DE1620652A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen - Google Patents

Description

, Walter Beil

Alfred Hoeppener Di Hans Joachim Wolff Br, Hans Chr. Beil

Rechtsanwälte

Frankfurt a, #L -Höchst

53 - Tel 3126 4»

1620652 2 9, Nov, 1961

Unsere ,!Tr· 13 25t

3?he Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, VStA)

Verfahren zur Herstellung von Inadlverisinettingen

Die Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren von 2,3-*fcis~£?-(uj·^^inoaXl£QX3r)--ⁱpIien3ri7*indoien (l>, deren Sätireanlagerungssalzfenir vor allem Üex phsrmakolagisöh verträg lichen Säureanlagerungissstlze tmd auf die Serstellung von Zwisehenprodukten (II). " _

Die erfindungsgemäss herbes teilten 2 phenyl7-indole lassen sich durch die

ORIGINAL

S206§3

wiedergeben, in der E| Wasserstoff_t flüOEi Ohlor, Brom, «Tod, Alkylreste mit' .fbia- einschliessliöh 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy_reste mit 1 bis einschlie09l4öli 5 kohlenstoffatomen, Rg - Wasserstpf^i^l^ "

mit 1 bis 3 0-Atoiaen im Aikyliesti tt 2 oder 3 und der Rest -N(R)₂ eine Dialkylamiiiogruppe mit t bis 3 C^Atomen im Alkylrest, eine Pyrrolidino··, Piperidino-, Älkylpyrrolidino-, Alkyl piperidino-, Dialkylpyrrolidino- oder Dialkylpiperidino-Sruppe mit 1 bis 3 G-Atomen im Alkylrest bedeuten»

Die erfindunegsgemäss erhaltenen Zwischenprodukte werden durch die allgemeine Formel II dargestelltϊ

II

in der R.· und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung haben mit der Einschränkung, dass wenn R^, wie vorstehend definiert, ein Alkoxyrest ist, R« Wasserstoff oder Hethyl sein muss·

Die neuen 2,3-bis-£p;-(UF-Aminoalkoxy)-phenyl7-indole der allgemeinen Formel I sind Amine und liegen in Abhängigkeit vom pB-Wert ihrer Umgebung nichtprotoniert oder in Form der freien Base oder in protonierter Form oder Säiitfeanlagerungssalss vor· Bei ireutralisat|.on uiit Säuren, z«B» mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Riosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure^ Sstlizylsäure, Glykoleätire, |Berns te insäur e, Kiko- j tinsäure^ ^einsiiure, Maleinsäure, Apfelgäure Pamoic acid, Methan-jsulfonsäure_g öy3lohexansulfajninsäure_f Pikrinsäure, Zitronen- ! säure oder Milchsäure und dergleichen« liiese Säureanlagerungssind sur Herst ellung der freien Basen geeignet·

15208.52

Beispiele von Alkylen mit 1 fels einsehlieselich 3 C-Atomen sind Methyl, Jtthyl, Propyl und Iaopropyl« Alkoxy-Crruppen mit 1 bis Ö-Atomen sind z.B, Methqiy-, Äthoxy-^ Propoxy- und Isopropoxygruppin* Beispiel* ftt* ,:.·.· *^r> " · . t · .

] mit 1 bis 3/0~Atwaeik im^AJUcylree^ eint

Butyiyl- und" IS6b.uty%Zofekte» B Ulkylejninogrüpßen. mit - f 3 G-A-fcomen im Alkylrest. sind z.B.'Pimethylamino-, Diäthylamino-, Bipropylaaino-, BiisopropiiajairJib*-, ÄthyJUaötliylaiiiilo- und dergleichen-Gruppen« Sph^iesslich werden als Beispiele für Alkylpyrrolidino·^» AlkylpipefidlÄO-, Dialkylpyrroiidino- und UiaUcylpipe^idino-Brupfpen^mit .1 bis 3 C-Atromen im Alkylrest 2-Methylpyrrolidino-^ ^»MethylLpyrrolidino*-, 2-Ithylpyrrolidino-, 2-Xsopropylpyrrolidino*·^" 2_>2*-pime1;hylpyrrolidino-, 3>4-Bimethylpyrrolldino-j 2-Meiiisylpiperidiiiö-, 3-Metnylpiperidino-, 4-Methylpiperidinori _;2-Propy3:piperidino·»! 3»4«I>inietIiylpiperidino-, 4,4^3)iimethylpi|>eridi^6*_f 2*ltKyl-6-inethylpiperidino- und dergleichen Gl-upptn genannt, ' " _t · " .. 7' ' '

Im allgemeinen verdeH di· terbindüngan der allgemeinen Tormei I dadurch hergestellt, ^igB -ttaji die Verbin6iungön,⁵der, allgemeinen Pormel II in. Ge^enwarf eia;§r starken BsJe₉ «.3Bi;liatriumhydrid_f mit einem Reaktionsteilnehmer der allgemeinen

^_n2

t.

in der'"η und -H(R)₂ die Erstehend angeführte Bedeutung haben und X XJhlor'oder Brom ist* umsetzt.

Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Η.· Alkoxy und Rg Formyl oder

..-■' ■■''■'■"■.■'■■ " /^:'"^:vi^':r^rX ' ■"".-; '^:y;" ■::

-C-alkyl

- der vorstehenden Definition entsprechend - bedeuten, so s-tsllt man^ eine Tarbindung der allgemeinen iOrmel I auf die vorstehend beschriebene Weise her'und aoyliert das erhaltene Produkt wie in den Beispielen gezeigt «ird, ^

6098i7/T890 ■/

SAD QRIQMAL

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II ' erfolgt im allgemeinen so, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III:

OCH,

OCH,

III

in der Rp die vorstehend angegebene Bedeutung hat und E¹^ Was serstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, mit einer Lewis-Säure, insbesondere mit Aluminiumchlorid oder -bromid behandelt, um entsprechend substituierte Verbindungen der allgemeinen Formel II zu erhal ten.

Ein weiteres allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, das insbesondere dann an gewendet wird, wenn R^ in der Verbindung II ein 'Alkoxjrre⁶^ soll, ist die bekannte Indol-Synthese von Fischer, d.h» die Umsetzung eines alkoxyauhstituierten Phenylhydrazins (IV) mit 4r4^f-I>ihydroxydesoxybenzoin (v) in Gegenwart einer Säure

+ HO-

-OH(V)

IV

. Ψ-

9817/1890

OH II

BAD ORIGINAL

' i

1920652

■:

" isfobei R¹2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet· Einzelheiten dieser tJiffsetzung sind in den Beispielen angegeben, s

Bei djen erfinduiigsgeaiäss hergestellten. Verbindungen der ailge- I

_ ■ f

meinen Formel I handelt es sich um entzündungsbekiämpf ende, ■ ' * schmerzstillende und fieberbekämpfende Mittel für'die Behandlung -Ton Vögeln und Säugetieren wie Haustieren, Hunden, Katzen und Farmtieren v/ie Hindern, Schweinen und Schafen und auch Ton Menschen. Die Verbindungen können lokal, oral oder parenteral zur Bekämpfung rheumatischer,■-allergischer, dermatologischer und Ton Augenleiden, die auf enteündungsbekämpfende Mittel allgemein ansprechen,. sowie zur Idnderung τοη Schmerzen und !"leber Terabreicht werden*

G-enauer gesagt, dient die Verbindung I der SchwellungsTerminderung bei gichtischer Arthritis, rheumatischer Arthritis, rheumatischer SpondTlitis, Osteoarthritis, psoriatiseher Arthritis, akuter OberfläehenthrOmbophlebitis und —bursitis sowie akuter Sehulterarthritis wie auch Kontaktdermatitis, allergic scher. Dermatitis, Heurodermatitis, anog^nitaler Pruritus, seborrhoischer D^rmatitis und dergl* und zur Bekämpfung τοη Schmerzen und Fieber»

Die neuartigen Verbindungen können in Form pharmezeutischer Zusammensetzungen auch zur lokalen Behandlung entzündlicher Mastitisaffektionen bei Tieren Terwendet werden, einer Erkrankung der Brustdrüsen, die bei milcherzeugenden Tieren, z.B. bei Kühen, τοη besonderer Bedeutung ist.

Die neuen Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Zusammensetzungen für lokale, orale« pareßterale und rektale Verabreichung Verwendet werden. Beispiele geeigneter oraler Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulyerbriefchen, Oblaten, K_achets, Granalien, Syrupe und dergl. Für die parenterale Verabreichung können in^izierbare Lösungen und Suspensionen hergestellt und für di$ lokale Anwendung können die neuen Verbindungen in geeignete Salbengru^idlageni Oreme, Lotionen, P_asteh, Supp_ogitofien, Bougies und dergl. eingearbeitet werden. ' . , . .. _{Λ ßÄD 0RiG},_NAL

ä 17 /1 id

1620052

Zur fokalen Anwendung werden Salben mit einem Gehalt von 2,5 . bis 10 fo der aktiven Verbindung der Formel I in einer Salben- " grundlage wie Lanolin, Vaseline, flüssigem Petrolatum, BoIyäthylenglykolen und Gemischen dieser Stoffe und dergleichen ^;' hergestellt. Zur oralen Anwendung werden !ableiten* Pillen oder Kapseln mit einem Gehalt von 100 bis 500 mg der wirksamen Ver- ΐ-bindung der Formel 1 hergestellt und zwei- bis viermal täglich verabreicht,

Ferner können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I in Form von Säureanlagerungssalzen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, z.B. alsHydrochloride _r Citrate, Sulfate, Tartrate usw, angewendet werden.

Wie in den US-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359 beschrieber sind die Fluorsilikate der Verbindungen (I) brauchbare Mottenschutzmittel ο Die Thiocyansäureanlagerungssalze der Verbindungen \ der Formel I bilden bei Kondensation mit formaldehyd Harzpoly- t mere, die gemäss den US-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 als Beizinhibitoren verwendet werden können. Die Trichloressigsäureanlagerungssalze der Verbindungen der Formel I sind Unkrautvertilgungsmittel gegen z.B. Johnson-Gras, gelben Fuchsschwanz, grünen Fuchsschwanz, Bermuda- und das Queckengras,

Die Ausgangsstoffe, d.h. die 2,3~bis-(p-M0thoxyphenyl}-indole der allgemeinen Formel III werfen auf die in. den Beispielen ausführlich beschriebene Weise hergestellt:_# ;

Bei der Durchführung des erfindungegemässen Verfahrens wird ein ausgewähltes 2,3-bis-(p-Methoxyphenyl)«indol (III) in einem Lösungsmittel, mit einer Lewis-Saure das nicht an der Umsetzung teilnimmt, demethyliert. Als Lewis-Säure wird für diese Umsetzung Aluminiumchlorid bevorzugt. Man kann auch Aluminium- / "bromid verwenden. Vorzugsweise wird die Lewis-Säure in einem überschuss zwischen 3 und 10 Moläquivalenten verwendet. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol, XyXoi· üiägli verwendet werden, wovon Benzol bevorzugt wird_s· Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, da_ss man die Reakt^oneMschung 2 bis 24 ^: * Stunden auf eine Temperatur zwischen 5O⁰C und Rückflusstempe-

BAD ORIQlNAt

ratur erhitzt* Nach der bevorzugten Ausfulirungsform der Er* findung -w£a?d der ausgewählte Ausgangsstoff in Benzol in Gegenwart von 5 Moläquiir«l@Btsn Aluminiumchlorid etwa 4 Stunden auf Eücl£fl"ussteiaperatii» (etwa 80°ö) erhitzt* Die Demethylierung kann auch ds&ureli erreicht werden, dass man das Ätisgangsmaterial 2Einem Pyriainhyteoöhlosiid ohne Lösungsmittel 1 "bis 24

Stunden auf eine imperativ zwischen 2Ö0 und 22Ö°C erhitzte

"beendeter Umsetauiig wird die Hisöhung gekühlt und zur Zer- j

setsung der- Üuminiuaikompleace mit einem überschuss an wässriger J

Salasäure behandelt. Man filtriert die JPe s ta toi fe ab und wäscht '-sie mit Wasser. Weitere Reinigung des so erhaltenen Hohstoffes erfolgt auf Übliohe Weise j %»&,· durch abv/e ehe eludes Waschen

des Produktes mit Basen und Säurenjöhromatograpliie» Kristal- \~

lisation vxä Xiiökristallieieren usw* ?

Bas auf diese Weise gewonnene 2,3-bis-(p-Hydroxyphenyl)-indol ClI) wird dann einer O*-A2kylierung mit einem ausgewählten ] Aminoalfcylhalogsnid in Gegenwart eines Aifcaliinetalle austauschenden Mittels wie Alkalihydfiden, z.B. Ifatriumhydrid,, lithiumhydrid, Kaliumhydrid} Triphenylmethyl«=alkalimetall-Ver*- j . bindungen, z.B. Iripheaylfflttlijlnatriumj, 3?riphenylmethylkaliumi ..] Alkalialkylen, z,B* iithiuaspropyl, Jjit::ium"butylg lithiumphenyl « oder Basen, z«B, Satriumamid, Kaliumamid, K_atrium- und Kaliumcarbonat, usw., unterworfene Als üösungs- oder Dispersionsmit- : tel können Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxyd, \ letramethylharnstoff, K-Methylpyrrolidionj Jtther, Benzol, To- : luol oder dergl. verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt im all- i gemeinen zwischen 20 und 95°G« I

Zur 0-Alkylierung werden Reaktionsmittel der allgemeinen Pormel \

verwendet, in der die Symbole X, η und N(R)- die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Beispiele für - Reaktiönsmittel zur j 0-Alkylierung sinds .„ ί r,

a-DimethylaminoäthylchlQrid, 2^Diäthylamihoäthylehlorid^ 3-Dimethylaminopropylqhlorid, S-Dipropylaminopicopylchlorid, 3-DiisopropylaDiinoprppylbromid, 2*iithylme*hyilaminoathylbroffiid, 2-^yrrolidinoäthylehloriä, ^-Piperidlnoäthyüiphlörid,

Öii/tÖÖO

^; '" ■·"-■■■■ BAD ORIGINAL

3-Pyrrolidinopropylchlorid, 3-Piperidinopropylbromid, 3_(2-Methylpyrrolidino )-propylchlorid, 2-(2-Isopropylpyrrolidino)-äthylchlorid, 2-(3,4-Dimethylpiperidino)-äthylbromid, 2-(2,2-Dimethylpyrrolidino)-äthylchlorid usw. Nach der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden das Q-Alkylierungsmittel und das Alkalimetallreaktionsniittel in stöchiometrisehen Anteilen, d.h. im Verhältnis von 2 Mol je Mol des Zwischenproduktes II verwendet, Nach besonderer Umsetzung wird das Produkt abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt, z»B. durch Extraktion, Chromatographie, Ümkristallisation usw·

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen erläutert,

Beispiel 1

2,3-bis-(p-Methoxyphenyl)-indol.

Unter Verwendung eines Abscheiders für azeotrope Mischungen wurde eine Mischung aus 53 g (0,49 Mol) Phenylhydrazin, 125 g (0,49 Mol) Desoxyanisoin, 4»3 ecm Eisessig und 530 ecm Benzol drei Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten; es wurden 9»2 ecm Wasser aufgefangen. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft· Man gab 960 ecm 3N äthanolische Salzsäure zu und hielt die Mischung 1,25 Stunden unter Rückfluss, dampfte zur Trockne ein und gab dann 400 ecm Wasser und 400 ecm Methylenchlorid zu* Nach ar.m Ausschütteln wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit 200 ecm Methylenchlorid extrahiert. Methylenchloridextrakt und ursprüngliche Schicht wurden vereint und dann mit Wasser (zwei Portionen von jeweils 200 ecm), 5#iger wässriger Natronlauge (drei Portionen von jeweils 100 ecm) und gesättigter Natriumchloridlösung (200 ecm) gewaschen. Zur Trocknung führte man die gewaschene Methylenchloridlösung durch wasserfreies Natriumsulfat (etwa 300 g) und dampfte zur Trockne ein, wobei 170 g eines braunen Öles erhalten wurden» Das öl wurde in 300 ecm Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Diatomeenerde, die in einer Säule einen Raum von 8 χ 100 ecm einnahm, chromatographiert. Als Eluierungsmittel verwendete man Methylenchlorid. Es wurden Praktionen von 400 ecm aufgefanfen. Die ersten acht Praktionen enthielten die gewünschte Verbindung ni,chi

Ü09S177189&

SAD ORIGINAL

Die nächstenneun-Fraktionen ergaben 82,5 g Produkt, das aus ; ■etwa 500 ecm absolutem Äthanol umkristallisiert, filtriert, i mij; Äthanol gewaschen und unter "Vakuum bei 60°0 zu konstantem
Gewicht getrocknet wurde. Man erhielt 60,4 g2*3-bie«(pi-Methoxyphenyl)-indol mit einem Schmelzpunkt zwischen 151 und 152⁰O-*,

Analyse

Berechnet für G₂₂H₁₉ITO₂; C 80,22; H 5,81; H 4·,25

Gefunden , : 0 79,9Of H 3$β5Ι "S 4,15* ?

Beispiel 2 . ■

5-Methoxy--2,3-bis-(p-Hydroxyph.enyl )-indol

Zu einer Lösung von 0,1 Mol ^,^'"EikydroxydesQxybenzoin in ; 1 1 Benzol wurden 0,106 Mol p-Methoxyphenylhydrazin und 2 ecm | Eisessig gegeben, tint er azeo troper Destillation des wahrend I der Umsetzung gebildeten Wassers wurde diese lösung unter einer j Stickstoffateffidsphare 1 Stunde auf Rückflusstemperatur gehalten. \ Durch Konzentration der Reaktionsmischung unter verringertem "j Druck erhielt man ein Öl_r das mit 250 com 3N äthanoliseher-Salz- | säure behandelt wurde. Die so erhaltene lösung wurde eine Stun- ■ de unter Rückfluss gehalten, gekühlt und mit Wasser behandelt, j. Die Mischung wurde mit Methylenehlorid extrahiert* Die vereinige
ten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Man erhielt ein Rohprodukt, das nach dem Umkristallisieren
aus Äthanol 5^ethox_v^2.3-fci5=(p-^

Auf die, gleiehe, Weige. erhält man bei f tiwendung voii p«Äthoxy-·

gin.. o^l%0x^plien|flhyirazin und ©-wir^pgfX^heiivlhvdr-^ziii $ns.tel
Ig

BAD ORIGINAL

■" IU *"

Zu einer auf O⁰O gekühlten Mischung von 100 ecm 3N Natriumhydroxyd und 100 ecm Äther wurden unter Rühren 20,5 g (θ,11ξ> Mol) m-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid (Alberti und Mitarbeiter, larmaco Ed. Sei. I7, 443» 1962) zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt, von der Äthersohicht abgetrennt und zweimal mit jeweils 200 ecm Äther ex-fcrahiert. Die Ätherextrakte und die ursprüngliche Schicht wurden vereint, mit 50 ecm gesättigter Nauriumchlorldlosung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck bei 25°C eingeengt« Eine Lösung des erhaltenen, hellgelben, öligen m-Methoxyphenylhydrazins in Benzol (1 1) wurde mit 0,1 Mol 4,4'-Dihydroxydesoxybenzoin und 2 ecm Eisessig behandelt. Diese lösung wurde etwa 30 Minuten unter azeotroper Wasserdestillation und unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt und unter verringertem Druck bei 35°0 eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ecm eiskalter, 3N äthanolischer Salzsäure behandelt. Die Mischung wurde 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur gehalten, gekühlt und mit 1 1 Eiswasser behandelt. Diese Mischung wurde viermal mit jeweils 500 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchloridextrakte wurden mit 500 ecm gesättig ter Watriumchlorldlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck bei 35°C eingeengt, Chromatographie des Rückstandes über 1,5 kg Diatomeenerde mit Methylenehlorld ergab eine vorläufige Reinigung von zwei** isomeren 7_erbindungen· Eine Φ rennung dieser Verbindungen erfolg*- ts darm durch so2?gfältige Chromatographie über Kieselgel mit 20 $ Jlthylaeetat^^Glphexan! wobei man 4-Hethox^-2,3-bis-(p-

Awf die φ,ςχ&ββ Vfeisg grM-Lt man bei ¥erwerdung voll mw ftenyJhyir^^in^liyifQoiilorid und m-PropQX|^h0nylhy^razi eftj01*34 $mw%$%%%: f$& ia*lSfffliQ%pheKy|hyä?sziÄ^hy|tf©

SAD

162065?

Verfährt man auf die gleiche Weise, ersetzt aber das m-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid durch" 1 -Methyl-1 ~(m-metiioxyphenyl )-hydrazin-hydroChlorid, so erhält man.■1^:-MethylH?H&ethoxy*-2,3ⁱbis~(p-hydroxyphenyl)-indol und 1 -Methyl-o^methoxy-^,3-bis-(p-hydröxyphenyl)-indol, .

Beispiel 4 .

7-Methyi-2, ^'-bis-Cp'-aethoxyphenyl J-indol Unter azeotröper Destillation des während der Umsetzung entstandenen Wassers wurde eine Mischung aus 25,6 g (0,1 Mol) Desoxyanieoin, 14,1 g (0,115 Mol) ö-Tolylhydrazin (hergestellt aus dem handelsüblichen Hydrochlorid durch Behandlung mit Natriumhydroxyd und anschliessende Ätherextraktion) 1 1 Benzol· und 2 ecm Eisessig) 45 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rüc&flusstemperatur gehalten» Die Lösung "wurde unter verringertem Druck bei 35°G eingeengt und der Rückstand mit 200 ecm eiskaltem, 3N äthanolischer Salzsäure behandelt· Diese Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten, in 1 1 Eiswasser geschüttet und dreimal mit jeweils 500; ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchloridextrakte wurden mit 500 ecm Wasser gewaschen, ttber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes über 1,5 kg Diatomeenerde mit 4-1 Methylenchlorid erhielt man ein Rohprodukt, das nach zweimaliger TJmkristallisierung aus Methylenchlorid-lthanol 3,83 g 7-Methyi-2,3-bis-(p-methox^phenyli-indOl mit einem Schmelzpunkt zwischen 124 und 125⁰C ergab', ^- ■';■:: -: .,

Analyse ' "

Berechnet für G₂₃H₂₁NO₂: C 80,44} H 6,16; η 4*08Γ "^: "'

Gefunden , , -..,. ϊ. G 80,55f & 6,21J ϊί 4,23. ^ -

Nach dem_ gleichen Verfahren erhält" man bei Verwendung von '^:

o-Äthylphenylhydrazin, o-Propyljphenylhydrazin, p-Tolylhydra- ^l"^ü zini p-Isopropylpheriylhydrazin und^^^thylphenylaydrasin anstel^· Ie von o^olylhydrazin 7-itnyl4^^

(p-methoxyphenyl)-indol (aus Äthanol kristalltffiertj Schmeläpunkt 161 - 162⁰C), 5-Isopropyl-2_f5-bis'-(p-methoxyphenyl)-indol

0 0 9 8 1 1 I I 8 S0^ bad^

bzw* 5-Äthyl-2,5~bis-(p-metlioxyphenyl)-indol«

Beispiel 5

-E, 3-bis-(p-methoxyphenyl )-indol.

Zu einer auf Q⁰C gekühlten Mischung aus 100 ecm JET %triumhydroxyd und 100 ecm Ither wurden 17,2 g (0,105 Mol) p-KLuorphenylhydrasin—hydro ehlorid unter Rühren zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit natriumchlorid gesättigt, von der Itherschieht abgetrennt und zweimal mit jeweils 200 ecm Äther extrahiert, Itherextrakte und ursprüngliche Schicht wurden vereint, mit 50 ecm gesättigter ITat^ii^chloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck bei 25°ö eingeengt« Eine lösung des so erhaltenen p-HLuorphenylhydrazine in 600 ecm Benzol wurde mit 25,6 g (0,1 Mol) Desoxyanisoin und 2,0 ecm Eisessig behandelt,und die Mischung wurde unter azeotroper Wasserdestillation eine Stunde unter Rückfluss gehalten· Das Benzol wurde unter verringertem Druck bei 35⁰O entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ecm Ithanol gelöat, die Lösung im Eisbad gekühlt, mit 100 ecm 6H äthanolischer Salzsäure behandelt und 45 Minuten unter Rückfluss gehalten. Durch Einengen der erhaltenen, dunkelfarbigen Mischung erhielt man ein öl, das alt 800 ecm Wasser behandelt wurde. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit jeweils 250 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenehloridextrakte wurden mit gesättigter Ifatriumcnloridlösung gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck einge* engt. Chromatographie des Rückstandes über 1,500 g Diatomeeaerde mit Methylenehlorid ergab ein Produkt, das nach Kristallisation aus Methylenehlorid-Äthanol 4,5 g 5-ΙΊυθΓ-2,3-1ϊ1δ-

mit einem SchmelzpuBkt zwischen 129

und 130°C erga-b.

Analyse

Berechnet für G₂₂H₁QiKOgj C 76,06; H 5_#22| * 5,4$J H 4,03. Öefunden ; : <3 75,«6f K 5>17i 5? 5,29? V 4,07.

Nach dem gleiehen Verfahren erh.äl,t_f man "bei Verwendung voa p- „ '-K-Brompheny!hyd3?a!sin_f p-Ohlprphenylhvdrazin imd p-Jodphenyliijr^t»- i '

7/14ÜO

zin anstelle von ρ—Fluorphenylhydrazin 5-Brom-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)eindol, 5-Chlor-2,3-bis-(p- ] methoxyplienyljindol (aijs Äthanol kristallisiert; Schmelzpunkt j zwischen 165 und 166^0) bzw. 5-Jöd-2,3-bis-(p-methöXyphenyl)-indel

Beispiel 6

-Z₁3-bis-(p-methoXyphenyl)~indol

Durch Umsetzung mit 3 N-lIatriumhydroxyd wurde o-Fluorphenylhydrazin-hydrochlorid (Suohitzky, J.0hem. Soc. 3326, 1953) in die freie Base umgewandelt* Eine Lösung aus 10,08 g (0,08 Mol) des erhaltenen o-Üuorphenylhydrazins in 600 ecm Benzol wurde mit 20,0 g (0,078 Mol) Desoxyanisoin und 2,0 ecm behandelt und unter azeotroperWasserdestillation eine Stunde unter Hückfluss gehalten. Das Benzol wurde unter verringertem Druck bei 35°C entfernt. Eine Iiösung des Rückstandes in 100 ecm Äthanol wurde im Eisbad gekühlt, mit 100 ecm 6H äthanolischer Salzsäure behandelt und eine Stunde auf Rückflusstemperatur gehalten. Durch Einengen der entstandenen Mischung erhielt man ein dunkles öl, das mit 700 ecm Wasser behandelt wurde. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit jeweils 250 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methylenchloridextrakte wurden mit gesättigter Mratriümehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstandes über 1.500 g Diatomeenerde mit Methylenchlorid erhielt man ein Produkt, das nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äthanol 1,57 β 7-FIuOr-2,3-bis-(p-methoxyph.enyl)-indol: .mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 159,5° ergab.

Analyse .

Berechnet für C^H^gFIK^i C 76,06; H 5,22} F.5,471 N 4,03 Gefunden ϊ C 76,2^; H 5,31? F 4,90? K 4,04.

Verfährt man auf die gleiche Weise und ersetzt das o-Pluorphenylhydrazin durch o-Bromphenylhycfrazin, ö-Ohlorphenylhydrazin oder o-irodphenyihydrazinjf so erhält man 7-Brom-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol, 7-OhlQr-2,5-l3is-(p-methoxyphenyl)-indol bzw. T-Jod^j^-bis-ip-methoxyphenyl^indol,

- Ö0Ö817/1100 -"^:"

BAD

Beispiel 7

4-Methyl-2,3-b±s-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Methyl-2»3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol.

Ersetzt man beim* Verfahren des Beispiels 3 das m-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid durch m-Tolylhydrazin-hydroehlorid, dann ^! erhält man 4-Methyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Methyl· 2,3~bis-(p-methoxyphenyl)-'indol. In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von m-Äthylphenylhydrazin-hydrochlorid und miropylphenylhydrazin-hydrochlorid anstelle von m-Methoxyphenylhydrazin-hydroehlorid 4-Äthyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Äthyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol bzw. 4-Propyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Propyl-2,3-bis-(p-methoxy_ )' phenyl)-indol.

Beispiel 8

4-i^lluor-2,3-bls-(p-methoxyphenyl)-indoΓ und 6-fluor-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol.

Setzt man beim Verfahren des Beispiels 3-ni-Fluorphenylhydrazinhydro.chlorid anstelle von m-Methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid ein, dann erhält man als Produkt 4-Fluor-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Huor-2,3-bis-(p-methoxyphenyi)-indol.

In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von m-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid, m-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid und m-Jodphenylhydrazin-hydrochlorid anstelle von m-Methoxyphenyl_ hydrazin-hydrochlorid 4-Brom-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Brom-2,3-*bis-(p-methoxyphenyl)-indol, 4-Chlor-2,3~bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-0hlor-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol bzw. 4-Jod-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol und 6-Jod-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol.

Beispiel 9

t-Acetyl-2,3-bi s-(p-methoxyphenyl)-indol.· :

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid in Iorm j j einer 53 #igen Suspension in Mineralöl (O,46 g Suspension mit einem Hydridgehalt von 10 Millimol) unter Hühren zu einer KJ-

00SÖ17/1890

• : BAD ORiGiNAL

I820B52

iron 3_S| g (10 MillimoX) a^

is 50 ecm Maietitylf osmaaiiC zugegeben* Die Misch: -w_ wurde Staaten gerührt^ 0^785 g (10 .Millimol)'"Äcetylchloriä zugegeben dass» noch--24 S.ttmden «©itergerührta Die Mischungwr&e un-Jlsmelc asu? 2rörck&e eingedampft*-. Der Eückstanä . alt 50 eeiii Wasser und 50 ccia MätfryXätlier ge- * Mischt* imd .Äie .Se&i0&te& getrennt/,· Die "organisoHe" ScMcht wurde mit S3 *®s» Wagsex¹ und zweimal mit jeweils 25 eom

K..:&1?^iiMGhloridlQSuiig gewasclieiie. Die ge- "-mit -iisöser^reieia llatri-onisulfai; -gstroek-, ■ "tmd ---ztir Ssoctote "öi-ngedäpipft· Auf diese Weise erhielt man geli)6§ SialTer» das ssweö&s Intf.eranag des Mineralöls mit i*©trolätner {Biedefeeielch. 30 Ms 60⁰O) gevmsühen wurde. 3,2-g HüQkstand wurden über 96 g Sllikegel chroraatograpiiiert, wobei mgsxt Xtaylacetat-Cyclöliexaii (^Olumenverb.ältnis Is 4-) verv/endete. Uie ersten 200 coia Eluat wurden verworfene Die zxäeiisten 200 ecm EXwat «urdea sni¹ Ss?setoie @|,Ägedampft.e So ■" erhielt man....2 _f 33 g

C) dessen Schmelzpunkt

ü lag. ^:

Analyse /.

Berechnet für G₂₄Hg₁KO₅S C 77,60; H 5,7Qi H 5,77

Geftmden, -,:

Verwendet man "beim obigen Terf$.hren Eropionyliöilorid, Butyrylehlprid· iind Isobuty»yrichioi?ii^ anstelle von Acetyl Chlorid ei», da.nn erhält man als Produkt f-!pro^£pnyl-Ej^ 3-*ί>ί5-·(j

pheny-tj-'indol, t-B^tjNejpi-SU p-bis-ipHDttethoxyphenyli-indoi bjzw· ^, 3-biB^{i)^ethO3^-phenyl j-lndol.

In gleicher Weise erhCLt man naeh^; obigem YeVEahren 1-methyl-2,3^is-(p^eth03t^h©nyl)«^ I^Acetyi^ bie-Cp-methoxyphenyl)-indol, 1-Äcetyl-5~£lttQ-2^^^^

ttnÄ t^cetyl-^Ciaör^v^-big^Cp'^et^ wenn

anstelle von £_g|^i«^(|^tho3^phenyi)^indol 5-Ke|hyi--2,3-bis-«

BAD

indol, 5-i¹luor-2,3-bie-(p-methoxyphenyl)-indol, 7-Fluor-2,3-" \ bis-(p-raethoxyphenyl)-indol bzw. 5-Chlor-2,3~bis-(p-methoxyphenyl)-indol verwendet.wird.

Beispiel 10

1-Methyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol. '

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 58,8 g (0,23 Mol) Desoxyanisoin, 28,0 g <O,25 Mol) 1-Methyl-1-phenylhydrazin, 2 ecm Eisessig und 250 com Benzol 7 Stunden unter Verwendung eines Abscheiders für azeotrop* Mischungen auf _f Rückfluss tempera tür gehalten; es wurden 4- ecm Wasser ausgefangen· Man stellte die lösung 16 Stunden ab und dampfte die erhaltene Suspension unter verringertem Druck zur Trockne ein. 450 com 3N äthanolische Salzsäure wurden zugegeben und die Mischung ■ ■ - _t 75 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und mit 200 ecm Wasser versetzt. Dann wurde die Mischung viermal mit jeweils 100 ecm Methylenchlorid extrahiert« Die vereinten Methylenchloridextrakte wurden nach- ^! einander mit Wasser, 5#iger, wässriger Natronlauge und gesät- j tigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend zur Trocknung durch wasserfreies natriumsulfat hindurchgeführt und zur Trockne eingedampft, Das erhaltene Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule aus 2 kg synthetischem » Magnesiumoxyd-Siiikagel (Florisil) geleitet. Nach zwölfmaliger : Eluierung mit jeweils 400 ocm Methylenchlorid erhielt man*24*3 g Produkt, das nach Kristallisation aus Äthanol 18»3 & 1-Methyl* j 2,3-bis-(p-methoxyphenyl}-indol (entsprechend einer Ausbeute von 23%) mit einem Schmelzpunkt zwischen 127 und 129,5⁰O ergab, . ■ ·

Analyse ·

Berechnet für ^σ23^Η2ΐ^ΙΙ02^{! C 80}»⁴⁴» ^{H 6}»¹⁶* ^N ^»⁰⁸ ·

Gefunden /C 80,835 H 5,84? N 4,23.

Arbeitet man nach dem Verfahren des Beispiels 10, ersetzt aber das 1-Methyl-1-phenylhydrazin durch 1-Methyl-1-(p-tolyl)~hydrazin, 1-Hethyl-1-(o-tolyl)-hydrazin, 1-Methyl-1-(p-fluorphenyl)-hydrazin, 1-IIethyl-1-(p-chlorphenyl)-hydrazin bzw, t-Methyl-1- ' *

000617/1890

SAD ORiGiNAL

1520552

(o^fluorphenyl)-hydrazin, so erhält man 1 _fi?"-Dimethyl-2,3-bis-(jr-methoxyphenylj-indol, I,T-Diniethyl-ZjJ-'biSTCp-methoxyphe indol, i-Methyl-S-fluor-^, 3-biB-ip-methoxyphei^l)-indol_i 1-pMethyl 5-chlor-2 j 3^bis-(p-methoxyphenyl )-indol und 1-Methyl-7-fluör-2»3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol. ,

Beispiel 11 . '.'[

Unter Verwendung von 14»2 g (0,1 Mol) Methyljodid, einemJoukristall, und 10 ecm Anisol wurden 2,4 g (ö_f1 Mol) Magnesium auf übliche. Weise in Methylmagnesiumjpdid 1i"bergeftihrt· Hs wurde eine Lösung von 3,29 g (0,1 Mol) 2»3-bii-(p-Methoxyphenyl)-indol in 10 ecm Anisol zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 25⁰C gerührt. Unter Biskühlung wurden 7,4 g (0,1 Mol) Äthylformiat zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 25°ß gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt und 10 οcm Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde dekantiert und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Organische Schicht und Extrakt wurden vereint und mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Watriümchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Gewinnung des gewünschten Produktes, d,h* 1-Eormyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol, eingedampft,

1-S^lormyl-5-methyl-2, 3^bis-( p-methoxypheiiyl)-indol, 1 -Poraiyl-7-methyl-2,3rbis-(p-methoxyphenyl)-ind:Ql₈ 1-Formyl-5-flüor«-2,3'rbis-(p-methoxyphenyl)-indol, 1-formyl«-7-fluor-2,3-bis^(pmethoxyphenyl)-indol und 1 -iOrmyl-5-chlor-2.,. 3-bis—(p-methoxyphenyl)-indol werden auf gleiche Weise unter Verwendung von 5-* Methyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol, 7-Methyl-2,3-bis-(p-; methoxyphenyl )-indol, 5-J^lluor-2, 3~bis-(p-methoxyphenyl)-indol, 7-i^Iluor-2, 3*-bis-(p-methoxyphenyl )-indol bzw. 5-Ghlor-2,3-bis-Cp-methoxyphenyl)-indol anstelle von 2,3-bis-(p-Methoxyphenyl)-indol hergestellt,

Beispiel 12

2,3-bis-(p-Hydroxyphenyl)-indol.

■■"■' BAD ORIGINAL

0 09817 / 189 0 .

Unter Rühren und Kühlen unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu einer lösung von 33 g (Q»1 Hol) 2»3-bis-(p-Methoxyphenyl)-indol in 11 trockenem Benzol 66,5 g (0,5 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Sie Mischung vrnrda dann 4 Stunden unter Rückfluss gehalten, in einem Eisbad gekühlt und durch Zusatz : einer Lösung von 500 ecm konzentrierter Salzsäure in 1500 qcm Wasser zersetzt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und das feste Produkt wiederholt mit Wasser gewaschen« Man löste das so erhaltene Produkt in 750 com Seigern» wässrigem NatriuiA-hydroxyd, filtrierte die entstandene dunkelgrüne Lösung, kühlte sie auf etwa 0 bis etwa 5°C und säuerte mit 250 ecm konzentrierter Salzsäure an. Die so erhaltene Mischung wurde filtriert und die auf dem Filter zurückgebliebenen Feststoffe mit Wasser gewaschen, und unter Gewinnung von 33*6 g Rohprodukt getrocknet« Letzteres wurde in etwa 1 1 Äthylacetat gelöst und die Lösung durch eine Säule aus 1,000 g Silikagel geführt* Anschliessend eluierte man die Säule mit 400 ccm-Portionen Äthyleacetat« Die ersten vier Fraktionen (1-4) von jeweils 400 ecm wurden verworfen. Die Fraktionen 5, 6 und η dampfte man zu einem Feststoff ein, der mit Chloroform unter Gewinnung von 11,2 g Material mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214⁰Q und von 3 g Material mit einem Schmelzpunkt zwischen 198 und 211°C zerrieben wurde. Das Filtrat aus der Herreibung wurde mit den Fraktionen 8 und 9 von jeweils 400 ecm vereint, eingedampft und der erhaltene Feststoff über 330 g Silikagel unter Verwendung einer Lösung von Methanol-Chloroform (5;95) erneut chromatographiert. Die Bluierung wurde mit 9 Fraktionen von jeweils 250 ecm durchgeführt. Die Fraktionen 1 bis 5 wurden verworfen, die Fraktionen 6,7, 8 und 9 eingedampft und aus Äthylacetat unter Gewinnung von 6,1 g 2,3-bis~(p-Hydroxyphenyl)-indol mit einem Schmelz»· punkt von 213 Ws -214⁰C kristallisiert (Gesamtausbeute 68 #)., Ein Teil dieses. Materials wurde aus wässrigem Äthanol umkristal-j lisiert, wobei man eine analytisch reine Probe mit einem „^ Schmelzpunkt von 212 bis 214⁰C erhielt, *

Analyse

Berechnet für O₂₀H₁₅NO₂: C 79,71ϊ Η 5,02; F 4,65

Gefunden Ϊ C 79,69j H 5,1Oj N 4,59.

003817/1890 ^BAD °^RIG'^NAL

Beispiel 13 V ; λ ^:';^:r\ :_: -■;.'■. )-y ^_ ^: '■: --^ :

j Es Aiurde eine Lösung von 5 g. XO^Q^ \ '" phenyl )-indol in 50 ecmDimethylformamid hergestellt. Dieser j iööung wurden im Verlauf »von 30 Sekunden prötionsweis e 0,92 g ".;-- einer 53 ^igen Suipeneion τοη Hatriumhydrid in Mineralöl (lfetriuiihyaridgehalt O,Öf Mol) zügegeben und diet Mischung 30 » Minuten fcei Räumtejoperatur (etwa 25⁰G) gerührt· Es entstand eine klare, grünliche IiÖsung, der im Verlaufe von drei Minuten tropfenweise Z,71 g ζΟ^ΟΖ Mol) 2^iäthylaminotthylcKLorid zu- _; gegeben A#urden, das auvor mit Xylol in einem Gewiohtsverhältnis von 1 zu 1 verdünnt worden war. Die so erhaltene Reakf tiönsmischung wurde 2t Stunden bei Raumtemperatur abge'steilt ' und ansohliessend zu einern öligen· Material eingedampft* Dieses wurde EU 5Ö com Wasser und 50 ecm Iletüyleneijlörid gegeben. Die Mischmig MUrde ge schilt t el t,_:dlB Met aylenchlöridschicht abgetrennt WLu. mit 125 ecm: 1O#iger,\ wässriger. Salzsäure extrahiert. Danach wurde i©£^ Säureextrakt^^ gekühlt, mit v/ässrigem Natriumhydroxyd versetzt, bis die lösung basisch war, und die basische Lösung dreimal mit Hethylenchlorid extrahiert. Die vereinten Methyienchlorid-Extraltte wurden mit Wasser und Äaaa pit Hatriumchloridlösung geva._Gch£n vund zur_Trocknung durch "wasserfreies Natriumsuifat geleite";, .Me _:e⁺^ecknete Hethylenchloridlösung dampfte man zu 4,7 g d nkelbraunfea Cl ein. Dieses wurde in 20 ecm Benzol gelöst und »oer 141 κ r«Kfraler Tonerde wie folgt chromatographiertt Die Säule wuide zuääehst sechsmal mit jeweils 1ÖÖ ecm Äther eluiert» Die erhaltenen Reaktionen 2, 3-, 4, 5 und 6 vurden vereiht, die Fraktion i-verworfen. Dann eluiert man die Säule zweimal mit jeweils 125^ ecm^ Äther, der 0,5 $> Methanol enthielt, und anschliessend zweimal mit jeweils 125 ecm Äther mit einem Methanolgehalt Von 1 ^. Die letzten "beiden Fraktionen wurden mit den vorher erhaltenem Ätherextrakten Tereint. ÄnBchliessend dampf te man die vereinten Extrakte zu 2,88 g Rohprodukt ein. Dieses wurde zunächst aus Hexankohlenwasser'3toffen (Skellysolve B) kristallisiert xm& ansehliessend aus OyölDiiex ηnmkristallisiert, wobei man 1,9 g lAusßeute 38fi) ■"-"-. 3-bis*^p^7-(Di;äthyXaiaino)-äthoxg7^tePh-enyl7-indol^:-miti-einem.-"

1920652

Schmelzpunkt yon 99 bis 101⁰O erhielt.

Analyse

Berechnet für O₅₂H^₁N₃O₂I C 76,91; H 8,27; N 8,41

Gefunden t C 76,80; H 8,64; N 8,36»

Beispiel 14

7-Methyl-2_f 3-bis-(p-hydroxyphenyl )-indol.

N_ach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 7-Methyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indoi in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt,und man erhielt 7"*M«thyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol,

Beispiel 15

7-Äthyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 7~lthyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die gebildete Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt und man eihielt 7-*A^hyl-2,3"-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol·

Beispiel 16

7-Propyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol,

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 12 wurde ?-ϊ*370Ρ3Γΐ-2#3·· bis-(p-methQxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten« Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 7-Propyl -2,3-bis-( p-hydroxyphenyl )*-indol,

Beispiel 17 -.'■■-."

5-Isopropyl-2,3-bis-(p-liy4ii<lxyphenyl)-indol·

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 iwurdt S-Iäiipropyt^g, 3*· bis-(p-methoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden Mit Aiuminiumr ^i:

009117/1090

BAD ORiGiNAL

__ar_ 1 $20652

unter Rückfluss gehalten. Die gebildete Mischung wurde mti wässrige* 0^s5||p*C läehahdelt^ und-'

. Beispiel· IS

der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde bis-(p-methox3!phenyl}-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehaltene Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt _f und man erhielt S-Methyl-a» 3-b is - ( p-hydrö^phenyü, )-ind öl,

Beispiel 19 _

i-(p-h3rdro3cyphenyl)--indol* \

Uach dem Verfahren des Beispiels I^ ji/urde 5^Ithyl-2,3-bis-(p-methöxyphönyl)-'indöl in Benzol % Stundeh mit Aluminiumahlo— rid unter Rückfluss gehalten» Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und ma» erhielt 5-Ä'thyl-E|2-' bis-(p-hydroxyphenyl5-indbl. ->' ■ ; ⁽ ·

Beispiel 20 _v . : ;-

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12; wurde 5^1uor-2,3-bis-(p-'methoxyphenyl)-indQl in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 5-i*luor-2,3~bis-

Beispiel 21

Hach dem Terfahren des Beispiels 12'wurde 7-PIuOr-^₁3-bis-(pmethoxyphenylj-indol in Benzol 4 S-.tund.en· mit Aluminiumchlorid ■unter Rückfluss gehalteii;. Die erhaltene ETischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt T-KLuor-S,3-bls-( p-hydroxyphenyl) -indol« ; :" ;"."'-:.".".

1620S52

Beispiel 22 '

dt j? Arbeitsweise des BoisitelstE wurde I-^^^ (pvHnethoxyphenyl^indol in Benzol 4 Stunden mit Alujäiniuittphloiild unter Rüokflues gehalten» Die erhaltene Mischung wurde mit' wässriger Salzsäure gehandelt ,und man erhielt 7~G1rü.ot-«2.t3-*\)iB-> (p-hydrQxyphenyl)-indol,

Beispiel 23
4-A'thyl~2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

dem Verfahren des Beispiels 12 wurde 4*-Λ (p-methoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 4-üftjhyl-2»3-&is-(p-hydroxyphenyl)-indol. . ,: ,

Beispiel 24 Ü*^ .

t-Methyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol. I

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 1-Methyl-2_t3-bis— (p-methoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1-Methyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol,

Beispiel 25 r .

Kach dem Verfahren des Beispiels 12 ^

Ms-ip-methoxyphenylJ-indol in Benzol 4 !Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Mischung wurdf mit wäsariger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1,5-Dimethyl 2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

Beispiel 26 ■'"'■' - . Λ - . : 1-lie thyl~5-chlOr-2_}3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol. isTach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 1

8AD

16206S2

2,3-bi«-(p-*tthoxyphenylJ«-i|jIol in Benzol 4 Stunden mit Äluminiuaohlorid unter HÜckfluBs gehalten« Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt l^et1^-5-i^ö*-2i3^bis-(p-

Beispiel 27

1 -Fo rfflyl*-2, 3*-bi s- (p-hydroxyphenyl )-indol,

H_ach der Verfahrensweise des Beispiels 12 wurde 1-bis-(pHttethσxyphenyl)-indöl in Benzol 4 Stünden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Kisellung wurde mitwässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1-Formyl-2, S-^biö^ip-ihydroxyphehyl) -indol»

Beispiel 26

^,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

N_ach dem Verfahren des Beispiels 12 wurde i-Formyl-5-methyl-2,3-bia-(p-methoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die entstandene Miscliung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1-

-2 _s 3-bis-( 3p»hydroxyphenyl)-indol.

Beispiel 29 _v

1-AcetyX~5-methyx-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

liaoh der Arbeitsweiee dei Beispiels. 12 wurde_t i-Acetyl-5-methyl- ^,S-bis-Cp^ethoxyphetsyl)-!!!^! in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumehiorid unter RUckfluss gehalten. Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1-Aöetyl-5-H3iethyl-2,3-bis-(p-hydrbxyMphenyl)-indol.

Beispiel; 30 *■.■"'

$-Brom~2,3-bis-( p-hydroxyphenyi)-indoi.

Hach dem Verfahren des Beispiels 12 wurde 5-Brom-2,3-bis-{pmethoxyphenyl)-indt»l in Benzol 4 Stunden fflit Aluminiumchlbrid unter Rückfluss gehalten. Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 5-BrOm^₁Si (p-hydroxyphenyl)-indol.

009817/18S0

3AD ORIGINAL

Beispiel 31

7-Jod-2|3-biB--( p-hydroxyphenyl )-indol. :

N_ach der Arbeitsweise des Beispiels 12 wurde 7-Jod-2,3-bis-(pmethoxyphenyl)-indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumehlorid unter Rückfluss gehalten* Die entstandene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 7-Jod-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

Beispiel 32
1-Propionyl-2,3-bis-*(p-hydroxyphenyl)-indol,

Nach dein Verfahren des Beispiels 12 wurde 1 -Propionyl-2,3-bis-(p-methoxyphenyl)~indol in Benzol 4 Stunden mit Aluminiumchlorid unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt, und man erhielt 1-Propionyl-2ι3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol.

Beispiel 33 i

■ ■ ■ ■ .' j.

1-Butyryl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol,

N_ach der Verfahrensweise des Beispiele 12 wurde 1-Butyryl-2,3- ^{: l} bis-(p~methoxyphenyl)*-indol in Benzol 4 Stunden mit Alurainiumchlorid unter RückflusB gehalten. Die erhaltene Mischung wurde mit wässriger Salzsäure behandelt,und man erhielt t-Butyryl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol. ,

Nach dem Verfahren des Beispiels 12 können noch andere substitu·* ierte 2,3-bis-(p-Kydroxyphenyl)-indole dadurch hergestellt wer- -J den, dass man ein entsprechend substituiertes 2,3**bie~(p-Methoxyphenyl)-indol mit Aluminiumchlorid oder -bromid in Beneol- ! lösung zum Rückfluss erhitzt. Beispiele Tön in dieser Weise ^ hergestellten substituierten 2,3-bis-(p«-Hydroat3r|>henyl3-indolen j sind: . " . . ■ - ■ 1

5-Chlor-2,3-bls-(p-hydroxyphenyl)-indol| -

5-Jod-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol,

7-Brom-2,3-biB-(p-hydroxyphenyl)-indol, " . 4-Pluor-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol, . _;

bad ohigina,.

-Pluor^^-bis-Cp-hydroxyphenyl^indol -Brpm-2,3-bis-(p-hydroxyphettyl)-indol,

..;; 069817/1890

. 4-Chlor-213-l3ls-(p-hydroxyphenyl)-indol, 6--Qhlor-2_f3'-'biö'-(p-hydroxypÄenyl)--indol_l 6-Brom^2»3~Ms-*(p-itydroacyphenyl )-tndol, 4-Jod-2> 3-1)i^-(p-liycipoxypli©nyl)
6- Jod-2, 3~bi8-(p-hyäroxyphenyl )-1-Ac e tyl-2, ^-'bia-'C p-hydroxypheiiyl )**iiidol, 1-Isobutyry»l-2,3-'bis-(p-liydroxyphenyl)-Indol_i

-2,3-bis-(p^hydroxyphenyi)-indol, 1-Ao etyl-5-chlor-2,3-bis-(p-hydroxyplienyl)-indol, 1,7-Diniethyl-2_r3-'bi3-(p-iiydroxyphenyl)—indol, 1 -Meth.yl-5-f luor-2,3-Ms-C p-hydroxyphenyl )-Indol,

1^eth3rl-7-fluox-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol, 1^FQrmyl-7-meth.yi-2,3-bis--(p-hydroXyphenyl)-indol_{> r}

1-^ormyl·-5-fluor-23-bis^(p-I^ydroxyphenyl)-±ndol, '

l-Poriiyl-7-fluor-2,3-bis-(p^liydroxyphe.iiy3.>-indol usw.

Beispiel. 34 ■

7-Metliyl-2,3-bis^p-^~( diätliylämino.)-äthox^7-plieriyl7-indol.

lach deni Verfaliren des Beispiels 13 wurde 7-Hethyl-2,3-'bis-(pliydroxypiienyl)-indol rait im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-DiäthylaniinoathylchlQrid iii Gegenwart von Hatriumhydrid zu 7-Methyl-2,3^bis-^p-^2-(diäthylaralno)-äthoxy7-phenyl7-indol umgesetzt, .

Beispiel 35 " ~_r ;V · '

(dipropylamino >-

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 würde 7-Xthyl^2_r3-bis-(phydroxyphenyl)-indol in .Segenv/art von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1 r 1 mit Xylol verdiinntem3^>ipropylaminopropylchlorid zn 7-Äthyl-2,, 3-l3is-^p-^5-Cdipropylaiaino )-propoxy7-pnenyl7-indol umgesetzt, : _■■■■--... , , " ;.; .

Beispiel. 36 -■ ; ■ ^ Ϊ ■'■■

7-Propyl-2,3-bis-^p-^5--( dimethylamino )-

IiUQh der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 7-Propyl-2,3-%is-

^0 0^011/1890 BADORlGiNAL

(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid ait im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Dimethylaminoäthylohlorid zu 7-Propyl-2,3-bis-»^p-/^(dimethylamino)-äthox27" pheriyl7-indol umgesetzt«

Beispiel 37

5-Isopropyie, 3^^-/3-/.3-(dimethylamino )-propoxv7-phenyl7-indol·

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde ö-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Kaliumhydrid mit im Verhältnis 1 ! 1 mit Xylol verdünntem 3-Bimethylaminoprqpylchlorid 25U 5-Isopropyl-2_>3-bis-^p-^f-(dimethylamino )-propoxv.7-phe- ) nyl7-indol umgesetzt.

Beispiel^% 38

5-Hethyl-2,3-bis-^p-^2-(diäthylamino J-äthox^-phenylJ-indol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 wurde 5-Methyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von ITatriumhydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdpnntem 2-Dimethylainino— äthylchlorid zu 5-Methyl-2,3-bis-/p-^2-(diäthylamino)-äthoxy_>7-phenyl7-indol umgesetzt.

Beispiel 39

5-Xthyl-2,3-bis-^p-^-(pyrrolid-ino )-äthox27-phenyl7-'indol.

Nach der Arbeitsv/eise des Beispiels 13 wurde 5^iithQXy-2,,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1 ϊ 1 mit Xylol veiidünrttem 2-EyrrolidinoätIiyichlorid zu 5-lthyl-2,3-bis-^p-/2-(pyrrolidino)^äthox27-phenyl7"*indol umgesetzt.

■-■'-.:.■■ .".'■ ■ J Beispiel 40 . :

5-lluor~2,3-bis|-/p-^5-( piperidino )-propgx^|-phenyl7-indol.

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde S-(p-hydroxyphen^l)*indoi in Gegenwart vo» Natriumamid mit im Verhältnis 1 ϊ 1 mit Xylol verdünntem 3-^iperidinopropylchlorid

BAD ORIGINAL

009817/1090

-ζ?:- /■■-■■■■■■"■ *; -ν..

Beispiel 41

-/p-£2»(diäthylamino)-äthox27-phenyl7-incLöl

Arbiitsweiee des Beispiels 13 wurde 7-I¹IuDr-^,3-b'iB-(p-iiyd»9icyplienyl)-iMol in Öegenwart von liatriumhydrid mit im

i t 1 mit Xylol verdünntem 2^Di:äthylaminoäthyl- «u 7-ΒΊ110Γ-2_f3j)is-^5-^5-(diäthylamino )-äthoxj7-ph indol umgeaetzt,

Beispiel 42 :

7-Chlor-2,3-bie-£p-^I-(dimethylamilio )-äthox2;7-phenyl7-indol.

Naoh dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 7-^Ghlor-2,3-bis-(phydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von %triumhydrid mit im Verhältnis 1 ί 1 mit Xylol verdünntem 2-Dimethylaminoäthyl-· Chlorid «u 7-0hlor-2,3-bis*-£p-£2-( diäthylamino )-äthox^J-phenyl7-indol umgesetzt.

Baiapitl 43

-2,3-bis-^p-^5-( diäthylamino )-.äthoxy7-phenyl7-indol·

Hach der Verfahrensweise des Beispiels 13 wurde 4-£thyl-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-tndol in Gegenwart von Iiithiumbutyl mit im Verhältnis 1 t 1 mit Xylol verdünntem 2-DiäthylaminoäthylehlOTid au 4-Xthyl-2, 3*bie-£p-£2"-(»diäthylamino )-äthox^7-phenyl7-indol umgesetzt·

Beispiel 44

4-Xthyl-2₉ 5fbis-»^p-£3-(diiaethylamino )-propoxj7-phenyl7-indol.

Nach dem Verfaliren dee Beispiels 13 wurde 4-Äthyl-2,3-bis-(phydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Kaliumhydrid mit im V_erhältnis 14 1 mit Xylol verdünntem 3--Dimethylaminopropylohlorid zu 4-Xthyl-2,3->biB-^p*«^5-"(diiaethylamino )-propox2;7-phenyl77indo

umgesetzt· ... . .

^;- ■ "'''". '· V-.;:·.'. ■· ' -^;' -ν, "bad ORIGINAL

009817/1890

Beispiel 45 « 1-HethyX-2,3-bis-^p-/2-(diäthylamino )-ä

Wie in Beispiel 13 beschrieben, wurde 1-Methyl-2,3-bis-(phydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumehydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Diäthylaininoäthylchl'orid zu 1 -iiethyl-2, 3^iB-^p~^2-(diäthylamino )-äthoxv7-phenyl7~· indol umgesetzt.

Beispiel 46

1,5-Dimethyl-2,3-bis-^p-^2"-( diäthylamino J-äthoxyJ-phenylJ-indol·

!lach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 1,5-Dimethyl-2,3-bie-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1:1 mit Xylol verdünntem 2-Diäthyl_aminoäthylchloriä< zu 1, 5-Dime thyl-2. 3-bis-^p-^2-( diäthylamino )-äthoxv7-phenyl7-indol umgesetzt·

Beispiel 47 .T

1-Methyl-5-chlor-2,3-bis-^p-/5-(dimethylamine)-äthox^7-phenyl7-indol.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 1Jiethyl-5-chlor-2,3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Triphenylmethylnatriian mit im Verhältnis 1:1 mit Xylol verdünntem ; 2-Dimethylaminoäthylchlorid zu 1-Hethyl-5-chlor-2,3-bis-^p*'. - Jr /[2-(dimethylamino )-äthox^7-phenyl7-indol umgesetzt·

Beispiel 48

1-Po rmyl-2,3-bis-^p-^2-( diäthylamino )-äthox^-pheny^-indol.

Wie in Beispiel 13 beschrieben, wurde 1*-Formyl-2,3-bis-(phydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriuaihydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem a-Bimetitylaiainoäthyl- j i Chlorid zu 1-Formyl-2,3-bis-£p-£2-(diäthylemino)-äth0X27- ■ " phenyl7-indol umgesetzti /*ft>'l

Beispiel 49 ' TV, ■ J

1 -Fo rmyl-5-me thyX-2,3-ble-/jpp-^5-( piperidino )-propöi|^phexi3^7·« ||ΐ^|

^indOl# 009S17/1890

bad original ^;

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 1-IOrmyl-5-methyl- j 2»3~Ms-(p-hydroxyphenyl)«--indol in Gegenwart von Natrium- |

hydrid mit ^im Verhältnis 1 - ι 1 mit Xylol verdünntem 3-Piperidinopropylchlorid zu 1 -Formyi-5-methyi-2,■ 3-"bis-/f-/3-(piperi- ,

dino)—propox27~Piⁱenyl7~iiidolumgesetzt. . j

Beispiel 50

.-2,3-biS"-/p-/2"-( diäthylamino )-äthox^7-"Phenyl7-^

indol, .

Haoh dem Verfahren des Beispiels 13 wurde i-Aeetyl-5-methyl-2,3-l3is-(p-hydroxyphenyl)-indöl. mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Biäthylaminoäthylchloria in. G-egenwart von Katriumhydrid zu i-Acetyl-S-methyl-^j^
amino )-äthox2;7-phenyl7-ihdol umgesetzt

Beispiel 51

5-Brom-2,3-bis-Zp-Z3-( Pyrrolidino O-propox^-pheny^- indol»

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde S-Brom-S,3-his-(p-hydroxyphenyl)-indol mitim Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 3-Pyrrolidinopropylchlorid in Gegenwart von Natriumhydrid zu 5-BrOm-^, 3-Ms-£p-^-pyrrolidino)-propox2r7-phenyl7~indol umgesetzte -

Beispiel 52 ^ -: -"

7-Jod-2»3-^x3-/5-/5-(diäthylamino )-pröpoX2;7-phenyl7-indol. i

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 7-Jod-2,-3-bis-(p—hydroxyphenyl)-indol in G-egenwart von Natriumhydrid "mit \ im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 3-Diäthylaminopropyl- ■ chlorid zu 7-»Jod~2,3-'bi"s.^/p-'!-/3- (diäthylamino) -pro poxv7—phenyl7-; indol umgesetzt. --■-_- ' " V

Beispiel 53 ; :

1 -Propionyl-2, 3-ΐ)ΐ3-£ρ--/2-( dlpropylamino )-äthox2;7~phenyl7-indol,, -'-.""■^:. ^: --- "■■

Ilacti (Xi m Verfahren des Beispiels 13 wurde i-Proplo-nyl-2,3-"-

"" ?/mO^; BADORiGiNAL

"Ιο

bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von lT_at ritunhydrld mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Dipropylaminoäthylchlorid zu 1-Propionyl-2_f3-bis-£p-^2-(dipropylamino)--äthoxy_B7-phenyl7-indol umgesetzt.

Beispiel 54

1 -Butyryl-2,3~bis-£p-/2*-( diäthylamino )-äthox^7-phenyl7-inaol.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 1-Butyryl-2_f3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Kaliumtriphenylmethyl mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Diäthyl aminoäthylchlorid zu 1 -Butyryl-2,3-biS-^p-^2*-( diäthylamino )-äthox27-phenyl7~indol umgesetzt.

Beispiel 55

5-Methoxy-2,3-bis-/p-/2-(diäthylamino2-äthox^7-phenyl7-indol·

Uach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 5-Wethoxy—2,3—bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Diethylaminoallylchlorid zu 5-Methoxy-2,3-bis-£p-/2'-(diäthylaminoJ-äthoxv/-phenyl7~indol umgesetzt.

Beispiel 56

5-lthoxy-2, 3-bis-/p-/2"-( diäthylamino )-äthoxj7-phenyl7-indol.

!fach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 5-Äthoxy-2,3-bis (p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Watriumhydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Diäthylaminochlorid zu 5-lthoxy-2_f3-bis-^p-^2-(diäthylamino)-ä indol umgesetzt,

Beispiel 57 :

5-Propoxy-2,3-bis-/p-/[2"- (diäthylamino) -ä

Haeh dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 5-Propoxy-2_r3-bis-(p-hydroxyphenyl)—indol in Gegenwart von Hatriumhydrid mit im Verhältnis 1 : t mit.Xylol verdünntem 2-Diäthylaminoäthylchlorid zu 5-Propoxy-2,3-bis-^p--/2— (diäthylamino)-äthox2r7-phenyl7-indol umgesetzt.

00 9 8 ι 7/ 18>O· ^:

, BAD ORIGINAL

Beispiel 5β

4-Methoxy-2_f 3-bis-£p-^5-(diioethylamino )-propox^7-phenyl7-indol. j

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 4-Methoxy-2,3-bis- I (p-hydroxyphenyl )-indol in Gegenwart von ITatriumhydrid mit im Verhältnis 1:1 mit Xylol verdünntem 3-Dimethylaminopropylchlorid zu 4-Methoxy-2,3-bis-^p-^3-(dimethylamino)-propoxy_7~ phenyl7-indol umgesetzt·

Beispiel 59

6-MethoXy-2_#3-bis-£p-^Z-(dipropylamino)-äthoxy7--phenyl7-indol, \

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 13 wurde 6-Methoxy-2,3-bis- \ (p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Dipropylaminoäthylehlorid' zu 6-Methoxy-2,3-bis-£p-£2-(dipropylamino)-äthox27-phenyl7-indol umgesetzt. . -

Beispiel 60

4-Äthoxy-2,3-bis-^p-^5-(diäthylamino)-äthoxy7-phenyl7-indol.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 13 wurde 4-Äthoxy-2,3-bia-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Hatriumhydrid mit im Verhältnis 1 ί 1 »it Xylol verdünntem 2-Diäthylaminoäthylchlorid au 4-Äthoxy-#2,3-bie-£p-/[2-(diäthylamino)-äthoxy_7-phenyl7-indol umgesetzt«

* I

Beispiel 61 ]

6-3?ropöxy-2»3-bis-^p-^5-( piperidino )-propox2;7-phenyl7-indol. J

Nach dem-Verfahren des Beispiels 13 wurde 6-Propoxy-2_t3-bis-(p-hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von llatriumhydrid mit im A Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 3-Eiperidinopropylchlorid zu 6-Propoxy-2,3-bis-^p-^5-<piperidino)-propox27-phenyl7-indol ungesetEt·-

) -athoxyj-phenygj-indoit ·')'-

Nach Am Verfahren d^;Beispiele,. 13 wurde i^Hethyl^2»3-bis-(phdyhl)iftdol^n^temaärt von li_atriuaiiydrid mit im V

. 009817/1B8Q

hältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-Diisopropylaminoäthylchlorid zu t-Methyl-2,3-bis-^p-/2"-diisopropylamino J-äthoxv/-phenyl7~indol umgesetzt.

Beispiel 63

2,3-bis-^p-^-(2-Methylpiperidino)-äthoxv7-phenyl7-indol.

Nach dem Verfahren des Beispiels 13 wurde 2,3-bis-(p-Hydroxyphenyl)-indol in Gegenwart von Natriumhydrid mit im Verhältnis 1 : 1 mit Xylol verdünntem 2-(2-Methylpiperidino)-äthylchlorid zu 2,3-bis-/p-/2-(2-Methylpiperidino)-äthox^7-phenyl7-indol umgesetzt·

Beispiel 64

3-^2-(diäthylamino)-äthox£7-phenyl7-

indol.

Nach, der Arbeitsv/eise des Beispiels 9 wurde 5-Methoxy-2_r3-bisß>-[2-(diäthylamino )-äthoxy7-ph.enyl7-lndol in Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zunächst mit Katriumhydrid und dann mit Acetylchlorid unter Bildung von 1~Aeetyl-5-methoxy«*j 213-bis-^p-^2*-( diäthylamino )-äthox2/-phenyl?indol behandelt ·

Beispiel 65

1 -Propionyl-5-ίnethoxy-2,3-bis-^p-^2"--( diäthylamino )-äthoxj;7"" phenyl7-indol. "

Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wurde 5~Hethoxy—2,3-biB- ^p-^?-(diäthylamino)-äthoxj;7-phenyl7-indol in Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zunächst mit Natriumhydrid und dann mit Propionylchlorid zu 1-Propionyl-5-methoxy-2_i3-biefi?-/ß-(diäthylamino )-äthoxv7-paenyl7--indol umgesetzt*

Beispiel 66 .

-^p-^2*-( diäthylamino )-äthoxy7-phenyl7-

indol.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 9 wurde 5-Äthoxy-2,3~bis-

0098177 1890 "

^v BAD ORIGINAL

-fä— (dläthylamino )—ä±iioxrjr7—pJienyl7—indol in Dlmetliylf ormamid unter einer Stickstoffatmosphäre- zunächst mit Matriumhydrid und dann mit ButyryslchloMd zu 1-Bu.tyrjl-S-äth.oxy-a, 3-bis-'^p-_i/5-(diäthylam'ino )-äthox27-phenyl7-iiidol umgesetzt.

Beispiel 6? V :

1-Propionyl-S-propoxy-Z, 3-ΐ3ί8-/ρ-^2-( diäthylaniino.)-äthox27·' phenyl7-indole ■

Mach dem Verfahren des Beispiels 9 wurde 5-I*ropoxy-2,3-bis- ^p-^2-(diäthylamino)-äthox2/-phenyi7-indol in Diraethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre zunächst mit Natriumhydrid und dann mit Propionylchlorid zu 1-PropIonyiΓ-5-prQpoxy-2_r3-bis- £p-^2"-(diäthylamino)-äthox27-phenyl7~indol umgesetzt,

Beispiel 68 . ' ■ ^

1 -Acetyl-4-meihoxy__i2,3~1Sls-j/p-^3-(dimethylamino )-propox27-phenylj-lndol, _: - - . ,^ .-

Hach· dem Verfahren des Beispiels 9 wurde 4-Methoxy-2,3-bis-f i^Z3-(dimethylamino)—propox^-pheny^-indol in Dimethylformamid unter einer Stickstoff atmosphäre zunächst mit Hatriumhydrid ■■ und dann mit Icetylchlorid zu i-Acetyl-i-methoxy-Z,3-bis-^p-

umgesetzt, .

Beispiel 69

phenyl7-indol, ; · ".

Mach der .Arbeitsweise.des Beispiels 9 wftrde 6~Hethoxy-2,3-bIs- ^p-£2"-(dipropylamino)-äthox^7-^piPh6'nyl7-Indol" in Dimethylfbrmamid unter einer Stickstoffatmosphäre zunächst mit Katriumhydrid und dann mit Acetylchlorid.. zu. 1-Acetyl-6-methoxy-2,3-bIs-£p-22-(dipropylamino )-äthox2;7-pheiiyl7--indol umgesetzt,

Beispiel- 70^; -V. · ' - \ ■ \-: \ ';'"■"-- - ' -

1 -!armyl~5~äthoxy-2,3-bis-_i/p-_i/2-' (dläthylamino -)-äthQX27~phenyl7-indol, ' ; ■.

Mach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde 5~ÄthOXy-2,3-bis-/p-

Q 0 9 8 17 / 1 8 9 Ö bad original

-(diathylamino)-äthox^7-phenyl7-indol zunächst mit Methyl— magnesiumjodid und dann mit Äthylformiat zu i-Formyl-5-äthoxy-2,3-bis-^p-£2*-(diathylaminoJ-athoxy^-phenyl^-indol umgesetzt.

Auf die in den Beispielen beschriebene Weise erhält man noch andere 2,3-bis-_//p-(uJ-Aminoalkoxy)-phenyl7-"indole durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2,3-bis-(p-Hydroxyphenyl)-indols mit dem ausgewählten, N-substituierten W-Aminoallylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base. Auf diese Weise erhält man Verbindungen wie:

5-Isopropyl-2,3-bis-_//p-_//2*-( diathylamino J-a 5-Jod-2,3-bis-/p-/2*-( diathylamino )-äthox27-phenyl7-indol 4-Brom-2,3-bis-^p-^2"-( diathylamino )-äthox2;7-phenyl7-indol, 1 -Ace tyl-2,3-bis-^p-^2*-( diathylamino )-äthoxy_7-phenyl7-indol, 1-Isobutyryl-2,3-bis-^p-/2-(diathylamino)^äthox^7phenyl7-indol» 1 -Acetyl-5-f luor-2,3-bis-^p-Z5-( diathylamino )-äthox2;7-ph.enyl7-indol, 1 -Formyl-5-^f luor-2,3-Ms-^p-^2-( diathylamino )-äthoxy7-phenyl7-indol, 4 5-Chlor-2,3-bis-feiZp-Z3-(dimethylamino )-»propoxy7 -pheny^-indol, 7-Brom-2,3-bis-/p-^3-(dimethylamino)-ρϊοροχχ7-iH§phenyl7-indol, 4-Fluor-2,3-bis-/p-/3-(dimethylamino)-phenyl7-indol, 6-Chlor-2,3-bis-/p-£3-(dimethylamino)-phenyl7-indol, 1 -Butyryl-2,3-bis-^p-/3-( dimethylamino )-propoxy_7** phenyl7-indo1, 5-Methoxy-2,3-bis-/p-/3-(dimethylamino)-ρΓοροχγ7-phenyl7-indol, 1,7-Dimethyl-2_f 3-bis-^p-^-(dimethylamino)-propox2/-phenyl7-indol, 1-Acetyl-7-fluor-2,3-bis-^p-/5-(dimethylamino )-propox;£7~phenyl7-indol, 4-Fluor-2,3-bis-^p-/2-Jpyrrolidino)-äthox£7-phenyl7-indol, ■6-i'lup-r-2,3-bis-^p-£^-(pyrrolidino )- äthox27-phenyl7-indol,' 4-0hlor-2,S-bis-Zp-^!-(pyrrolidino)-äthox2;7-phenyl7-indol, 4-Jod-2,3-bis-£p-^-(pyrrolidino)-äthoxy^- phenyl?-indol, 1-Propionyl-2,3-bis-/p-/2-(pyrrolidino)-äthox^7-phenyl7-indol., 6-Äthoxy-2>3-bis-£p-£2-(pyrrolidino )-äthox2;7-· phenyl7-indol, 1 ~Fo:rmyl-7-methyl-2,3-bis-^p-£2- (pyrrolidino )-äthox27-phenyl7-indol, l-IOrmyl-7-fluor-2,3^ί3-£ρ-£2-(pyrrolidino )-äthox27"*phenyl7""in.dol _t 6-Brom-2, 3^bis-/p-^3- ( dipropylamlno )-propox_Ä7'-plienyl7-indol, 1~Propion.yl-2,3-bis-£p-^-( diathylamino )-propÖ^7-phenyl7-indol, 1-Buiyryl-2,3-bis-^p-£5-(dimethylamino)-propox27-phenyl7-indol, 1-Acetyl-5^fluor-2,3-bis-^/p-^-i diathylamino )-propQX27~phenyl7-indol, 1-Formyl-7-fluor-2,3-bis-£p-£3-(dipropylamino)~propox27~phenyl7-indol,

^009817/189(3

Indole 1-Me thyl-5-f luor-2,3-bis-£p-^3*-( piperidino J-propoxyJ- \ phenyl7-indol, 1 --MethyX-7-f luor-2,3-i3iB-£p^5'- (piperidino )-prop-;

phenyl7-indol · 1 -Formyl-2»3-t>is-£p-^2"-{ 3-athylp«eyrrol idino ) -

dinoii--propox^7-piienyi7-indgl, 2,3-t>is-/p-£2-( 3-Isopropylpiperi- i dino )-äthoxj^-pkenyl7-indqi, 1-^lcetyl-6--methoxy-2,3-T3iB-/p-^3-'

77, 1 ^Butyryl-4-me tiioxy-2,3-

äthoxy-2

indol, 1^^
no)-äthox£7'-pnenyX7-inaoi und dergleichen.

009817718S0

BAD ORlGiNAL

Claims (1)

1» Verfahren zur Herstellung von 2ρ3~ΐ)ίΒ~£ρ-(υιϊ -Aminoalkoxy)· phenyl7-indolen der allgemeinen Formel I

0(CH₂)_nH(H)₂ O(CH₂)_nIi(E)₂

in der IL Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkylreste
mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen* R₂ Wasserstoff, Methyl-, Formyl- oder ■

. O

Il

-C-alkyl-Gruppen

mit 1 bis einschliesslich 3 C-Atomen im Alkylrest, η 2 öÄer 3 und der Best -N(R)₂ eine Dialkylamino-Gruppe mit 1 bis einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, eine
Pyrrolidino-, Piperidino-, Älkylpyrrolidino-j Alkylpiperidino-, Dialkylpyrrolidino- oder Dialkylpiperidino-Grruppe mit 1 bis
einschliesslich 3 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,3-bis-(p-Hydro2cyphenyl)-indol der allgemeinen Formel II

,- OH

- GH

II

■ f.i

817/1890

8AD

in. der L und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung haben mit der -Ausnahme, dass wenn E, eine Alkoxygruppe isty Rp Wasserstoff od-er Methyl bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen mel X-(CHp) *-U(R)p, in der η und -U(R)ρ die vorstehend angeführte Bedeutung haben, und X Chlor oder Brom bedeutet_s in Gegenwart einer starken Base umsetzt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-bis-(p-Hy&raxyphenyl )-indol mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid und Hatriumhydrid umsetzt und als Endprodukt 2_} 3-bis—£p—/2"-(Diäthylamlno)-äthQXv7-phenyl7'-indol erhalte

3ο Verfahren nach Anspruch 1_r dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen .-Formel

OH

OH

Ha

in der R'Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod oder einen Alkyirestmit 1 bis einschliesslieh 3 Kohlenstoffatomen und Rp Wasserstoff, Methyl-, Formyl- oder

C-alkyl-Grruppen . -.;."■-

mit 1 bis eins chi iss si ich 3^^Kohlenstoffatomen im^ Alkylreät bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet, die durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III

177189Q

BAD

R¹

OCH,

III

in der R',. und Rp die -vorstehend abgegebene Bedeutung haban, mit Aluminiumchlοrid und anschliessende Behandlung des Produktes mit Salzsäure erhalten wird.

D¹Ur

The Upjohn Company Kalamajsoo (Michigan, VStA)

Rechxsanwalt

009817/1890