methoxy-3-indenylessigsäure.
Verwendet man 2-Phenylir.danon-(1)
als Ausgangsmaterial anstelle des 2-Phenyl-6-methoxyindanons,
so erhält man i-p-Chlorbenzyliden-^-phenyl-J-indenylessigsäure.
Man verwendet 2=Thienyl-6-raethoxyindanon={1) (hergestellt
durch Claisen-=Kondensation von Anisaldehyd mit Xthylthienyl-2-acetat«
anschllessende katalytische Reduktion Über Palladi\un
und Ringschluss mit PolyphosphorsSure) in dem obigen Verfahren
anstelle von 2-Phenyl-6-methoxyindanon-(1) und erhält so die entsprechende 2-Thienylverbindung.
1«.p~Cnlorbenzyllden-2~benzyl°5-s>ethoxy-?-indenylessigsäure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 21 A) unter Ver-
- 49 -809811/1166
Wendung von p-Methoxybenzaldehyd als Reagens und erhält so
Äthyl-4-methoxy-a-benzylclnnamat. Diese Verbindung verwendet
man in dem Verfahren von Beispiel 21 B); das hierbei erhaltene Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 21 C) verwendet,
und das hierbei dann erhaltene Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 21 D) verwendet. Die so hergestellte Verbindung
ist das Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt, 2-Benzyl-6-aiethoxyindanon-(1).
Verwendet man die bekannte a-Benzylhydroziratsäure in dem Verfahren von Beispiel 21 D), so erhält man 2-Benzylindanon-O).
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 22 und 23 unter
Verwendung der oben hergestellten 2-Benzylindanone als Ausgangsmaterial.
Man erhält so 1-p-Chlorbenzyliden-2-benzyl-5-=
methoxy-J-indenylessigsHure und 1-p-Chlos*benzyliden-2=berisyl=
3-indenylessigsäure.
Beispiel 26
2~Methoxy-4-methylindanon- (1)
Eine Lösung von 0,05 Mol 2=Hydroxy-4-methylindanon und 0,035
Mol Kalium-tert.-Butylat in 250 ml Dimethylformamid wird mit
0,06 Mol Methyljodid 18 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 700 ml Wasser verdünnt und
- 50 ~
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zweimal mit Je JOO ml Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird
über Natriumsulfat getrocknet, zu einem Sirup eingedampft und an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung
von Äther-n-Hexan (Volumen je Volumen 20 -50 %) als Elutionsmittel
chroraatographiert. Man erhält so 2-Methoxy-4-methylindanon-(i).
Beispiel 27
1-p-Ohlorpenzyliden-2-methoxy-7°methyl-3-indenylessigsSure
Man verwendet 2-Methoxy-4-methylindanon-(1) in dem Verfahren
von Beispiel 2 anstelle von 6-Methoxy-2-methylindanon-(1) und
erhält so Äthyl-(1-hydroxy-2-methoxy-7~methylindenyl)-aoetat.
Zu einer Lösung von 0,05 Mol des obigen Hydroxyesters und 0,06 Mol Pyridin in 200 ml Äther werden tropfenweise unter Eiskühlung
und Rühr en 0,055 Mol Methylohlorsulfinat zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Zimmertemperatur
4 Stunden gerührt und filtriert. Das Piltrat wird mit 0,InSalzsäure,
mit Wasser und dann mit 5 tigern Natrlumbioarbcnat
gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungs-
80 9811/ 11
im Vakuum verdampft und der Rückstand unter Stickstoff
in Gegenwart von 0,5 ml Chinolin bei 160 bis 240*C (ölbadtemperatur)
pyrolysiert. Das Pyrolyseprodukt wird wieder in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands an 200 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd
unter Verwendung von Äther-n-Hexan (Volumen zu Volumen 20 - 60 $) als Elutionsmittel erhält man Äthyl-2-methoxy-7-methyl-3-indenylacetat.
C) 1 -p-Chlorbenzylidenyl^-methoxy^-me thyl-j5-indenylessigsUure
Man verwendet den obigen Indenylester anstelle des Kthyl-(5-methoxy-2-methyl-5-indenyl.)-acetats
im Verfahren von Bai·= •spiel 8 und erhält so 1-p~Chlorbenzyliden-2-methoxy«7-methyl«
3-indenylessigsSure.
Das Produkt von Abschnitt C) wird in dem Verfahren von Beispiel 14 anstelle der dort verwendeten i-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-S-methoxy-J-indenylessigsäurs
verwendet und liefert 1-p-Chlorbenzyliden-2-hydroxy-5-methyl-2-indenylessigsäure.
- 52 -BAD ORiGINAt.
80981 1/1166
Beispiel 28
i-p-Chlorbenzyliden-S-phenyl-O-indenylessigsäure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 21 C) unter Verwendung von p-Phenylzimtsäure anstelle der dort verwendeter.
a=M3thyl-4-fluorzimt8äure. Die erhaltene Hydrozimtsäure wird
in dem Verfahren von Beispiel 3 verwendet und liefert so 6-Phenylindanon-(I). Diese Verbindung wird dann in dem Verfahren
von Beispiel 2 verwendet« um Äthyl-o-phenyl-O-indenylacetat
zu erhalten. Diesen Ester kondensiert man mit p-Chlorbenzaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 8 und erhält so die gewUnsch»
te i-p-Chlorbenzyliden-S-phenyl-J-indenylessigsäure.
Wird 7-Phenylindanon-(i) in dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet und das so erhaltene Produkt mit p-Chlorbenzaldehyd
nach dem Verfahren von Beispiel 8 kondensiert, so erhält man 1 -p-Chlorbenzyliden-^-phenyl-J-indenylessigsäure.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird 2~Fhenylthioindanon-(1)
in Xthyl-2-phenylthio-3-indenylaoet&t übergeführt. Dieser
- 55 -BADOWQfNAL ^ Iu
80981 1/1166
Ester wird mit p-Chlorbenzaldehyd nach dem Verfahren von Beispiel 8 zu der gewünschten i-p-Chlorbenzyliden-2-phenylthio-5-indenylessigsäure
kondensiert.
B) 1 -p-Chlorbenzyliden-2-methylthio'"5-inethoxy-^°indenylessigsäure
0,1 Mol 2-Brom-6-methoxyindanon werden in 150 ml trockenem
Methanol gelöst und langsam unter einer Stiokstoffatmosphäre
zu einer Lösung von Natriumthiomethylat (hergestellt aus 2,5 g Natrium und 100 ml trockenem Methanol mit einem Gehalt von
0,1 Mol Methylmercaptan) zugegeben· Die Lösung wird 1 Stunde
unter Rückfluss erhitzt, im Vakuum eingeengt, in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit
Waeeer gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen
des Lösungsmittels und anschliessende Chromatographie an 300 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung
von Äther-η-Hexan (Volumen zu Volumen 10 - 50 %) als Elutionsmittel
erhält man 2-Methylthio-6-methoxyindanon.
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 und 8 führt man das obige
Indanon nacheinander in Äthyl-5-methoxy-2-methylthio~3-indenyl=
aoetat und 1-p«Chlorbenzyliden-5-methoxy-2-methylthio->-inäenyl<°
essigsäure über.
- 5* -BAD OWGIKAt,
809811/1166
1 -p-Chlorbenzyllden-2,6-dircethyl-3-indenyI-a"dimethylaminoessigsliure
Ein Geraisch von 0,01 Mol Äthyl-2,ö-dimethyl-J-indenylgly-
oxalat (hergestellt aus 2,6-Dimethylinden und Oxalsäureester)«
0,026 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid, 20 ml Äthanol und 5 nil
Pyridin wird auf einem Dampfbad 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum auf etwa 10 ml eingeengt und
in 250 ml Eis und Wasser gegossen. Nachdem das Eis geschmolzen ist, wird das organische Material gesammelt, gut mit Wasser
gewaschen, bis der Pyridingeruch verschwunden ist, und getrocknet. Das Produkt wird in 25 ml Kthanol gelöst und mit 0,05 Mol
Eisessig versetzt. 0,012 Mol Zinkstaub werden allmählich zugegeben,
und das Gemisoh wird gelinde erwärmt, bis sich das gesamte Zink gelöst hat. Das Gemisch wird filtriert und mit
50 ml 2,5n-HCl versetzt. Die wässrige Phase wird zweimal mit
50 ml Chloroform gewaschen, abgekühlt und mit konzentriertem ΝΗήΟΚ schwach alkalisch gemacht. Dann wird es dreimal mit 50 ml
Chloroform extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 1C0 ml Wasser gewaschaη und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Die Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält so Äthyl-2,ö-dimethyl-J-indenyl-a-aminoaoetat.
BADOWIQJNAt."
- 55 -80 98 1 1/1:16 6
3) Sthyl-=2,6-dimethyl-5-=indenyl=a-dimethylaininoacet£-t
Ein· Löeung von 0,05 Hol Kthyl«-2#6-Qimethyl«»3--indenyl-a-aTOino·-
aeetat und 0,15 Mol Kethyljodid in 100 ml Aceton wird bei Zinimertemperatur
18 Stunden in Gegenwart überschüssigen Kaliumcarbonat
ε (0,2 Mol) gerührt. Die Lösung wird filtriert, im Vakuum eingeengt und in J5öü ml V/asser gegossen. Das Produkt wird
mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natrium=
sulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird zu einem Sirup eingedampft
und an 200 g neutralem Aiuminiuraoxyd unter Verwendung
vor. Äther-Petroläther (Siedebereich 50 - 60eC) (Volumen Js
Volumen 20 - 100 #) eis Elutionsnittel chromatographiert. Men
erhUlt so Äthyl-2,6=diinethyl-5eindenyl-a=dii?.ethylaminoacetat.
C) 1 -p^Chlorbensylidenyl·* 2,6°dimethyl»3°indenyl-c-äf.niethyl»
asiinoessigsUure
Kssi arbeitet nach dem Verfahren von Eeispiel 8 unter Verwendung des obigen Kthyl~2,6=dimethyl=3~indenyl=a-dimet;hylamino=
acetats anstelle des dort verwendeten Indenylesters. Das Produkt wird isoliert und dann durch Chromatographie
an einem Bett von dünnen Blättchen mit einen Querschnitt vor, 20,32 cn zu 20,32 cm (8 inches by 8 inches), die mit Silicic j
bedeckt sind, unter Verwendung von Äthylaeetat-lsopropanci
als Elutionsmittel gereinigt: Man erhält i-p-Chlortc-nsylidenyl=
- 56 -BADJ0IWQIHAL
809811/1166
2, o-dimethyl-J-lndenyl-a-ilimethyleuninoessigsäure.
Belaplel 38
«dnoeealgatture
1) Zu «in·» QeBiSQh von 7» 56 g Natriuoborhydrid und 200 ml
Isopropanol wird trvpfenwelee ein· USeung von 0,2 Mol 2-fiethyl-6h—thoxylnuanon in 90 al I*«propanol b»l Ilwwrt»»p>rtur
innerhalb 1/8 Stunt« wtf »·η. Das 0««l«oh «iitf 4«nn ImI dtr
Rückflnsat—pT»tur 4-8 Stund·» erhltet, wobei dl· JUduk·
tion duroh Dflpn«ohlohtohroa>togr>phl· verfolgt wird. Ncoh Abkühlen wird das Oenieoh In 1 1 Ei»wae»ep gegosaen und dreimal
mit Je 190 «1 Xthur ejctv«fal«rt. OU XtberUseng wir4 alt Uüt-Ber gewaeehen, über Natrlumulfat getrocknet und eingeaanpft.
Man erhält so rohe· a-Kethyl-ö-methoxy-i-indanol.
2> 0*05 Mol dea obigen Indenole werden in eine» Gemisch vor.
25 QtI Äther und 4,4 g (0,055 Mol) Pyridin gelöst. Die lösung
wird auf 0*C abgeicQhlt und langsem mit 5,8 g (0,05 Mol) Metiiyi«
ohloroulflnat inne9rhmlb von 20 - 25 Minuten versetzt. N&oh weiterem 30- bis 60-einUtieea» Rühren bei 0 - 5*C wird das Oeadach
- 57 -BAD ORIGINAL
0098 11/1166
in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit O,2n-Salzsilure, Natriumblcarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft. Durch Pyrolyse des
Rückstands unter Stickstoff unter gleichzeitiger Destillation bei einer Badteaperatur von 100 - ?!0*C unter vermindert«»
Druok erhalt nan 2-Methyl-5-»ethoxyinden in Form einer gelben
ilnri aaO^aMftfclt vi >^«iMthA«WaYai ndbuurl el vnv· 1 A
einer Lftaung von 1 g Matxiua in 80 Bl absolut·» Äthan·! werden
T#3 β 2-Meth]Tl-5«B»tfa -«iqrinde» und 6 g DiMthyloxalat cu£egvbetk· Nan IMaat 41· USeuttg ■*! Tt-fteaperatur 1 bis 2 »tundam wd erwmret al· dann auf eine« Daapfbad, um dl· Reaktion
su vervollatttadigien. Daa Oenieeh wird abgekühlt und in
ser gegossen. Naoh Extraktion mit Äther zur Entfernung vor.
W>fc<p|jBPüduktii vlvd dl· weMnrls· Setileikt aneeaAayrtr - und (Mt·**
fert so
Man arbeitet nacheinander nach den Verfahren von Eaispiel ~*C
K und 50 B9 wobei man von den Produkt des obigen Abschnitts £
<tn*t«ll· des Dl*«tbyl->-lJad»nylg£9Q(xade>tester£ ausgeht und er-
BAD p
3 0 9 6 1 1/116 6
hält so Kthyl-2~raethyl=5=iaethoxyO-indenyl-a«<iiinethylaminoacetat.
q) ι -»p=Chlorbensyiiden°2~methyl«'5~gtgthoxy~3-lnaenyl~a'-dlinethylaminoessigsSure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung des Produkts des obigen Abschnitts C anstelle des dort
verwendeten Indenylacetats und erhält so 1-p-Chlorbenzyliae.i«·
2-methyl-5-*π»ethoxy-5-indenyl-a-diΠlethylaE^inoessigsäure.
essigsäure
Zu einer Lösung von 0,01 Mol Hethyl-5~*nethoxy-2~niethyl-3-in~
denylglyoxalat in 50 ml Methanol werden anteilsweise C,OGf-MoI
Katrlunborhydrid unter Kühlung aalt Eis und unter Rühren
zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0 bis 5eC und 4 Stunden bei
Zimaerteinperatur wird das Reaktionsgemlsch in Eiswasser, das
überschüssige Essigsäure enthält, gegossen. Das Produkt wird
mit Äther extrahiert, und die Ktherlösung wird mit V/asser ge-
BAD
809811/1166
waschen,über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt,
Der Rückstand wird an einer200 g Silicagel enthaltendenSäule
unter Verwendung von Äther-PetrolüLther (Volumen je Volumen
50 - 100 56) als Elutionsraittel chroinatographiert und liefert
so Methyi-5-njethoxy-2=methyl-3~indenyl=a-hydroxyacetat.
Zu einer Lösung von 0,02 Mol Methyl-5-methoxy=2=nethyl=3·»in=
denyl-a-hydroxyacetat in 100 ml Pyridin werden bei 0 - f-°C
0,025 Mol p=ToluolsuIfonylchlorid anteilweise zugegeben. Man
lässt das Geraisch bei 5 - 10eC 18 Stunden stehen und giesst
es dann in Eiswasser. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, Natriumbioarbonat und Wasser ge=
waschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdamp= fen des Lösungsmittels und Chromatographie des Rückstands sr.
einer Säule mit 500 g Silicagel unter Verwendung von Benzol-Petroläther (Volumen je Volumen 10 - 50 #) als Elutionsmittel
erhält man den gewünschten SuIfonatester.
Eine Lösung vcn 0,05 Mol Methyl-5-methoxy-2=methyl<
3-indenyl=· a-tosyloxy&cetat und 0,05 Mol Natriummethylat in ^QO ml Metha=
nol wird unter Stickstoff 4 bis 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
bis die Lösung neutral wird. Das Gemisch wird dann im Vakuum auf etwa 100 ml eingeengt, in Wasser gegossen und mit
809811/1186 " 6o ~
Äther extrahiert. Di« Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen.
Über Natriumsulfat getrocknet und zu einem RUokstand eingedampft. Der RUokstand wird an einer Säule mit 500 g Silioagel
unter Verwendung von Xther-Petroläther (Volumen Je Volumen
30 - 100 Jt) als Klutionon!tte1 ohromatographiert und liefert
so Methyl-5Hnethoxy-2HMthyl~>*indenyl~aHnethoxyaoetat n
D) 1 -Chlorbenzyliden^HBethyl-S-methoxyO-indenyl-a-raethoxyessigsäure
arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel B, wobei man
anstelle des dort verwendeten Indenyleatere das Produkt das
obigen Absohnitts C verwendet» und erhält so 1-p-Chlorbenxyliden-2-m*thyl-5-a-diiMthaxy-3-indenylessieetoire.
E) 1 -p°Chlorbenzyliden-2°methyl«»5-methoxy-3-»indenyl-a-hydroxyesaigs&ura
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter Verwendung des Produkts des GbIgan Absohnitts A anstelle des ftthyI=
2-methyl-5-methoxy-3-indenylacetate und unter Verwendung der
doppelten Holmenge an Kalium-tert.-butylat. Das erhaltenen Pro·
öukt ist die 1-p-Chlorbsnzyliden-2»ra9thyl-5°rae'jhoxy-3=indenyl-α-hydroxyessigsäure.
. 61 - '
BAOORIGlNAi
ä '■ V 1
1-(p-Nltrobenayliden) •a-methyl-g-methoxy-S-indanylasslesttura
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 8 unter V« dung von p-Nitrobenraldehyd anstelle des p-Chlorbenzalctehyds
und erhält so 1-(p-Nitrobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-5-indenylaoetat.
Ih entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von ra=Trifluormethy!benzaldehyd oder 3,4-Dichlorbenzaldehyd anstelle
des p-Nitrobenaaldehyds in dem obigen Verfahren die 1-gB-Trifluor«ethylbenzyllden)-2-aethyl-5-B»thoxy-3-lndenylesslg8äure
bzw. die 1-(5,4-Dichlorbenzyliden)-2-meth7l-5-niethoxy->-ir.der.yl·
essigsäure.
1 - i 3-Nitrothlenyl-2°f ormyllden) »2'-inethyl~5-niethoxy°3--indenyl°
essigsäure
Kan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 3 unter Verwendung von Nitrothiophen-2=carboxaldehyd onstalle de^ n-Chloz·-
benzaldehyde und erhält so 1f{3=Nitrothlenyl-2=foL\»yIiden/'2-a:athyl-5-Bjethoxy-3-indenylesßigsäure.
Durch Vervrendung von 2-Thiophencarboxaldehyd, 2-Furaldehyd,
N-Methylpyrrolo-2-aldehyd, Thiassol-2-oarboxaldehyd, Pyrldln-2-aldehyd,
Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd, 1-MethylinIdazol-5-aldehyd,
i-Methylindol-3-carboxaldehyd, N-Methylpiperidin-4-carboxaldehyd,
Chinoxalin-2-carboxaldehyd, 5-Chlor-3-benzofurancarboxaldehyd,
S-Benzofurancarboxaldehyd,
3-=Thianaphthenoarboxaldehyd, 1 -Mothylbenimidazol-J-carboxaldehyd,
^-i-J-Methyl-^-oxo-a-benzofurancarboxaldehyd, 2-Phenyl-2,
S-Hälhydro-J-pyrldazinoarboxaldehyd, j5=Chinolincaroxaldehyd,
^-Chinolincarboxaldehyd, 5-Chinolincarboxaldehyu,
β-ChinolIncarboxaldehyd, T-Chinolincarboxaidehyd, 8-Chinolincarboxaldehyd,
2-Jithoxytetrahydropyran=3-oarboxaldehyd, 4-Oxazol·
carboxaldehyd, 5-^thoxy-4-styryl-2-oxazolcarboxaldehyd, 4=Isochinollncarboxaldehyd,
7-Azaindol-3=carboxaldehyd oder 1,7*=
Kaphthyridin°2=carboxaldehyd erhält man in entsprechender V.'sise
in dem obigen Verfahren die entsprechend substituierten Inden-3-essigsäure η.
Beispiel j>6
1->p^hlorbenzyliden-2-»fluor-3-indenylessigsSure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwer
dung von 2-Fluorindanon anstelle dee dort verwendeten Indan ons.
Das erhaltene Produkt wird dann in dem Verfahren von Beispiel 8
- 65 -
BAD ORJßÖNAko : '
809811/1166
146S261
verwendet und liefert hierbei 1-p-Chlorbenzyliden-2-fluor-3-indenylessigsäure.
."ethyl-»5-niethoxy°2°niethyl^3°in'3enyl°g-»fliioraGetat
Ein Gemisch von 0,1 KoI Kaliumfluorid und 0,05 Mol Methyl-5-methoxy-2=methyl-3-indenyl-a-tosyloxyacetat
in 200 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff bsi der Rückfiusstemperatur
2 bis 4 Stunden erhitzt. Das Reakticngemisch wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit Sther extrahiert. Die Xtherlösung
wird mit Wasser und Natriurabicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels
und Chromatographie des Rückstands an einer Säule mit ^00 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von
Äther-Petroläther (Volumen Je Volumen 20 - 50 %) als Elutionsmittel
erhält man das Hethyl-5-methoxy-2°methyl«-j3-indenyl=a°
fluoracetat.
Das obige Produkt wird dann in dem Verfahren von Eeispiel 8 verwendet, wobei man 1«p~Chlorbenzyliden-2-methyl-5-methoxy·=
2-indenyl-a-fluoresslgsäure erhält.
BADORi(SiNAL
8098 11/1166
146S261
1°p°Chlorbenzyliden-5-niethoxy-2-methyl-3-indenylHx-n;orpholino·»
essigsäure
Eine Lösung von 0,01 KoI Methyl=5=methoxy~2~methyl-3~indenyl»
a=tosyloxyaoetat und 0,03 Mol Morpholin in 50 ml 1,2-Dimeth-
Stickstoff zum oxyäthan wird 4 bis 8 Stunden unter/Hückfluss erhitzt. Das
Gemisch wird auf 1/3 seines Volumens eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit
Wusser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Ein=
dampfen der Lösung und Chromatographie des Rückstands an eine^
Säule mit 100 g neutralem Aiuminiumoxyd unter Verwendung von Äther-Petroläther (Volumen je Volumen 50 ° 100 #) als Elutions·
mittel erhält man das Methyl-5-ni8thoxy~2-methyl-3=indenyl°a«
morpholinoacetat.
Das obige Produkt wird denn in des; Verfahren von Beispiel 8
verwendet, wobei man 1-p=Chlorbenzyliden-2-methyl-5-niethoxy«
3-indenyl-a-morpholinoessigsäure erhält.
= 65 -
BAD ORIGINAL
80981 1/1166
Baispiel 39
g-(i-p°Chlorbenzyliden°2-methyl-5-ni3thoxy-j5->indenyl)°g->bensylthioessigsäure
Kan arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel jß unter Verwendung
von 0,05 Mol Benzylmercaptan anstelle der 0,05 MoI
Korpholin in der ersten Stufe und erhält so α-(1-p-Chlorbenzyli
den-2-methyl-5-niethoxy»3-*indenyl) -a-benzylthioessigsäure.
rnethylessigsäure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Xthyl-a=brom-ß»fluorpropionat anstelle des Äthylbromacetats
und erhält so Xthyl-2-methyl-5-n!ethoxy-;5~indenyl=a=fluormethylacetat.
Dieses Produkt wird in dem Verfahren von Beispiel 8 verwendet und liefert hierbei 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-niethoxy-a«-fluor
methylessigsäure.
- 66 -BAD ORIGINAL
8 0 981 1/11 66
Bsispiel 41
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung
von Äthyl-a°brom-ß-fluorpropionat anstelle des Äthyl-2-brorapropionats
und erhlilt so 6-Methoxy=2-fluornethylindanon.
Dieses Produkt wird dann in dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet und liefert hierbei Äthyl«2-fluormethyl-5~n'»ethoxy-3-indenylacetat,
das bei Verwendung in dem Verfahren von Eeispiel 8 1-p-Chlorbenzyliden°2-fluormethyl-5-methoxy°3-indenyl
essigsäure ergibt.
P-Chlorbengyliden-2,6~dimethyl-3-indenyl)
A) Xthyl~2,6«dimethyl~3~indenyl=a=acetamidoacetat
Das Produkt von Beispiel J5O A wird In Pyridin mit einem Überschuss
an Essigsäureanhydrid gerührt. Das Gemisch wird in Wasser gegossen, und das Produkt, Äthyl-2,6«dimethyl-3=Indenyla-acetamidoacetat,
wird mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter KCl und dann zur Neutralität mit Wasser gewaschen.
Der Extrakt wird Über Nateriumsulfat getrocknet u»d
eingedampft.
BAD ORIGINAL
.809811/ 1 166
B) 1"P-Chlorbenzyllden-2,6-diroethyl~3-indenyl-a°acetamido°
essigsäure
Das Produkt des obigen Abschnitts A)wird in dem Verfahren von
Beispiel 8 verwendet und liefert so die oben genannte Verbindung.
C) CC-(I -p-Chlorbensyliden^,6-dimethyl-3°indenyl) -glycin
Das Produkt des obigen Abschnitts E)wird auf einem Dampfbad
in 2n-Natronlauge 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und bis zu pH 6,5 Kit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Man
erhält so die oben genannte Aminosäure·
1 -p-£hlorbenzyliden~2°methyl-5-methoxy=j5~indenyl -α-all ylessigsäure
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 18 unter Verwendung einer Ätherlösung von Ammoniak anstelle des Morpholins
und erhält so das oben genannte Amid.
- 68 -
8098 11/1166
U68261
B) 1 »p~Chlorbenzyliden-g-methyl°5-roethoxy»3-indenyl«·
acetonitril
Ein Gemisch von 10 g des Amids des obigen Abschnitts A und
20 ecm FOCl-x wird 4 bis 5 Stunden bei 90 - 1000C erhitzt. Dann
wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit 100 ml Äther
extrahiert· Der Extrakt wird mit Natriurabicarbonat gewasohen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so das oben genannte Nitril.
C) 1-p=Chlorbenzyliden-2-methyl°5-gethoxy-3-indenyl-a°allylacetonitril
Ein Gemisch von 0,01 Hol des Nitrils des obigen Abschnitts B',
und 0,01 Mol NaNKg in Toluol (100 ecm) wird bei .Zimmerteraparacur
gerührt. 0,015 Mol Allylchlorid werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 bis 4 Stunden gerührt. Dann wird es in eine
grosse Menge Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft und liefert so das cc-Allylnitril.
D} 1 -p-Chlorbenzyliden-»2-methyl-5=niethoxy-3-inäenyl-a-allyl·'
essigsäure
Das a-Allylnitril des obigen Abschnitts C) wird 8 Stunden in
- 69 809811/1166
einer grossen Menge 6n■= Schv.-efeIsSure unter Rückfluss er=
hitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, rait 4 bis 5 Volumina
Wasser verdünnt und nit Xther· extrahiert. £e-r Xtierextrakt
v:'.rd getrocknet und zur Trockne eingedampft, M&n erhellt so
eic α-Allylessigsüure.
?3ispiel 44
^ ^ '' 1 =p*Chlorber:zyliaen'276=dir.ethyl=l-inäeny:.) -aorylsaur
Sin Gemisch von 1 Mol Xthyl=2,6=iimethyl='3=inaen/ls.\yc.xalt: ■·.
cvgl. Esispiel 30 A) und 1 Mol Tnphenylphosphoniuraiethyls:
[(--5He)3P=CH2J wird 2 Stunden tal Zimraei1 temperatur und
dann 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wird
in eine grosse Menge Wasser gegosasn, und die Benzolschichi:
v;ird abgetrennt und getrockn&t. Ξ-3Ϊ3 Verdampfen cie* r^nzols
verbleibt Xthyl-a»(2,o-diEethyl=3-indenyl)»acrylsäure ils
r.tckstand.
3) ct°( 1 -p-Chlorbengyliden^^ * 6-diniethyl°-3-indenyl)i=-.iorylsSurg
Das Proöukt des obigen Abschnitts A)wii\i in den Ver-fiiii'-n von
Beispiel 8 verwendet und liefert1· so a-(1--p-Chlorbenzyiidsr.-
- 70 -BADOfWQINAL
8 0 9811/ 1166
2,6=dimethyl-3-indenyl) -aor ylsäure.
Beispiel 45
Beispiel 45
Das Produkt von Beispiel 7 A wird in dem Verfahren von Beispiel
8 verwendet und liefert so 1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5-nitro-3-indenylessigsäure.
3) 1 -p^Chlorbenzyliden-g-methyl-S-amino^'-indenylessigsäure
Das Produkt des obigen Abschnitts A) (1 Mol) wird allmählich zu einer unter Rückfluss befindlichen 10 #igen Natriuinsulfidlösung
(ausreichend zur Erzielung eines Holverhältnisses von
mehr als 10) zugegeben. Das Gemisch wird mehrere Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Dann wird es vorsichtig
angesäuert» bis die HgS«Entwicklung aufgehört hat und das Geraisch
gegen Kongorot-Papier .sauer ist. Der Rüokstand wird
filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und in verdünnter wässriger Natriumbloarbonatlosung aufgeschlämmt.
Diese Aufschlämmung wird filtriert und das FiItrat angesäuert·
Der Niederschlag« 1 -p-Cblorbenzyliden-S-methyl-S-amino-J-indenylessigsäure,
wird durch Filtrieren isoliert, gewaschen und getrocknet.
BAD ORIGINAL
80 98 11 / 1 166
U68261
essigsäure
Ein Gemisch aus 5 g des Produkts des obigen Abschnitts B,
5 g Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückfluss
erhitzt» bis mit einem Anteil praktisch keine Probe au freies Araln mehr erhalten werden kann. Das Gemisch wird dann
Io Vakuum zur Trockne eingedampft und liefert so 1-p-Chlorbenzyliden-2«»inethyl-5-acetylanilno-5-indenylessigStture.
Verwendet man andere Säureanhydride, wie beispielsweise Proplonsüureanhydrid,
Euttersäureanhydrid, oder Säurechloride, wie beispielsweise Benzoylchlorid, anstelle des EssigsäureanhyGi-iCi,
so erhält man die entsprechende 5-Acylaminoverbindung.
D/ 1 -p-Chlorbenzyliden=2°methyl-5<»inethylamino-3-indenyl·=
essigsäure
Ein Geraisch von 0,1 Mol des Produkts des obigen Abschnitts C,
0,1 Mol Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid wird bei Zimmertemperatur gerührt, während 0,15 Mol Methyljodid züge«=
geben werden. Das Gemisch wird gerührt, bis die Reaktion praktisch beendet ist, und dann zu 200 ml kaltem Wasser zugegeben.
Nach Zugabe überschüssiger Natriumhydroxydlösung wird das Gemisch
unter Rückfluss erhitzt, bis die Entacyllerung praktisch beendet 1st. Durch Ansäuern des Gemische erhält man einen
8098 11/1166
Niederschlag von 1 -Chlorbenzyliden^-methyl-S-methylamino-
;5-inaeny !.essigsäure.
E) 1 =p-Chlorbenzyliden»2-niethyl-5-cyano-3-indenylessigsäure
Das Produkt des obigen Abschnitts b) wird in dar 20-fachen
i.enge seines Gewichts an 5n-KCl gelöst, und etwas mehr als
*. Molanteil Natriumnitrit wird bei 0 bis 5°C allmählich zugegeben.
Das Gemisch wird dann gerührt, bis die Diazotierung
beendet ist. Das Gemisch wird anschliessend unter Rühren in eine Aufschlämmung von Cuprooyanid in Wasser, das einen
Überschuss an Natriumcarbonat enthält, gegossen, wobei die Lösung durch Zugabe von weiteres Natriumcarbonat nach Bede-.··:?
alkalisch gehalten wird. Das Geniisch wird dann filtriert und
das Piltrat angesäuert. Das aus33fallene Produkt wird abfil=
triert, getrocknet und aus Petroläther und Xther uinkristallisi^rt.
Kan erhält so 1-p=Chlorbenzyliden-2-n3ethyl-5=cyano-3-i:vdenylessigsäure.
?) 1°p°Chlorbenzyliden°2°methyl°5°carboxamido-^-indenylessig»
säure
Das Produkt des obigen Abschnitts E wird bei Zimmertemperatur
.-it konzentrierter Schwefelsäure gerührt, bis die Hydrolyse
praktisch beendet ist. Das Produkt wird durch Eingiessen in
- 73 -BAD OfVGtKAL
809811/1186
Wasser isoliert. Man erhält so die oben genannte Carboxaraidoverbindung.
3) 1-p-Chlorbenzyliden-a-methyl-S-oarboxy-^-indenylessigsäure
Das Produkt des obigen Abschnitts F^ wird in 5n~NaOK unter Rückfluss
erhitzt, bis die Hydrolyse praktisch beendet ist. Durch Ansäuern des Gemische fällt das oben genannte Produkt aus,
Wenn dieses Produkt bei Zimmertemperatur in Methanol, Äthanol,
Propanol oder Butanol in Gegenwart einer kleinen Menge Schwefelsäure
gerührt wird, so wird der entsprechende Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylester, also beispielsweise 1-p-Clilorbenzyliden-S-methyl-S-carbomethoxy-J-indenylessigsäureinethylester
erhalten.
Eeispiel 46
ν p-Chlorbenzyliden°2°methyl-5°methylthio-3-indenylessigsäui'-c
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, ersetzt jedoch
den p-Anisaldehyd durch p-Methylthiobenzaldehyd und erhält so
Äthyl-2-hydroxy-2-(p=methylthiophenyl)-1-methylpropionat und
aus diesem das e-Methyithio^-methylindanon. Dieses Produkt
wird dann in dem Verfahren von Baispiel 2 verwendet und liefert hierbei Äthyl-S-methylthio^-methyl-J-indenylacetat, das
BAD ORIQfNAU
8098 11/1166
uZi. 7s::v:e7«Gu:ig in de·!· Vovf^hveii /on Esisp'.ö:. S " -p-■■:'Alcvt^:.
Verwendet man in dew oMgen Yerfjuir&n ^-Mathylsv.lfc^ylcei:-
^thyibensaldehyd, ^-Phenyisu'.fonylbenaaidehyd, ^-Bsr.s^rloxy tenz£.j.dehyd,
4-Phenoxyban2£.Iuehyä oder ^-Cyclohexylbenzalde
l'-yd cnistelle des Methylthiobsnsaldehyds, so er-ulllt s.tin dit
ii-itsprechenden i-Msthylsulfc^yl-, 5-Dinie'chyIsulfdniyl--,- 5--'--
;r«thylaninoäthyl =, 5-Phenylsiilfönyl-, 5-BeüsyIo::y-, 5-^iisr.c
vrd 5»Gyclchexylindenverbiri-.äungen.
/erv.'enuet man die oben hergestellte 5-MethylthiCver Γ:.:·-.υΓ.3
ίϊΐ dein Verführen von Beispiel 14, so erhält man die eritsprs
chende 5-Mercaptoverbindung.
Ein Gemisch von 0,' Mol i'p
3-indenylessigS£.ure, 500 ml Aceton, 0,2 Mol KaliuriiCv.i-b
und 0,15 Mol Allylchlorid wird über Nacht unvsr nüekfiu
liitzt. Dann wird das Gemisch in eine grosse .[i-nya Wasser1
3ossen und nach Ansäuern mit Äther extrahiert, Lar- ?ith
■ 75 BAD ORIGINAL.,, „t
. 809811/1166
wird getrocknet und eingedampft und liefert so die 5-Allyioxyverbindung.
Verwendet man anstelle des Allylbroraids Cyclopentyibromid, so
erhält man die entsprechende 5=Cyciopentyloxyverbindung.
Beispiel 48
1-p-Chlorbenzyliden-2-methyl-5"Vinyl-*3-indenylessigsäure
Sin Geraisch von 1»p~Chlorbenyzyliden-2-n3ethyl~5~diBiethyl-=
amlrioäthyl-j5=indenylessigsäure (Beispiel 46), einem molaren
Überschuss Methyljodid und Äthanol wird erhitzt/ bis die
Quaternisierung beendet ist. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man einen Rückstand, der aus dem-5-^rimethyl=
ammoniuma'thyljodid besteht. Dieses Salz wird dann in 2n-NaOH
gelöst und das Gemisch 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt.
Dann wird das Gemisch abgekühlt und angesäuert. Die ausgefallene 1-Chlorbenzyliden-2-π5Θ thyl-5-vinyl-3-indeny !essigsäure
wird abfiltriert und getrocknet.
- 76 -
BAD ORIGINAL
80981 1/1 1 6JB
Claims (12)
1. o-^Indenyl-(5}7-nie(lrigalkanelluren der allgemeinen Formel
?3 -CH-COOH
-H2
CH
In weloher bedeuten:
Rj gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls
substituiertes Heteroaryl, R2 Wasserstoff oder Alkyl«
IU Wasserstoff oder niedriges Alkyl und
Rj| Wasserstoff« Halogen. Hydroxy, Dlmethylaud.no oder Alkoxy»
und ihre Salze, Anlde und niedrigen Alkylester.
2. /r-p-Chlorbenaylldenyl-^-eethoxy^-nethyl-lndenylsSure.
. o-<^Γ-p-^^βthylthiobβnzylidβnyl-5-methoxy-2-mβthyl-indβnyl
proplonsSure.
4. a-^-
pionsMure.
NmVMertogen
809811/ 11B6 -rt
5. ^-p-ltethylthiobeiwyl ldenyl -5-^^0X7-2-«·thy 1 -indenyl - OX?-
••slgsKure.
6. ^-(Thltnyl-?1 -for«yliden)-5-«ethoxy-2-roethyl-in<lenyleMigstture.
Λ/ί- (Thiazolyl -2 * -f onnyHden) -5-»ethoxy -2-methyl- indenyl - (5J7-•Migtiliire.
8. /T-iParrldylO1 -fonnyliden)-5-nethoxy-2-methyl-IndenyleMlgeiture·
9. ^T-(I t-Nethylpyrt^lyl-2'-fonayllden)-5-aethoxj-2-aethyl-lndenyl-
10. (X-p-Chlorbenzylidenyl-5-fluor-2-Bethyl-indenyl-(3))-eeeigeiiure
11. (l-p-BPo«bentylidenyl-5-»eth<wqr-2-eethyl-iDdenyl-(?))-e«eig-•äure.
12. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daae man in an sieh bekannter Weise
(a) eine Verbindung der allge*einen Formel
80981 1/1166 - 78 -
\^.. A' V—■ -s -Qi-COCIF
A .""«2
V V
iß welcher Fp, R^ νηϋ Hh die in Anspruch 1 angegebenen Be
deutungen hiber.» oder ein<sr* Alkyleeter davon mit Einern
hyd der allgemeinen Fcrml
B f*
in wsicher i^ ale üi /υSpruch I angegebene Bedeutung hat, in
ei»eu i.ner'fsrx Loyun^imi^tel l.u Gegenwart cinsr stärken Base
uraset&t und i-egi'Oer/r;r.falle das erhaltene. S&l'z &nsV\\ert:, odei
(i>) eine Verb3r;jä'ms clrr all^feL ulnen ForiKs], ,
in welcher F^* ^^ imö % ^ie *a Ansprucl:- J.
Bedeutungen natan, odis* tinen AXkyiesfcer davon jrsi: einer
-uer ailgesfsinea Porsis.l
in der R1 dia in Anspruch 1 angegebene Bedeαtun« hat,.um·
809811/1166 7Q
y BAD ORIGiNAL
setzt« in der erhaltenen Säure eine etwa vorhandene 5-? Alkoxygruppe gegebenenfalls in eine 5-Hydroxygruppe Überführt und/oder
gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein anderes Salz, ' ein Amid oder einen niedrigen Alkylester Überführt.
13· Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass er eine
Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 1st.
BAD OAIQINAl.
8098 11/1166
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